RU2703301C2 - Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение - Google Patents

Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2703301C2
RU2703301C2 RU2016119519A RU2016119519A RU2703301C2 RU 2703301 C2 RU2703301 C2 RU 2703301C2 RU 2016119519 A RU2016119519 A RU 2016119519A RU 2016119519 A RU2016119519 A RU 2016119519A RU 2703301 C2 RU2703301 C2 RU 2703301C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nicotinamide
group
btk
compound
certain embodiments
Prior art date
Application number
RU2016119519A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016119519A3 (ru
RU2016119519A (ru
Inventor
Хой Цю
Ричард Д. Колдвелл
Константин Неагу
Игорь Мочалкин
Лесли Лю-Буджалски
Рейналдо ДЖОУНС
Девон ТАТЕ
Тереза Л. Джонсон
Анна ГАРДБЕРГ
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2016119519A publication Critical patent/RU2016119519A/ru
Publication of RU2016119519A3 publication Critical patent/RU2016119519A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2703301C2 publication Critical patent/RU2703301C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, которые являются ингибиторами BTK. 6 н.п. ф-лы, 238 пр., 1 табл.
Figure 00000573
,
Figure 00000574
,
Figure 00000575
и

Description

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/893,613, поданной 21 октября 2013, содержание которой включено сюда посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к соединениям пиридина, пиримидина, пиразина и пиридазина, которые применяют в качестве ингибиторов Тирозинкиназы Брутона (BTK). В данном изобретении также представлены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения в соответствии с данным изобретением, и способы применения указанных композиций в лечении различных расстройств.
Уровень техники
Протеинкиназы составляют одно из самых больших семейств человеческих ферментов и регулируют множество различных процессов сигнальной системы, добавляя фосфатные группы к белкам (T. Hunter, Cell 1987 50:823-829). Более конкретно, тирозинкиназы фосфорилируют белки на фенольной части тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает члены, которые контролируют рост, миграцию и дифференциацию клеток. Аномальная активность киназы вовлечена во множество заболеваний человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Так как протеинкиназы являются одними из ключевых регуляторов сигнальной системы клеток, они являются мишенью для модулирования клеточной функции низкомолекулярными ингибиторами киназы и, таким образом, являются хорошими мишенями для лекарственных средств. В дополнение к лечению опосредованных киназой болезненных процессов, селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также применяют для исследований клеточных процессов сигнальной системы и идентификации других клеточных мишеней, вызывающих терапевтический интерес.
Существует хорошее доказательство того, что B-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Терапевтические средства, основанные на белке, которые истощают B клетки, такие как Ритуксан, эффективны против управляемых аутоантителом воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477). Поэтому ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в активации B-клетки, должны быть полезными терапевтическими средствами для опосредованных B-клеткой болезненных патологий, таких как производство аутоантитела.
Подача сигнала через рецептор B-клетки (BCR) контролирует степень реакций B-клетки, включая пролиферацию и дифференциацию в зрелые клетки, вырабатывающие антитело. BCR является ключевым регулирующим моментом активности B-клетки, и неправильная подача сигнала может вызвать нарушение пролиферации B-клетки и образование патогенных аутоантител, что приводит к множеству аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Тирозинкиназа Брутона (BTK) является не ассоциированной с BCR киназой, которая находится рядом с мембраной и сразу после BCR. Было показано, что нехватка BTK блокирует подачу сигнала BCR, и поэтому ингибирование BTK может быть полезным терапевтическим подходом для блокирования опосредованных B-клеткой болезненных процессов. Также было описано, что BTK играет роль в апоптозе (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) и, таким образом, ингибиторы BTK будут полезны для лечения определенных B-клеточных лимфом и лейкозов (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837).
BTK является членом семейства Tec тирозинкиназ, и было показано, что она является критическим регулятором раннего развития B-клетки и активации и выживанию зрелой B-клетки (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутация BTK у человека приводит к состоянию, называемому агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (XLA) (обзор дан у Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 и Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200). Эти пациенты имеют нарушенную иммунную реакцию и демонстрируют ухудшенное созревание B-клеток, пониженный иммуноглобулин и периферийные уровни B-клеток, ослабленные независимые иммунные реакции T-клеток, а также ослабленную мобилизацию кальция после стимулирования BCR.
Доказательство роли BTK в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также предоставлено моделями мышей с дефицитом BTK. В предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (СКВ), BTK-дефицитные мыши показали заметное облегчение развития заболевания. Кроме того, BTK-дефицитные мыши резистентны к коллаген-индуцированному артриту (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Селективный ингибитор BTK показал дозозависимую эффективность в модели артрита у мышей (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
BTK также экспрессируется клетками, отличными от B-клеток, которые могут быть вовлечены в болезненные процессы. BTK является ключевым компонентом подачи сигналов Fc-гамма в миелоидных клетках. Например, BTK экспрессируется мастоцитами, и мастоциты, полученные из BTK-дефицитного костного мозга, демонстрируют ухудшенное вызванное антигеном дегранулирование (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Очевидно, что BTK может быть полезна для лечения патологических реакций мастоцитов, таких как аллергия и астма. Также моноциты пациентов с XLA, у которых отсутствует активность BTK, демонстрируют пониженное образование ФНО альфа после стимулирования (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). Поэтому опосредованное ФНО альфа воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами BTK.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными ингибиторами BTK. Такие соединения имеют общую формулу I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, Y и L такой, как определен и описан в представленных ниже вариантах.
Соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые композиции применяют для лечения множества заболеваний, расстройств или состояний, связанных с BTK. Такие заболевания, расстройства или состояния включают описанные здесь.
Подробное описание определенных вариантов осуществления
1. Общее описание соединений в соответствии с данным изобретением
В определенных аспектах, в данном изобретении представлены ингибиторы BTK. В некоторых вариантах, такие соединения включают соединения формулы, описанной здесь, или их фармацевтически приемлемую соль, где каждая переменная такая, как определена и описана здесь.
2. Соединения и определения
Соединения в соответствии с данным изобретением включают такие, которые описаны выше и далее иллюстрированы далее классами, подклассами и видами, описанными здесь. В данном описании применяют следующие определения, если не указано иначе. Для целей данного изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и ʺMarch's Advanced Organic Chemistryʺ, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Термин ʺалифатическийʺ или ʺалифатическая группаʺ в данном описании означает прямую (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который полностью насыщен или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (Также называемый здесь ʺкарбоциклʺ ʺциклоалифатическийʺ или ʺциклоалкилʺ), который имеет одно место присоединения к остальной молекуле. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах, алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода и в других вариантах алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах ʺциклоалифатическийʺ (или ʺкарбоциклʺ или ʺциклоалкилʺ) относится к моноциклическому C3-C6 углеводороду, который полностью насыщен или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одно место присоединения к остальной молекуле. Типовые алифатические группы являются линейными или разветвленными, замещенными или незамещенными C1-C8 алкильными, C2-C8 алкенильными, C2-C8 алкинильными группами и их гибридами, такими как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Термин ʺнизший алкилʺ относится к C1-4 прямой или разветвленной алкильной группе. Типовые низшие алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
Термин ʺнизший галоалкилʺ относится к C1-4 прямой или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена.
Термин ʺгетероатомʺ означает один или более из кислорода, серы, азота или фосфора (включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизированную форму любого щелочного агента или; замещаемый азот или гетероциклическое кольцо, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин ʺненасыщенныйʺ в данном описании означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности.
В данном описании термин ʺдвухвалентная C1-8 (или C1-6) насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная цепьʺ относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются прямыми или разветвленными, как определено здесь.
Термин ʺалкиленʺ относится к двухвалентной алкильной группе. ʺАлкиленовая цепьʺ является полиметиленовой группой, т.е. -(CH2)n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь является полиметиленовой группой, в которой один или более атомов водорода метилена замещен заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.
Термин ʺалкениленʺ относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь является полиметиленовой группой, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.
Термин ʺгалогенʺ означает F, Cl, Br или I.
Термин ʺарилʺ, применяемый отдельно или как часть большей группы, например, ʺаралкилʺ, ʺаралкоксиʺ или ʺарилоксиалкилʺ, относится к моноциклической или бициклической системе колец, содержащей всего от пяти до четырнадцати членов в кольце, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи членов в кольце. Термин ʺарилʺ применяют взаимозаменяемо с термином ʺарильное кольцоʺ. В определенных вариантах в соответствии с данным изобретением, ʺарилʺ относится к ароматической системе колец. Типовые арильные группы включают фенил, бифенил, нафтил, антрацил и подобные, которые необязательно включают один или более заместителей. Термин ʺарилʺ, так как он применяется здесь, также включает группу, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более не ароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и подобные.
Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, применяемый отдельно или как часть большей группы, например, ʺгетероаралкилʺ или ʺгетероаралкоксиʺ, относится к группам, содержащим от 5 до 10 атомов в кольце, предпочтительно, 5, 6 или 9 атомов в кольце; имеющим 6, 10 или 14 π электронов, разделенных в циклической матрице; и имеющим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин ʺгетероатомʺ относится к азоту, кислороду или сере и включает любой окисленный атом азота или серы и любую кватернизированную форму щелочного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничений, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ в данном описании также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильным, циклоалифатическим или гетероциклильным кольцами, где радикал или место присоединения находится на гетероароматическом кольце. Не ограниченные примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероарилʺ применяют взаимозаменяемо с терминами ʺгетероарильное кольцоʺ, ʺгетероарильная группаʺ или ʺгетероароматическийʺ, где любой из этих терминов включает кольца, которые необязательно замещены. Термин ʺгетероаралкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо необязательно замещены.
В данном описании, термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклический радикалʺ и ʺгетероциклическое кольцоʺ применяются взаимозаменяемо и относятся к стабильной 5-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая либо насыщена, либо частично ненасыщенна и имеет, в дополнение к атомам углерода, один или более, предпочтительно, от одного до четырех, гетероатомов, как определено выше. При применении относительно атома кольца гетероцикла, термин ʺазотʺ включает замещенный азот. Например, в насыщенном или частично насыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азотом является N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что дает стабильную структуру, и любой из атомов в кольце может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклильное кольцоʺ, ʺгетероциклическая группаʺ, ʺгетероциклическая частьʺ и ʺгетероциклический радикалʺ применяют взаимозаменяемо, и они также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильным, гетероарильным или циклоалифатическим кольцами, такими как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или место присоединения находится на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероциклилалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо необязательно замещены.
В данном описании, термин ʺчастично ненасыщенныйʺ относится к кольцевой группе, которая включает, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Термин ʺчастично ненасыщенныйʺ охватывает кольца, имеющие множество мест ненасыщенности, но которое не включает арильные или гетероарильные части, такие как определены здесь.
Как описано здесь, определенные соединения в соответствии с данным изобретением содержат ʺнеобязательно замещенныеʺ части. В общем, термин ʺзамещенныйʺ, предшествует термин ʺнеобязательноʺ или нет, означает, что один или более из атомов водорода обозначенной группы замещен подходящим заместителем. ʺЗамещенныйʺ применяется к одному или более атомам водорода, которые либо явно выражен, либо подразумевается в структуре (например,
Figure 00000002
относится к, по меньшей мере,
Figure 00000003
; и
Figure 00000004
относится к, по меньшей мере,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
. Если не указано иначе, ʺнеобязательно замещеннаяʺ группа имеет подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре замещены более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители являются одинаковыми или разными в каждом положении. Сочетания заместителей, предусматриваемые данным изобретением, включают, предпочтительно, такие, которые образуют стабильные или химически возможные соединения. Термин ʺстабильныйʺ в данном описании относится к соединениям, которые существенно не изменяются при попадании в условия их получения, определения и, в определенных вариантах, их восстановления, очистки и применения для одной или более описанных здесь целей.
Подходяще одновалентные заместители на подходящем атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы независимо являются дейтерием; галогеном; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O- (CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, которые необязательно замещены R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который необязательно замещен R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридилом, который необязательно замещен R°; -NO2; -CN; -N3; (CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)O-N(R°)2; или -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° необязательно замещен так, как определено выше, и независимо является водородом, C1-6 алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членным гетероарильным кольцом) или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо от представленного выше определения, два независимых R°, взятые вместе с промежуточным атомом, образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено как описано ниже.
Подходящие одновалентные заместители на R° (или кольце, образованном объединением двух независимых R° с промежуточными атомами) независимо являются дейтерием, галогеном, -(CH2)0-2Rλ, -(галоRλ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2ORλ, -(CH2)0-2CH(ORλ)2; -O(галоRλ), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)Rλ, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)ORλ, -(CH2)0-2SRλ, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHRλ, -(CH2)0-2NRλ2, -NO2, -SiRλ3, -OSiRλ3, -C(O)SRλ, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)ORλ или -SSRλ, где каждый Rλ не замещен, или в случае, если перед ним стоит ʺгалоʺ, замещен только одним или более галогенами, и его независимо выбирают из C1-4алифатического, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода R° включают =O и =S.
Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают следующие: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- или -S(C(R* 2))2-3S-, где каждый независимый R* выбирают из водорода, C1-6алифатического, который замещен как описано ниже, или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними замещаемыми атомами углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы, включают: -O(CR* 2)2-3O-, где каждый независимый R* выбирают из водорода, C1-6алифатического, который необязательно замещен так, как определено ниже, или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -Rλ, -(галоRλ), -OH, -ORλ, -O(галоRλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ2 или -NO2, где каждый Rλ не замещен, или где, если ему предшествует ʺгалоʺ, замещен только одним или более галогенами и независимо является C1-4алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на замещаемом атоме азота ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включает -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо является водородом, C1-6 алифатическим, который необязательно замещен так, как определено ниже, незамещенным -OPh или незамещенным 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо R†, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на алифатической группе R† независимо являются галогеном,- Rλ, -(галоRλ), -OH, -ORλ, -O(галоRλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ2 или -NO2, где каждый Rλ не замещен, или где, если ему предшествует ʺгалоʺ, замещен только одним или более галогенами и независимо является C1-4алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
В определенных вариантах, термины ʺнеобязательно замещенныйʺ, ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, ʺнеобязательно замещенный ʺнеобязательно замещенный алкенилʺ, ʺнеобязательно замещенный алкинилʺ, ʺнеобязательно замещенный карбоциклическийʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ, "необязательно замещенный гетероарил", ʺнеобязательно замещенный гетероциклическийʺ любые другие необязательно замещенные группы в данном описании, относятся к группам, которые замещены или не замещены независимым замещением одного, двух или трех или более атомов водорода типовыми заместителями, включающими, но не ограниченными ими:
-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,
-OH, замещенным гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, защищенным амино, -NH алкилом, -NH алкенилом, -NH алкинилом, -NH циклоалкилом, -NH -арилом, -NH -гетероарилом, -NH -гетероциклическим, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,
-O-алкилом, -O-алкенилом, -O-алкинилом, -O-циклоалкилом, -O-арилом, -O-гетероарилом, -O-гетероциклическим,
-C(O)-алкилом, -C(O)-алкенилом, -C(O)-алкинилом, -C(O)-карбоциклилом, -C(O)-арилом, -C(O)-гетероарилом, -C(O)-гетероциклилом,
-CONH2, -CONH-алкилом, -CONH-алкенилом, -CONH-алкинилом, -CONH-карбоциклилом, -CONH-арилом, -CONH-гетероарилом, -CONH-гетероциклилом,
-OCO2-алкилом, -OCO2-алкенилом, -OCO2-алкинилом, -OCO2-карбоциклилом, -OCO2-арилом, -OCO2-гетероарилом, -OCO2-гетероциклилом, -OCONH2, -OCONH-алкилом, -OCONH-алкенилом, -OCONH-алкинилом, -OCONH-карбоциклилом, -OCONH-арилом, -OCONH-гетероарилом, -OCONH-гетероциклилом,
-NHC(O)-алкилом, -NHC(O)-алкенилом, -NHC(O)-алкинилом, -NHC(O)-карбоциклилом, -NHC(O)-арилом, -NHC(O)-гетероарилом, -NHC(O)-гетероциклилом, -NHCO2-алкилом, -NHCO2-алкенилом, -NHCO2-алкинилом, -NHCO2-карбоциклилом, -NHCO2-арилом, -NHCO2-гетероарилом, -NHCO2-гетероциклилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-алкилом, -NHC(O)NH-алкенилом, -NHC(O)NH-алкенилом, -NHC(O)NH-карбоциклилом, -NHC(O)NH-арилом, -NHC(O)NH-гетероарилом, -NHC(O)NH-гетероциклилом, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-алкилом, -NHC(S)NH-алкенилом, -NHC(S)NH-алкинилом, -NHC(S)NH-карбоциклилом, -NHC(S)NH-арилом, -NHC(S)NH-гетероарилом, -NHC(S)NH-гетероциклилом, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкилом, -NHC(NH)NH-алкенилом, -NHC(NH)NH-алкенилом, -NHC(NH)NH-карбоциклилом, -NHC(NH)NH-арилом, -NHC(NH)NH-гетероарилом, -NHC(NH)NH-гетероциклилом, -NHC(NH)-алкилом, -NHC(NH)-алкенилом, -NHC(NH)-алкенилом, -NHC(NH)-карбоциклилом, -NHC(NH)-арилом, -NHC(NH)-гетероарилом, -NHC(NH)-гетероциклилом,
-C(NH)NH-алкилом, -C(NH)NH-алкенилом, -C(NH)NH-алкинилом, -C(NH)NH-карбоциклилом, -C(NH)NH-арилом, -C(NH)NH-гетероарилом, -C(NH)NH-гетероциклилом,
-S(O)-алкилом, -S(O)-алкенилом, -S(O)-алкинилом, -S(O)-карбоциклилом, -S(O)-арилом, -S(O)-гетероарилом, -S(O)-гетероциклил-SO2NH2, -SO2NH-алкилом, -SO2NH-алкенилом, -SO2NH-алкинилом, -SO2NH-карбоциклилом, -SO2NH-арилом, -SO2NH-гетероарилом, -SO2NH-гетероциклилом,
-NHSO2-алкилом, -NHSO2-алкенилом, -NHSO2-алкинилом, -NHSO2-карбоциклилом, -NHSO2-арилом, -NHSO2-гетероарилом, -NHSO2-гетероциклилом,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-моно-, ди- или триалкилсилилом,
-алкилом, -алкенилом, -алкинилом, -арилом, -арилалкилом, -гетероарилом, -гетероарилалкилом, -гетероциклоалкилом, -циклоалкилом, -карбоциклическим, -гетероциклическим, полиалкоксиалкилом, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкилом, -S-алкенилом, -S-алкинилом, -S-карбоциклилом, -S-арилом, -S-гетероарилом, -S-гетероциклилом или метилтиометилом.
В данном описании, термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к таким солям, которые с точки зрения медицины, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных не вызывая токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge et al., подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном сюда в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или применением других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные.
Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкила)4. Типовые соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и подобные. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если они приемлемы, не токсичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы амина, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, изомеры Z и E двойной связи и Z и E конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения.
Кроме того, если не указано иначе, изображенные здесь структуры также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенного атома. Например, соединения, имеющие представленные структуры, включая замещение водорода дейтерием или тритием, или замещение углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом, включены в объем данного изобретения. В некоторых вариантах, группа содержит один или более атомов дейтерия.
Также подразумевается, что соединение формулы I включает его меченные изотопом формы. Меченная изотопом форма соединения формулы I идентична этому соединению во всем, кроме того, что один или более атомов соединения замещены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которые отличаются от атомной массы или массового числа, которые обычно встречаются в природе. Примеры изотопов, которые коммерчески доступны и которые могу быть введены в соединение формулы I хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль любого из них, которая содержит один или более из указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов, являются частью данного изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I может применяться во множестве областей. Например, меченное изотопом соединение формулы I, в которое введен, например, радиоизотоп, такой как 3H или 14C, подходит для лекарственных средств и/или исследований распределения в субстратной ткани. Эти радиоизотопы, т.е. тритий (3H) и углерод-14 (14C), особенно предпочтительны благодаря простоте приготовления и превосходной определяемости. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2H), в соединение формулы I имеет терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности такого меченного изотопом соединения. Более высокая метаболическая стабильность переводится непосредственно в повышенный период полувыведения или пониженные дозы, что, в большинстве случаев, будет являться предпочтительным вариантом данного изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I обычно получают методами, описанными на схемах синтеза и в соответствующей части описания, в разделе примеров и в разделе получения в данном описании, заменяя не меченный изотопом реагент легко доступным меченым изотопом реагентом.
Дейтерий (2H) также может быть введен в соединение формулы I для управления окислительным метаболизмом соединения через первичный кинетический изотопный эффект. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которая возникает при обмене изотопных ядер, который, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, необходимых для образования ковалентной связи после такого изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно вызывает снижение энергии основного состояния для химической связи и поэтому вызывает снижение скорости в разрыве связи с ограничением скорости. Если разрыв связи возникает рядом с областью седловой точки вдоль координаты мультипродуктной реакции, степени распределения продуктов могут быть значительно изменены. Для объяснения: если дейтерий связан с атомом углерода в не обмениваемом положении, разность скоростей kM/kD=2-7 является типовой. Если такую разность скоростей последовательно применять к соединению формулы I, которое подвержено окислению, профиль этого соединения in vivo может быть радикально модифицирован и дает улучшенные фармакокинетические свойства.
При обнаружении и разработке терапевтических агентов, специалист в данной области техники может оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя желательные свойства in vitro. Разумно предположить, что многие соединения с плохими профилями фармакокинетики подвержены окислительному метаболизму. In vitro анализ микросом печени, доступный в настоящее время, дает ценную информацию о течении окислительного метаболизма этого типа, что, в свою очередь, позволяет рационализировать создание дейтерированных соединений формулы I с улучшенной стабильностью благодаря резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, достигаются значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть количественно выражено через повышение периода полувыведения in vivo (t/2), концентрации для максимального терапевтического эффекта (Cmax), площадь под кривой доза-реакция (AUC) и F; и через пониженный клиренс, дозу и материальные затраты.
Представленное ниже иллюстрирует описанное выше: соединение формулы I, которое имеет множество потенциальных мест атаки для окислительного метаболизма, например, атомов водорода бензильной группы и атомов водорода, связанных с атомом азота, получают в виде серии аналогов, в которых различные сочетания атомов водорода замещены атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все эти атомы водорода замещены атомами дейтерия. Определения периодов полураспада позволяют удобно и точно определить степень степени, которой достигает улучшение резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом, определяют, что период полувыведения исходного соединения может быть увеличен вплоть до 100% в результате обмена дейтерий-водород данного типа.
Обмен дейтерий-водород в соединении формулы I также может быть использован для достижения удобной модификации спектра метаболита исходного соединения для уменьшения или исключения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит возникает при окислительном расщеплении связи углерод-водород (C-H), разумно предположить, что дейтерированный аналог будет в значительной степени уменьшать или исключать образование нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является скорость-определяющей стадией. Могут быть найдены другие источники информации данной области техники, относящейся к обмену дейтерий-водород, например, Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
В данном описании, термин ʺмодуляторʺ определен как соединение, которое связывается с и/или ингибирует мишень с измеримым сродством. В определенных вариантах, модулятор имеет IC50 и/или константу связывания менее около 50 мкМ, менее около 1 мкМ, менее около 500 нМ, менее около 100 нМ или менее около 10 нМ.
Термины ʺизмеримое сродствоʺ и ʺизмеримо ингибируетʺ в данном описании означает измеримое изменение активности BTK между образцом, содержащим соединение в соответствии с данным изобретением или его композицию и BTK, и эквивалентным образцом, содержащим BTK, при отсутствии указанного соединения или его композиции.
Сочетания заместителей и переменных, представленные в данном изобретении, включают только такие, которые позволяют получать стабильные соединения. Термин ʺстабильноеʺ в данном описании относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для производства, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени так, чтобы быть полезным для указанных здесь целей (например, терапевтического или профилактического введения пациенту).
Перечисление списка химических групп в любом определении переменной в данном описании включает определения этой переменной в качестве любой отдельной группы или сочетания перечисленных групп. Перечисление вариантов для переменной в данном описании включает такой вариант в качестве любого отдельного варианта или сочетания с любыми другими вариантами или их частями.
3. Описание типовых соединений
Согласно одному аспекту, в данном изобретении представлено соединение формулы I,
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
кольцом A является 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, выбранных из пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина;
R2 выбирают из -R, галогена, -галоалкила, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R3 выбирают из -R, галогена, -галоалкила, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
где, по меньшей мере, один из R2 или R3 является -C(O)N(R)2 или CN;
каждый R независимо является водородом, C1-6 алифатическим, C3-10 арилом, 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; или
две R группы на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C3-10 арил, 3-8-членое насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;
L является двухвалентной группой, выбранной из C1-6 алифатического, C3-10 арила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; или L является двухвалентной группой, выбранной из C1-6 алифатического-C3-10 арила, C1-6 алифатического-3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, C1-6 алифатического-3-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и C1-6 алифатического-5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;
Y является O, S, SO2, SO, C(O), CO2, C(O)N(R), -NRC(O), NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R); или Y отсутствует;
R1 является C1-6 алифатическим, C3-10 арилом, 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;
X является O, S, SO2, SO, C(O), CO2, C(O)N(R), -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R); или X отсутствует; и
R4 является водородом, C1-6 алифатическим, C3-10 арилом, 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; или
X-R4 отсутствует.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a, I-b, I-c или I-d
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах в данном описании, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R2 является водородом, галогеном, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В определенных вариантах, R2 является галогеном, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В определенных вариантах, R2 является галогеном, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 или -NRSO2R. В определенных вариантах, R2 является галогеном или -C(O)N(R)2.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R2 является F или -C(O)NH2. В определенных вариантах, R2 является F. В определенных вариантах, R2 является -C(O)NH2. В определенных вариантах, R2 является -CN.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R2 является водородом.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R3 является водородом, галогеном, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В определенных вариантах, R3 является галогеном, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В определенных вариантах, R3 является галогеном, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 или -NRSO2R. В определенных вариантах, R3 является галогеном или -C(O)N(R)2.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R3 является NH2, Cl, F или -C(O)NH2. В определенных вариантах, R3 является F. В определенных вариантах, R3 является -C(O)NH2. В определенных вариантах, R3 является -CN.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R3 является водородом.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным C1-6 алифатическим, который необязательно замещен. В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным C3-10 арилом, который необязательно замещен. В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, которое необязательно замещено. В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено. В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным C1-6 алифатическим-C3-10 арилом, который необязательно замещен. В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным C1-6 алифатическим-3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, которое необязательно замещено. В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным C1-6 алифатическим-3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено. В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, L является двухвалентным C1-6 алифатическим-5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено.
В определенных вариантах, L является двухвалентным C1-6 алифатическим, выбранным из метилена, этилена, пропилена, и-пропилена, бутилена, в-бутилена, т-бутилена, прямого или разветвленного пентилена или прямого или разветвленного гексилена; каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах, L является двухвалентным фенилом, нафтилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, адамантилом, циклооктилом, [3.3.0]бициклооктанилом, [4.3.0]бициклононанилом, [4.4.0]бициклодеканилом, [2.2.2]бициклооктанилом, флуоренилом, инданилом, тетрагидронафтилом, акридинилом, азоцинилом, бензимидазолилом, бензофуранилом, бензотиофуранилом, бензотиофенилом, бензоксазолилом, бензтиазолилом, бензтриазолилом, бензтетразолилом, бензизоксазолилом, бензизотиазолилом, бензимидазолинилом, карбазолилом, NH-карбазолилом, карболинилом, хроманилом, хроменилом, циннолинилом, декагидрохинолинилом, 2H,6H-1,5,2-дитиазинилом, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофураном, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, 1H-индазолилом, индоленилом, индолинилом, индолизинилом, индолилом, 3H-индолилом, изоиндолинилом, изоиндоленилом, изобензофуранилом, изохроманилом, изоиндазолилом, изоиндолинилом, изоиндолилом, изохинолинилом, изотиазолилом, изоксазолилом, морфолинилом, нафтиридинилом, октагидроизохинолинилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, фенантридинилом, фенантролинилом, феназинилом, фенотиазинилом, феноксатиинилом, феноксазинилом, фталазинилом, пиперазинилом, пиперидинилом, птеридинилом, пуринилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пиридооксазолом, пиридоимидазолом, пиридотиазолом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, хиназолинилом, хинолинилом, 4H-хинолизинилом, хиноксалинилом, хинуклидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидроизохинолинилом, тетрагидрохинолинилом, 6H-1,2,5-тиадиазинилом, 1,2,3-тиадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, 1,3,4 тиадиазолилом, тиантренилом, тиазолилом, тиенилом, тиенотиазолилом, тиенооксазолилом, тиеноимидазолилом, тиофенилом, триазинилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом, 1,3,4-триазолилом, оксетанилом, азетидинилом или ксантенилом; каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах, L является
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
В определенных вариантах, L является
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Для каждой L, описанной выше, в данном изобретении рассматривается замещение в любом направлении (например, в формуле I,
Figure 00000018
означает либо
Figure 00000019
, либо
Figure 00000020
).
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, Y является -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R).
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, Y является O, S, SO2, SO, C(O), CO2 или C(O)N(R).
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, Y отсутствует.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, Y является
Figure 00000021
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R1 является необязательно замещенным C1-6 алифатическим. В определенных вариантах, R1 является необязательно замещенным C3-10 арилом. В определенных вариантах, R1 является необязательно замещенным 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом. В определенных вариантах, R1 является необязательно замещенным 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В определенных вариантах, R1 является необязательно замещенным 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R1 является C1-6 алифатическим. В определенных вариантах, R1 является метилом, этилом, пропилом, и-пропилом, бутилом, в-бутилом, т-бутилом, прямым или разветвленным пентилом или прямым или разветвленным гексилом; каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R1 является C2-6 алкенилом, который необязательно замещен. В определенных вариантах, R1 является C2-6 алкинилом, который необязательно замещен.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R1 является
Figure 00000022
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, X является O, C(O), CO2, C(O)N(R), -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R). В определенных вариантах, X является O, C(O)N(R), -NRC(O) или N(R). В определенных вариантах, X является O, C(O)NH, -NHC(O), NH или N(Me). В определенных вариантах, X отсутствует.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R4 является водородом.
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, R4 является C1-6 алифатическим, C3-10 арилом, 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы или 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждое из которых необязательно замещено.
В определенных вариантах, R4 является необязательно замещенным C1-6 алифатическим. В определенных вариантах, R4 является необязательно замещенным C3-10 арилом. В определенных вариантах, R4 является необязательно замещенным 3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом. В определенных вариантах, R4 является необязательно замещенным 3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В определенных вариантах, R4 является необязательно замещенным 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
В определенных вариантах, R4 является метилом, этилом, пропилом, и-пропилом, бутилом, в-бутилом, т-бутилом, прямым или разветвленным пентилом, прямым или разветвленным гексилом или прямым или разветвленным гептилом. В определенных вариантах, R4 является метилом.
В определенных вариантах, R4 является фенилом, нафтилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, адамантилом, циклооктилом, [3.3.0]бициклооктанилом, [4.3.0]бициклононанилом, [4.4.0]бициклодеканилом, [2.2.2]бициклооктанилом, флуоренилом, инданилом, тетрагидронафтилом, акридинилом, азоцинилом, бензимидазолилом, бензофуранилом, бензотиофуранилом, бензотиофенилом, бензоксазолилом, бензтиазолилом, бензтриазолилом, бензтетразолилом, бензизоксазолилом, бензизотиазолилом, бензимидазолинилом, карбазолилом, NH-карбазолилом, карболинилом, хроманилом, хроменилом, циннолинилом, декагидрохинолинилом, 2H,6H-1,5,2-дитиазинилом, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофураном, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, 1H-индазолилом, индоленилом, индолинилом, индолизинилом, индолилом, 3H-индолилом, изоиндолинилом, изоиндоленилом, изобензофуранилом, изохроманилом, изоиндазолилом, изоиндолинилом, изоиндолилом, изохинолинилом, изотиазолилом, изоксазолилом, морфолинилом, нафтиридинилом, октагидроизохинолинилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, фенантридинилом, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинилом, феноксазинилом, фталазинилом, пиперазинилом, пиперидинилом, птеридинилом, пуринилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пирилооксазолом, пиридоимидазолом, пиридотиазолом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, хиназолинилом, хинолинилом, 4H-хинолизинилом, хиноксалинилом, хинуклидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидроизохинолинилом, тетрагидрохинолинилом, 6H-1,2,5-тиадиазинилом, 1,2,3-тиадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом, тиантренилом, тиазолилом, тиенилом, тиенотиазолилом, тиенооксазолилом, тиеноимидазолилом, тиофенилом, триазинилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом, 1,3,4-триазолилом, оксетанилом, азетидинилом или ксантенилом; каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах, R4 является фенилом, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, 1H-индазолилом, индоленилом, изоксазолилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, пиперазинилом, пиперидинилом, пуринилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, тетрагидрофуранилом, тиазолилом, тиенилом, тиофенилом, оксетанилом или азетидинилом, каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах, R4 является фенилом, пиридинилом, пиперидинилом или пиразолилом, каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах, R4 является водородом, метилом,
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
В определенных вариантах любой из представленных здесь формул, X-R4 отсутствует.
В определенных вариантах, каждый из R1, R2, R3, R4, X, Y и L такие, как определены выше и описаны в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a,
Figure 00000026
I-a;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a1,
Figure 00000027
I-a1;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a2,
Figure 00000028
I-a2;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a3,
Figure 00000029
I-a3;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a4,
Figure 00000030
I-a4;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a5,
Figure 00000031
I-a5;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a6,
Figure 00000032
I-a6;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a7,
Figure 00000033
I-a7;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-a8,
Figure 00000034
I-a8;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-b,
Figure 00000035
I-b;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-b1,
Figure 00000036
I-b1;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-b2,
Figure 00000037
I-b2;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, представлено соединение формулы I-c:
Figure 00000038
I-c;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, представлено соединение формулы I-c1:
Figure 00000039
I-c1;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, представлено соединение формулы I-c2:
Figure 00000040
I-c2;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, представлено соединение формулы I-c3:
Figure 00000041
I-c3;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, представлено соединение формулы I-c4:
Figure 00000042
I-c4;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, представлено соединение формулы I-c5:
Figure 00000043
I-c5;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, представлено соединение формулы I-d:
Figure 00000044
I-d;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, представлено соединение формулы I-d1:
Figure 00000045
I-d1;
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, X, L и Y такой, как определен выше и описан в вариантах, классах и подклассах выше и ниже, отдельно или в сочетании.
В определенных вариантах, в изобретении представлено соединение формулы I-a, где R2 является -C(O)NH2 и R3 отсутствует.
В другом варианте, L является двухвалентным C1-6 алифатическим-3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, которое необязательно замещено, или двухвалентным C1-6 алифатическим-3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено. В другом варианте, L является
Figure 00000046
В другом варианте, L является
Figure 00000047
.
В другом варианте, Y является -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R). В другом варианте, Y является
Figure 00000048
.
В другом варианте, Y является
Figure 00000049
.
В другом варианте, R1 является
Figure 00000050
.
В другом варианте, R1 является
Figure 00000051
.
В другом варианте, X является O, и R4 является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте, R4 является
Figure 00000052
.
В другом варианте, X является NH, и R4 является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте, R4 является
Figure 00000053
.
В другом варианте, L является двухвалентным C1-6 алифатическим-3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, которое необязательно замещено, или двухвалентным C1-6 алифатическим-3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено. В другом варианте, L является
Figure 00000054
В другом варианте, L является
Figure 00000055
.
В другом варианте, Y является -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R). В другом варианте, Y является
Figure 00000048
.
В другом варианте, Y является
Figure 00000056
.
В другом варианте, R1 является
Figure 00000050
.
В другом варианте, R1 является
Figure 00000051
.
В другом варианте, X является O, и R4 является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте, R4 является
Figure 00000052
.
В другом варианте, L является двухвалентным C1-6 алифатическим-3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, которое необязательно замещено, или двухвалентным C1-6 алифатическим-3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено. В другом варианте, L является
Figure 00000054
В другом варианте, L является
Figure 00000057
.
В другом варианте, Y является -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R). В другом варианте, Y является
Figure 00000048
.
В другом варианте, Y является
Figure 00000056
.
В другом варианте, R1 является
Figure 00000050
.
В другом варианте, R1 является
Figure 00000051
.
В другом варианте, X является O и R4 является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте, R4 является
Figure 00000052
.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I-c, где R2 является -C(O)NH2 и R3 отсутствует.
В другом варианте, L является двухвалентным C1-6 алифатическим-3-8-членным насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим кольцом, которое необязательно замещено, или двухвалентным C1-6 алифатическим-3-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено. В другом варианте, L является
Figure 00000054
В другом варианте, L является
Figure 00000057
.
В другом варианте, Y является -NRC(O), -NRC(O)N(R), -NRSO2 или N(R). В другом варианте, Y является
Figure 00000048
В другом варианте, Y является
Figure 00000056
.
В другом варианте, R1 является
Figure 00000050
В другом варианте, R1 является
Figure 00000051
.
В другом варианте, X является O, и R4 является необязательно замещенным фенилом. В другом варианте, R4 является
Figure 00000052
.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение, выбранное из таблицы 1:
Таблица 1
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Как в общем определено выше, группf ʺL-Y-R1ʺ является головной группой. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что такие головные группы особенно подходят для ковалентного связывания с ключевым цистеиновым остатком в связывающем домене определенных протеинкиназ. Протеинкиназы, имеющие цистеиновые остатки в связывающем домене, известны специалистам в данной области техники и включают BTK или ее мутант. Таким образом, в некоторых вариантах, L-R1 характеризуется тем, что часть L-R1 способна ковалентно связываться с цистеиновым остатком, тем самым необратимо ингибируя фермент. В определенных вариантах, цистеиновый остаток находится в киназном домене в месте связывания АТФ. В определенных вариантах, цистеиновым остатком является Цистеин-481.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлено соединение, выбранное из изображенных выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
Различные структурные изображения могут показывать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалисты в данной области техники знают, что такие изображения означают, что гетероатом присоединен к водороду (например,
Figure 00000185
понимается как
Figure 00000186
).
В определенных вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением синтезируют согласно схемам, представленным в примерах ниже.
4. Применение, композиция и введение
Фармацевтически приемлемые композиции
Согласно другому варианту, в данном изобретении представлена композиция, содержащая соединение в соответствии с данным изобретением или ее фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Количество соединения в композициях в соответствии с данным изобретением таково, что оно эффективно для измеримого ингибирования BTK или ее мутанта, в биологическом образце или у пациента. В определенных вариантах, количество соединения в композициях в соответствии с данным изобретением таково, что оно эффективно для измеримого ингибирования BTK или ее мутанта, в биологическом образце или у пациента. В определенных вариантах, композиция в соответствии с данным изобретением составлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.
Термин ʺпациентʺ или ʺсубъектʺ в данном описании означают животное, предпочтительно, млекопитающее, и наиболее предпочтительно, человека.
Термин ʺфармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнительʺ относится к не токсичному носителю, адъюванту или наполнителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым он находится в одном составе. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые применяются в композициях в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, парафины, полиэтилен-полиоксипропиленовые блоксополимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
ʺФармацевтически приемлемое производноеʺ означает любую не токсичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другие производные соединения в соответствии с данным изобретением, которые, при введении пациенту, способны обеспечивать, прямо или косвенно, соединен6ие в соответствии с данным изобретением или его ингибирующий метаболит или остаток.
Композиции в соответствии с данным изобретением вводят перорально, парентерально, ингаляцией, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентеральное" в данном описании включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, надчревные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций в соответствии с данным изобретением включают водные или масляные суспензии. Эти суспензии составляют по методикам, известным в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильными препаратами для инъекций также могут быть стерильные раствор или суспензия для инъекций в не токсичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Применяемые носители и растворители включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Для этой цели любое применяемое мягкое нелетучее масло включает моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применяют для получения форм для инъекций, так как они являются природными фармацевтически приемлемыми маслами, такими как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также содержат длинноцепный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно применяют при составлении фармацевтически приемлемых стандартных лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или улучшители биодоступности, которые обычно применяют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других стандартных лекарственных форм, также применяют для целей композиции.
Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением перорально вводят в любой перорально приемлемой стандартной лекарственной форме. Типовые пероральные лекарственные формы включают капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. Для таблеток для перорального введения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул, полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При желании, необязательно добавляют определенные подсластители, вкусовые добавки и красители.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены смешиванием агента с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавятся в прямой кишке для выделения лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением также вводят местно, особенно если мишень лечения включает области или органы, легко доступные для местного введения, включая заболевания глаз, кожи или нижнюю часть кишечника. Подходящие местные композиции легко получают для каждой из этих областей или органов.
Местное введение в нижнюю часть кишечника может проводиться в виде композиции ректального суппозитория (см. выше) или в виде подходящей клизмы. Также применяют местный чрезкожные пластыри.
Для местных введений представленные фармацевтически приемлемые композиции составляют в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Типовые носители для местного введения соединений в соответствии с данным изобретением включают минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, представленные фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничены ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением необязательно вводят через назальные аэрозоли или ингаляцией. Такие композиции готовят методами, хорошо известными в области фармацевтических композиций, и их получают в виде растворов в физиологическом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением составляют для перорального введения. Такие композиции могут вводиться с или без пищи. В некоторых вариантах, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением вводят без пищи. В других вариантах, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением вводят с пищей.
Количество соединений в соответствии с данным изобретением, которые необязательно объединяют с носителем для получения композиции со стандартной лекарственной форме, варьируется в зависимости от лечимого пациента, конкретного способа введения. Предпочтительно, представленные композиции должны быть составлены так, чтобы доза 0,01-100 мг/кг массы тела/сутки соединения могла быть введена пациенту, получающему эти композиции.
Также должно быть понятно, что конкретная доза и режим дозирования для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств и мнение лечащего терапевта, и тяжесть конкретного лечимого заболевания. Количество соединения в соответствии с данным изобретением в композиции также зависит от конкретного соединения в композиции.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций
В определенных вариантах, в данном изобретении представлен способ ингибирования BTK или ее мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контакт такого биологического образца с соединением в соответствии с данным изобретением.
В определенных вариантах, данное изобретение относится к применению соединений в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемых солей для модулирования или ингибирования фермента BTK. Термин ʺмодулированиеʺ означает любое изменение трансдукции опосредованного BTK сигнала, которое основано на действии определенных соединений в соответствии с данным изобретением, способных взаимодействовать с BTK мишенью так, чтобы сделать возможным распознавание, связывание и активацию. Соединения характеризуются настолько высоким сродством к BTK, которое обеспечивает надежное связывание BTK. В определенных вариантах, вещества являются высоко селективными к BTK по сравнению с другими киназами для того, чтобы гарантировать исключительное и направленное распознавание с одной BTK мишенью. В контексте данного изобретения, термин ʺраспознаваниеʺ - не ограничиваясь им - относится к любому типу взаимодействия между определенными соединениями и мишенью, особенно к ковалентному или не ковалентному связыванию или ассоциации, такой как ковалентная связь, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, Ван-дер-Ваальсовы силы, ионные пары, водородные связи, взаимодействия лиганд-рецептор (фермент-ингибитор) и подобные. Такие ассоциации также могут включать присутствие других молекул, таких как пептиды, белки или нуклеотидные последовательности. Данное взаимодействие белок/лиганд (фермент-ингибитор) характеризуется высоким сродством, высокой селективностью и минимальной или отсутствующей перекрестной реакционной способностью с другими целевыми молекулами для того, чтобы исключить нездоровые и вредные воздействия на лечимого пациента.
В определенных вариантах, данное изобретение относится к способу ингибирования BTK фермента, по меньшей мере, одним соединением формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемыми солями, в условиях, при которых ингибируется указанный BTK фермент. В определенных вариантах, системой является клеточная система. В других вариантах, системой является in-vitro трансляция, которая основана на синтезе белка без живых клеток. Клеточной системой является любой субъект при условии, что субъект содержит клетки. Следовательно, клеточная система может быть выбрана из группы отдельных клеток, клеточных культур, тканей, органов и животных. В определенных вариантах, способ модулирования BTK фермента осуществляют in-vitro. Предыдущие идеи, представленные в данном описании, касающиеся соединений формулы (I), включая любые их варианты, действительны и применимы без ограничений к соединениям формулы (I) и их солям, применяемым в способе ингибирования BTK. Предыдущие идеи, представленные в данном описании, касающиеся соединений формулы (I), включая любые их варианты, действительны и применимы без ограничений к соединениям формулы (I) и их солям, применяемым в способе ингибирования BTK.
Пациенты с мутациями в BTK имеют основательный блок в развитии B клетки, что вызывает практически полное отсутствие зрелых B лимфоцитов и клеток плазмы, значительное снижение уровней Ig и основательное ингибирование гуморальной реакции на сенсибилизирующие антигены (обзор представлен в Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5: d917-928). Мыши с дефицитом BTK также имеют пониженное количество B клеток и значительно сниженные уровни в сыворотке IgM и IgG3. Делеция BTK у мышей оказывает существенное влияние на B клетки, вызванную анти-IgM и ингибирует иммунные реакции на независимые от вилочковой железы антигены II типа (Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)). BTK также играет критическую роль в активации мастоцитов через IgE рецептор с высоким сродством (Fc эпсилон RI). Мастоциты мышей с дефицитом BTK имеют пониженную дегрануляцию и пониженное образование провоспалительных цитокинов после поперечного сшивания Fc эпсилон RI (Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).
Представленные соединения являются ингибиторами BTK и поэтому полезны для лечения одного или более расстройств, связанных с активностью BTK. Таким образом, в некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения опосредованного BTK расстройства, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таковом, соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой композиции.
В данном описании, термин "опосредованные BTK" расстройства или состояния, в данном описании, означает любое заболевание или другое болезненное состояние, при котором известно, что BTK или ее мутант играет роль. Следовательно, другой вариант данного изобретения относится к лечению или снижению тяжести одного или более заболеваний, при которых известно, что BTK или ее мутант играет роль. Более конкретно, данное изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести заболевания или состояния, выбранного из пролиферативного расстройства или аутоиммунного расстройства, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таковом, соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения или снижения тяжести одного или более заболеваний и состояний, связанных с BTK. В некоторых вариантах, заболеванием или состоянием является аутоиммунное заболевание, например, воспалительное заболевание кишечника, артрит, системная красная волчанка (СКВ или волчанка), волчаночный нефрит, васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, сахарный диабет, миастения, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвса, аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, системный склероз, нейроборрелиоз Лайма, синдром Гийена-Барре, острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсо-миоклональный синдром, анкилозирующий спондилез, антифосфолипидный синдром, апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гастрит, пернициозная анемия, глютеновая болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, неврит зрительного нерва, склеродермия, первичный билиарный цирроз печени, синдром Рейтера, синдром Такаясу, височный артериит, теплая аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера, псориаз, алопеция, болезнь Бехчета, хроническая усталость, вегетативная дистония, мембранозная громерулонефропатия, эндометриоз, интерстициальный цистит, пузырчатка обыкновенная, буллезный пемфигоид, нейромиотония, склеродермия или вульводиния. В определенных вариантах, заболеванием или состоянием является системная красная волчанка (СКВ или волчанка) или волчаночный нефрит.
В некоторых вариантах, заболеванием или состоянием является гиперпролиферативное заболевание или иммунологически опосредованные заболевания, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, также известный как ВИЧ).
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения или облегчения тяжести одного или более заболеваний и состояний, связанных с BTK, где заболевание или состояние выбирают из гетероиммунных состояний или заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заболевание «трансплантат против хозяина», трансплантацию, трансфузию, анафилактический шок, аллергии (например, аллергии к пыльце растений, латексу, лекарственным средством, пищевым продуктам, ядам насекомых, шерсти животных, перхоти животных, пылевым клещам или чашечкам тараканов), гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения или облегчения тяжести одного или более заболеваний и состояний, связанных с BTK, где заболевание или состояние выбирают из воспалительного заболевания, например, астмы, аппендицита, атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергии, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита, холецистита, хронического отторжения трансплантата, колита, конъюнктивита, болезни Крона, цистита, дакриоаденита, дерматита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, мышечного ревматизма, гастрита, гастроэнтерита, пурпуры Геноха-Шенлейна, гепатита, гнойного гидраденита, нефропатии иммуноглобулин А, интерстициальной болезни легких, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остеомиелита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовиита, тендинита, тонзиллита, неспецифического язвенного колита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения или облегчения тяжести одного или более заболеваний и состояний, связанных с BTK, где заболевание или состояние выбирают из рака. В одном варианте, раком является B-клеточное пролиферативное расстройство, например, диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хроническая лимфоцитарная лимфома, хронический лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема, лимфома маргинальной зоны селезенки, множественная миелома (также известная как миеломная болезнь), не-Ходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, плазмоцитома, экстранодальная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны, нодальная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны, мантийноклеточная лимфома, средостенная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома, внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная выпотная лимфома, лимфома Беркитта/лейкоз или лимфоматозный гранулематоз. В некоторых вариантах, раком является рак молочной железы, рак простаты или рак мастоцитов (например, мастоцитома, базофильный лейкоз, тучноклеточная саркома, системный мастоцитоз). В одном варианте, раком является рак костей. В другом варианте, раком имеет другое первичное происхождение и метастазирует в кости. В определенных вариантах, раком является рак прямой и ободочной кишки или рак поджелудочной железы.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения или облегчения тяжести одного или более заболеваний и состояний, связанных с BTK, включая заболевания костей и суставов, включая, без ограничения, ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена, системный склероз, остеопороз, рак кости и метастазирование в кость.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения или облегчения тяжести одного или более заболеваний и состояний, связанных с BTK, где заболевание или состояние выбирают из тромбоэмболического расстройства или сердечнососудистого расстройства, например, инфаркта миокарда, стенокардии, повторной закупорки после пластической операции на сосудах, рестеноза после пластической операции на сосудах, повторной закупорки после аортокоронарного шунтирования, рестеноза после аортокоронарного шунтирования, инсульта, транзиторной ишемии, периферийного артериального окклюзионного расстройства, легочной эмболии или тромбоза глубоких вен. В определенных вариантах, в данном изобретении представлен антитромботический агент, так как Btk также участвует в активации тромбоцитов.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения или облегчения тяжести одного или более заболеваний и состояний, связанных с BTK, включая инфекционное и не инфекционное воспаление и аутоиммунные и другие воспалительные заболевания. Эти аутоиммунные и воспалительные заболевания, расстройства и синдромы включают воспалительное тазовое заболевание, уретрит, солнечный ожог кожи, синусит, пневмонию, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холоцистит, агаммаглобулинемию, псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Шегрена, отторжение трансплантата ткани, гиперострое отторжение трансплантированных органов, астму, аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), аутоиммунную полигландулярную болезнь (также известную как аутоиммунный полигландулярный синдром), аутоиммунную алопецию, пернициозную анемию, гломерулонефрит, дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродермию, васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит, псориатический артрит, юношеский артрит, остеоартрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, макроглобулинемию Вальденстрема, миастению, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание суставов, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, склеродермию, грибовидный микоз, острые воспалительные реакции (например, острый респираторный дистресс-синдром и ишемическое/реперфузионное повреждение) и болезнь Грейвса. В определенных вариантах, сахарный диабет представляет собой диабет I типа.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения или облегчения тяжести одного или более заболеваний и состояний, связанных с BTK, выбранных из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, лейкоза ворсистых клеток, не-Ходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, множественной миеломы, рака костей, метастазов в кость, остеопороза, диабета (например, диабета I типа), синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, волчанки и трансплантата почек.
Другим объектом данного изобретения является способ лечения заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или репродуцированы активностью BTK, где, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таковом лечении. В определенных вариантах, в данном изобретении представлен способ лечения волчанки, где, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таковом лечении. В определенных вариантах, соединение вводят в эффективном количестве, как определено выше. В определенных вариантах, лечением является пероральное введение.
Способ в соответствии с данным изобретением может быть осуществлен или in-vitro или in-vivo. Подверженность конкретной клетки лечению соединениями в соответствии с данным изобретением может быть, в частности, определена in-vitro тестами, в курсе исследования или клинического применения. Обычно культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с данным изобретением в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы активные агенты ингибировали активность BTK, обычно от около одного часа до одной недели. In-vitro обработка может проводиться с применением культивированных клеток, полученных из образца, взятого биопсией, или из колонии клеток.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, приматам, особенно человеку; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели интересны для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.
Для идентификации пути трансдукции сигнала и для определения взаимодействий между различными путями трансдукции сигнала разные ученые разработали подходящие модели или системы моделей, например модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для установления определенных стадий в каскаде трансдукции сигнала, взаимодействующие могут применяться для модулирования сигнала. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться в качестве реагентов для тестирования BTK-зависимых путей трансдукции сигнала в моделях животных и/или клеточных культур, или в клинических заболеваниях, указанных в данной заявке.
Более того, представленные ниже идеи данного изобретения, касающиеся применения соединений формулы (I) и их производных для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, считаются ценными и применимыми без ограничений для применения соединения для ингибирования BTK активности, если это целесообразно.
Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредывуются и/или репродуцируются активностью BTK. Более того, данное изобретение относится к применению соединений формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредываются и/или репродуцируются активностью BTK. В определенных вариантах, в изобретении представлено соединение формулы I или его физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.
Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемая соль также могут применяться в качестве промежуточного соединения для получения другого активных ингредиентов другого лекарственного средства. Лекарственное средство, предпочтительно, получают не химическим способом, например, объединением активного ингредиента с, по меньшей мере, одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или наполнителем и, необязательно, в сочетании с одним или более другими активными веществами в подходящей лекарственной форме.
Другим объектом данного изобретения являются соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или их физиологически приемлемые соли для применения для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, опосредываются или репродуцируются активностью BTK. Другой предпочтительный объект данного изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или их физиологически приемлемым солям для применения для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга волчанки. Представленные выше идеи данного изобретения, касающиеся применения соединений формулы (I), включая любые их предпочтительные варианты, считаются ценными и применимыми без ограничений для применения для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга волчанки.
Соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением могут вводиться до или после наступления заболевания один или несколько раз в качестве терапии. Указанные выше соединения и медицинские продукты в соответствии с данным изобретением особенно полезны для терапевтического лечения. Терапевтически существенное действие облегчает до некоторой степени одни или более симптомов расстройства или возвращает к нормальному состоянию, частично или полностью, один или более физиологических или биохимических параметров, связанных с или вызванных заболеванием или патологическим состоянием. Мониторинг считается видом лечения, при условии, что соединения вводят с определенными интервалами, например, для того, чтобы простимулировать реакцию и полностью уничтожить патогенны и/или симптомы заболевания. Могут применяться как идентичные соединения, рак и разные соединения. Способы в соответствии с данным изобретением также могут применяться для снижения вероятности развития расстройства или даже предотвращения инициации расстройств, связанных с активностью BTK заранее, или для лечения возникающих и существующих симптомов.
В смысле данного изобретения, профилактическое лечение рекомендовано, если пациент имеет какие-либо предпосылки к возникновению указанных выше физиологических или патологических состояний, такие как наследственная предрасположенность, генетический дефект или ранее не вылеченное заболевание.
Данное изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему, по меньшей мере, одно соединение в соответствии с данным изобретением и/или его фармацевтически полезные производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси в любых соотношениях. В определенных вариантах, данное изобретение относится к лекарственному средству, содержащему, по меньшей мере, одно соединение в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемые соли.
ʺЛекарственным средствомʺ в смысле данного изобретения является любой агент в области медицины, который содержит одно или более соединений формулы (I) или их препараты (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав) и может применяться для профилактики, лечения, последующего наблюдения или реабилитации пациента, который страдает заболеваниями, связанными с активностью BTK, так, чтобы установить путь патогенной модификации их общего состояния или состояния конкретных областей организма, по меньшей мере, временно.
В различных вариантах, активный ингредиент может вводиться отдельно или в сочетании с другими методами лечения. Синергетический эффект может быть достигнут при применении более одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединение формулы (I) объединяют с, по меньшей мере, другим агентом в качестве активного ингредиента, которым является либо другое соединение формулы (I), либо соединение с другим структурным остовом. Активные ингредиенты могут применяться одновременно или последовательно.
Также рассматриваются способы лечения, в которых, по меньшей мере, одну химическую структурную единицу, представленную здесь, вводят в сочетании с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничены ими, НСПВЛС, не специфические и COX-2 специфические ингибиторы фермента циклооксидазы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), иммунодепрессанты и метотрексат.
Примеры НСПВЛС включают, но не ограничены ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрий, диклофенак, сочетания диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальций, кетопрофен, набуметон натрий, сульфасалазин, толметин натрий и гидроксихлороквин. Примеры НСПВЛС также включают COX-2 специфические ингибиторы, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.
В некоторых вариантах, противовоспалительным агентом является салицилат. Салицилаты включают, но не ограничены ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и холин и салицилаты магния.
Противовоспалительным агентом также может быть кортикостероид. Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, фосфат преднизолона натрия и преднизон.
В дополнительных вариантах противовоспалительным агентом является соединение золота, такое как тиомалат натрия золота или ауранофин.
Изобретение также включает варианты, в которых противовоспалительным агентом является метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такие как лефлуномид.
Другие варианты изобретения относятся к сочетаниям, в которых, по меньшей мере, одним противовоспалительным соединением является анти-моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист ФНО, такой как энтанерцепт или инфликсимаб, который является анти-ФНО альфа моноклональным антителом.
Другие варианты изобретения относятся к сочетаниям, в которых, по меньшей мере, одним активным агентом является иммунодепрессант, такой как иммунодепрессант, выбранный из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолата мофетила.
B-клетки и предшественники B-клеток, экспрессирующие BTK, вовлечены в патологию B-клеточных злокачественных образований, включая, но не ограничиваясь ими, B-клеточную лимфому, лимфому (включая Ходжкинскую и не-Ходжкинскую лимфому), лимфому ворсистых клеток, множественную миелому, хронический и острый миелогенный лейкоз и хронический и острый лимфоцитарный лейкоз.
Было показано, что BTK является ингибитором Fas/APO-1 (CD-95) смерти, включая сигнальный комплекс (DISC) в B-клеточной линии лимфоцитов. Метаболический путь лейкозных/лимфомных клеток может находиться в балансе противопоставления проапоптозных эффектов каспаз, активированных DISC, и вышерасположенного анти-апоптозного регулирующего механизма, вовлекающего BTK и/или ее субстраты (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
Также было обнаружено, что ингибиторы BTK полезны в качестве хемосенсибилизирующих агентов и, таким образом, могут применяться в сочетании с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в частности, лекарственными средствами, которые вызывают апоптоз. Примеры других химиотерапевтических лекарственных средств, которые могут применяться в сочетании с хемосенсибилизирующими ингибиторами BTK, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), тубулин-направленные агенты (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как анти CD20 антитело, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).
Описанные соединения формулы I могут вводиться в сочетании с другими известными терапевтическими агентами, включая противораковые агенты. В данном описании термин "противораковый агент" относится к любому агенту, который вводят пациенту, страдающему раком, для целей лечения рака.
Указанное здесь противораковое лечение может применяться в виде монотерапии или может включать, в дополнение к описанным здесь соединениям формулы I, обычную хирургию или радиационную терапию или медицинскую терапию. Такая медицинская терапия, например, химиотерапия или прицельная терапия, может включать один или более, но, предпочтительно, один, из следующих противоопухолевых агентов:
Алкилирующие агенты: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлоретамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глюфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, TH-3024, VAL-0834;
Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, этаплатин, гидрат мириплатина, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
Изменяющие ДНК агенты: такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3;
Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, ацетат эллиптиния, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексан;
Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, мильтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунорубицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстилбестрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназы: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, бозутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, ализертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, мазитиниб, мидостаурин, мотезаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, понатиниб, радотиниб, ригозертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимасертиб, аланинат бриваниба, цедираниб, апатиниб4, S-малат кабозантиниба1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлизиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделалисиб1,3, федратиниб1, XL-6474;
Фотосенсибилизаторы: такие как метоксален3; порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;
Антитела: такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3;
Цитокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2a3, интерферон альфа2b2,3; целмолейкин, тасонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1a4;
Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб1,3, винтафолид1,3;
Вакцины: такие как сипулейцел3; витеспен3, эмепепимут-S3, онкоВАКС4, риндопепимут3, троВакс4, MGN-16014, MGN-17034; и
Разное: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганатеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тималфазин, тирапазамин, тозедостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин4, пицибанил4, реолизин4, гидрохлорид ретаспимицина1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034.
(1 Предл. МПН (предложенное международное непатентованное название); 2 Рек. МПН (рекомендованное международное непатентованное название); 3 USAN (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США); 4без МПН).
В другом аспекте, в данном изобретении представлен набор, содержащий отдельные упаковки, включающие эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением и/или его фармацевтически приемлемые соли, производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях и, необязательно, эффективное количество другого активного ингредиента. Набор содержит подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутылки, пакеты или ампулы. Набор может, например, содержать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях и эффективное количество другого активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.
В данном описании термины ʺлечениеʺ, ʺлечитьʺ и ʺобработкаʺ относится к реверсии, облегчению, задержке наступления или ингибированию развития заболевания или расстройства или одного или более его симптомов, как описано здесь. В некоторых вариантах, лечение проводят после развития одного или более симптомов. В других вариантах, лечение проводят в отсутствие симптомов. Например, лечение проводят восприимчивому пациенту до возникновения симптомов (например, с учетом истории симптомов и/или с учетом генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжается после устранения симптомов, например, для предотвращения или задержки их рецидива.
Соединения и композиции, согласно способу в соответствии с данным изобретением, вводят с применением любого количества и любого пути введения, эффективных для лечения или снижения тяжести описанного выше расстройства. Точное требуемое количество варьируется от пациента к пациенту, в зависимости от видов, возраста и общего состояния пациента, тяжести заражения, конкретного агента, его способа введения и подобных. Соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно составляют в стандартные лекарственные формы для простоты введения и однородности дозирования. Выражение "стандартная лекарственная форма" в данном описании относится к физически отдельной единице агента, подходящего для лечимого пациента. Должно быть понятно, однако, что общее суточное применение соединений и композиций в соответствии с данным изобретением определяется наблюдающим терапевтом с медицинской точки зрения. Конкретный эффективный уровень дозирования для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от факторов, включающих лечимое расстройство и тяжесть расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретные применяемые композиции; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, применяемые в сочетании или одновременно с конкретными применяемыми соединениями, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея иди подобных, в зависимости от тяжести лечимой инфекции. В определенных вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением вводят перорально или парентерально в дозах от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг и, предпочтительно, от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг, массы тела пациента в сутки, один или более раз в сутки, с получением желаемого терапевтического эффекта.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и конопляное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, составляют как известно в данной области техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций также включают стерильные растворы, суспензии или эмульсии для инъекций в не токсичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в растворе 1,3-бутандиола. Приемлемые носители и растворители, которые могут применяться, включают воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели могут применяться любые мягкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для приготовления препаратов для инъекций.
Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций до применения.
Для пролонгирования действия соединения в соответствии с данным изобретением часто желательно замедлять абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это достигается применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения будет зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально вводимого соединения достигается растворением или суспендированием соединения в масляном носителе. Депо для инъекций получают формированием микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного применяемого полимера, скорость выделения соединения может контролироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые композиции депо также получают захватом соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального введения включают, предпочтительно, суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений в соответствии с данным изобретением с подходящими не раздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидким при температуре тела, и поэтому плавится в прямой кишке или вагинальной полости и выделяет активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с, по меньшей мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или a) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, глюкоза, манит и кремниевая кислота, b) связующими агентами, такими как, например, карбокиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, e) ингибиторами растворения, такими как парафин, f) усилителями абсорбции, такими как четвертичные соединения аммония, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В капсулах, таблетках и пилюлях, лекарственная форма также необязательно содержит буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они необязательно содержат средства, придающие непрозрачность, и также могут иметь такую композицию, чтобы выделять активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры оболочечных композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более наполнителями, как указано выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие выделение, и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с, по меньшей мере, одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также включают, в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие агенты и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. Для капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы также необязательно содержат буферные агенты. Они необязательно содержат агенты, придающие непрозрачность, и также могут иметь такую композицию, чтобы выделять активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры оболочечных композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или чрезкожного введения соединения в соответствии с данным изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемыми носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, при необходимости. Офтальмологические композиции, глазные капли и ушные капли также включены в объем данного изобретения. Дополнительно, данное изобретение охватывает применение чрезкожных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в контролируемой доставке соединения в тело. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Улучшители абсорбции также могут применяться для повышения потока соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо контролирующей скорость мембраной, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Согласно одному варианту, изобретение относится к способу ингибирования активности BTK в биологическом образце, включающему стадию контакта указанного биологического образца с соединением в соответствии с данным изобретением или композицией, содержащей указанное соединение.
Согласно другому варианту, изобретение относится к способу ингибирования активности BTK или ее мутанта в биологическом образце положительным способом, включающему стадию контакта указанного биологического образца с соединением в соответствии с данным изобретением или композицией, содержащей указанное соединение.
Соединения в соответствии с данным изобретением применяют in-vitro в качестве уникальных инструментов для понимания биологической роли BTK, включая оценку многих факторов, которые считаются влияющими на и подверженными влиянию производства BTK и взаимодействия BTK. Соединения в соответствии с данным изобретением также полезны для разработки других соединений, которые взаимодействуют с BTK, так как соединения в соответствии с данным изобретением дают важную информацию о структурно-функциональной взаимосвязи (СФВ), которая способствует такой разработке. Соединения в соответствии с данным изобретением, которые связываются с BTK, могут применяться в качестве реагентов для определения BTK в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных природных биологических материалах, и т.д. Например, при мечении таких соединений можно идентифицировать клетки, экспрессирующие BTK. Кроме того, основываясь на их способности связывать BTK, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для in-situ окрашивания, ФСК (флуоресцентной сортировки клеток), электрофореза в акриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE), ELISA (иммуносорбентного ферментного анализа), и т.д., очистки ферментов или в очистке клеток, экспрессирующих BTK внутри пермеабилизированных клеток. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться в качестве коммерческих реагентов для исследований для различных медицинских исследований и диагностики. Такое применение включает, но не ограничено ими: применение в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки активности кандидатов в ингибиторы BTK во множестве функциональных исследований; применение в качестве блокирующих реагентов в произвольном скрининге соединения, т.е. в поиске новых семейств лигандов BTK, соединения могут применяться для блокирования выделения заявленных BTK соединений; применение в сокристаллизации с ферментом BTK, т.е. соединения в соответствии с данным изобретением позволяют получить кристаллы соединения, связанного с BTK, что позволяет определить структуру фермента/соединения рентгеновской кристаллографией; другие области применения для исследований и диагностики, где BTK предпочтительно активирована, или такая активация удобным образом калибрована к известному количеству ингибитора BTK, и т.д.; применение в анализах в качестве проб для определения экспрессии BTK в клетках; и исследовательских анализах для определения соединений, которые связываются в том же месте, где связываются BTK связывающие лиганды.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться сами по себе и/или в сочетании с физическими измерениями для получения эффективной диагностики или лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применением указанных соединений для лечения опосредованных BTK состояний является многообещающим новым подходом к широкому спектру терапий, приводящих к прямому и немедленному улучшению состояния здоровья, у человека или животного. Перорально биодоступные и активные новые химические структуры в соответствии с данным изобретением улучшают удобство для пациентов и приверженность терапии для терапевтов.
Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и стабильностью, низкими производственными затратами и удобной обработкой. Эти характеристики являются основанием для воспроизводимого действия, где включено отсутствие перекрестной реакционной способности, и для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.
Термин ʺбиологический образецʺ в данном описании, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал, полученный биопсией у млекопитающих, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, семенную жидкость, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.
Модулирование активности BTK или ее мутанта в биологическом образце применяется для множества целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничены ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологического образца и биологические исследования.
5. Пробные соединения
В определенных аспектах, соединение в соответствии с данным изобретением привязывают к определяемой группе с получением пробного соединения. В одном аспекте, пробное соединение в соответствии с данным изобретением содержит необратимый ингибитор протеинкиназы любой формулы, как описано здесь, определяемую группу и привязывающую группу, которая присоединяет ингибитор к определяемой части.
В некоторых вариантах, такие пробные соединения в соответствии с данным изобретением содержат представленное соединение любой формулы, как описано здесь, привязанное к определяемой группе, Rt, двухвалентной привязывающей группой, -T1-. Привязывающая группа присоединена к соединению в соответствии с данным изобретением через R4. Специалист в данной области техники поймет, что привязывающая группа присоединена к R4, R4 является двухвалентной группой, обозначенной как R4'. В определенных вариантах, представленное пробное соединение выбирают из формулы I-t:
Figure 00000187
I-t,
где каждый из R1, R2, R3, X, L и Y, такой, как определен выше и описан в классах и подклассах здесь, R4' является двухвалентным R4; T1 является двухвалентной привязывающей группой; и Rt является определяемой группой.
В некоторых вариантах, такие пробные соединения в соответствии с данным изобретением содержат представленное соединение любой формулы, как описано здесь, привязанное к определяемой группе, Rt, двухвалентной привязывающей группой, -T1-. Привязывающая группа присоединена к соединению в соответствии с данным изобретением через R1. Специалист в данной области техники поймет, что если привязывающая группа присоединена к R1, R1 является двухвалентной головной группой, обозначенной как R1'. В определенных вариантах, представленное пробное соединение выбирают из формулы I-s:
Figure 00000188
I-s,
где каждый из R2, R3, R4, X, L и Y, такой, как определен выше и описан в классах и подклассах здесь, R1' является двухвалентной R1; T1 является двухвалентной привязывающей группой; и Rt является определяемой группой.
В некоторых вариантах, Rt является определяемой группой, выбранной из первичной метки или вторичной метки. В определенных вариантах, Rt является определяемой группой, выбранной из флуоресцентной метки (например, флуоресцентного красителя или флуорофора), масс-тега, хемилюминесцентной группы, хромоформа, электронноплотной группы или энергопереносящего агента. В некоторых вариантах, Rt является биотином, сульфоксидом биотина, радиоизотопом или флуоресцентной меткой.
В данном описании, термин ʺопределяемая группаʺ применяется взаимозаменяемо с термином ʺметкаʺ и ʺрепортерʺ и относится к любой группе, способной быть определенной, например, первичным меткам и вторичным меткам. Присутствие определяемой группы может быть измерено с применением способов количественного анализа (в абсолютных, приблизительных или относительных терминах) определяемой группы в исследуемой системе. В некоторых вариантах, такие способы хорошо известны специалисту в данной области техники и включают любые способы, которые количественно оценивают группу-репортер (например, метку, краситель, фото-кросслинкер, цитотоксическое соединение, лекарственное средство, аффинную метку, реакционноспособное соединение, антитело или фрагмент антитела, биоматериал, наночастицу, спиновую метку, флуорофор, металл-содержщую группу, радиоактивную группу, квантовые точки, новую функциональную группу, группу, которая ковалентно или не ковалентно взаимодействует с другими молекулами, фотокаркасную группу, возбуждаемую актиничным излучением группу, лиганд, фотоизомеризуемую группу, биотин, аналог биотина (например, сульфоксид биотина), группу, включающую тяжелый атом, химически отщепляемую группу, фотоотщепляемую группу, редокс-активный агент, изотопно меченую группу, биофизическую пробу, фосфоресцирующую группу, хемилюминесцентную группу, электронноплотную группу, магнитную группу, вставочную группу, хромофор, энергопереносящий агент, биологически активный агент, определяемую метку и любое сочетание указанных выше).
Первичные метки, такие как радиоизотопы (например, тритий, 32P, 33P, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I или 131I), масс-теги являются стабильными изотопами (например, 13C, 2H, 17O, 18O, 15N, 19F и 127I), позитронно-активными изотопами (например, 11C, 18F, 13N, 124I и 15O) и флуоресцентными метками, которые являются группами, генерирующими сигнал, которые могут быть определены без дальнейших модификаций. Определяемые группы анализируют способами. Типовые способы включают флуоресценцию, позитронно-эмиссионную томографию, ОФЭКТ медицинскую визуализацию, хемилюминесценцию, электронный парамагнитный резонанс, спектроскопию абсорбции ультрафиолетовой и видимой части спектра, масс-спектрометрию, ядерный магнитный резонанс, магнитный резонанс, проточную цитометрию, ауторадиографию, сцинтилляционные измерения, формирование изображения на люминесцентном фосфорном покрытии и электрохимические способы.
Термин ʺвторичная меткаʺ в данном описании относится к группам, таким как биотин и различные белковые антигены, которые требуют присутствия второго промежуточного соединения для производства определяемого сигнала. Для биотина, вторичное производное включает конъюгаты стрептавидин-фермент или стрептавидин-антитело. Для антигенных меток, вторичные промежуточные соединения включают конъюгаты антитело-фермент. Некоторые флуоресцентные группы действуют в качестве вторичных меток, так как они переносят энергию на другую группу в процессе безизлучательного метода резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) и вторая группа производит определяемый сигнал.
Термины ʺфлуоресцентная меткаʺ, ʺфлуоресцентный красительʺ и ʺфлуорофорʺ в данном описании относится к группам, которые абсорбируют световую энергию при определенной длине волны возбуждения и испускают световую энергию при других длинах волн. Примеры флуоресцентных меток включают, но не ограничены ими: красители Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красители BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Карбоксиродамин 6G, карбокси-X-родамин (ROX), Cascade голубой, Cascade желтый, Кумарин 343, Цианиновые красители (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), Дансил, Дапоксил, Диалкиламинокумарин, 4',5'-Дихлор-2',7'-диметоксифлуоресцеин, DM-NERF, Эозин, Эритрозин, Флуоресцеин, FAM, Гидроксикумарин, красители IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Лиссамин родамин B, Marina голубой, Метоксикумарин, Нафтофлуоресцеин, Oregon зеленый 488, Oregon зеленый 500, Oregon зеленый 514, Pacific голубой, PyMPO, Пирен, Родамин B, Родамин 6G, Родамин зеленый, Родамин красный, Rodol зеленый, 2',4',5',7'-Тетрабромосульфонфлуоресцеин, Тетраметилродамин (TMR), Карбокситетраметилродамин (TAMRA), Texas красный, Texas красный-X, 5(6)-Карбоксифлуоресцеин, 2,7-Дихлорфлуоресцеин, N,N-Бис(2,4,6-триметилфенил)-3,4:9,10-периленбис(дикарбоксимид), HPTS, Этил Эозин, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Adirondak зеленый 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, дихлорфлуоресцеин, родамин 110, родамин 123, YO-PRO-1, SYTOX зеленый, Натрий зеленый, SYBR зеленый I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, фтор-изумруд, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa зеленый-FP, Dragon зеленый, EvaGreen, Surf зеленый EX, Spectrum зеленый, NeuroTrace 500525, NBD-X, MitoTracker зеленый FM, LysoTracker зеленый DND-26, CBQCA, PA-GFP (пост-активация), WEGFP (пост-активация), FlASH-CCXXCC, Azami зеленый мономерный, Azami зеленый, зеленый флуоресцентный белок (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Kaede зеленый, 7-Бензиламино-4-нитробенз-2-окса-1,3-диазол, Бексл, Доксорубицин, Lumio зеленый и SuperGlo GFP.
Термин ʺмасс-тэгʺ в данном описании относится к любой группе, которая способна уникально определяться благодаря ее массе с применением методики определения масс спектрометрия (МС). Примеры масс-тегов включают выделяющие электрофоры теги, такие как N-[3-[4'-[(п-метокситетрафлуоробензил)окси]фенил]-3-метилглицеронил]изонипекотиновая кислота, ацетофенон 4'-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(пентафторфеноксил)]метил и их производные. Синтез и применение этих масс-тегов описано в патентах США 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020 и 5,650,270. Другие примеры масс-тэгов включают, но не ограничены ими, нуклеотиды, дидеоксинуклеотиды, олигонуклеотиды различной длины и основного строения, олигопептиды, олигосахариды и другие синтетические полимеры различной длины и мономерного строения. Множество органических молекул, нейтральных и заряженных (биомолекул или синтетических соединений) подходящего диапазона массовых чисел (100-2000 Дальтонов) также применяют в качестве масс-тегов. Стабильные изотопы (например, 13C, 2H, 17O, 18O и 15N) также применяют в качестве масс-тегов.
Термин ʺхемилюминесцентная группаʺ в данном описании относится к группе, которая испускает свет в результате химической реакции без добавления тепла. Например, люминол (5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион) взаимодействует с окислителями, такими как перекись водорода (H2O2), в присутствии основания и металлического катализатора с получением продукта в возбужденном состоянии (3-аминофталат, 3-APA).
Термин ʺхромофорʺ в данном описании относится к молекуле, которая абсорбирует свет с длиной волны в видимой области спектра, длиной волны УФ области спектра или длиной волны ИК области спектра.
Термин ʺкрасительʺ в данном описании относится к растворимому красящему веществу, которое содержит хромофор.
Термин ʺэлектронноплотная группаʺ в данном описании относится к группе, которая рассеивает электроны при облучении электронным пучком. Такие группы включают, но не ограничены ими, молибдат аммония, субнитрат висмута, йодид кадмия, карбогидразид, гексагидрат хлорида железа, гексаметилен тетрамин, безводный треххлористый индий, нитрат лантана, тригидрат ацетата свинца, тригидрат цитрата свинца, нитрат свинца, йодная кислота, фосфомолибденовая кислота, фосфовольфрамовая кислота, феррицианид калия, ферроцианид калия, рутений красный, нитрат серебра, протеинат серебра (Ag анализ: 8,0-8,5%) "Сильный", тетрафенилпорфин серебра (S-TPPS), хлораурат натрия, вольфрамат натрия, нитрат таллия, тиосемикарбазид (TSC), ацетат уранила, нитрат уранила и сульфат ванадила.
Термин ʺэнергопереносящий агентʺ в данном описании относится к молекуле, которая либо отдает, либо принимает энергию от другой молекулы. Только в качестве примера, метод резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) представляет собой диполь-дипольное взаимодействие через которое энергия возбужденного состояния флуоресцентной донорной молекулы безизлучательно переносятся на не возбужденную акцепторную молекулу, которая затем флуоресцентно испускает отданную энергию с более длинной длиной волны.
Термин ʺгруппа, включающая тяжелый атомʺ в данном описании относится к группе, которая имеет ион или атом, который обычно тяжелее, чем углерод. В некоторых вариантах, такие ионы или атомы включают, но не ограничены ими, кремний, вольфрам, золото, свинец и уран.
Термин ʺфотоаффинная меткаʺ в данном описании относится метке с группой, которая при обработке светом образует ковалентную связь с молекулой, с которой метка имеет сродство.
Термин ʺфотокаркасная группаʺ в данном описании относится к группе которая, при освещении при определенной длине волны, ковалентно или не ковалентно связывает другие ионы или молекулы.
Термин ʺфотоизомеризуемая группаʺ в данном описании относится к группе, которая при освещении светом меняет одну изомерную форму на другую.
Термин ʺрадиоактивная группаʺ в данном описании относится к группе, ядро которой спонтанно выделяет ядерное излучение, такое как альфа, бета или гамма частицы; где, альфа частицами являются ядра гелия, бета частицами являются электроны и гамма частицами являются высокоэнергетические фотоны.
Термин ʺспиновая меткаʺ в данном описании относится к молекулам, которые содержат атом или группу атомов, демонстрирующую электрон с неспаренным спином (т.е. стабильную парамагнитную группу), которая в некоторых вариантах определяется спектроскопией электронного парамагнитного резонанса, и в других вариантах присоединены к другой молекуле. Такие молекулы со спиновыми метками включают, но не ограничены ими, нитрильные радикалы, такие как нитроксиды и, в некоторых вариантах, являются одинарными спиновыми метками иди двойными спиновыми метками.
Термин ʺквантовые точкиʺ в данном описании относится к коллоидным полупроводниковым нанокристаллам, которые, в некоторых вариантах, определяются в около инфракрасном спектре, и имеют очень высокий квантовый выход (т.е., очень яркие при умеренном освещении).
Специалист в данной области техники поймет, что определяемая группа присоединена к представленному соединению через подходящий заместитель. В данном описании, термин ʺподходящий заместительʺ относится к группе, которая способна к ковалентному присоединению к определяемой группе. Такие группы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают группы, содержащие, например, карбоксилатную группу, аминогруппу, тиольную группу или гидроксильную группу, в качестве некоторых из них. Должно быть понятно, что такие группы прямо присоединены к представленному соединению или через привязывающую группу, такую как двухвалентная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь.
В некоторых вариантах, определяемые группы присоединены к представленному соединению через клик-химию. В некоторых вариантах, такие группы присоединены через 1,3-циклоприсоединение азида с алкином, необязательно в присутствии медного катализатора. Способы применения клик-химии известны в данной области техники и включают методики, описанные у Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 и Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57. В некоторых вариантах, представлена клик-готовая ингибирующая группа, которая взаимодействует с клик-готовой -T-Rt группой. В данном описании, ʺклик-готоваяʺ относится к группе, содержащей азид или алкин для применения в реакции клик-химии. В некоторых вариантах, клик-готовая ингибирующая группа содержит азид. В определенных вариантах, клик-готовая -T-Rt группа содержит деформируемый циклооктин для применения в не содержащей меди реакции клик-химии (например, с применением способов, описанных у Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797).
В некоторых вариантах, определяемую группу, Rt, выбирают из метки, красителя, фото-кросслинкера, цитотоксичного соединения, лекарственного средства, аффинной метки, фотоаффинной метки, реакционноспособного соединения, антитела или фрагмента антитела, биоматериала, наночастицы, спиновой метки, флуорофора, металл-содержащей группы, радиоактивной группы, квантовых точек, новой функциональной группы, группы, которая ковалентно или не ковалентно взаимодействует с другими молекулами, фотокаркасной группы, группы, возбуждаемой актиничным излучением, лиганда, фотоизомеризуемой группы, биотина, аналога биотина (например, сульфоксида биотина), группы, содержащей тяжелый атом, химически отщепляемой группы, фотоотщепляемой группы, редокс-активного агента, изотопно меченой группы, биофизической пробы, фосфоресцирующей группы, хемилюминесцентной группы, электронноплотной группы, магнитной группы, вставочной группы, хромофора, энергопереносящего агента, биологически активного агента, определяемой метки или их сочетания.
В некоторых вариантах, Rt является биотином или его аналогом. В определенных вариантах, Rt является биотином. В определенных других вариантах, Rt является сульфоксидом биотина.
В другом варианте, Rt является флуорофором. В другом варианте, флуорофор выбирают из красителей Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красителей BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), карбоксиродамина 6G, карбокси-X-родамина (ROX), Cascade голубого, Cascade желтого, кумарина 343, цианиновых красителей (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), дансила, дапоксила, диалкиламинокумарина, 4',5'-дихлор-2',7'-диметоксифлуоресцеина, DM-NERF, эозина, эритрозина, флуоресцеина, FAM, гидроксикумарина, красителей IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, лиссамина родамина B, Marina голубого, Метоксикумарина, нафтофлуоресцеина, Oregon зеленого 488, Oregon зеленого 500, Oregon зеленого 514, Pacific голубого, PyMPO, пирена, родамина B, родамина 6G, родамина зеленого, родамина красного, Rhodol зеленого, 2',4',5',7'-тетрабромосульфонфлуоресцеина, тетраметилродамина (TMR), карбокситетраметилродамина (TAMRA), Texas красного, Texas красного-X, 5(6)-карбоксифлуоресцеина, 2,7-дихлорфлуоресцеина, N,N-бис(2,4,6-триметилфенил)-3,4:9,10-периленбис(дикарбоксимида), HPTS, Этил эозина, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Adirondack зеленого 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, дихлорфлуоресцеина, родамина 110, родамина 123, YO-PRO-1, SYTOX зеленого, натрий зеленого, SYBR зеленого I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, флуоро-изумруда, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa зеленого-FP, Dragon зеленого, EvaGreen, Surf зеленого EX, Spectrum зеленого, NeuroTrace 500525, NBD-X, MitoTracker зеленого FM, LysoTracker зеленого DND-26, CBQCA, PA-GFP (пост-активация), WEGFP (пост-активация), FlASH-CCXXCC, Azami зеленого мономерного, Azami зеленого, зеленого флуоресцентного белка (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Kaede зеленого, 7-бензиламино-4-нитробенз-2-окса-1,3-диазола, бексла, доксорубицина, Lumio зеленого или SuperGlo GFP.
Как описано в общем выше, представленные пробные соединения содержат привязывающую группу, -T1-, которая присоединяет необратимый ингибитор к определяемой группе. В данном описании, термин ʺпривязыватьʺ или ʺпривязывающая группаʺ относится к любому двухвалентному химическому разделителю. Типовыми привязывающими группами являются ковалентная связь, полимер, водорастворимый полимер, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкенилалкил, необязательно замещенная амидная группа, простая эфирная группа, кетоновая группа, сложная эфирная группа, необязательно замещенная карбаматная группа, необязательно замещенная гидразоновая группа, необязательно замещенная гидразиновая группа, необязательно замещенная оксимная группа, дисульфидная группа, необязательно замещенная иминовая группа, необязательно замещенная сульфонамидная группа, сульфоновая группа, сульфоксидная группа, простая тиоэфирная группа или их сочетание.
В некоторых вариантах, привязывающую группу -T1-, выбирают из ковалентной связи, полимера, водорастворимого полимера, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного гетероалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкилалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкенилалкила. В некоторых вариантах, привязывающей группой является необязательно замещенный гетероцикл. В других вариантах, гетероцикл выбирают из азиридина, оксирана, эписульфида, азетидина, оксетана, пирролина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, пирролидина, пиразола, пиррола, имидазола, триазола, тетразола, оксазола, изоксазола, оксирена, тиазола, изотиазола, дитиолана, фурана, тиофена, пиперидина, тетрагидропирана, тиана, пиридина, пирана, тиапирана, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, оксазина, тиазина, дитиана и диоксана. В некоторых вариантах, гетероциклом является пиперазин. В других вариантах, привязывающая группа необязательно замещена галогеном, -CN, -OH, -NO2, алкилом, S(O) и S(O)2. В других вариантах, водорастворимым полимером является ПЭГ группа.
В других вариантах, привязывающая группа обеспечивает достаточное пространственное разделение определяемой группы и группы ингибитора протеинкиназы. В других вариантах, привязывающая группа является стабильной. В еще других вариантах, привязывающая группа практически не оказывает влияния на реакцию определяемой группы. В других вариантах, привязывающая группа обеспечивает химическую стабильность пробному соединению. В других вариантах, привязывающая группа обеспечивает достаточную растворимость пробному соединению.
В некоторых вариантах, привязывающую группу, -T1-, такую как водорастворимый полимер, сочетают на одном конце с представленным необратимым ингибитором, и с определяемой группой, Rt, на другом конце. В других вариантах, водорастворимый полимер сочетают через функциональную группу или заместитель представленного необратимого ингибитора. В других вариантах, водорастворимый полимер сочетают через функциональную группу или заместитель группы-репортера.
В некоторых вариантах, примеры гидрофильных полимеров, применяемых в привязывающей группе -T1-, включают, но не ограничены ими: простые эфиры полиалкила и их алкокси-замкнутые аналоги (например, полиоксиэтиленгликоль, полиоксиэтилен/пропиленгликоль и их метокси или этокси-замкнутые аналоги, полиоксиэтиленгликоль, где последний также известен как полиэтиленгликоль или ПЭГ); поливинилпирролидоны; простые эфиры поливинилалкила; полиоксазолины, полиалкилоксазолины и полигидроксиалкилоксазолины; полиакриламиды, полиалкилакриламиды и полигидроксиалкилакриламиды (например, полигидроксипропилметакриламид и его производные); полигидроксиалкилакрилаты; полисиаловые кислоты и их аналоги, гидрофильные пептидные последовательности; полисахариды и их производные, включая декстран и производные декстрана, например, карбоксиметилдекстран, сульфаты декстрана, аминодекстран; целлюлозу и ее производные, например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы; хитин и его производные, например, хитозан, сукцинил хитозана, карбоксиметилхитин, карбоксиметилхитозан; гиалуроновую кислоту и ее производные; крахмалы; альгинаты; сульфат хондроитина; альбумин; пуллулан и карбоксиметил пуллулан; полиаминокислоты и их производные, например, полиглутаминовые кислоты, полилизины, полиаспартиновые кислоты, полиаспартамиды; сополимеры малеинового ангидрида, такие как: сополимер стирола с малеиновым ангидридом, сополимер дивинилэтилового эфира с малеиновым ангидридом; поливиниловые спирты; их сополимеры, их терполимеры, их смеси и их производные. В других вариантах, водорастворимый полимер имеет любую структурную форму. Типовые формы включают линейную, раздвоенную или разветвленную. В других вариантах, мультифункциональные полимерные производные включают, но не ограничены ими, линейные полимеры, имеющие два конца, где каждый конец связан с функциональной группой, которые одинаковые или разные.
В некоторых вариантах, водный полимер содержит поли(этиленгликолевую) группу. В других вариантах, молекулярная масса полимера охватывает широкий спектр. Типовые интервалы составляют от 100 Да до около 100000 Да или более. В других вариантах, молекулярная масса полимера составляет от около 100 Да до около 100000 Да, около 100000 Да, около 95000 Да, около 90000 Да, около 85000 Да, около 80000 Да, около 75000 Да, около 70000 Да, около 65000 Да, около 60000 Да, около 55000 Да, около 50000 Да, около 45000 Да, около 40000 Да, около 35000 Да, 30000 Да, около 25000 Да, около 20000 Да, около 15000 Да, около 10000 Да, около 9000 Да, около 8000 Да, около 7000 Да, около 6000 Да, около 5000 Да, около 4000 Да, около 3000 Да, около 2000 Да, около 1000 Да, около 900 Да, около 800 Да, около 700 Да, около 600 Да, около 500 Да, около 400 Да, около 300 Да, около 200 Да и около 100 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса полимера составляет от около 100 Да до 50000 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса полимера составляет от около 100 Да до 40000 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса полимера составляет от около 1000 Да до 40000 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса полимера составляет от около 5000 Да до 40000 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса полимера составляет от около 10000 Да до 40000 Да. В некоторых вариантах, молекулой поли(этиленгликоля) является разветвленный полимер. В других вариантах, молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от около 1000 Да до около 100000 Да. Типовые интервалы составляют около 100000 Да, около 95000 Да, около 90000 Да, около 85000 Да, около 80000 Да, около 75000 Да, около 70000 Да, около 65000 Да, около 60000 Да, около 55000 Да, около 50000 Да, около 45000 Да, около 40000 Да, около 35000 Да, около 30000 Да, около 25000 Да, около 20000 Да, около 15000 Да, около 10000 Да, около 9000 Да, около 8000 Да, около 7000 Да, около 6000 Да, около 5000 Да, около 4000 Да, около 3000 Да, около 2000 Да и около 1000 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от около 1000 Да до около 50000 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от около 1000 Да до около 40000 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от около 5000 Да до около 40000 Да. В некоторых вариантах, молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от около 5000 Да до около 20000 Да. Представленные выше список для практически водорастворимых основных цепей ни в коем случае не является исчерпывающим и является только иллюстративным, и в некоторых вариантах, полимерные материалы, имеющие описанные выше характеристики, подходят для применения в способах и композициях, описанных здесь.
В определенных вариантах, привязывающая группа, -T1-, имеет следующую структуру:
Figure 00000189
.
В определенных вариантах, привязывающая группа, -T1-, имеет следующую структуру:
Figure 00000190
;
где m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
В определенных вариантах, -Rt является хинином, фенилаланином, тирозином, триптофаном, NADH, FMN, EDANS, Lucifer желтым, пиреном, 4-MU, AMC, DAPI, Hoechst33342, NBD, биманом, Cascade желтым, флуоресцеином, RH110, TMR, SRh101, нафтофлуоресцеином, SNARF-1, пропидиумом, BODIPY-FL, BODIPY-TR, Cy3, Cy5, Cy7, IRDye 700DX или резоруфином.
В некоторых вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000191
.
В некоторых вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000192
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000193
.
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000194
.
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000195
.
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000196
.
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000197
.
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000198
.
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000199
.
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000200
.
В определенных вариантах, -T1-Rt имеет следующую структуру:
Figure 00000201
.
В некоторых вариантах, пробное соединение формулы I-t или формулы I-s получают из любого соединения, описанного здесь.
В определенных вариантах, пробное соединение выбирают из соединения 63, 86, 102, 177 или 191.
Должно быть понятно, что многие реагенты -T1-Rt коммерчески доступны.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ определения занятости протеинкиназ представленным необратимым ингибитором (т.е., соединением любой из представленных здесь формул) у пациента, включающий получение одной или более тканей, типов клеток или их лизата, полученных у пациента, которому ввели, по меньшей мере, одну дозу соединения указанного необратимого ингибитора, контакт указанной ткани, типа клеток или их лизата с пробным соединением (т.е., соединением формулы I-t или формулы I-s) для ковалентной модификации, по меньшей мере, одной протеинкиназы, присутствующей в указанном лизате, и измерение количества указанной протеинкиназы, ковалентно модифицированной пробным соединением для определения занятости указанной протеинкиназы указанным ингибитором по сравнению с занятостью указанной протеинкиназы указанным пробным соединением. В определенных вариантах, способ также включает стадию корректировки дозы соединения представленных здесь формул для повышения занятости протеинкиназы. В определенных других вариантах, способ также включает стадию корректировки дозы соединения формул, представленных здесь, для снижения занятости протеинкиназы.
В данном описании, термины ʺзанятостьʺ или ʺзаниматьʺ относятся к степени, до которой протеинкиназа модифицирована представленным ковалентным ингибирующим соединением. Специалист в данной области техники поймет, что желательно вводить минимальную дозу, достаточную для достижения желаемой эффективной занятости протеинкиназы.
В некоторых вариантах, модифицируемой протеинкиназой является BTK.
В некоторых вариантах, пробное соединение содержит необратимый ингибитор для которого определяется занятость.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ оценки эффективности представленного необратимого ингибитора у млекопитающих, включающий введение представленного необратимого ингибитора млекопитающему, введение представленного пробного соединения в ткани или клетки, выделенные у млекопитающего, или их лизат, измерение активности определяемой группы пробного соединения и сравнение активности определяемой группы со стандартом.
В других вариантах, в данном изобретении представлен способ оценки фармакодинамики представленного необратимого ингибитора у млекопитающих, включающий введение представленного необратимого ингибитора млекопитающему, введение пробного соединения, представленного здесь, в один или более типов клеток или их лизат, выделенные у млекопитающего, и измерение активности определяемой группы пробного соединения в различные моменты времени после введения ингибитора.
В других вариантах, в данном изобретении представлен способ in vitro мечения протеинкиназы, включающий контакт указанной протеинкиназы с пробным соединением, описанным здесь. В одном варианте, стадия контакта включает инкубирование протеинкиназы с пробным соединением, описанным здесь.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлен способ in vitro мечения протеинкиназы, включающий контакт одной или более клеток или тканей или их лизата, экспрессирующих протеинкиназу, с пробным соединением, описанным здесь.
В определенных других вариантах, в данном изобретении представлен способ определения меченой протеинкиназы, включающий отделение белков, где белки содержат протеинкиназу, меченную пробным соединением, описанным здесь, электрофорезом, и определение пробного соединения флуоресценцией.
В некоторых вариантах, в данном изобретении представлен способ оценки фармакодинамики представленного необратимого ингибитора in vitro, включающий инкубирование представленного необратимого ингибитора с целевой протеинкиназой, добавление пробного соединения, представленного здесь, к целевой протеинкиназе, и определение количества целей, модифицированных пробным соединением.
В некоторых вариантах, пробу определяют электрофорезом в акриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE). В других вариантах, пробу определяют ELISA. В определенных вариантах, пробу определяют проточной цитометрией.
В других вариантах, в данном изобретении представлен способ взятия проб кином с необратимыми ингибиторами, включающий инкубирование одного или более типов клеток или их лизата с биотинилированным пробным соединением с получением белков, модифицированных биотиновой группой, переваривание белков, улавливание с авидином или его аналогом и проведение многоаспектного ЖХ-МС-МС для идентификации протеинкиназ, модифицированных пробным соединением, и мест присоединения указанных киназ.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлен способ измерения синтеза белка в клетках, включающий инкубирование клеток с необратимым ингибитором целевого белка, получение лизатов клеток в определенные моменты времени, и инкубирование указанных клеточных лизатов с пробным соединением в соответствии с данным изобретением для измерения появления свободного белка в течение длительного периода времени.
В других вариантах, в данном изобретении представлен способ определения режима дозирования у млекопитающего для максимизации занятости целевых протеинкиназ, включающий анализ одного или более типов клеток или их лизата, выделенных у млекопитающего (полученных из, например, спленоцитов, периферийных B клеток, цельной крови, лимфоузлов, ткани кишечника или других тканей) у млекопитающего, которому вводили представленный необратимый ингибитор любой из представленных здесь формул, где стадия анализа включает контакт указанных одной или более тканей, типов клеток или их лизата с представленным пробным соединением, и измерение количества протеинкиназы, ковалентно модифицированной пробным соединением.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ
Как изображено в примерах ниже, в определенных типовых вариантах соединения получают согласно представленным ниже общим методикам. Должно быть понятно, что, хотя общие способы изображают синтез определенных соединений в соответствии с данным изобретением, представленные ниже общие способы и другие способы, известные специалисту в данной области техники, могут применяться ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано здесь.
Символы и условные обозначения, применяемые в представленном ниже описании процессов, схем и примеров, соответствуют, тем которые применяют в современной научной литературе, например, в Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.
Если не указано иначе, все температуры указаны в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводят при комнатной температуре, если не указано иначе. Все соединения в соответствии с данным изобретением синтезируют способами, разработанными авторами данного изобретения.
Для примеров, применяющих схемы 1-17, 1H-ЯМР спектр записывают на Bruker Avance III 400 МГц. Химические сдвиги выражают в миллионных долях (м.д., δ единиц). Константы взаимодействия выражены в Герцах (Гц). Структуры расщепления описывают видимые множества и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) или уш (уширенный).
Масс спектр получают на масс спектрометре Agilent 1200 Series от Agilent technologies, с применением химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) или ионизации электрораспылением (ИЭР). Колонка: XBridge C8, 3,5 мкм, 4,6×50 мм; растворитель A: вода+0,1% ТФК; растворитель B: CAN; поток: 2 мл/мин; градиент: 0 мин: 5% B, 8 мин: 100% B, 8,1 мин: 100% B, 8,5 мин: 5% B, 10 мин 5% B.
ЖХВД данные получают с применением Agilent 1100 series ЖХВД от Agilent technologies с применением колонки XBridge (C8, 3,5 мкм, 4,6×50 мм). Растворитель A: вода+0,1% ТФК; растворитель B: АЦН; поток: 2 мл/мин; градиент: 0 мин: 5% B, 8 мин: 100% B, 8,1 мин: 100% B, 8,5 мин: 5% B, 10 мин 5% B.
Микроволновые реакции проводят с применением Biotage Initiator Microwave Synthesizer с применением стандартных протоколов, которые известны в данной области техники.
Некоторые аббревиатуры, которые могут применяться в данной заявке, следующие:
Водн. водный
BBFO Исследование широкополосного фтора
BrettPhos 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил
δ химический сдвиг
д дейтерий или дублет
дд дублет дублетов
ДХМ дихлорметан
ДИПЭА диизопропилэтиламин
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
dppf 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен
экв. эквивалент
ЭР электрораспыление
ч час
1H протон
ЖХВД жидкостная хроматография высокого давления
ИК инфракрасный
J константа взаимодействия
K Кельвин
ЖХ жидкостная хроматография
м мультиплет или мета
M молекулярный ион
Me метил
МГц мегагерц
мин минута
мл миллилитр
МС масс спектрометрия
m/z отношение массы к заряду
N нормальность (эквивалент на литр)
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Pet нефть
КДК круглодонная колба
КТ комнатная температура
RuPhos 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропоксибифенил
с синглет
ТФК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
УБЖХ ультрабыстрая жидкостная хроматография
УФ ультрафиолет
Об. объем
ПТ переменная температура
Номера соединений, применяемые в примерах ниже, соответствуют номерам соединений, указанных выше.
Пример 1
Схема 1
Figure 00000202
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 1:
Figure 00000203
6-хлор-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (Способ 1A)
В микроволновую колбу, содержащую 2,6-дихлорникотинамид (940,00 мг; 4,92 ммоль; 1,00 экв.) и 4-феноксифенол (962,16 мг; 5,17 ммоль; 1,05 экв.) в ДМФ (25,00 мл; 259,39 ммоль; 52,71 экв.) добавляют карбонат цезия (3,53 г; 10,83 ммоль; 2,20 экв.).
После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь добавляют к 200 мл воды, и твердое вещество выпадает в осадок. Твердое вещество фильтруют и промывают водой. Белое твердое вещество растворяют в 50 мл ЭА и промывают водой (2×15мл), насыщ. NaHCO3 (1×15 мл) и насыщенным раствором соли (1×15мл); сушат (Na2SO4); фильтруют; и концентрируют с получением 6-хлор-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (1,60 г, 83%) в виде беловатого твердого вещества. МС: m/z=341 [M+H]+.
Figure 00000204
трет-бутил (3-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил)фенил)карбамат (Способ 1B)
В реакционную колбу с магнитной мешалкой добавляют 6-хлор-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (175,00 мг; 0,51 ммоль; 1,00 экв.), 3-Boc-аминофенилбороновую кислоту (146,09 мг; 0,62 ммоль; 1,20 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(ii), комплекс с дихлорметаном (1:1) (41,94 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.). Из сосуда откачивают воздух и повторно заполняют азотом. Добавляют [1,4]Диоксан (3,00 мл) и карбонат цезия (770,34 мкл; 1,54 ммоль; 3,00 экв.) и затем откачивают и повторно заполняют азотом снова. Перемешивают при 150°С в микроволнах в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют, повторно растворяют в этилацетате (3 мл), загружают на силикагель и очищают флэш-хроматографией (Biotage): 25 г колонка с применением 25% этилацетата/гексана изократно в течение 1 мин, затем линейно изменяют до 50% этилацетата/гексана в течение 5 мин со скоростью потока 25 мл/мин. Фракции продукта объединяют и концентрируют с получением трет-бутил (3-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил)фенил)карбамата (187 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
МС: m/z=498 [M+H]+.
Figure 00000205
6-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (Способ 1C)
В 100 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой трет-бутиловый эфир {3-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил]фенил}карбаминовой кислоты (182,00 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) суспендируют в MeOH (10 мл) и обрабатывают 4,0M HCl/диоксаном (10 мл). Реакционная смесь становится гомогенной через 5 мин. Через 16 ч реакционную смесь концентрируют, выдавливают с толуолом и помещают в высокий вакуум при 35°С в течение 1 ч. Получают 100% выход 6-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (беловатое твердое вещество). МС: m/z=398 [M+H]+.
Figure 00000206
6-(3-акриламидофенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (Способ 1D) (80)
В 100 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой дигидрохлорид 6-(3-аминофенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (174,03 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) суспендируют в ДХЭ (10 мл). Перемешиваемую суспензию затем обрабатывают ДИПЭА (257,79 мкл; 1,48 ммоль; 4,00 экв.), и реакционная смесь становится гомогенной. К перемешиваемому раствору затем добавляют хлорид акрилоила (31,56 мкл; 0,39 ммоль; 1,05 экв.). Через 5 мин реакционную смесь концентрируют до твердого вещества, которое повторно растворяют в ДМСО (2 мл) и очищают преп. ЖХВД: C-18 (10 мкм), 30×150 мм, 0,1% HCO2H модифицированные подвижные фазы (A=вода, B=АЦН), Способ 25% АЦН изократно в течение 1 мин, затем линейно изменяют до 75% АЦН в течение более 15 мин при 60 мл/мин. Фракции продукта объединяют и лиофилизируют с получением 6-(3-акриламидофенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (35 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. ЖХВД: 100% чистота. МС m/z=452 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, дмсо-d6) δ 10,24 (с, 1H), 8,37-8,15 (м, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H).
Пример 2
Figure 00000207
5'-(акриламидометил)-6-(4-феноксифенокси)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид (84)
5'-(акриламидометил)-6-(4-феноксифенокси)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид, 61 мг (39%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутилового эфира [5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД: 100% чистота. МС: m/z=467 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,92 (д, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,85 (дд, 3H), 7,42 (т, 2H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,18-7,10 (м, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,26 (дд, 1H), 6,13 (дд, 2,2 Гц, 1H), 5,62 (дд, 2,2 Гц, 1H), 4,41 (д, 2H).
Пример 3
Figure 00000208
6-(4-(акриламидометил)фенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (89)
6-(4-(акриламидометил)фенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 96 мг (51%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновой кислоты и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД: 99,7% чистота. МС: m/z=466 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,63 (т, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,81 (дд, 5H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,37-7,28 (м, 4H), 7,19-7,10 (м, 3H), 7,07-7,00 (м, 2H), 6,30 (дд, 1H), 6,15 (дд, 1H), 5,64 (дд, 1H), 4,39 (д, 2H).
Пример 4
Figure 00000209
6-(3-(акриламидометил)фенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (98)
6-(4-(акриламидометил)фенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 80 мг (43%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновой кислоты и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД 100% чистота. МС: m/z=466 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (т, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,91-7,68 (м, 5H), 7,45-7,37 (м, 3H), 7,37-7,29 (м, 3H), 7,18-7,10 (м, 3H), 7,05 (дд, Гц, 2H), 6,28 (дд, 1H), 6,13 (дд, 1H), 5,62 (дд, 1H), 4,38 (д, 2H).
Пример 5
Figure 00000210
6-(4-акриламидофенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (159)
6-(4-акриламидофенил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 65 мг (54%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновой кислоты и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД 100% чистота. МС: m/z=452 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,31 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,75 (дд, 5H), 7,49-7,40 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 2H), 7,20-7,12 (м, 3H), 7,05 (дд, 2H), 6,46 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 5,79 (дд, 1H).
Пример 6
Figure 00000211
1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4'-бипиридин]-5-карбоксамид (69)
1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4'-бипиридин]-5-карбоксамид, 38 мг (36%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бороновой кислоты и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД 100% чистота. МС: m/z=442 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (д, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,38 (дд, 3H), 7,27 (д, 2H), 7,13 (дд, 3H), 7,01 (д, 2H), 6,94-6,69 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,12 (д, 1H), 5,69 (д, 1H), 4,23 (д, 2H), 3,68 (с, 2H), 2,38 (д, 2H).
Пример 7
Figure 00000212
6-(1-акрилоил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (88)
6-(1-акрилоил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 52 мг (62%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД 100% чистота. МС: m/z=428 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,22 (дд, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,52-7,36 (м, 3H), 7,33-7,23 (м, 2H), 7,21-6,96 (м, 5H), 6,55 (ддд, 2H), 6,20 (дт, 1H), 5,70 (ддд, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,33 (с, 2H).
Пример 8
Figure 00000213
6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (64)
6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид 34 (32%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бороновой кислоты и хлорид акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. Boc защищенный предпоследний продукт тетрагидропиридин восстанавливают до Boc защищенного пиперидина стандартным гидрогенолизом (10% Pd-C, H2 баллон). ЖХВД 100% чистота. МС: m/z=444 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,14 (д, 7,72 (с, 2H), 7,41 (т, 2H), 7,21 (д, 2H), 7,14 (т, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,00 (д, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,07 (д, 1H), 5,64 (д, 1H), 4,36 (д, 1H), 4,02 (д, 1H), 3,13 (т, 1H), 2,86 (т, 1H), 2,76 (т, 1H), 1,78 (с, 2H), 1,49-1,29 (м, 2H).
Пример 9
Figure 00000214
6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (70)
6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 52 мг (61%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. Boc защищенный предпоследний продукт тетрагидропиридин восстанавливают до Boc защищенного пиперидина стандартным гидрогенолизом (10% Pd-C, H2 баллон). ЖХВД 100% чистота. МС: m/z=430 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (дд, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,40 (дд, 2H), 7,27-7,09 (м, 4H), 7,04 (т, 4H), 6,52-6,38 (м, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,65-5,55 (м, 1H), 3,84 (т, 1H), 3,68 (дд, 1H), 3,60-3,48 (м, 2H), 3,48-3,37 (м, 1H), 2,16 (ддт, 1H), 2,02-1,75 (м, 1H).
Пример 10
Figure 00000215
6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-(п-толилокси)фенокси)никотинамид (81)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-п-толилоксифенокси)-никотинамид (100,00 мг; 45,7%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(п-толилокси)фенола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. Boc защищенный предпоследний продукт тетрагидропиридин восстанавливают до Boc защищенного пиперидина стандартным гидрогенолизом (10% Pd-C, H2 баллон). ЖХВД 98,9% чистота. МС: m/z=444,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,12 (дд, J=6,00, 7,62 Гц, 1H), 7,20-7,14 (м, 5H), 7,00-6,99 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,44 Гц, 2H), 6,48-6,40 (м, 1H), 6,11-6,06 (м, 1H), 5,62-5,57 (м, 1H), 3,82-3,63 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 2H), 3,47-3,41 (м, 1H), 3,33-3,26 (м, 1H), 2,27 (с, 2H), 2,17-2,07 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 1H).
Пример 11
Figure 00000216
6 -(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-бензамидофенокси)никотинамид (99)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-бензоиламинофенокси)никотинамид (45,00 мг; 0,10 ммоль; 28,5%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, N-(4-гидроксифенил)бензамида, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. Boc защищенный предпоследний продукт тетрагидропиридин восстанавливают до Boc защищенного пиперидина стандартным гидрогенолизом (10% Pd-C, H2 баллон). ЖХВД 99,3% чистота. МС: m/z=457,2 [M+H]+. 400 МГц, ДМСО-d6: 10,29 (с, 1H), 8,13 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=1,36, 6,84 Гц, 2H), 7,81-7,74 (м, 4H), 7,61-7,51 (м, 3H), 7,20-7,18 (м, 3H), 6,47-6,39 (м, 1H), 6,09-6,03 (м, 1H), 5,61-5,55 (м, 1H), 3,83-3,65 (м, 1H), 3,54-3,50 (м, 2H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,43-3,28 (м, 1H), 2,22-2,05 (м, 1H), 1,98-1,75 (м, 1H).
Пример 12
Figure 00000217
трет-бутил 3-(4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)окси)-5-карбамоилпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (104)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(1-бензил-1H-пиразол-4-илокси)никотинамид (85,00 м; 37,4%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 1-бензил-1H-пиразол-4-ола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. Boc защищенный предпоследний продукт тетрагидропиридин восстанавливают до Boc защищенного пиперидина стандартным гидрогенолизом (10% Pd-C, H2 баллон). ЖХВД-УФ: 98,5% чистота. ЖХ/МС m/z=418 [M+H]+1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,64 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,08 Гц, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,38-7,24 (м, 4H), 6,81 (д, J=10,08 Гц, 1H), 6,61-6,52 (м, 1H), 6,15-6,09 (м, 1H), 6,10-6,08 (м, 1H), 5,67-5,61 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,93-3,91 (м, 1H), 3,78-3,71 (м, 1H), 3,63-3,48 (м, 2H), 3,46-3,32 (м, 1H), 2,22-1,90 (м, 2H).
Пример 13
Figure 00000218
6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-(бензилокси)фенокси)никотинамид (105)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-бензилоксифенокси)никотинамид (100,00 мг; 35,1%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 1-бензил-1H-пиразол-4-ола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. Boc защищенный предпоследний продукт тетрагидропиридин восстанавливают до Boc защищенного пиперидина стандартным гидрогенолизом (10% Pd-C, H2 баллон). ЖХВД-УФ: 98,5% чистота. ЖХ/МС m/z=444,2 [M+H]+1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,12-8,10 (м, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,47-7,45 (м, 2H), 7,41-7,39 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,17-7,08 (м, 3H), 7,02-6,99 (м, 2H), 6,46-6,37 (м, 1H), 6,11-6,05 (м, 1H), 5,63-5,59 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,10-3,63 (м, 1H), 3,51-3,41 (м, 2H), 3,38-3,30 (м, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,90-1,79 (м, 1H).
Пример 14
Figure 00000219
5'-акриламидо-6-(4-феноксифенокси)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид (75)
5'-акриламидо-6-(4-феноксифенокси)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид, 16 мг (9%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (5-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бороновой кислоты и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД 98% чистота. МС: m/z=453 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,48 (с, 1H), 8,77 (д, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,83 (т, 3H), 7,46-7,30 (м, 4H), 7,19-7,01 (м, 5H), 6,45 (дд, 1H), 6,29 (д, 1H), 5,82 (д, 1H).
Пример 15
Figure 00000220
6-(5-(акриламидометил)тиофен-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (160)
6-(5-(акриламидометил)тиофен-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 102 мг (62%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)тиофен-2-ил)бороновой кислоты и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД 99% чистота. МС: m/z=472 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,69 (т, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,63 (дд, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,13 (дд, 3H), 7,05 (д, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,24 (дд, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,62 (д, 1H), 4,47 (д, 2H).
Пример 16
Figure 00000221
6-(5-(акриламидометил)фуран-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (161)
6-(5-(акриламидометил)фуран-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 100 мг (69%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фуран-2-ил)бороновой кислоты и хлорида акрилоила с применением способов 1A, 1B, 1C и 1D. ЖХВД 99% чистота. МС: m/z=456 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (т, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,76 (с, 2H), 7,49-7,36 (м, 3H), 7,29 (т, 2H), 7,19-7,08 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,27 (дд, 1H), 6,14 (дд, 1H), 5,63 (дд, 1H), 4,42 (д, 2H).
Пример 17
Схема 2
Figure 00000222
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 2:
Figure 00000223
6-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)никотинамид (Способ 2A)
В микроволновой пробирке, содержащей 2,6-дихлорникотинамид (150,00 мг; 0,79 ммоль; 1,00 экв.) и (4-аминофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (206,64 мг; 0,94 ммоль; 1,20 экв.) добавляют ТГФ (10,00 мл; 123,43 ммоль; 157,18 экв.) и бис(триметилсилил)амид натрия (2,30 мл; 2,36 ммоль; 3,00 экв.) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 1,5 ч, затем ее гасят 1 мл насыщ. раствором NH4Cl и экстрагируют EtOAc (5 мл × 3). Объединенные органические слои объединяют, концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=374 [M+H]+
Figure 00000224
( S )- трет- бутил (1-(5-карбамоил-6-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (Способ 2B)
В микроволновую колбу, содержащую 6-хлор-2-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино]никотинамид (136,00 мг; 0,36 ммоль; 1,00 экв.) и трет-бутиловый эфир (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (74,53 мг; 0,40 ммоль; 1,10 экв.) в ДМА (3,00 мл; 38,91 ммоль; 106,95 экв.) добавляют ДИПЭА (0,18 мл; 1,09 ммоль; 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 24 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=524 [M+H]+
Figure 00000225
Гидрохлорид ( S )-6-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)никотинамида (Способ 2C)
В реакционную пробирку, содержащую трет-бутиловый эфир ((S)-1-{5-карбамоил-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (190,49 мг; 0,36 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (3,00 мл) добавляют хлороводород (1,00 мл; 3,64 ммоль; 10,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 2 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=424 [M+H]+
Figure 00000226
( S )-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)никотинамид (Способ 2D) (11)
В 10 мл реакционную пробирку, содержащую гидрохлорид 6-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино]никотинамида (165,59 мг; 0,36 ммоль; 1,00 экв.) в 1,2-дихлорэтане (4,00 мл; 50,53 ммоль; 140,35 экв.) добавляют акриловую кислоту (30,22 мкл; 0,43 ммоль; 1,20 экв.) и этилдиизопропиламин (0,30 мл; 1,80 ммоль; 5,00 экв.). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем медленно добавляют 2,4,6-трипропил[1,3,5,2,4,6]триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (145,00 мкл; 0,36 ммоль; 1,00 экв.). Полученную смесь перемешивают при кт в течение 1 ч, затем ее концентрируют и очищают кислотной пре-ЖХВД. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и лиофилизируют в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (соль ТФК, 7,2 мг, 3,4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХВД: 93%, КТ=2,18 мин. МС: m/z=478 [M+H]+, КТ=2,19 мин. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 12,0 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,57 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,73 (с, 1H), 3,51 (с, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 1,99 (м, 1H).
Пример 18
Figure 00000227
( S )-2-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-6-((4-( трет- бутилкарбамоил)фенил)амино)-5-фторникотинамид (3)
(S)-2-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-6-((4-(трет-бутилкарбамоил)фенил)амино)-5-фторникотинамид, 15,1 мг (24%), получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-амино-N-(трет-бутил)бензамида, трет-бутил (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты с применением способов 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,3%, КТ= 3,81 мин. МС: m/z=469 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,8 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,78 (м, 5H), 7,54 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,23 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 5,61 (д, 1H), 4,45 (с, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,62 (м, 2H), 2,18 (с, 1H), 1,96 (с, 1H), 1,33 (с, 9H).
Пример 19
Figure 00000228
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (16)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид, 13,7 мг (42%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ= 2,40 мин. МС: m/z=449 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,8 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,47 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,81 (д, 1H), 5,64 (д, 1H), 4,50 (м, 1H), 3,62 (м, 3H), 2,54 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,61 (м, 4H).
Пример 20
Figure 00000229
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламино]никотинамид (21)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламино]никотинамид, 23,2 мг (43%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, (4-аминофенил)(пиперидин-1-ил)метанона, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 98,6%, КТ=3,81 мин. МС: m/z=463 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 7,13 (м, 3H), 6,53 (д, 2H), 5,51 (д, 2H), 5,18 (д, 1H), 4,82 (м, 1H), 3,75 (м,1H), 3,03 (м, 1H), 2,61-3,0 (м, 7H), 1,52 (м, 1H), 1,25 (м, 1H), 0,75 (м, 6H).
Пример 21
Figure 00000230
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-диметилкарбамоилфениламино)никотинамид (26)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-диметилкарбамоилфениламино)никотинамид, 19,0 мг (26%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-амино-N,N-диметилбензамида, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 95,1%, КТ=3,21 мин. МС: m/z=423 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,8 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 6,25 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,61 (д, 1H), 4,50 (м, 1H), 3,62 (м, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,00 (с, 6H), 2,25 (м, 1H), 1,99 (м, 1H).
Пример 22
Figure 00000231
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]никотинамид (35)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]никотинамид, 25,4 мг (32%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, (4-аминофенил)(морфолино)метанона, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,5%, КТ=2,77 мин. МС: m/z=465 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,9 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,25 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,50 (м, 1H), 3,50-3,75 (м, 11H), 2,25 (м, 1H), 1,99 (м, 1H).
Пример 23
Figure 00000232
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[6-( цис -2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]никотинамид (37)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[6-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]никотинамид, 35,1 мг (29%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 97,9%, КТ=3,49 мин. МС: m/z=466 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,41 (с, 1H), 8,56-8,21 (м, 2H), 8,05-7,70 (м, 2H), 6,82 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,39-6,02 (м, 2H), 5,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=9,9, 2,4 Гц, 1H), 4,46 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=12,7, 2,3 Гц, 2H), 3,86-3,46 (м, 3H), 2,39-2,14 (м, 3H), 1,93 (дкв, J=12,1, 5,7 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Пример 24
Figure 00000233
6-((1 S ,4 S )-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(пиридин-3-иламино)никотинамид (15)
6-((1S,4S)-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(пиридин-3-иламино)никотинамид, 8,9 мг (33%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, пиридин-3-амина, (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,0 мин. МС: m/z=365 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,80 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,78 (дд, J=7,1, 2,4 Гц, 1H), 8,27-8,11 (м, 2H), 7,97 (д, J=8,7 Гц,1H), 7,81 (с, 2H), 7,43-6,93 (м, 2H), 6,80-6,43 (м, 1H), 6,14 (ддд, J=16,7, 4,3, 2,4 Гц, 2H), 5,67 (ддд, J=17,6, 10,2, 2,4 Гц, 2H), 4,98-4,53 (м, 2H), 3,84-3,43 (м, 3H), 2,01 (дкв, J=29,2, 10,1 Гц, 2H). Некоторые пики совпадают с H2O пиком.
Пример 25
Figure 00000234
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[6-( цис -2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]-5-фторникотинамид (6)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[6-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]-5-фторникотинамид, 19,5 мг (42%), получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 95,8%, КТ= 2,39 мин. МС: m/z=484 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (дд, J=44,0, 2,3 Гц, 2H), 8,31 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=11,5 Гц, 2H), 6,83 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,22 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 6,09 (дд, J=17,1, 2,4 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 4,31 (кв, J=5,8 Гц, 1H), 4,13-3,98 (м, 2H), 3,73-3,47 (м, 3H), 3,12 (дд, J=11,1, 4,7 Гц, 1H), 2,32 (дд, J=12,6, 10,5 Гц, 2H), 2,19-2,01 (м, 1H), 1,91-1,73 (м, 1H), 1,35-1,23 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Пример 26
Figure 00000235
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-{4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил]фениламино}никотинамид (24)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-{4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил]фениламино}никотинамид, 18,1 мг (26%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 98,7%, КТ=2,48 мин. МС: m/z=485 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,41 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,35-6,04 (м, 2H), 5,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=10,0, 2,5 Гц, 1H), 4,48 (кв, J=5,7 Гц, 1H), 3,89-3,48 (м, 3H), 2,50-2,93 (м, 6H), 2,37-2,11 (м, 3H), 1,95 (дкв, J=12,4, 5,9 Гц, 1H), 1,27 (тд, J=7,3, 4,8 Гц, 2H).
Пример 27
Figure 00000236
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фениламино]никотинамид (25)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фениламино]никотинамид, 15,7 мг (16%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)анилина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 95,0%, КТ=2,86 мин. МС: m/z=471 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1H), 8,40 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,66-7,52 (м, 2H), 6,99-6,84 (м, 2H), 6,24 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=17,1, 2,5 Гц, 1H), 5,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=9,9, 2,5 Гц, 1H), 4,58-4,36 (м, 1H), 3,81-3,47 (м, 3H), 3,24 (т, J=5,7 Гц, 4H), 2,22 (дкв, J=14,5, 7,9 Гц, 1H), 2,06 (тт, J=14,0, 5,7 Гц, 4H), 1,94 (дкв, J=12,2, 5,5 Гц, 1H).
Пример 28
Figure 00000237
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-фтор-3-метилфениламино)никотинамид (60)
6-((S)-3-Акрилоиламино-пирролидин-1-ил)-2-(4-фтор-3-метилфениламино)никотинамид, 5,9 мг (8,5%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-фтор-3-метиланилина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 97,6%, КТ=2,90 мин. МС: m/z=384 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (с, 1H), 8,34 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=7,2, 2,6 Гц, 1H), 7,56-7,35 (м, 3H), 7,06-6,87 (м, 1H), 6,24 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 6,18-5,98 (м, 2H), 5,59 (дд, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 4,33 (h, J=6,2 Гц, 1H), 3,62 (дт, J=11,7, 6,2 Гц, 2H), 3,51 (дт, J=10,9, 7,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=11,2, 5,0 Гц, 1H), 2,26-2,00 (м, 4H), 1,87 (дкв, J=12,7, 6,7 Гц, 1H).
Пример 29
Figure 00000238
2-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-6-(4-фтор-3-метилфениламино)никотинамид (157)
2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-6-(4-фтор-3-метилфениламино)никотинамид, 5,7 мг (6,9%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-фтор-3-метиланилина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,5%, КТ=3,7 мин. МС: m/z=384 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,65 (с, 1H), 8,40 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,84-7,61 (м, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,02 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=17,1, 2,4 Гц, 1H), 5,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=9,9, 2,5 Гц, 1H), 4,59-4,23 (м, 1H), 3,66 (д, J=56,3 Гц, 3H), 2,33-2,12 (м, 4H), 1,97 (кв, J=5,7 Гц, 1H).
Пример 30
Figure 00000239
6 -(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-иламино)никотинамид (38)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-иламино)никотинамид, 22,9 мг (54%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 6-морфолинопиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,89 мин. МС: m/z=438 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,6 (с, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,21 (м, 3H), 7,00 (с, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,91 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 3,50-3,75 (м, 11H), 2,25 (м, 1H), 1,99 (м, 1H).
Пример 31
Figure 00000240
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)фениламино]никотинамид (40)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)фениламино]никотинамид, 24,1 мг (48%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, (4-аминофенил)(2,6-диметилморфолино)метанона, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,7%, КТ=3,79 мин (меньший изомер), 3,93 мин (основной изомер). МС: m/z=493 [M+H]+. Этот продукт является смесью двух диастереомеров. Основной изомер 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,9 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,36 (д, 2H), 6,23 (дд, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,99 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 3,50-3,75 (м, 3H), 3,13 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 1,26 (д, 6H), 1,09 (с, 4H). Протоны меньшего изомера совпадают с протонами основного изомера, и их трудно интерпретировать.
Пример 32
Figure 00000241
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)фениламино]никотинамид (33)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)фениламино]никотинамид, 20,9 мг (37%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты, 4-(2,6-диметилморфолино)анилина и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 93,7%, КТ=3,69 мин. МС: m/z=465 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,49 (с, 1H), 8,40 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,63-7,50 (м, 2H), 6,96-6,77 (м, 2H), 6,34-5,94 (м, 2H), 5,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=9,9, 2,5 Гц, 1H), 4,48 (h, J=5,4 Гц, 1H), 3,80-3,44 (м, 6H), 2,20 (дт, J=11,8, 8,3 Гц, 3H), 2,04-1,81 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Пример 33
Figure 00000242
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(5-фторпиридин-3-иламино)никотинамид (51)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(5-фторпиридин-3-иламино)никотинамид, 12,6 мг (22%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты, 5-фторпиридин-3-амина и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 93,7%, КТ=3,69 мин. МС: m/z=371 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,17 (с, 1H), 8,60-8,37 (м, 3H), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,24 (дд, J=17,1, 9,9 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=17,2, 2,5 Гц, 1H), 6,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=9,9, 2,4 Гц, 1H), 4,50 (кв, J=5,5 Гц, 1H), 3,68 (м, 3H), 2,24 (дкв, J=13,8, 8,0, 7,5 Гц, 1H), 1,98 (дкв, J=12,1, 5,8 Гц, 1H).
Пример 34
Figure 00000243
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-3-фторфениламино]-никотинамид (27)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-3-фторфениламино]никотинамид, 19,4 мг (32%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты, 4-(2,6-диметилморфолино)-3-фторанилина и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 94,8%, КТ=3,39 мин. МС: m/z=483 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,74 (с, 1H), 8,41 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,02-7,86 (м, 2H), 7,18 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,95 (т, J=9,3 Гц, 1H), 6,37-6,09 (м, 2H), 5,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=9,9, 2,5 Гц, 1H), 4,50 (дт, J=9,7, 4,9 Гц, 1H), 3,82-3,48 (м, 5H), 3,16 (д, J=11,1 Гц, 2H), 2,40-2,12 (м, 3H), 1,96 (дкв, J=12,0, 5,7 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Пример 35
Figure 00000244
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]никотинамид (108)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]никотинамид, 18,3 мг (24%), получают из 4,6-дихлорникотинамида, (4-аминофенил)(морфолино)метанона, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 98,7%, КТ=2,43 мин. МС: m/z=465 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 7,54 (с, 1H), 6,75 (д, 2H), 6,19 (д, 2H), 5,44 (д, 1H), 5,29 (с, 1H), 4,74 (д, 1H), 3,75 (с, 1H), 2,66-3,0 (м, 8H), 1,52 (м, 1H), 1,26 (м, 1H), 0,83 (м, 2H), 0,52 (м, 2H), 0,25 (м, 1H).
Пример 36
Figure 00000245
2-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-фтор-6-(6-фторпиридин-3-иламино)никотинамид (1)
2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-фтор-6-(6-фторпиридин-3-иламино)никотинамид, 11,4 мг (17%), получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 6-фторпиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 96,5%, КТ=3,27 мин. МС: m/z=389 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,61(с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,00-7,43 (м, 2H), 6,25 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,89 (с, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,53 (м, 1H), 2,14 (с, 1H), 1,96 (с, 1H).
Пример 37
Figure 00000246
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(6-фторпиридин-3-иламино)никотинамид (46)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(6-фторпиридин-3-иламино)никотинамид, 12,8 мг (41%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 6-фторпиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 94,7%, КТ=3,80 мин. МС: m/z=371 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,78 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,25 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,98 (д, 1H), 5,61 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 2,25 (с, 1H), 1,96 (с, 1H). Некоторые пики скрыты под пиками воды.
Пример 38
Figure 00000247
6-(( R )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]никотинамид (47)
6-((R)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]никотинамид, 33,5 мг (49%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, (4-аминофенил)(морфолино)метанона, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 96,8%, КТ=2,77 мин. МС: m/z=465 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,9 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,25 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,50 (м, 1H), 3,50-3,75 (м, 11H), 2,25 (м, 1H), 1,99 (м, 1H).
Пример 39
Figure 00000248
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-иламино)никотинамид (52)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-иламино)никотинамид, 19,6 мг (17%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, пиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,5%, КТ=2,13 мин. МС: m/z=353 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,81 (с, 1H), 8,90 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,14 A(д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,55 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 3,75 (м, 3H), 2,25 (с, 1H), 1,96 (с, 1H).
Пример 40
Figure 00000249
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-м-толиламиноникотинамид (50)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-м-толиламиноникотинамид, 15,5 мг (27%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, м-толуидина, трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,0%, КТ=3,53 мин. МС: m/z=364 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,50-7,34 (м, 2H), 7,32-7,09 (м, 3H), 7,02 (с, 1H), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,57 (ддд, J=49,5, 16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,14 (ддд, J=16,8, 8,2, 2,3 Гц, 1H), 5,91 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 5,66 (ддд, J=20,7, 10,2, 2,3 Гц, 1H), 4,63-4,37 (м, 1H), 3,50 (м, 3H), 2,39-2,11 (м, 4H), 2,11-1,82 (м, 2H).
Пример 41
Figure 00000250
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-трет-бутилкарбамоилфениламино)-5-фторникотинамид (5)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-трет-бутилкарбамоилфениламино)-5-фторникотинамид, 23,6 мг (45%), получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-амино-N-(трет-бутил)бензамида, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 93,1%, КТ=4,10 мин. МС: m/z=469 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 9,01 (м, 1H), 8,37 (м, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,53 (м, 3H), 7. 21 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,32 (с, 9H).
Пример 42
Figure 00000251
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-м-толиламиноникотинамид (57)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-м-толиламиноникотинамид, 17,7 мг (42%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, м-толуидина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,0%, КТ=3,51 мин. МС: m/z=366 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,73 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,0 (д, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,24 (дд, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,82 (м, 1H), 5,59 (м, 1H), 4,50 (с, 1H), 3,75 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,00 (м, 1H).
Пример 43
Figure 00000252
6-(( R )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-аминоникотинамид (61)
6-((R)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-аминоникотинамид, 35,4 мг (56%), получают из 2-амино-6-хлорникотинамида, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 91,6%, КТ=1,73 мин. МС: m/z=276 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 6,92 (д, 1H), 5,46 (д, 2H), 5,01 (д, 1H), 4,82 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,74 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,25 (м, 1H).
Пример 44
Figure 00000253
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино]никотинамид (14)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино]никотинамид, 42,1 мг (38%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)анилина, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,7%, КТ=2,32 мин. МС: m/z=449 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,67 (с, 1H), 8,41 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=9,2 Гц, 3H), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 3H), 6,30-6,06 (м, 3H), 5,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=10,1, 2,2 Гц, 1H), 4,47 (кв, J=6,6, 6,1 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=51,8, 12,0 Гц, 4H), 2,89 (д, J=9,6 Гц, 3H), 2,46-2,32 (м, 1H), 2,23 (с, 4H), 1,99 (дт, J=22,4, 13,7 Гц, 3H), 1,67 (дтд, J=37,1, 13,4, 12,7, 3,6 Гц, 5H).
Пример 45
Figure 00000254
Амид ( R )-3-акрилоиламино-6'-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'- карбоновой кислоты (56)
Амид (R)-3-акрилоиламино-6'-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, 27,3 мг (44%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,63 мин. МС: m/z=462 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,48 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,25 (м, 3H), 5,11 (д, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,67 (с, 4H), 1,82 (м, 1H), 1,75 (м, 5H), 1,51 (м, 2H).
Пример 46
Figure 00000255
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-иламино)никотинамид (41)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-иламино)никотинамид, 18,4 мг (22%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,62 мин. МС: m/z=422 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,24 (с, 1H), 8,50-8,26 (м, 2H), 7,87 (дд, J=13,0, 8,8 Гц, 2H), 6,43 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,23 (дд, J=17,3, 10,2 Гц, 1H), 6,17-6,03 (м, 1H), 5,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69-5,50 (м, 1H), 4,53-4,36 (м, 1H), 3,74-3,62 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 2,21 (дт, J=13,1, 7,2 Гц, 1H), 2,03-1,83 (м, 5H).
Пример 47
Figure 00000256
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-((6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид (39)
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-((6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид, 41,6 мг (43%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 98,2%, КТ=2,86 мин. МС: m/z=436 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06-7,82 (м, 1H), 7,17-6,96 (м, 2H), 6,22 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,54-5,43 (м, 2H), 5,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,88 (дд, J=7,2, 4,9 Гц, 1H), 3,78 (кв, J=5,5 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=11,3, 6,3 Гц, 1H), 2,98-2,76 (м, 2H), 2,76-2,59 (м, 5H), 1,55 (дкв, J=13,9, 7,2 Гц, 1H), 1,28 (дкв, J=12,4, 5,9 Гц, 1H), 0,91 (с, 6H).
Пример 48
Figure 00000257
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-пиперидин-1-илфениламино)никотинамид (31)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-пиперидин-1-илфениламино)никотинамид, 27,4 мг (46%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(пиперидин-1-ил)анилина, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 93,4%, КТ=2,51 мин. МС: m/z=435 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,47 (с, 1H), 8,42 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,38-6,05 (м, 2H), 5,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,61 (дт, J=10,0, 1,7 Гц, 1H), 4,46 (кв, J=5,7 Гц, 1H), 3,80-3,46 (м, 3H), 3,03 (т, J=5,4 Гц, 4H), 2,21 (дкв, J=13,9, 7,4 Гц, 1H), 1,93 (дкв, J=11,7, 5,7, 5,2 Гц, 1H), 1,63 (кв, J=5,6 Гц, 4H), 1,51 (кв, J=5,8 Гц, 2H).
Пример 49
Figure 00000258
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)фениламино]никотинамид (36)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)фениламино]никотинамид, 33,7 мг (41%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(4-аминофенокси)-N-метилпиколинамида, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 97,2%, КТ=3,03 мин. МС: m/z=502 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,89 (с, 1H), 8,75 (кв, J=4,8 Гц, 1H), 8,51 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,41 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 3H), 6,23 (дд, J=17,1, 9,9 Гц, 1H), 6,21-6,04 (м, 1H), 5,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69-5,53 (м, 1H), 4,48 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 3,67 (м, 3H), 2,80 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,22 (дкв, J=15,0, 8,1, 7,6 Гц, 1H), 1,94 (дкв, J=10,0, 4,7, 4,1 Гц, 1H).
Пример 50
Figure 00000259
6-[( S )-3-(Акрилоилметиламино)пирролидин-1-ил]-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (30)
6-[(S)-3-(Акрилоилметиламино)пирролидин-1-ил]-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид, 9,1 мг (21%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(4-аминофенокси)-N-метилпиколинамида, (S)-трет-бутил метил(пирролидин-3-ил)карбамата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,6%, КТ=2,60 мин. МС: m/z=463 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,75 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,20 (д, 2H), 6,14 (дд, 1H), 5,81 (д, 1H), 5,75 (д, 1H), 3,75 (м, 3H), 2,70-3,0 (м, 5H), 2,25 (м, 2H), 1,87 (м, 4H).
Пример 51
Figure 00000260
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифениламино)никотинамид (54)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифениламино)никотинамид, 44,5 мг (54%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксианилина, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,27 мин. МС: m/z=444 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,73 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,37 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,09 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,5, 3,9 Гц, 4H), 6,23 (дд, J=17,2, 9,8 Гц, 1H), 6,17-6,05 (м, 1H), 5,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,68-5,53 (м, 1H), 4,55-4,39 (м, 1H), 3,64 (д, J=50,0 Гц, 3H), 3,38 (с, 1H), 2,21 (дкв, J=14,1, 7,4 Гц, 1H), 2,04-1,85 (м, 1H).
Пример 52
Figure 00000261
2-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-фтор-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (4)
2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-фтор-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид, 14,4 мг (39%), получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,28 мин. МС: m/z=467 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (с, 1H), 8,34 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,66-7,36 (м, 2H), 7,25-7,00 (м, 3H), 6,32-6,00 (м, 2H), 5,59 (дт, J=10,1, 1,5 Гц, 1H), 4,33 (h, J=6,1 Гц, 1H), 3,58 (ддд, J=14,1, 11,1, 6,8 Гц, 2H), 3,44 (дт, J=11,7, 6,9 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=11,2, 4,8 Гц, 1H), 3,09-2,67 (м, 8H), 2,12 (дкв, J=13,2, 6,9 Гц, 1H), 1,94-1,69 (м, 5H).
Пример 53
Figure 00000262
6-(( S )-7-Акрилоиламино-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (7)
6-((S)-7-Акрилоиламино-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид, 12,2 мг (29%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, (S)-трет-бутил 5-азаспиро[2.4]гептан-7-илкарбамата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,89 мин. МС: m/z=475 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,28 (дд, J=17,1, 10,1 Гц, 1H), 6,11 (дт, J=17,0, 1,7 Гц, 1H), 5,86 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,60 (дт, J=10,1, 1,6 Гц, 1H), 4,13 (т, J=7,1 Гц, 1H), 3,81 (д, J=42,2 Гц, 2H), 3,57 (с, 1H), 2,73-2,57 (м, 4H), 1,68 (д, J=4,5 Гц, 4H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 1H), 0,87-0,55 (м, 4H).
Пример 54
Figure 00000263
6-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (12)
6-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид, 25,7 мг (28%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,89 мин. МС: m/z=475 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,96-6,75 (м, 1H), 6,32-6,02 (м, 2H), 5,82-5,52 (м, 1H), 3,68 (д, J=21,4 Гц, 8H), 2,69 (кв, J=18,0, 13,2 Гц, 4H), 1,69 (д, J=5,3 Гц, 4H). Четыре протона совпадают с пиками растворителя.
Пример 55
Figure 00000264
6-(7-Акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (20)
6-(7-Акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид, 28,1 мг (34%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутил 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,5%, КТ=3,69 мин. МС: m/z=489 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,64 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,60 (тд, J=16,8, 10,2 Гц, 1H), 6,25-6,05 (м, 1H), 5,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,79-5,55 (м, 1H), 3,86-3,16 (м, 12H), 2,78-2,57 (м, 4H), 1,95 (дт, J=33,9, 6,9 Гц, 4H), 1,68 (кв, J=3,3, 2,6 Гц, 4H).
Пример 56
Figure 00000265
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,2-диметилпропиониламино)фениламино]никотинамид (59)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,2-диметилпропиониламино)фениламино]никотинамид, 29,3 мг (42%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, N-(4-аминофенил)пиваламида, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,0%, КТ=2,91 мин. МС: m/z=451 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,14-8,99 (м, 1H), 8,96-8,79 (м, 1H), 8,36 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,76-7,59 (м, 2H), 7,59-7,34 (м, 4H), 6,97 (с, 1H), 6,36-6,18 (м, 1H), 6,18-5,97 (м, 2H), 5,60 (дд, J=9,9, 2,5 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=5,7, 5,0 Гц, 1H), 3,74-3,42 (м, 3H), 3,22 (дд, J=12,1, 4,8 Гц, 1H), 2,21-1,97 (м, 1H), 1,93-1,67 (м, 1H), 1,32-1,14 (м, 9H).
Пример 57
Figure 00000266
2-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-6-[4-(2,2-диметилпропиониламино)фениламино]никотинамид (156)
2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-6-[4-(2,2-диметилпропиониламино)фениламино]никотинамид, 5,7 мг, (5%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, N-(4-аминофенил)пиваламида, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 96,5%, КТ=3,5 мин. МС: m/z=451 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85-11,34 (м, 1H), 9,32-8,86 (м, 1H), 8,47-8,20 (м, 1H), 8,13-7,90 (м, 1H), 7,84-7,34 (м, 5H), 6,24 (ддт, J=17,3, 9,9, 1,5 Гц, 1H), 6,18-6,00 (м, 1H), 3,89-3,45 (м, 3H), 6,00-5,82 (м, 1H), 5,71-5,46 (м, 1H), 4,70-4,35 (м, 1H), 2,23 (дкв, J=14,5, 7,5 Гц, 1H), 1,95 (дд, J=12,1, 6,7 Гц, 1H), 1,32-1,14 (м, 9H).
Пример 58
Figure 00000267
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(5-метилпиридин-3-иламино)никотинамид (55)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(5-метилпиридин-3-иламино)никотинамид, 18,7 мг (31%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 5-метилпиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 91,2%, КТ=2,23 мин. МС: m/z=367 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (с, 1H), 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,04-7,85 (м, 2H), 6,24 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=17,1, 2,5 Гц, 1H), 5,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=9,9, 2,5 Гц, 1H), 4,68-4,33 (м, 1H), 3,67 (д, J=59,7 Гц, 3H), 2,29 (с, 4H), 1,97 (дкв, J=12,4, 5,9 Гц, 1H).
Пример 59
Figure 00000268
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-метоксифениламино)никотинамид (45)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-метоксифениламино)никотинамид, 12,9 мг (33%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-метоксипиридин-3-амина, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 97,2%, КТ=2,80 мин. МС: m/z=382 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,52 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,98-6,75 (м, 2H), 6,24 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=17,1, 2,4 Гц, 1H), 5,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 4,59-4,34 (м, 1H), 3,57 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,21 (дкв, J=13,9, 7,3 Гц, 1H), 1,93 (дкв, J=12,1, 5,7 Гц, 1H).
Пример 60
Figure 00000269
6-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-(метил-м-толиламино)никотинамид (58)
6-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-2-(метил-м-толиламино)никотинамид, 25,1 мг (8,2%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, N,3-диметиланилина, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 96,2%, КТ=3,40 мин. МС: m/z=380 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,06 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,00-6,77 (м, 2H), 6,75-6,53 (м, 4H), 6,15 (дд, J=16,7, 2,4 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=10,4, 2,3 Гц, 1H), 3,67 (м, 8H), 2,21 (с, 3H).
Пример 61
Figure 00000270
2-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-(метил-м-толиламино)никотинамид (158)
2-(4-Акрилоилпиперазин-1-ил)-6-(метил-м-толиламино)никотинамид, 8,8 мг (3,2%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, N,3-диметиланилина, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=3,82 мин. МС: m/z=380 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,88-7,62 (м, 2H), 7,33 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,29-7,01 (м, 4H), 7,00-6,77 (м, 1H), 6,75-6,56 (м, 1H), 6,14 (дд, J=16,8, 2,3 Гц, 1H), 6,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,71 (дт, J=10,3, 2,7 Гц, 1H), 3,84-3,51 (м, 4H), 3,40 (с, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,33 (с, 3H). Два протона совпадают с пиками растворителя.
Пример 62
Figure 00000271
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-фторфениламино)никотинамид (48)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-фторфениламино)никотинамид, 17,0 мг (17%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-фторанилина, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 96,1%, КТ=3,46 мин. МС: m/z=370 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,71 (с, 1H), 8,40 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86-7,64 (м, 2H), 7,18-7,02 (м, 2H), 6,34-6,05 (м, 2H), 5,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=9,9, 2,5 Гц, 1H), 4,47 (h, J=5,4 Гц, 1H), 3,87-3,45 (м, 3H), 2,21 (дкв, J=13,9, 7,5 Гц, 1H), 2,07-1,83 (м, 1H).
Пример 63
Figure 00000272
6-((1 S ,4 S )-5-Акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (9)
6-((1S,4S)-5-Акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид, 15,9 мг (26%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,89 мин. МС: m/z=449 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,61 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,88-6,37 (м, 1H), 6,20-6,07 (м, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,67 (дд, J=18,6, 10,3 Гц, 1H), 5,10-4,74 (м, 2H), 3,78-3,35 (м, 4H), 2,77-2,58 (м, 4H), 2,13-1,90 (м, 2H), 1,70 (д, J=5,1 Гц, 4H). Некоторые пики совпадают с пиками растворителя.
Пример 64
Схема 3
Figure 00000273
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 3:
Figure 00000274
трет- бутил 3-((4-амино-5-цианопиримидин-2-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (Способ 3A)
В микроволновую колбу, содержащую 4-амино-2-хлорпиримидин-5-карбонитрил (200,00 мг; 1,29 ммоль; 1,00 экв.) и трет-бутиловый эфир 3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,26 мл; 1,42 ммоль; 1,10 экв.) в ТГФ (6,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,64 мл; 3,88 ммоль; 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 100 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=305 [M+H]+.
Пример 65
Figure 00000275
Амид 2-(1-акрилоилпирролидин-3-иламино)-4-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты (141)
Амид 2-(1-акрилоилпирролидин-3-иламино)-4-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты, 22,1 мг (39%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 3A, 3B, 2C и 2D. ЖХВД: 98,0%, КТ=1,22 мин. МС: m/z=277 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,42 (с, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,37 (т, 1H), 4,41 (д, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,84 (м, 1H).
Пример 66
Figure 00000276
Амид 2-(( S )-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты (142)
Амид 2-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты, 31,0 мг (44%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 3A, 3B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,0%, КТ=1,05 мин. МС: m/z=277 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,42 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,57 (д, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,74 (с, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,87 (м, 1H).
Пример 67
Figure 00000277
Амид 2-(3-акрилоиламиноциклобутиламино)-4-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты (143)
Амид 2-(3-акрилоиламиноциклобутиламино)-4-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты, 19,1 мг (33%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, цис-1,3-трет-бутил-3-аминоциклобутил)карбамата и акриловой кислоты способами 3A, 3B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,0%, КТ=1,30 мин. МС: m/z=277 [M+H]+. 1H-ЯМР (MeOH-D4) δ 8,42 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,57 (д, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 2,56 (м, 1H), 1,87 (м, 1H).
Пример 68
Figure 00000278
Амид 2-(( R )-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты (144)
Амид 2-((R)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты, 13,7 мг (41%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 3A, 3B, 2C и 2D. ЖХВД: 95,0%, КТ=1,07 мин. МС: m/z=277 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,42 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,57 (д, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,74 (с, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,87 (м, 1H).
Пример 69
Figure 00000279
Амид 4-амино-2-[( S )-3-(( E )-4-диметиламинобут-2-еноиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты (145)
Амид 4-амино-2-[(S)-3-((E)-4-диметиламинобут-2-еноиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты, 18,5 мг (10%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутилового эфира (R)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и гидрохлорида (E)-4-диметиламинобут-2-еновой кислоты способами 3A, 3B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=0,68 мин. МС: m/z=334 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,42 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,04 (д, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,53 (м, 3H), 2,15 (м, 7H), 1,84 (м, 1H).
Пример 70
Figure 00000280
Амид 4-амино-2-[( R )-3-(( E )-4-диметиламинобут-2-еноиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты (146)
Амид 4-амино-2-[(R)-3-((E)-4-диметиламинобут-2-еноиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты, 18,8 мг (21%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и гидрохлорида (E)-4-диметиламинобут-2-еновой кислоты способами 3A, 3B, 2C и 2D. ЖХВД: 96,3%, КТ=0,68 мин. МС: m/z=334 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,42 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,04 (д, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,53 (м, 3H), 2,15 (м, 7H), 1,84 (м, 1H).
Пример 71
Figure 00000281
Амид 4-амино-2-[1-(( E )-4-диметиламинобут-2-еноил)пирролидин-3-иламино]пиримидин-5-карбоновой кислоты (138)
Амид 4-амино-2-[1-((E)-4-диметиламинобут-2-еноил)пирролидин-3-иламино]пиримидин-5-карбоновой кислоты, 15,2 мг (32%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата и гидрохлорида (E)-4-диметиламинобут-2-еновой кислоты способами 3A, 3B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,0%, КТ=0,78 мин. МС: m/z=334 [M+H]+.
Пример 72
Figure 00000282
Амид 4-амино-2-[3-(4-диметиламинобут-2-еноиламино)циклобутиламино]пиримидин-5-карбоновой кислоты (162)
Амид 4-амино-2-[1-((E)-4-диметиламинобут-2-еноил)пирролидин-3-иламино]пиримидин-5-карбоновой кислоты, 11,9 мг (38%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, цис-1,3-трет-бутил-3-аминоциклобутил)карбамата и гидрохлорида (E)-4-диметиламинобут-2-еновой кислоты способами 3A, 3B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=1,07 мин. МС: m/z=334 [M+H]+.
Пример 73
Схема 4
Figure 00000283
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 4:
Figure 00000284
6-Хлор-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (Способ 4A)
В микроволновую колбу, содержащую 2,6-дихлорникотинамид (75,00 мг; 0,39 ммоль; 1,00 экв.) и 4-феноксифенол (76,77 мг; 0,41 ммоль; 1,05 экв.) в ДМФ (4,00 мл; 51,88 ммоль; 132,13 экв.) добавляют карбонат цезия (281,45 мг; 0,86 ммоль; 2,20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 2 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=341 [M+H]+.
Figure 00000285
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (74)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 33,5 мг (54%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,0%, КТ=4,31 мин. МС: m/z=445 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,31 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,25 (д, 2H), 7,15 (м, 3H), 7,00 (м, 2H), 6,20 (м, 2H), 6,13 (д, 1H), 5,61 (д, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,50 (с, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,80 (м, 1H).
Пример 74
Figure 00000286
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-(4-(п-толилокси)фенокси)никотинамид (85)
6-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-п-толилоксифенокси)никотинамид (40 мг, 50,7%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(п-толилокси)фенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D, за исключением того, что очистку на конечной стадии проводят с 5% MeOH/CCl4. ЖХВД-УФ: 99,4% чистота. ЖХ/МС m/z=459,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,31 (д, J=6,96 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,52 Гц, 1H), 7,33-7,32 (м, 2H), 7,21-7,18 (м, 4H), 7,03-6,99 (м, 2H), 6,88-6,86 (м, 2H), 6,24-6,06 (м, 3H), 5,60-5,57 (м, 1H), 4,37 (с, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,05 (с, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,81 (с, 1H).
Пример 75
Figure 00000287
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-(4-бензамидофенокси)никотинамид (95)
6-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-бензоиламинофенокси)никотинамид (35 мг, 44,9%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-бензоиламинофенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D, за исключением того, что очистку на конечной стадии проводят с 5% MeOH/CCl4. ЖХВД-УФ: 96,7% чистота. ЖХ/МС m/z=472,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,30 (д, J=6,92 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,52 Гц, 1H), 7,97-7,95 (м, 2H), 7,80 (д, J=8,96 Гц, 2H), 7,61-7,51 (м, 3H), 7,32 (д, J=7,60 Гц, 2H), 7,21-7,18 (м, 2H), 6,25-6,04 (м, 3H), 5,58-5,55 (м, 1H), 4,36 (с, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,30 (с, 1H), 3,11 (д, J=8,08 Гц, 2H), 2,08 (с, 1H), 1,82 (с, 1H).
Пример 76
Figure 00000288
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-(4-(фенилкарбамоил)фенокси)никотинамид (96)
6-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-фенилкарбамоилфенокси)никотинамид (63,25 мг, 70,7%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-гидрокси-N-фенилбензамида, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D за исключением того, что очистку на конечной стадии проводят с 5% MeOH/CCl4. ЖХВД-УФ: 98,8% чистота. ЖХ/МС m/z=472,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,24 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,88 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,56 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,68 Гц, 2H), 7,77 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,38-7,33 (м, 6H), 7,11-7,08 (м, 1H), 6,30 (д, J=8,56 Гц, 1H), 6,20-6,13 (м, 1H), 6,09-6,04 (м, 1H), 5,58-5,55 (м, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,47 (с, 1H), 3,32-3,29 (м, 2H), 3,11 (д, J=7,80 Гц, 1H), 2,10-2,09 (м, 1H), 1,82 (с, 1H).
Пример 77
Figure 00000289
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-(4-(бензилокси)фенокси)никотинамид (90)
6-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-бензилоксифенокси)никотинамид (53 мг, 61,3%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-бензилоксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 97% чистота. ЖХ/МС m/z=459,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,31 (д, J=6,84 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,52 Гц, 1H), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,39-7,37 (м, 2H), 7,36-7,29 (м, 3H), 7,13-7,10 (м, 2H), 7,03-6,99 (м, 2H), 6,22-6,05 (м, 3H), 5,59-5,56 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,35 (с, 1H), 3,46 (с, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,05 (с, 1H), 2,07 (с, 1H), 1,81 (с, 1H).
Пример 78
Figure 00000290
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)окси)никотинамид (97)
6-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2-(1-бензил-1H-пиразол-4-илокси)никотинамид получают из 2,6-дихлорникотинамида, 1-бензил-1H-пиразол-4-ола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 97% чистота. ЖХ/МС m/z=433 [M+H]+. 1H ЯМР(ДМСО-d6, 400МГц): δ 8,36-8,34 (д, J=6,84 Гц, 1H), 8,05-8,03 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,32-7,22 (м, 7H), 6,24-6,20 (м, 3H), 5,61-5,59 (д, J=9,7Гц), 5,29 (с, 2H), 4,42-4,41 (м, 1H), 3,56-3,52 (м, 1H), 3,37-3,32 (м, 2H), 3,20-3,16 (м, 1H), 2,13-2,12 (м, 1H), 1,98-1,79 (м, 1H).
Пример 79
Figure 00000291
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-(4-(3-фторфенокси)фенокси)никотинамид (73)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (100,00 мг; 23,2%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 1-бензил-1H-пиразол-4-ола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 96,7% чистота. ЖХ/МС m/z=463,0 [M+H]+. 400 МГц, ДМСО-d6: 8,33 (д, J=6,64 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,52 Гц, 1H), 7,43-7,34 (м, 3H), 7,26-7,23 (м, 2H), 7,15-7,11 (м, 2H), 6,96-6,91 (м, 1H), 6,82-6,76 (м, 2H), 6,25-6,05 (м, 3H), 5,57 (дд, J=2,48, 9,84 Гц, 1H),4,35(с, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,33 (м, 2H), 3,05(м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,80 (м, 1H).
Пример 80
Figure 00000292
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-(4-(п-толилокси)фенокси)никотинамид (114)
6-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-(4-п-толилоксифенокси)никотинамид (100 мг, 44,1%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,6-изомер), 4-(п-толилокси)фенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 96,7% чистота. ЖХ/МС m/z=459,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,54 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,23-7,20 (м, 4H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,22-6,06 (м, 2H), 5,60-5,57 (м, 1H), 5,46 (с, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,37-0,00 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,15-2,11 (м, 1H), 1,87-1,85 (м, 1H).
Пример 81
Figure 00000293
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)окси)никотинамид (115)
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан на схеме 4, за исключением того, что очистку проводят хроматографией на колонке с применением (5%, CHCl3/MeOH) с получением 6-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-(1-бензил-1H-пиразол-4-илокси)никотинамида (0,10 г; 0,22 ммоль; 86,2%). Получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,6-изомер), 1-бензил-1H-пиразол-4-ола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 96,2% чистота. ЖХ/МС m/z=433,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц): 8,50 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,00 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,35-7,28 (м, 3H), 7,26-7,20 (м, 4H), 6,24-6,60 (м, 2H), 5,61 (т, J=12,00 Гц, 2H), 5,39 (с, 2H), 4,40-4,39 (м, 1H), 3,49-3,42 (м, 1H), 3,37-3,35 (м, 1H), 3,13-3,12 (м, 1H), 2,17-2,12 (м, 1H), 1,89-1,85 (м, 1H).
Пример 82
Figure 00000294
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)никотинамид (109)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)никотинамид, 16,9 мг (38%), получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-феноксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,6%, КТ=3,76 мин. МС: m/z=445 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,47 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,14 (м, 3H), 7,07(м, 2H), 6,20 (м, 2H), 5,64 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 3,59 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,25 (с, 1H), 2,24 (м, 1H), 1,91 (м, 1H).
Пример 83
Figure 00000295
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-(4-(бензилокси)фенокси)никотинамид (112)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-(4-бензилоксифенокси)никотинамид (50,00 мг; 0,10 ммоль; 22,1%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-бензилоксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 99,2% чистота. ЖХ/МС m/z=459,0 [M+H]+. 400 МГц, ДМСО-d6: 8,53 (с, 1H), 8,32 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,41-7,31 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 7,19-7,15 (м, 2H), 7,12-7,09 (м, 2H), 6,21-6,14 (м, 1H), 6,10-6,06 (м, 1H), 5,57 (дд, J=2,5, 9,8 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,36-4,32 (м, 1H), 3,32-0,00 (м, 1H), 2,14-2,07 (м, 1H), 1,87-1,81 (м, 1H).
Пример 84
Figure 00000296
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-(4-(3-фторфенокси)фенокси)никотинамид (118)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (50,00 мг; 0,10 ммоль; 35,7%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 3-фторфеноксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 97,4% чистота. ЖХ/МС m/z=463,3 [M+H]+. 400 МГц, ДМСО-d6: 8,54 (с, 1H), 8,34 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,37-7,25 (м, 3H), 7,20-7,16 (м, 2H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,91-6,83 (м, 2H), 6,22-6,13 (м, 2H), 5,58 (дд, J=12,3, Гц, 1H), 5,50 (с, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,33 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 2,17-2,09 (м, 1H), 1,89-1,83 (м, 1H)
Пример 85
Figure 00000297
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-(4-бензамидофенокси)никотинамид (119)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-(4-бензоиламинофенокси)никотинамид (70,00 мг; 0,14 ммоль; 41,8%; очищенный продукт) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-бензоиламинофенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 99,2% чистота. ЖХ/МС m/z=472,2 [M+H]+. 400 МГц, ДМСО-d6: 8,55 (с, 1H), 8,31 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,96-7,94 (м, 2H), 7,89-7,86 (м, 2H), 7,62-7,58 (м, 1H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,24-7,21 (м, 2H), 6,21-6,14 (м, 1H), 6,09-6,04 (м, 2H), 5,57 (дд, J=2,4, 9,8 Гц, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,36-4,32 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,17-3,15 (м, 1H), 2,16-2,08 (м, 1H), 1,88-1,80 (м, 1H).
Пример 86
Figure 00000298
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-(4-(фенилкарбамоил)фенокси)никотинамид (116)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-(4-фенилкарбамоилфенокси)никотинамид (50,00 мг; 29,4%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-гидрокси-N-фенилбензамида, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 98,2% чистота. ЖХ/МС m/z=472,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10,26 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,78-7,75 (м, 2H), 7,37-7,29 (м, 6H), 7,10 (м, 1H), 6,17-6,15 (м, 1H), 6,10-6,09 (м, 1H), 5,68 (с, 1H), 5,57 (дд, J=2,44, 9,88 Гц, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 1H), 3,30-3,10 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 1H).
Пример 87
Figure 00000299
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-(4-(3-цианофенокси)фенокси)никотинамид (113)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-[4-(3-цианофенокси)фенокси]никотинамид (100,00 мг; 0,21 ммоль; 19,0%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 3-цианофеноксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 98,7% чистота. ЖХ/МС m/z=470,1 [M+H]+. 400 МГц, ДМСО-d6: 8,54 (с, 1H), 8,34 (д, J=6,68 Гц, 1H), 7,62-7,59 (м, 2H), 7,52-7,52 (м, 1H), 7,38-7,35 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 3H), 7,21-7,19 (м, 2H), 6,22-6,05 (м, 2H), 5,58 (дд, J=2,48, 9,86 Гц, 1H), 5,51 (с, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 2,15-2,11 (м, 1H), 1,88-1,83 (м, 1H).
Пример 88
Figure 00000300
6-(8-Акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (68)
6-(8-Акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 32,7 мг (43%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 98,5%, КТ=4,69 мин. МС: m/z=471 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,41 (тд, J=8,3, 4,2 Гц, 4H), 7,28-7,21 (м, 2H), 7,18-7,06 (м, 3H), 6,99 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,75 (дд, J=16,7, 10,3 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,18 (дт, J=16,8, 1,8 Гц, 1H), 5,70 (дт, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 4,58 (т, J=4,7 Гц, 2H), 3,81 (дд, J=22,5, 12,5 Гц, 2H), 2,84 (дд, J=21,5, 12,4 Гц, 2H), 1,81 (ддд, J=55,0, 14,2, 8,1 Гц, 2H), 1,67-1,42 (м, 2H).
Пример 89
Figure 00000301
6-[( S )-3-(Акрилоилметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (107)
6-[(S)-3-(Акрилоилметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 11,8 мг (34%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (S)-трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 93,4%, КТ=4,64 мин. МС: m/z=459 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18-7,99 (м, 1H), 7,37 (т, J=7,6 Гц, 4H), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,18-7,02 (м, 3H), 3,28-3,02 (м, 2H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,77 (т, J=28,5 Гц, 1H), 6,32-6,21 (м, 1H), 6,10 (т, J=14,4 Гц, 1H), 5,70 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,95 (д, J=134,1 Гц, 1H), 3,55-3,37 (м, 2H), 3,28-3,02 (м, 2H), 2,84 (д, J=51,4 Гц, 3H), 2,05 (с, 2H).
Пример 90
Figure 00000302
6-((1 S ,4 S )-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (23)
6-((1S,4S)-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 49,5 мг (51%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 97,4%, КТ=4,48 мин. МС: m/z=457 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16-7,95 (м, 1H), 7,50-7,31 (м, 4H), 7,32-7,18 (м, 2H), 7,18-7,04 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,81-6,18 (м, 2H), 6,12 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=9,9, 7,4 Гц, 1H), 5,00-4,71 (м, 1H), 4,53 (д, J=28,5 Гц, 1H), 3,40 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,10 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,90 (д, J=32,0 Гц, 2H). Некоторые пики совпадают с пиками растворителя.
Пример 91
Figure 00000303
6-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (67)
6-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 38,1 мг (50%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 95,8%, КТ=4,54 мин. МС: m/z=445 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23-7,91 (м, 1H), 7,41 (дд, J=14,1, 6,3 Гц, 4H), 7,30-7,19 (м, 2H), 7,19-7,05 (м, 3H), 6,99 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=16,6, 10,3 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,12 (дт, J=16,7, 1,8 Гц, 1H), 5,69 (дт, J=10,4, 1,7 Гц, 1H), 3,70-3,48 (м, 4H), 3,41 (д, J=13,8 Гц, 4H).
Пример 92
Figure 00000304
6-(( R )-1-Акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (72)
6-((R)-1-Акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 22,8 мг (7,9%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (R)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 97,4%, КТ=4,85 мин. МС: m/z=445 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,00 (д, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,14 (м, 3H), 7,00 (м, 2H), 6,37-6,54 (ддд, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,14 (дд, 1H), 5,62 (м, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,31 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).
Пример 93
Figure 00000305
6-(( S )-1-Акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (106)
6-((S)-1-Акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 6,9 мг (30%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (S)-трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 90,7%, КТ=4,85 мин. МС: m/z=445 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,00 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,44 (м, 4H), 7,28 (м, 2H), 7,16 (м, 3H), 7,00 (м, 2H), 6,57 (ддд, 1H), 6,25 (м, 1H), 6,14 (дд, 1H), 5,59 (м, 1H), 3,89 (с, 1H), 3,51 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).
Пример 94
Figure 00000306
Амид ( R )-3-акрилоиламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (91)
Амид (R)-3-акрилоиламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, 14,7 мг (33%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 94,0%, КТ=4,90 мин. МС: m/z=459 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,04 (дд, 2H), 7,41 (м, 4H), 7,25 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,00 (м, 4H), 6,73 (ддд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,08 (д, 1H), 5,53 (д, 1H), 3,92 (д, 1H), 3,74 (д, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,00 (т, 1H), 2,78 (дд, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,46 (м, 2H).
Пример 95
Figure 00000307
Амид ( S )-3-акрилоиламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (94)
Амид (S)-3-акрилоиламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, 18,0 мг (43%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (S)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,90 мин. МС: m/z=459 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,04 (дд, 2H), 7,41 (м, 4H), 7,25 (д, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,00 (м, 4H), 6,73 (ддд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,08 (д, 1H), 5,53 (д, 1H), 3,92 (д, 1H), 3,74 (д, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,00 (т, 1H), 2,78 (дд, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,46 (м, 2H).
Пример 96
Figure 00000308
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-фтор-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (2)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-фтор-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 24,9 мг (38%), получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 92,0%, КТ=4,55 мин. МС: m/z=463 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,26 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,23 (д, 2H), 7,15 (м, 3H), 7,00 (д, 2H), 6,20 (дд, 1H), 6,12 (д, 1H), 5,59 (д, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).
Пример 97
Figure 00000309
Амид 3-(акрилоиламинометил)-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (100)
Амид 3-(акрилоиламинометил)-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты, 44,8 мг (58%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил (пиперидин-3-илметил)карбамата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,84 мин. МС: m/z=473 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,04 (д, 2H), 7,31 (м, 4H), 7,26 (д, 2H), 7,13 (м, 3H), 7,00 (д, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,07 (д, 1H), 5,55 (д, 1H), 3,81 (т, 2H), 3,00 (т, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).
Пример 98
Figure 00000310
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(морфолин-4-карбонил)фенокси]никотинамид (101)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(морфолин-4-карбонил)фенокси]никотинамид, 32,8 мг (44%), получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, (4-гидроксифенил)(морфолино)метанона, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,8%, КТ=3,21 мин. МС: m/z=466 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,28 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,25 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,18 (дд, 1H), 6,07 (д, 1H), 5,56 (д, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,46-3,54 (м, 10H), 3,03 (с, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,77 (м, 1H).
Пример 99
Figure 00000311
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид (92)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид, 9,4 мг (31%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, пиридин-3-ола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 91,2%, КТ=2,16 мин. МС: m/z=354 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70-8,44 (м, 2H), 8,30 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,83 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,3 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H), 7,38 (с, 2H), 6,29 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,18 (дд, J=17,1, 9,8 Гц, 1H), 6,09 (дд, J=17,1, 2,6 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=9,8, 2,6 Гц, 1H), 3,37 (д, J=62,7 Гц, 3H), 3,19-3,00 (м, 1H), 2,09 (д, J=7,3 Гц, 1H), 1,83 (дт, J=12,7, 7,1 Гц, 1H).
Пример 100
Figure 00000312
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенокси)никотинамид (82)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенокси]никотинамид (100,00 мг; 30,0%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 3-трифторметилфеноксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 95,2%, КТ=2,16 мин. МС: m/z=513,2 [M+H]+. 400 МГц, ДМСО-d6: 8,33 (д, J=6,56 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,52 Гц, 1H), 7,62 (т, J=8,00 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,76 Гц, 1H), 7,38-7,36 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 3H), 7,19-7,16 (м, 3H), 6,25-6,21 (м, 1H), 6,18-6,05 (м, 2H), 5,57 (дд, J=2,48, 9,82 Гц, 1H), 4,35(шс, 1H), 3,48-0,00 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 2H), 3,08 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,82 (м, 1H).
Пример 101
Figure 00000313
(S)-6-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-2-(4-(3-цианофенокси)фенокси)никотинамид (79)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-цианофенокси)фенокси]никотинамид (50,00 мг; 0,10 ммоль; 21,9%) получают из 2,6-дихлорникотинамида, 3-цианофеноксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД-УФ: 95,5% чистота. ЖХ/МС m/z=470,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,33 (д, J=6,72 Гц, 1H), 8,07 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,38-7,34 (м, 2H), 7,28-7,25 (м, 3H), 7,17-7,13 (м, 3H), 6,25-6,21 (м, 1H), 6,18-6,05 (м, 2H), 5,57 (дд, J=2,52, 9,84 Гц, 1H), 4,35(шс, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 2,09(м, 1H), 1,83 (м, 1H).
Пример 102
Figure 00000314
6-(6-Акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамидмуравьиная кислота (78)
6-(6-Акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамидмуравьиную кислоту, 25,1 мг (18%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D ЖХВД: 99,9%, КТ=4,34 мин. МС: m/z=458 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (ддкв, J=10,1, 5,6, 2,7 Гц, 4H), 7,32-7,21 (м, 2H), 7,20-7,04 (м, 3H), 7,04-6,92 (м, 2H), 6,53-6,26 (м, 2H), 6,08 (дд, J=16,9, 2,1 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=10,2, 2,1 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,50-4,21 (м, 1H), 2,65 (дт, J=8,6, 6,4 Гц, 1H), 1,54 (д, J=8,8 Гц, 1H). Некоторые пики совпадают с пиком H2O.
Пример 103
Figure 00000315
6-(4-Акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (103)
6-(4-Акрилоил-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 26,1 мг (47%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,8%, КТ=4,64 мин. МС: m/z=473 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,29-7,20 (м, 2H), 7,20-7,04 (м, 3H), 7,05-6,89 (м, 2H), 6,70 (дд, J=16,7, 10,5 Гц, 1H), 6,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=16,7, 2,3 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 3,83 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,41 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,27 (с, 6H).
Пример 104
Figure 00000316
6-((1 S ,4 S )-5-Акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-[4-(2,4-дифторфенокси)фенокси]никотинамид (66)
6-((1S,4S)-5-Акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-[4-(2,4-дифторфенокси)фенокси]никотинамид, 31,8 мг (47%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2,4-дифторфенокси)фенола, (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,38 мин. МС: m/z=493 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (ддд, J=11,5, 8,8, 3,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,24 (ддд, J=14,5, 7,1, 4,1 Гц, 3H), 7,20-7,10 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,54 (м, 2H), 6,17-6,04 (м, 1H), 5,65 (ддд, J=9,7, 6,5, 2,1 Гц, 1H), 4,86 (д, J=47,0 Гц, 1H), 4,52 (д, J=29,7 Гц, 1H), 3,10 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,90 (д, J=30,6 Гц, 2H). Некоторые пики совпадают с пиками растворителя.
Пример 105
Figure 00000317
Амид 5-((1 S ,4 S )-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-(4-феноксифенокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (135)
Амид 5-((1S,4S)-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-3-(4-феноксифенокси)пиразин-2-карбоновой кислоты, 14,6 мг (25%), получают из 3,5-дихлорпиразин-2-карбоксамида, (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата, 4-феноксифенола и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,33 мин. МС: m/z=457 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85-7,70 (м, 1H), 7,64 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,51-7,34 (м, 3H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,22-7,07 (м, 3H), 7,03 (дт, J=7,6, 1,1 Гц, 2H), 6,53 (ддд, J=145,0, 16,7, 10,3 Гц, 1H), 6,11 (ддд, J=16,7, 5,4, 2,4 Гц, 1H), 5,80-5,58 (м, 1H), 4,83 (д, J=46,4 Гц, 1H), 4,50 (д, J=18,7 Гц, 1H), 3,80-3,64 (м, 1H), 3,53 (с, 1H), 2,83 (т, J=11,1 Гц, 1H), 1,89 (д, J=30,2 Гц, 2H).
Пример 106
Схема 5
Figure 00000318
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 5:
Figure 00000319
1-[5-Карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота
1-[5-Карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил]пирролидин-3-карбоновую кислоту получают из 6-хлор-2-(4-феноксифенокси)никотинамида и пирролидин-3-карбоновой кислоты способами 2A и 2B. МС: m/z=420 [M+H]+.
Figure 00000320
6-[3-(Метоксиметилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (Способ 5B)
В реакционную пробирку, содержащую 1-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил]пирролидин-3-карбоновую кислоту (203,50 мг; 0,49 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (3,00 мл) добавляют [диметиламино([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]диметиламмоний; гексафторфосфат (387,41 мг; 1,02 ммоль; 2,10 экв.) и этилдиизопропиламин (0,30 мл; 1,70 ммоль; 3,50 экв.), затем гидрохлорид O,N-диметилгидроксиламина (66,26 мг; 0,68 ммоль; 1,40 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки. МС: m/z=463 [M+H]+.
Figure 00000321
6-[3-(3-Метилбут-2-еноил)пирролидин-1-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (93) (Способ 5C)
В 100 мл КДК, содержащую 6-[3-(метоксиметилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (224,40 мг; 0,49 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (7,00 мл; 86,31 ммоль; 177,89 экв.) добавляют бромид (2-метилпроп-1-ен-1-ил)магния 0,5M в ТГФ (14,00 мл; 6,79 ммоль; 14,00 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 15 мин, затем ее концентрируют и очищают щелочной пре-ЖХВД (CH3CN/H2O). Собранные фракции желаемого продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (исходное, 5,9 мг, 2,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХВД: 100%, КТ=5,21 мин. МС: m/z=458 [M+H]+, КТ=4,51 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (дд, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 7,45-7,28 (м, 4H), 7,28-7,20 (м, 2H), 7,15-7,03 (м, 3H), 7,03-6,94 (м, 2H), 6,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,17 (дкв, J=13,0, 6,5 Гц, 1H), 2,08 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,04-1,83 (м, 4H), 1,65 (с, 1H). Некоторые протоны совпадают с пиками растворителя.
Пример 107
Схема 6
Figure 00000322
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 6:
Figure 00000323
6-Хлор-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)никотинамид (Способ 6A)
В микроволновую колбу, содержащую 2,6-дихлорникотинамид (200,00 мг; 1,05 ммоль; 1,00 экв.) и 1-метилпиперидин-4-иламин (179,34 мкл; 1,26 ммоль; 1,20 экв.) в N,N-диметилацетамиде (2,00 мл; 21,76 ммоль; 20,79 экв.) добавляют ДИПЭА (0,35 мл; 2,09 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 3 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=269 [M+H]+.
Figure 00000324
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)никотинамид (62)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)никотинамид, 17,9 мг (34%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 1-метилпиперидин-4-амина, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 6A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,6%, КТ=2,29 мин. МС: m/z=373 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,43 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,14 (м, 2H), 2,75 (м, 3H), 2,15 (м, 3H), 2,03 (с, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,25 (м, 1H). Некоторые пики совпадают с пиком H2O.
Пример 108
Figure 00000325
2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-6-хлорникотинамид (163)
2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-6-хлорникотинамид, 5,4 мг (3,8%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 89,9%, КТ=2,26 мин. МС: m/z=294 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,35 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,23 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=17,1, 2,4 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 4,34 (h, J=6,3 Гц, 1H), 3,27-3,05 (м, 2H), 2,26-2,00 (м, 1H), 1,87 (дкв, J=13,0, 6,3 Гц, 1H). Два протона совпадают с пиком растворителя.
Пример 109
Figure 00000326
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-циклогексиламиноникотинамид (164)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-циклогексиламиноникотинамид, 16,6 мг (47%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, циклогексанамина, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 6A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 97,6%, КТ=2,87 мин. МС: m/z=358 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,92 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 6,23 (дд, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,11 (д, 2H), 4,42 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,25 (м, 5H).
Пример 110
Figure 00000327
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)никотинамид (165)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)никотинамид, 11,4 мг (9,4%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, тетрагидро-2H-пиран-4-амина, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 6A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,6%, КТ=2,67 мин. МС: m/z=340 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=17,1, 2,4 Гц, 1H), 5,72-5,46 (м, 2H), 4,43 (h, J=5,7 Гц, 1H), 4,13-4,00 (м, 1H), 3,84 (дт, J=11,5, 3,9 Гц, 2H), 3,29 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,17 (дкв, J=13,9, 7,4 Гц, 1H), 2,03-1,82 (м, 3H), 1,41 (дтт, J=13,9, 10,2, 3,8 Гц, 2H), 1,35-1,17 (м, 1H).
Пример 111
Figure 00000328
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)никотинамид (166)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)никотинамид, 15,3 мг (26%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 2-морфолиноэтанамина, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 6A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,38 мин. МС: m/z=389 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 9,00 (м, 1H), 8,41 (д, 1H), 7,74 d, 1H), 7,10 (м, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,61 (м, 2H), 4,42 (м, 1H), 3,50-3,75 (м, 10H), 2,20 (м, 1H), 1,92 (м, 1H). Некоторые пики совпадают с пиком ДМСО.
Пример 112
Схема 7
Figure 00000329
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 7:
Figure 00000330
5-Хлор-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (Способ 7A)
В микроволновую колбу, содержащую 5-бром-2-хлорникотинамид (250,00 мг; 1,06 ммоль; 1,00 экв.) и 4-феноксифенол (207,59 мг; 1,11 ммоль; 1,05 экв.) в ДМФ (8,00 мл; 103,76 ммоль; 97,72 экв.) добавляют карбонат цезия (761,07 мг; 2,34 ммоль; 2,20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 16 ч, затем ее фильтруют, концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=341 [M+H]+.
Figure 00000331
трет-Бутиловый эфир 5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)-3',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (Способ 7B)
В микроволновую колбу, содержащую 5-хлор-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (100,00 мг; 0,29 ммоль; 1,00 экв.), ацетат палладия(II) (6,59 мг; 0,03 ммоль; 0,10 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (24,10 мг; 0,06 ммоль; 0,20 экв.), пинаколовый эфир N-Boc-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (108,89 мг; 0,35 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (210,36 мг; 0,65 ммоль; 2,20 экв.) добавляют диоксан (4,00 мл; 70,42 ммоль; 239,95 экв.) и воду (0,40 мл; 33,31 ммоль; 113,49 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 120°С, затем ее фильтруют, концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=488 [M+H]+.
Figure 00000332
6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-5-карбоксамид (Способ 7C)
В 10 мл микроволновую пробирку, содержащую трет-бутиловый эфир 5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)-3',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (141,39 мг; 0,29 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (5,00 мл; 123,43 ммоль; 425,63 экв.) добавляют хлороводород (1,00 мл; 2,90 ммоль; 10,00 экв.). Смесь перемешивают при кт в течение 2 ч, затем ее концентрируют и сушат. МС: m/z=388 [M+H]+.
Figure 00000333
2-(3-феноксифенокси)-5-(пиперидин-4-ил)никотинамид (Способ 7D)
В круглодонную колбу, содержащую остаток с предыдущей стадии, добавляют метанол (10 мл). Раствор гидрируют через H-куб (50°С, полный H2, 1,6 мл/мин). Полученный продукт концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=390 [M+H]+. МС: m/z=390[M+H]+.
Figure 00000334
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',5',6'-тетрагидро[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (123)
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',5',6'-тетрагидро[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 33,7 мг (49%), получают из 5-бром-2-хлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутилового эфира 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты и акриловой кислоты способами 7A, 7B, 7C, 7D и 2D. ЖХВД: 97,3%, КТ=4,56 мин. МС: m/z=442 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (д, J=13,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=23,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J=15,8 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,16 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=11,4, 8,3 Гц, 4H), 6,39 (д, J=14,3 Гц, 1H), 6,25-6,05 (м, 1H), 5,72 (т, J=9,2 Гц, 1H), 4,58-4,28 (м, 2H), 3,69 (дт, J=17,4, 5,8 Гц, 2H), 2,31 (д, J=22,0 Гц, 2H).
Пример 113
Figure 00000335
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (127)
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 11,6 мг (15%), получают из 5-бром-2-хлорникотинамида, 4-феноксифенола, пинаколового эфира N-Boc-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты и акриловой кислоты способами 7A, 7B, 7C, 7D и 2D. ЖХВД: 97,0%, КТ=4,34 мин. МС: m/z=444 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,14 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,0-7,24 (м, 7H), 6,81 (дд, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,70 (д, 1H), 4,59 (д, 1H), 4,20 (д, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,50 (м, 2H).
Пример 114
Figure 00000336
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (126)
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 16,8 мг (28%), получают из 5-бром-2-хлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутилового эфира 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты и акриловой кислоты способами 7A, 7B, 7C, 7D и 2D. ЖХВД: 94,8%, КТ=4,34 мин. МС: m/z=444 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,25 (м, 2H), 7,74 (д, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,0-7,24 (м, 7H), 6,82 (дд, 1H), 6,14 (м, 1H), 5,62 (д, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,50 (м, 2H).
Пример 115
Figure 00000337
(S)-5-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (125)
Указанное в заголовке соединение выделяют из смеси амида 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты через суперкритическую жидкостную хроматографию (СЖХ) с применением колонки ChiralPak AS-H (20x250 мм) и 28% Этанол+0,5% ДМЭА в CO2 в качестве подвижной фазы.
Пример 116
Figure 00000338
(R)-5-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (124)
Указанное в заголовке соединение выделяют из смеси амида 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты через суперкритическую жидкостную хроматографию (СЖХ) с применением колонки ChiralPak AS-H (20×250 мм) и 28% Этанол+0,5% ДМЭА в CO2 в качестве подвижной фазы.
Пример 117
Figure 00000339
5-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (128)
5-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (0,10 г; 0,23 ммоль; 46,0%; белое твердое вещество) получают из 5-бром-2-хлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 7A, 7B, 7C, 7D и 2D. ЖХВД: 96,6%, КТ=4,34 мин. МС: m/z=430,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15-8,14 (т, J=3,1 Гц, 1H), 8,10-8,07 (дд, J=2,5, 10,6 Гц, 1H), 7,80-7,78 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,20-7,18 (м, 2H), 7,15-7,11 (м, 1H), 7,06-7,01 (м, 4H), 6,60-6,56 (м, 1H), 6,17-6,12 (м, 1H), 5,69-5,64 (м, 1H), 3,93-3,88 (м, 1H), 3,65-3,64 (т, J=3,6 Гц, 0,5H), 3,62-3,57 (м, 1H), 3,50-3,47 (м, 1H), 3,39-3,32 (м, 1H), 3,27-3,24 (м, 0,5H), 2,33-2,22 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 1H).
Пример 118
Figure 00000340
5-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-(3-фторфенокси)фенокси)никотинамид (129)
5-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (100,00 мг; 42,1%) получают из 5-бром-2-хлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 7A, 7B, 7C, 7D и 2D. ЖХВД: 95,6%. МС: m/z=448,2 [M+H]+. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,16-8,15 (т, J=3,1 Гц, 1H), 8,11-8,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81-7,79 (д, J=10,3 Гц, 2H), 7,42-7,39 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,23-7,21 (т, J=8,1 Гц, 2H), 7,13-7,11 (т, J=6,9 Гц, 2H), 6,98-6,95 (т, J=6,1 Гц, 1H), 6,89-6,82 (м, 2H), 6,61-6,57 (м, 1H), 6,17-6,12 (м, 1H), 5,70-5,64 (м, 1H), 3,94-3,89 (м, 1H), 3,82-3,42 (м, 4H), 2,32-2,21 (м, 1H), 2,08-1,96 (м, 1H).
Пример 119
Figure 00000341
(E)-5-(1-(бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (130)
К перемешиваемому раствору 2-(4-феноксифенокси)-5-пирролидин-3-илникотинамида (200,00 мг; 0,46 ммоль; 1,00 экв.) (синтезирован способами 7A, 7B, 7C и 7D) в ДХМ (4,00 мл; 20,00 об.) добавляют хлорид (E)-бут-2-еноила (57,72 мг; 0,55 ммоль; 1,20 экв.) по каплям, затем перемешивают в течение 15 мин при -10°С. Затем по каплям добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,24 мл; 1,37 ммоль; 3,00 экв.). Смесь затем перемешивают в течение 30 мин при -10°С. Реакцию гасят водой (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют досуха. Неочищенную реакционную смесь затем очищают хроматографией на колонке над двуокисью кремния с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-[1-((E)-бут-2-еноил)пирролидин-3-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (100,00 мг; 46,6%). ЖХВД-УФ: 95% чистота. ЖХ/МС m/z=444 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,15-8,13 (дд, J=5,6, 2,5 Гц, 1H), 8,10-8,06 (дд, J=12,1, 2,5 Гц, 1H), 7,80-7,77 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,20-7,12 (м, 3H), 7,07-7,01 (м, 4H), 6,72-6,65 (м, 1H), 6,31-6,27 (м, 1H), 4,02-3,86 (м, 1H), 3,63-3,44 (м, 3H), 3,27-3,22 (м, 1H), 2,32-2,21 (м, 1H), 1,97-1,93 (м, 1H), 1,85-1,81 (м, 3H).
Пример 120
Figure 00000342
5-[1-((E)-бут-2-еноил)пирролидин-3-ил]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (167)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-пирролидин-3-ил-никотинамида (200,00 мг; 0,51 ммоль; 1,00 экв.) (синтезирован с применением способов F, G, HA, HB) в сухом ДХМ (4,00 мл; 20,00 об.) добавляют хлорид (E)-бут-2-еноила (63,77 мг; 0,61 ммоль; 1,20 экв.) по каплям, затем перемешивают в течение 15 мин при -10°С. Затем добавляют по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0,27 мл; 1,53 ммоль; 3,00 экв.). Смесь затем перемешивают в течение 30 мин при -10°С. После завершения реакции по ТСХ, реакционную смесь гасят водой (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-[1-((E)-бут-2-еноил)пирролидин-3-ил]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (50,00 мг; 20,6%) ЖХВД-УФ: 95% чистота. ЖХ/МС m/z=444 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,16-8,13 (дд, J=8,0, 2,5 Гц, 1H), 8,10-8,06 (дд, J=12,0, 2,4 Гц, 1H), 7,82-7,78 (м, 2H), 7,43-7,41 (м, 1H), 7,23-7,21 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,13-7,10 (дд, J=8,9, 1,1 Гц, 2H), 6,97-6,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,89-6,82 (м, 2H), 6,69-6,63 (м, 1H), 6,31-6,27 (м, 1H), 4,03-3,87 (м, 1H), 3,74-3,55 (м, 3H), 3,48-3,33 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,07-1,93 (м, 1H), 1,85-1,80 (м, 3H).
Пример 121
Схема 8
Figure 00000343
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 8:
Figure 00000344
2-Хлор-4-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]пиримидин-5-карбонитрил (Способ 8A)
В микроволновую колбу, содержащую 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрил (250,00 мг; 1,44 ммоль; 1,00 экв.) в бутан-1-оле (10,00 мл; 110,09 ммоль; 76,62 экв.) при 0°С добавляют ДИПЭА (0,71 мл; 4,31 ммоль; 3,00 экв.) и (4-аминофенил)морфолин-4-илметанон (296,35 мг; 1,44 ммоль; 1,00 экв.). Смесь перемешивают при кт в течение 1 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=344 [M+H]+.
Figure 00000345
трет-Бутиловый эфир {( S )-1-[4-(4- трет- бутилкарбамоилфениламино)-5-цианопиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (Способ 8B)
В микроволновую колбу, содержащую N-трет-бутил-4-(2-хлор-5-цианопиримидин-4-иламино)бензамид (379,25 мг; 1,15 ммоль; 1,00 экв.) и трет-бутиловый эфир (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (214,19 мг; 1,15 ммоль; 1,00 экв.) в N,N-диметилацетамиде (4,00 мл) добавляют ДИПЭА (0,57 мл; 3,45 ммоль; 3,00 экв.). Смесь перемешивают при кт в течение 0,5 ч, затем ее концентрируют, сушат и переносят на следующую стадию. МС: m/z=510 [M+H]+.
Figure 00000346
трет-Бутиловый эфир {( S )-1-[4-(4-трет-бутилкарбамоилфениламино)-5-карбамоилпиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (Способ 8C)
В 25 мл круглодонную колбу, содержащую трет-бутиловый эфир {(S)-1-[4-(4-трет-бутилкарбамоилфениламино)-5-цианопиримидин-2-ил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (551,51 мг; 1,15 ммоль; 1,00 экв.), 2,0M водн. NaOH (11,50 мл; 23,00 ммоль; 20,00 экв.) и ДМСО (5,70 мл) медленно добавляют H2O2 (2,24 мл; 23,00 ммоль; 20,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 16 ч, затем ее фильтруют. Жидкость экстрагируют EtOAc (5 мл × 3). Объединенные органические слои объединяют, концентрируют, сушат и переносят на следующую стадию. МС: m/z=528 [M+H]+.
Figure 00000347
Амид 2-(( S )-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]пиримидин-5-карбоновой кислоты (140)
Амид 2-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-4-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]пиримидин-5-карбоновой кислоты, 13,7 мг (49%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила, (4-аминофенил)(морфолино)метанона, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 8A, 8B, 8C, 2C и 2D. ЖХВД: 91,6%, КТ=2,22 мин. МС: m/z=466 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,79 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,44 (м, 1H), 8,0 (м, 3H), 7,47 (м, 3H), 6,25 (дд, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,59 (д, 1H), 4,50 (м, 1H), 3,51-3,75 (м, 12H), 2,24 (м, 1H), 2,00 (м, 1H).
Пример 122
Figure 00000348
4-[2-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-цианопиримидин-4-иламино]- N - трет- бутилбензамид
4-[2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-цианопиримидин-4-иламино]-N-трет-бутилбензамид, 7,9 мг (6,6%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-N-(трет-бутил)бензамида, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 8A, 8B, 8C, 2C и 2D. ЖХВД: 98,6%, КТ=3,38 мин. МС: m/z=434 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 10,02 (с, 1H), 8,46 (м, 2H), 7,79 (м, 4H), 7,57 (с, 1H), 6,15 (дд, 1H), 6,12 (д, 1H), 5,57 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 2,25 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,31 (с, 9H). Четыре протона совпадают с пиком растворителя.
Пример 123
Figure 00000349
( S )-2-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-((4-( трет- бутилкарбамоил)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (139)
(S)-2-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-((4-(трет-бутилкарбамоил)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксамид, 23,7 мг (45%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила, 4-амино-N-(трет-бутил)бензамида, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 8A, 8B, 8C, 2C и 2D. ЖХВД: 97,8%, КТ=3,0 мин. МС: m/z=452 [M+H]+. ЖХВД: 91,6%, КТ=2,22 мин. МС: m/z=466 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 12,01 (д, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,22 (шс, 1H), 7,50-7,75 (м, 5H), 6,15 (дд, 1H), 6,12 (д, 1H), 5,57 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 2,25 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,37 (с, 9H). Четыре протона совпадают с пиком растворителя.
Пример 124
Схема 9
Figure 00000350
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 9:
Figure 00000351
5-Бром-4-[6-( цис -2,6-диметилморфолин-4-ил)-пиридин-3-иламино]никотинонитрил (Способ 9A)
В 5 мл микроволновую пробирку, содержащую 5-бром-4-хлорникотинонитрил (50,00 мг; 0,23 ммоль; 1,00 экв.) и 6-цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламин (52,43 мг; 0,25 ммоль; 1,10 экв.) в ДМФ (1,00 мл; 38,91 ммоль; 169,21 экв.) добавляют ДИПЭА (0,11 мл; 0,69 ммоль; 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 16 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=389 [M+H]+.
Figure 00000352
5-Бром-4-[6-( цис -2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]никотинамид (Способ 9B)
В 25 мл круглодонную колбу, содержащую 5-бром-4-[6-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]никотинонитрил (89,30 мг; 0,23 ммоль; 1,00 экв.), 2,0N водн. NaOH (2,30 мл; 4,60 ммоль; 20,00 экв.) и ДМСО (0,50 мл) медленно добавляют H2O2 (0,67 мл; 6,90 ммоль; 30,00 экв.). Через 4 ч реакция завершается. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (5 мл × 3). Объединенные органические слои концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=406 [M+H]+.
Figure 00000353
трет-Бутиловый эфир 5-карбамоил-4-[6-( цис -2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]-3',6'-дигидро-2'H-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (Способ (C)
В микроволновую колбу, содержащую 5-бром-4-[6-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]никотинамид (93,44 мг; 0,23 ммоль; 1,00 экв.), пинаколовый эфир N-Boc-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) добавляют диоксан (3,00 мл; 35,21 ммоль; 153,08 экв.) и воду (0,75 мл; 41,63 ммоль; 181,01 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 115°С, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=509 [M+H]+.
Figure 00000354
Амид 1'-акрилоил-4-[6-( цис -2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (168)
Амид 1'-акрилоил-4-[6-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 12,8 мг (49%), получают из 5-бром-4-хлорникотинонитрила, (6-цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламина, пинаколовогоэфира N-Boc-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты и акриловой кислоты способами 9A, 9B, 9C, 2C и 2D. ЖХВД: 86,5%, КТ=1,80 мин. МС: m/z=463 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,13 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,84 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,87-6,62 (м, 2H), 6,16-6,00 (м, 1H), 5,75-5,55 (м, 2H), 4,05-3,94 (м, 2H), 3,63-3,53 (м, 2H), 3,50 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,06 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,41-2,21 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,65 (с, 1H), 1,13 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Пример 125
Figure 00000355
Амид 1'-акрилоил-4-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (169)
Амид 1'-акрилоил-4-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[3,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 15,3 мг (41%), получают из 5-бром-4-хлорникотинонитрила, (4-аминофенил)(пиперидин-1-ил)метанона, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и акриловой кислоты способами 9A, 9B, 9C, 2C и 2D. ЖХВД: 92,8%, КТ=2,35 мин. МС: m/z=460 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,76 (с,1H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,79-6,55 (м, 1H), 6,04 (т, J=15,0 Гц, 1H), 5,82-5,55 (м, 2H), 3,89 (д, J=34,6 Гц, 2H), 2,97 (д, J=6,5 Гц, 2H), 1,64-1,31 (м, 6H). Остальные протоны совпадают с пиками растворителя.
Пример 126
Схема 10
Figure 00000356
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 10:
Figure 00000357
трет-Бутиловый эфир [( S )-1-(5-Карбамоил-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (Способ 10A)
В микроволновую колбу, содержащую 5,6-дихлорникотинамид (250,00 мг; 1,31 ммоль; 1,00 экв.) и трет-бутиловый эфир (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (292,52 мг; 1,57 ммоль; 1,20 экв.) добавляют ДМФ (5,00 мл; 64,85 ммоль; 49,55 экв.) и ДИПЭА (0,43 мл; 2,62 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=341 [M+H]+.
Figure 00000358
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-(4-феноксифенил)никотинамид (170)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-(4-феноксифенил)никотинамид, 23,8 мг (34%), получают из 5,6-дихлорникотинамида, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты, 4-феноксифенилбороновой кислоты и акриловой кислоты способами 10A, 7B, 2C и 2D. ЖХВД: 98,9%, КТ=3,32 мин. МС: m/z=429 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,54 (с, 1H), 8,29 (д,1H), 8,0 (с, 2H), 7,44 (м, 5H), 7,19 (м, 1H), 7,06 (м, 4H), 6,20 (дд, 1H), 6,06 (д, 1H), 5,12 (д, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,35 (м, 3H), 3,01 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,79 (м, 1H).
Схема 11
Figure 00000359
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 11:
Figure 00000360
Этиловый эфир 6-(( S )-3- трет- бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты (Способ 11A)
В микроволновую колбу, содержащую этиловый эфир 5,6-дихлорпиримидин-4-карбоновой кислоты (25,00 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.) и трет-бутиловый эфир (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (23,17 мг; 0,12 ммоль; 1,10 экв.) в N,N-диметилацетамиде (1,00 мл; 32,64 ммоль; 288,63 экв.) добавляют ДИПЭА (0,06 мл; 0,34 ммоль; 3,00 экв.). Смесь перемешивают при кт в течение 30 мин, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=371 [M+H]+.
Figure 00000361
трет-Бутиловый эфир [( S )-1-(6-карбамоил-5-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (Способ 11B)
В микроволновую колбу, содержащую этиловый эфир 6-((S)-3-трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты (41,94 мг; 1,00 экв.) добавляют гидроксид аммония (1,50 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч, затем ее концентрируют и переносят на следующую стадию. МС: m/z=342 [M+H]+.
Figure 00000362
Амид 6-(( S )-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты (172)
Амид 6-((S)-3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты 43,7 мг (55%) получают из этилового эфира 5,6-дихлорпиримидин-4-карбоновой кислоты, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты, гидроксида аммония, акриловой кислоты способами 11A, 11B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,0%, КТ=1,87 мин. МС: m/z=296 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,41 (м, 2H), 7,91 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 6,25 (дд, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,59 (д, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,59 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,90 (м, 1H).
Пример 127
Схема 12
Figure 00000363
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 12:
Figure 00000364
трет-бутил 5-карбамоил-6-((4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)амино)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (Способ (12A)
В микроволновую колбу, содержащую 6-хлор-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (150,00 мг; 0,43 ммоль; 1,00 экв.), пинаколовый эфир n-boc-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (161,40 мг; 0,52 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (311,81 мг; 0,96 ммоль; 2,20 экв.) добавляют диоксан (4,00 мл; 46,94 ммоль; 107,92 экв.) и воду (1,00 мл; 55,51 ммоль; 127,61 экв.). Раствор продувают N2 в течение 1 мин, затем добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (35,52 мг; 0,04 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение 1 ч, затем ее фильтруют, концентрируют и очищают на 11 г колонке KPNH. Собранные желаемые фракции объединяют и сушат с получением желаемого продукта. МС: m/z=492 [M+H]+.
Figure 00000365
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (17)
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 16,0 мг (34%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C и 2D (стадия гидрирования, Способ 7D, пропущена). ЖХВД: 99,9%, КТ=2,62 мин. МС: m/z=446 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,24 (с, 1H), 8,36-7,95 (м, 2H), 7,81-7,43 (м, 3H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15-6,75 (м, 3H), 6,16 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,84-5,46 (м, 1H), 4,32 (д, J=41,2 Гц, 2H), 3,78 (дт, J=12,6, 5,6 Гц, 2H), 3,07-2,55 (м, 11H), 1,77 (с, 4H).
Пример 128
Figure 00000366
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (18)
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 18,3 мг (48%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,39 мин. МС: m/z=448 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,32-7,95 (м, 2H), 7,68-7,45 (м, 3H), 7,22-7,07 (м, 2H), 6,86 (дд, J=16,7, 10,5 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=10,4, 2,5 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=151,8, 13,1 Гц, 2H), 3,19 (т, J=13,0 Гц, 1H), 2,92 (тт, J=11,6, 3,6 Гц, 1H), 2,83-2,64 (м, 3H), 2,64-2,55 (м, 2H), 1,93 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,68 (кв, J=3,0 Гц, 6H).
Пример 129
Figure 00000367
Амид 1'-акрилоил-6-(пиридин-3-иламино)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (53)
Амид 1'-акрилоил-6-(пиридин-3-иламино)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 43,8 мг (49%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, пиридин-3-амина, 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД: 92,3%, КТ=4,50 мин. МС: m/z=352 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40-7,97 (м, 4H), 7,66 (с, 1H), 7,46-7,27 (м, 1H), 6,86 (дд, J=16,6, 9,5 Гц, 2H), 6,12 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H), 4,57 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,19 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,19 (т, J=13,0 Гц, 1H), 2,96 (тт, J=11,7, 3,7 Гц, 1H), 2,77 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,95 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,69-1,45 (м, 2H).
Пример 130
Figure 00000368
Амид 1'-акрилоил-6-[6-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (32)
Амид 1'-акрилоил-6-[6-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 13,8 мг (38%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)карбоксилата, 6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-амина и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД: 97,7%, КТ=2,77 мин. МС: m/z=465 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,95 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,29-8,00 (м, 2H), 8,05-7,82 (м, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,35-7,01 (м, 2H), 6,98-6,79 (м, 2H), 6,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=10,4, 2,5 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=155,5, 13,3 Гц, 2H), 4,05 (дд, J=12,9, 2,3 Гц, 2H), 3,64 (ддт, J=12,3, 8,6, 6,0 Гц, 2H), 3,29-3,08 (м, 1H), 2,89 (ддт, J=11,8, 8,1, 3,6 Гц, 1H), 2,85-2,66 (м, 1H), 2,40 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,02-1,83 (м, 2H), 1,70-1,44 (м,2), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 6H).
Пример 131
Figure 00000369
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (13)
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 28 мг (62%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, 4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)анилина и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C и 2D (стадия гидрирования, Способ 7D, пропущена). ЖХВД: 89,6%, КТ=2,86 мин. МС: m/z=462 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (с, 1H), 8,43-8,00 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 3H), 7,11-6,64 (м, 5H), 6,15 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,86-5,59 (м, 1H), 4,51 (с, 1H), 4,41-4,14 (м, 2H), 3,76 (дт, J=11,9, 5,6 Гц, 2H), 3,27-3,07 (м, 1H), 2,77-2,55 (м, 4H), 2,19-1,62 (м, 4H). Некоторые пики совпадают с пиками растворителя.
Пример 132
Figure 00000370
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (10)
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 32,1 мг (52%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, 4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)анилина и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=2,18 мин. МС: m/z=465 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,02 (с, 1H), 8,25-7,92 (м, 2H), 7,75-7,38 (м, 3H), 7,03-6,76 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H), 4,54 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,40-4,06 (м, 2H), 3,18 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,89 (тт, J=11,7, 3,8 Гц, 1H), 2,76 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,62 (с, 2H), 1,98-1,80 (м, 4H), 1,62 (дтд, J=12,8, 8,8, 3,7 Гц, 4H).
Пример 133
Figure 00000371
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (28)
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламино]-1',2',3',6'-тетрагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 35,1 мг (47%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, (4-аминофенил)(пиперидин-1-ил)метанона и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C и 2D (стадия гидрирования, Способ 7D, пропущена). ЖХВД: 99,9%, КТ=3,84 мин. МС: m/z=460 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,48 (с, 1H), 8,39-8,05 (м, 2H), 7,90-7,61 (м, 3H), 7,50-7,36 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,03-6,68 (м, 2H), 6,15 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,86-5,57 (м, 1H), 4,33 (д, J=42,5 Гц, 2H), 3,78 (дт, J=12,2, 6,0 Гц, 2H), 3,66-3,39 (м, 4H), 2,64 (д, J=25,8 Гц, 2H), 1,78-1,23 (м, 6H).
Пример 134
Figure 00000372
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (22)
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(пиперидин-1-карбонил)фениламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 26,6 мг (38%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, (4-аминофенил)(пиперидин-1-ил)метанона и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД: 96,5%, КТ=3,40 мин. МС: m/z=460 [M+H]+. ЯМР данные не получены из-за очень ограниченного количества полученного продукта.
Пример 135
Figure 00000373
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-1',2',5',6'-тетрагидро[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (44)
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-1',2',5',6'-тетрагидро[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 25,7 мг (33%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C и 2D (стадия гидрирования, Способ 7D, пропущена). ЖХВД: 99,9%, КТ=2,77 мин. МС: m/z=446[M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,30 (д, J=28,3 Гц, 1H), 8,50-8,00 (м, 2H), 7,67 (дд, J=22,5, 7,5 Гц, 3H), 7,25 (с, 1H), 7,24-7,09 (м, 2H), 7,03-6,77 (м, 2H), 6,16 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=19,9, 10,5 Гц, 1H), 4,75-4,33 (м, 2H), 3,71 (дт, J=18,3, 5,7 Гц, 2H), 2,93 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,39 (д, J=21,4 Гц, 2H), 1,91 (с, 4H).
Пример 136
Figure 00000374
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (42)
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 21,4 мг (46%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД: 90,5%, КТ=2,98 мин. МС: m/z=448[M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,31-8,01 (м, 2H), 7,62 (т, J=5,9 Гц, 3H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,96-6,68 (м, 2H), 6,11 (дд, J=16,6, 9,3 Гц, 1H), 5,67 (дд, J=18,5, 10,5 Гц, 1H), 4,53 (дд, J=65,5, 12,7 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=61,2, 13,6 Гц, 1H), 3,21-2,84 (м, 1H), 2,84-2,57 (м, 6H), 2,06 (д, J=14,0 Гц, 1H), 1,80 (д, J=11,4 Гц, 2H), 1,76-1,59 (м, 4H), 1,50 (д, J=14,0 Гц, 1H).
Пример 137
Figure 00000375
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',5',6'-тетрагидро[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (83)
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 19,4 мг (37%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C и 2D (стадия гидрирования, Способ 7D, пропущена). ЖХВД: 99,9%, КТ=4,45 мин. МС: m/z=442[M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,58-7,22 (м, 5H), 7,22-6,98 (м, 5H), 6,95-6,37 (м, 2H), 6,10 (дд, J=23,8, 16,8 Гц, 1H), 5,67 (дд, J=30,9, 10,5 Гц, 1H), 4,23 (д, J=11,8 Гц, 2H), 3,63 (дт, J=12,7, 5,8 Гц, 2H), 2,31 (д, J=20,8 Гц, 2H).
Пример 138
Figure 00000376
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (87)
Амид 1'-акрилоил-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 28,2 мг (47%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и акриловой кислоты способами 2A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД: 98,7%, КТ=4,49 мин. МС: m/z=444 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,50-7,35 (м, 2H), 7,35-7,20 (м, 2H), 7,13 (дд, J=26,2, 8,3 Гц, 3H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,71 (ддд, J=71,8, 16,6, 10,5 Гц, 1H), 6,05 (т, J=18,5 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=36,8, 10,7 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=53,4, 10,8 Гц, 1H), 4,00 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,00 (дт, J=33,1, 12,4 Гц, 1H), 2,65 (кв, J=11,5 Гц, 2H), 1,93 (с, 1H), 1,70 (дт, J=12,8, 3,2 Гц, 1H), 1,57 (с, 1H), 1,40 (с, 1H).
Пример 139
Figure 00000377
6-(8-Акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (65)
6-(8-Акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 28,5 мг (44%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксилата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C и 2D (стадия гидрирования, Способ 7D, пропущена). ЖХВД: 94,2%, КТ=4,50 мин. МС: m/z=470 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,17 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 2H), 7,75 (д, J=11,0 Гц, 3H), 7,43 (тд, J=7,9, 3,2 Гц, 4H), 7,38-7,23 (м, 5H), 7,13 (т, J=7,3 Гц, 6H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 4H), 6,88 (т, J=7,6 Гц, 2H), 6,73 (ддд, J=21,4, 16,8, 10,3 Гц, 2H), 6,24-6,00 (м, 2H), 5,86-5,56 (м, 2H), 4,83 (дт, J=19,1, 5,4 Гц, 2H), 4,71 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,87-2,60 (м, 1H), 2,34 (д, J=17,5 Гц, 1H), 2,18 (д, J=17,5 Гц, 1H), 2,09-1,91 (м, 1H), 1,88 (д, J=9,7 Гц, 2H), 1,75-1,49 (м, 1H). Один протон совпадает с пиком растворителя.
Пример 140
Figure 00000378
6-(8-Акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (71)
6-(8-Акрилоил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид, 16,7 мг (35%), получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксилата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД: 94,2%, КТ=4,50 мин. МС: m/z=470 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,49-7,36 (м, 2H), 7,36-7,23 (м, 3H), 7,20-7,09 (м, 3H), 7,07-6,96 (м, 2H), 6,69 (дд, J=16,7, 10,4 Гц, 1H), 6,16 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 1H), 5,67 (дд, J=10,3, 2,5 Гц, 1H), 4,49-4,14 (м, 2H), 2,97 (тт, J=7,6, 3,8 Гц, 1H), 2,24-1,91 (м, 4H), 1,68 (дт, J=11,6, 7,3 Гц, 1H), 1,54 (ддт, J=13,0, 9,2, 4,1 Гц, 1H), 1,39-1,17 (м, 2H).
Пример 141
Figure 00000379
Амид 1'-((E)-4-диметиламинобут-2-еноил)-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (76)
Амид 1'-((E)-4-диметиламинобут-2-еноил)-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты получают по методике, такой, как описана выше, с применением способов 1A, 12A, 2C, 7D и 2D с получением амида 6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты и (E)-4-диметиламинобут-2-еновой кислоты, 21 мг (29%). ЖХВД: 94%, КТ=3,40 мин. МС: m/z=501 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,20-8,07 (м, 1H), 7,80-7,69 (м, 2H), 7,46-7,37 (м, 2H), 7,26-6,94 (м, 5H), 6,61-6,52 (м, 2H), 4,34 (с, 1H), 3,99 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,18-2,97 (с, 7H), 2,95-2,92 (м, 2H), 2,91-2,58 (м, 3H), 1,83-1,68 (м, 2H), 1,47-1,29 (м, 2H).
Пример 142
Figure 00000380
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-4-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (120)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-4-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (50,00 мг; 0,11 ммоль; 22,1%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-(п-толилокси)фенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 99,6% чистота. ЖХ/МС m/z=448,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,69 (с, 1H), 7,75-7,73 (м, 2H), 7,44-7,30 (м, 1H), 7,29-7,27 (м, 2H), 7,20-7,17 (м, 2H), 6,99-6,87 (м, 3H), 6,68 (д, J=12,92 Гц, 1H), 6,56-6,52 (м, 1H), 6,13-6,08 (м, 1H), 5,66-5,60 (м, 1H), 3,92-3,32 (м, 5H), 2,23-1,93 (м, 2H).
Пример 143
Figure 00000381
6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенокси)никотинамид (121)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-4-[4-(3-трифторметилфенокси)фенокси]никотинамид (50,00 мг; 22,3%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-(3-трифторметилфеноксиокси)фенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 99,6% чистота. ЖХ/МС m/z=498,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,70 (д, J=1,44 Гц, 1H), 7,76-7,74 (м, 2H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,52-7,50 (м, 1H), 7,36-7,28 (м, 4H), 7,24-7,21 (м, 2H), 6,67 (д, J=12,52 Гц, 1H), 6,60-6,52 (м, 1H), 6,13-6,08 (м, 1H), 5,66-5,63 (м, 1H), 3,92-3,32 (м, 5H), 2,23-1,93 (м, 2H).
Пример 144
Figure 00000382
6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)окси)никотинамид (122)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(1-бензил-1H-пиразол-4-илокси)никотинамид (100,00 мг; 0,20; 43,5%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-(3-трифторметилфеноксиокси)фенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 99,6% чистота. ЖХ/МС m/z=418,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,64 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,08 Гц, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,38-7,24 (м, 4H), 6,81 (д, J=10,08 Гц, 1H), 6,61-6,52 (м, 1H), 6,15-6,09 (м, 1H), 6,10-6,08 (м, 1H), 5,67-5,61 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,93-3,91 (м, 1H), 3,78-3,71 (м, 1H), 3,63-3,48 (м, 2H), 3,46-3,32 (м, 1H), 2,22-1,90 (м, 2H).
Пример 145
Figure 00000383
6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-(п-толилокси)фенокси)никотинамид (110)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-п-толилоксифенокси)никотинамид (50,00 мг; 44,5%) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-(п-толилокси)фенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 99,7% чистота. ЖХ/МС m/z=444,5 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,69 (с, 1H), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,24-7,21 (м, 4H), 7,08-7,04 (м, 2H), 6,99-6,95 (м, 2H), 6,65-6,58 (м, 1H), 6,57-6,51 (м, 1H), 6,10-6,08 (м, 1H), 5,66-5,60 (м, 1H), 3,91-3,88 (м, 1H), 3,74-3,71 (м, 1H), 3,70-3,58 (м, 2H), 3,57-3,50 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,20-1,95 (м, 2H).
Пример 146
Figure 00000384
6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-(бензилокси)фенокси)никотинамид (111)
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-бензилоксифенокси)никотинамид (50,00 мг; 0,11 ммоль; 29,6%; бледно-желтое твердое вещество; очищенный продукт) получают из 4,6-дихлорникотинамида (этот изомер взаимодействует также, как и 2,4 изомер), 4-бензилоксифенола, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 99,6% чистота. ЖХ/МС m/z=444,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,68 (с, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,48-7,46 (м, 2H), 7,42-7,39 (м, 2H), 7,36-7,34 (м, 1H), 7,20-7,17 (м, 2H), 7,14-7,11 (м, 2H), 6,56-6,50 (м, 2H), 6,13-6,07 (м, 1H), 5,66-5,60 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,91-3,87 (м, 1H), 3,73-3,69 (м, 1H), 3,46-3,48 (м, 2H), 3,44-3,32 (м, 1H), 2,08-1,89 (м, 2H).
Пример 147
Схема 13
Figure 00000385
Способы, связанные со Схемой 13:
Figure 00000386
трет-бутил 4-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (Способ 13A)
Смесь трет-бутил 5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)-5',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата (синтезирован способами 1A и 12A.) (1,8 г, 3,7 ммоль, 1 экв.), KOsO4 (300 мг), метансульфонамида (0,8 г), K3Fe(CN)6 и K2CO3 (1:1) (20 г) в т-BuOH (40 мл) и воде (40 мл) перемешивают при 50°С в течение 48 ч. Добавляют воду (500 мл) добавляют и экстрагируют ЭА (100 мл х 3). Органический слой сушат и концентрируют с получением неочищенного твердого вещества, которое очищают перекристаллизацией в ТБМЭ. ЖХ/МС m/z=522,2 [M+H]+.
Figure 00000387
Амид 1'-акрилоил-3',4'-дигидрокси-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (77)
Амид 1'-акрилоил-3',4'-дигидрокси-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, 53,9 мг (56%), получают с трет-бутил 4-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоксилатом способами 2C и 2D. ЖХВД: 99,3%, КТ=3,66 мин. МС: m/z=476 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,19 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (д, J=12,7 Гц, 2H), 7,55-7,34 (м, 3H), 7,29-7,08 (м, 3H), 7,08-6,94 (м, 4H), 6,74 (дд, J=16,7, 10,5 Гц, 1H), 6,05 (дт, J=17,0, 3,4 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=10,4, 4,4 Гц, 1H), 5,19 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,82 (т, J=6,5 Гц, 1H), 4,41-4,01 (м, 1H), 3,77 (дд, J=21,0, 13,0 Гц, 1H), 3,56 (дкв, J=10,7, 5,7, 5,1 Гц, 1H), 3,28-3,09 (м, 1H), 2,83 (дт, J=64,4, 12,0 Гц, 1H), 1,78-1,57 (м, 1H), 1,49 (д, J=13,9 Гц, 1H).
Пример 148
Схема 14
Figure 00000388
Figure 00000389
(E)-6-(1-(4-бромбут-2-еноил)пиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (Способ 14A)
Амид 6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (289,00 мг; 0,74 ммоль; 1,00 экв.), гексафторфосфат o-(7-азабензотриазол-1-ил)-n,n,n',n'-тетраметилурония (310,38 мг; 0,82 ммоль; 1,10 экв.), (E)-4-бромбут-2-еновую кислоту (134,67 мг; 0,82 ммоль; 1,10 экв.) и триэтиламин (0,31 мл; 2,23 ммоль; 3,00 экв.) объединяют в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи, затем весь растворитель удаляют. Неочищенный амид 6-(4-феноксифенокси)-1'-[(E)-4-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)бут-2-еноил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты переносят на следующую стадию реакции без очистки.
МС: m/z=537,3/592,1 [M+H]+.
Figure 00000390
(E)-трет-бутил (2-(4-(4-(4-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамат (Способ 14B)
Неочищенный амид 6-(4-феноксифенокси)-1'-[(E)-4-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)бут-2-еноил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты объединяют с трет-бутилом (2-(пиперазин-1-ил)этил)карбаматом (398,11 мг, 0,742 ммоль, 1 экв.) вместе с ДИЭА (0,366 мл, 2,23 ммоль) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 5 ч. Затем нагревание прекращают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь затем очищают флэш-хроматографией на колонке с применением градиента 0-20% MeOH/ДХМ с получением (E)-трет-бутил (2-(4-(4-(4-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-ен-1-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамата (33,2 мг, 22%) в виде коричневого твердого вещества. МС: m/z=685,2 [M+H]+.
Figure 00000391
Гидрохлорид амида 1'-{(E)-4-[4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил]бут-2-еноил}-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (Способ 14C)
трет-Бутиловый эфир [2-(4-{(E)-4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-ил]-4-оксобут-2-енил}пиперазин-1-ил)этил]карбаминовой кислоты (31,00 мг; 0,05 ммоль; 1,00 экв.) объединяют с 4N 1,4 диоксаном (5 мл) вместе с MeOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч, затем сушат в вакууме в течение 1 ч с получением гидрохлорида амида 1'-{(E)-4-[4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил]бут-2-еноил}-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты, которую применяют без очистки. МС: m/z=585,1 [M+H]+.
Figure 00000392
6-(1-((E)-4-(4-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)пентанамидо)этил)пиперазин-1-ил)бут-2-еноил)пиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (Способ 14D) (86)
Гидрохлорид амида 1'-{(E)-4-[4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил]бут-2-еноил}-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (11,00 мг; 0,02 ммоль; 1,00 экв.) объединяют с 5-((3aR,6S,6aS)-2-оксогексагидротиено[3,4-d]имидазол-6-ил)пентановой кислотой (4,48 мг; 0,02 ммоль; 1,15 экв.), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (0,02 ммоль; 1,50 экв.; 3,71 мг; 0,00 мл) и триэтиламином (0,01 мл; 0,08 ммоль; 5,00 экв.) в ДХМ (23,40 ммоль; 1468,27 экв.; 1987,50 мг; 1,50 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение более 2 дней. Реакционную смесь затем разбавляют ДХМ (4 мл) и экстрагируют H2O (3×4 мл). Органические фазы концентрируют, и неочищенную реакционную смесь очищают хроматографией с обращенной фазой с применением градиента 25-95% CH3CN/H2O (0,1% муравьиная кислота) с получением амида 1'-[4-(4-{2-[5-((3aR,6S,6aS)-2-оксогексагидротиено[3,4-d]имидазол-6-ил)пентанoиламино]этил}пиперазин-1-ил)бут-2-еноил]-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (2,50 мг; 17%) в виде белого твердого вещества. ЖХВД: 90%, КТ=3,11 мин. МС: m/z=812 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79-7,66 (м, 2H), 7,50-7,31 (м, 2H), 7,19-6,99 (м, 5H), 6,78 (дд, J=14,2, 7,2 Гц, 1H), 6,43 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,82-5,65 (м, 2H), 4,92-4,84 (с, 2H), 4,34-4,27 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,95 (с, 2H), 3,52 (д, J=3,8 Гц, 2H), 3,28-3,07 (м, 2H), 3,05-2,78 (м, 15H), 2,24 (дд, J=13,3, 7,0 Гц, 2H), 1,93-1,80 (м, 2H), 1,61-1,34 (м, 4H).
Пример 149
Схема 15
Figure 00000393
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 15
Figure 00000394
Амид 2-хлор-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (Способ 15A)
Амид 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (2000,00 мг; 10,42 ммоль; 1,00 экв.) растворяют в ТГФ (200,00 мл; 2468,59 ммоль; 236,99 экв.) и затем охлаждают до 0°С на ледяной бане. Затем добавляют 4-феноксифенол (1745,67 мг; 9,37 ммоль; 0,90 экв.), с последующим добавлением гидрида натрия, 60% в минеральном масле (833,32 мг; 20,83 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь разбавляют насыщенным гидрокарбонатом натрия, затем экстрагируют три раза EtOAc. Органические фракции объединяют, затем концентрируют досуха. Очищают на двуокиси кремния с применением градиента 0-50% EtOAC/гексан с получением амида 2-хлор-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (2876,00 мг; 80%) в виде белого твердого вещества. МС: m/z=392,2[M+H]+.
Figure 00000395
трет-Бутиловый эфир 4-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (Способ 15B)
Амид 2-хлор-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (0,41 ммоль; 1,00 экв.; 141,00 мг) объединяют с трет-бутиловым эфиром пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,45 ммоль; 1,10 экв.; 105,66 мг) и C8H19N (1,24 ммоль; 3,00 экв.; 159,97 мг; 0,22 мл) в MeCN (76,58 ммоль; 185,62 экв.; 3144,00 мг; 4,00 мл). Смесь затем нагревают в микроволновой печи в течение 20 минут при температуре 115°С. Реакционную смесь затем очищают непосредственно на двуокиси кремния с применением градиента 25-100% EtOAC с получением трет-бутилового эфира 4-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, 90 мг (44%). МС: m/z=492,3 [M+H]+.
Figure 00000396
Гидрохлорид амида 4-(4-феноксифенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (Способ 15C)
трет-Бутиловый эфир 4-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,32 ммоль; 1,00 экв.; 158,00 мг) объединяют с 4M раствором HCl в диоксане (5,00 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Весь растворитель затем удаляют и остаток сушат с получением гидрохлорида амида 4-(4-феноксифенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты 138,00 мг, который применяют без очистки. МС: m/z=392,1 [M+H]+
Figure 00000397
Амид 2-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (173) (Способ 15D)
Гидрохлорид амида 4-(4-феноксифенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,32 ммоль; 1,00 экв.; 137,00 мг) суспендируют в ДХМ (78,00 ммоль; 243,62 экв.; 6625,00 мг; 5,00 мл) и охлаждают до 0°С на ледяной бане. Затем добавляют ДИЭА (0,96 ммоль; 3,00 экв.; 124,06 мг; 0,16 мл) с последующим добавлением раствора хлорида акрилоила (0,35 ммоль; 1,10 экв.; 31,88 мг; 0,03 мл) в 1 мл ДХМ, который добавляют по каплям в течение более пяти минут. Затем добавляют 1 мл MeOH и весь растворитель удаляют. Реакционную смесь очищают через обращенную фазу с применением градиента 30-80% CH3CN/H2О (0,1% муравьиной кислоты) в течение более 15 минут с получением амида 2-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты, 16,00 мг (11%). ЖХВД: 98%, КТ=4,01 мин. МС: m/z=446,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,08 (с, 1H), 7,45-7,35 (м, 3 H), 7,25-7,0 (м, 8H), 6,64-6,52 (м, 1H), 6,35 (дд, J=16,8, 1,8 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=10,5, 1,8 Гц, 1H), 4,02-3,28 (м, 8H).
Пример 150
Figure 00000398
Амид 2-(8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (149)
Амид 2-(8-акрилоил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, трет-бутилового эфира 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты и хлорида акрилоила способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 91,3%, КТ=4,21 мин. МС: m/z=472 [M+H]+ 3,71 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,67 (с, 1H), 7,63-7,22 (м, 4H), 7,10 (ддд, J=35,5, 16,5, 8,7 Гц, 3H), 6,94-6,57 (м, 3H), 6,19 (дд, J=16,7, 2,1 Гц, 1H), 5,71 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,71-4,31 (м, 2H), 3,80 (д, J=59,4 Гц, 1H), 3,12-2,72 (м, 4H), 1,99-1,33 (м, 4H).
Пример 151
Figure 00000399
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (151)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и хлорида акрилоила способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,30 мин. МС: m/z=475 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,75 (с, 1H), 7,57-7,22 (м, 3H), 7,29-6,90 (м, 7H), 6,70 (дд, J=16,9, 10,3 Гц, 1H), 5,99 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,59 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,97-3,57 (м, 4H), 3,55-3,45 9M, 2H), 1,40 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
Пример 152
Figure 00000400
Амид 2-(3-акрилоиламиноазетидин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (174)
Амид 2-(3-акрилоиламиноазетидин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты, 22,6 мг (38%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,30 мин. МС: m/z=475 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,71 (с, 1H), 7,56-7,22 (м, 3H), 7,25-6,88 (м, 7H), 6,71 (дд, J=16,9, 10,3 Гц, 1H), 6,0 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,60 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,44-4,33 (м, 1 H) 3,87-3,57 (м, 4H).
Пример 153
Figure 00000401
Амид 2-(5-акрилоил-5-азаспиро[3.5]нон-8-иламино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (175)
Амид 2-(5-акрилоил-5-азаспиро[3.5]нон-8-иламино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты, 47,00 мг (29%), получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,88 мин. МС: m/z=500,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,76 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,31-6,87 (м, 7H), 6,33 (ддд, J=18,6, 16,7, 6,1 Гц, 3H), 5,66 (дд, J=10,3, 1,8 Гц, 1H), 4,11-3,55 (м, 2H), 3,10-2,56 (м, 2H), 2,35-1,08 (м, 9H).
Пример 154
Figure 00000402
2-(((1r,3r)-3-акриламидоциклобутил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (176)
2-(((1r,3r)-3-акриламидоциклобутил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид, 51 мг (56%), получают с применением способов 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 98,9%, КТ=3,52 мин. МС: m/z=447,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 7,43-7,24 (м, 2H), 7,19-6,90 (м, 8H), 6,30-5,99 (м, 2H), 5,61 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,26-3,97 (м, 1H), 3,71-3,56 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,03-1,58 (м, 2H).
Пример 155
Figure 00000403
2-((1S,4S)-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (147)
2-((1S,4S)-5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид, 137 мг (52%), получают с применением способов 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 99,9%, КТ=3,52 мин. МС: m/z=456,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,71 (с, 1H), 7,56-7,22 (м, 4H), 7,22-6,80 (м, 6H), 6,74 (дд, J=16,8, 10,4 Гц, 1H), 6,13 (дд, J=16,7, 2,3 Гц, 1H), 5,65 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,13-4,68 (м, 2H), 4,39-4,31 (м, 1H), 3,82-3,36 (м, 2H), 3,09-3,02 (м, 2H), 2,26-1,83 (м, 1H).
Пример 156
Схема 16
Figure 00000404
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 16:
Figure 00000405
трет-Бутиловый эфир 3-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (Способ 16A)
Амид 2-хлор-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (250,00 мг; 0,73 ммоль; 1,00 экв.) (получен Способом 15A), трет-бутиловый эфир 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (259,12 мг; 0,88 ммоль; 1,20 экв.) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (1:1) (59,74 мг; 0,07 ммоль; 0,10 экв.) объединяют в микроволновом сосуде. Сосуд откачивают и повторно заполняют N2 (3x). Добавляют [1,4]диоксан (3,00 мл; 34,05 ммоль; 46,55 экв.) и затем откачивают и повторно заполняют N2 (3x) снова. Перемешивают при 140°С в микроволнах в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают непосредственно флэш-хроматографией на колонке с двуокисью кремния с применением изократного 10% ЭА/гекс в течение 1 мин, который затем линейно изменяют до 60% ЭА/гекс в течение более 5 мин с получением трет-бутилового эфира 3-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (336,00 мг; 0,71 ммоль) в виде белого твердого вещества. МС: m/z=475 [M+H]+.
Figure 00000406
трет-Бутиловый эфир 3-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты 276,00 мг получают из трет-бутилового эфира 3-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты с применением Способа 7D, который проводят без очистки. МС: m/z=477,2 [M+H]+.
Figure 00000407
Гидрохлорид амида 4-(4-феноксифенокси)-2-пирролидин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Гидрохлорид амида 4-(4-феноксифенокси)-2-пирролидин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты, 58,00 мг, получают из трет-бутилового эфира 3-[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты с применением способа 15C. Продукт применяют сразу без дополнительной очистки. МС: m/z=377,1 [M+H]+.
Figure 00000408
Амид 2-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (150)
Амид 2-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты, 18,00 мг (11%), получают из гидрохлорида амида 4-(4-феноксифенокси)-2-пирролидин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты с применением методики 15D. ЖХВД: 100%, КТ=3,79 мин. МС: m/z=431 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,90 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=20,6 Гц, 2H), 7,42 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,50-6,47 (м, 1H), 6,10 (д, J=16,9 Гц, 1H), 5,72-5,55 (м, 1H), 3,95-3,43 (м, 4H), 3,45-3,34 (м, 1H), 2,34-1,88 (д, 2H).
Пример 157
Figure 00000409
Амид 2-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (148)
Амид 2-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты получают по методике, описанной выше, с применением трет-бутилового эфира -(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты способами 16A, 7D, 15C и 15D. ЖХВД: 95,1%, КТ=3,21 мин. МС: m/z=423 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,89 (с, 1H), 7,97-7,79 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,21-6,95 (м, 5H), 6,88-6,74 (м, 2H), 6,08 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,65 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,26 (с, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,76-2,24 (м, 4H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,61-1,37 (м, 2H).
Пример 158
Figure 00000410
Схема 17
Способы, связанные со стадиями реакции на Схеме 12:
Figure 00000411
трет-Бутиловый эфир карбамоил-6-хлорпиридин-2-иламино)бензоил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир карбамоил-6-хлорпиридин-2-иламино)бензоил]пиперазин-1-карбоновой кислоты получают из 2,6-дихлорникотинамида и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобензоил)пиперазин-1-карбоновой кислоты с применением способа 2A, за исключением того, что соединение очищают на 25 г двуокиси кремния 25 микрон с применением градиента 10-65% этилацетат в гексане. МС: m/z=460 [M+H]+.
Figure 00000412
Бензиловый эфир 6-[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-5-карбамоил-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты
Бензиловый эфир 6-[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-5-карбамоил-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты, 994,00 мг, 78%, получают из трет-бутилового эфира карбамоил-6-хлорпиридин-2-иламино)бензоил]пиперазин-1-карбоновой кислоты с применением способа 16A, за исключением того, что реакционную смесь прямо очищают флэш-хроматографией с применением двуокиси кремния и градиента 25-50% этилацетат в гексане. МС: m/z=641,3 [M+H]+.
Figure 00000413
Гидрохлорид бензилового эфира 5-карбамоил-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фениламино]-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты
Гидрохлорид бензилового эфира 5-карбамоил-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фениламино]-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (892,00 мг; 1,55 ммоль) получают из бензилового эфира 6-[4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-карбонил)фениламино]-5-карбамоил-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты с применением способа 16B, который применяют без дополнительной очистки. МС: m/z=541 [M+H]+.
Figure 00000414
Бензиловый эфир 6-{4-[4-(5-трет-бутоксикарбониламинопентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-5-карбамоил-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (Способ 17C)
Гидрохлорид бензилового эфира 5-карбамоил-6-[4-(пиперазин-1-карбонил)фениламино]-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (1,35 ммоль; 1,00 экв.; 780,00 мг) объединяют с 5-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислотой (1,62 ммоль; 1,20 экв.; 352,39 мг) и 1(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид * HCl (EDCl) (2,70 ммоль; 2,00 экв.; 518,22 мг). Затем добавляют триэтиламин (4,05 ммоль; 3,00 экв.; 410,32 мг; 0,56 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение двух часов. Реакцию гасят водой и разбавляют 250 мл дихлорметана. Органические фракции промывают три раза насыщ. гидрокарбонатом натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем концентрируют досуха. Реакционную смесь очищают на 40 г двуокиси кремния 25 микрон с применением градиента 25-100% этилацетата в гексане, затем 0-20% метанола в дихлорметане с получением бензилового эфира 6-{4-[4-(5-трет-бутоксикарбониламинопентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-5-карбамоил-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (761,00 мг; 1,03 ммоль). МС: m/z=741 [M+H]+.
Figure 00000415
трет-Бутиловый эфир (5-{4-[4-(5-карбамоил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-6-иламино)бензоил]пиперазин-1-ил}-5-оксопентил)карбаминовой кислоты (225,00 мг; 0,37 ммоль) (Способ 17D)
Бензиловый эфир 6-{4-[4-(5-трет-бутоксикарбониламинопентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-5-карбамоил-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (0,61 ммоль; 1,00 экв.; 448,60 мг) растворяют в метаноле (15,00 мл) и затем обрабатывают около 100 мг Pd/C (10% Degaussa Type). Колбу затем откачивают, затем продувают водородом из баллона и начинают перемешивание. Реакционную смесь гидрируют в течение 1,5 часов при давлении 1 атм. при КТ. Продолжают гидрирование в течение еще получаса (общее время реакции 2 часа), затем реакционную смесь откачивают, продувают азотом и катализатор удаляют фильтрацией через слой целлита. Все растворители удаляют, затем растворяют в 10% MeOH/ДХМ (10 мл). Добавляют 200 мг тиомочевинного металлического акцептора (Si-тиомочевина, загрузка=1,17 ммоль/г; Silicycle Cat# R69530B) и перемешивают в течение 2 часов. Затем кремниевый акцептор удаляют фильтрацией (целит) и лепешку промывают ДХМ. Весь растворитель удаляют и остаток сушат в течение ночи с получением трет-бутилового эфира (5-{4-[4-(5-карбамоил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-6-иламино)бензоил]пиперазин-1-ил}-5-оксопентил)карбаминовой кислоты (225,00 мг), который применяют без дополнительной очистки. МС: m/z=608 [M+H]+.
Figure 00000416
трет-Бутиловый эфир 5-{4-[4-(1'-акрилоил-5-карбамоил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-6-иламино)бензоил]пиперазин-1-ил}-5-оксопентил)карбаминовой кислоты (19) (Способ 17E)
трет-Бутиловый эфир (5-{4-[4-(5-карбамоил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-6-иламино)бензоил]пиперазин-1-ил}-5-оксопентил)карбаминовой кислоты (0,65 ммоль; 1,00 экв.; 392,00 мг) растворяют в ДХМ (5 мл), затем обрабатывают ДИЭА (2,26 ммоль; 3,50 экв.; 291,56 мг; 0,39 мл). Реакционную смесь затем охлаждают до 0°С на ледяной бане. Затем добавляют хлорид акрилоила (0,65 ммоль; 1,01 экв.; 58,96 мг; 0,05 мл) (в 1 мл ДХМ) по каплям. Через 30 мин реакцию гасят 1 мл MeOH и концентрируют досуха. Затем реакционную смесь очищают на 25 г двуокиси кремния 25 микрон с применением градиента 0-20% MeOH в ДХМ с получением трет-бутилового эфира (5-{4-[4-(1'-акрилоил-5-карбамоил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-6-иламино)бензоил]пиперазин-1-ил}-5-оксопентил)карбаминовой кислоты (331,00 мг, 77%). ЖХВД: 90,9%, КТ=2,40 мин. МС: m/z=663 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,90 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,72-6,60 (м, 3H), 6,48 (дд, J=13,1, 6,5 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 6,25-6,05 (м, 1H), 6,05-5,86 (м, 1H), 5,86-5,63 (м, 1H), 4,89-4,59 (м, 2H), 4,24-3,96 (м, 2H), 3,82-3,50 (м, 8H), 3,35-3,04 (м, 2H), 3,04-2,68 (м, 2H), 2,49-2,30 (м, 2H), 2,14-2,02 (м, 1H), 1,94-1,54 (м, 8H), 1,46 (с, 9H).
Пример 159
Figure 00000417
Гидрохлорид амида 1'-акрилоил-6-{4-[4-(5-аминопентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (29) (Способ 17F)
трет-Бутиловый эфир (5-{4-[4-(1'-акрилоил-5-карбамоил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-6-иламино)бензоил]пиперазин-1-ил}-5-оксопентил)карбаминовую кислоту (0,50 ммоль; 1,00 экв.; 331,00 мг) объединяют с 4M раствором HCl в диоксане (3 мл) и MeOH (1 мл) при КТ под азотом. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа. Весь растворитель затем удаляют и полученный остаток сушат в течение ночи с получением гидрохлорида амида 1'-акрилоил-6-{4-[4-(5-аминопентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (306,00 мг) в виде желтого твердого вещества, которое применяют без очистки. МС: m/z=562 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=16,8, 10,7 Гц, 1H), 6,23 (дд, J=16,8, 1,9 Гц, 1H), 5,73 (дт, J=96,5, 48,2 Гц, 1H), 4,8-,4,61 (м, 2H), 4,45-4,12 (м, 2H), 3,88-3,45 (м, 8H), 3,26-3,07 (м, 2H), 3,04-2,72 (м, 3H), 2,61-2,46 (м, 2H), 2,15-1,95 (м, 1H), 1,47-1,29 (м, 8H).
Пример 160
Figure 00000418
Амид 1'-акрилоил-6-{4-[4-(5-{3-[4-(4,4-дифтор-1,3,5,7-тетраметил-3a,4aлямбда4-диаза-4лямбда4-бора-s-индацен-8-ил)фенил]тиоуреидо}пентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (63) (Способ 17G)
Гидрохлорид амида 1'-акрилоил-6-{4-[4-(5-аминопентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (0,14 ммоль; 1,00 экв.; 83,00 мг) объединяют с 4,4-дифтор-8-(4-изотиоцианатофенил)-1,3,5,7-тетраметил-3a,4aлямбда4-диаза-4лямбда4-бора-s-индаценом (0,15 ммоль; 1,10 экв.; 58,19 мг) и основанием Хюнига (0,42 ммоль; 3,00 экв.; 53,77 мг; 0,07 мл) в смеси MeCN (38,29 ммоль; 275,95 экв.; 1572,00 мг; 2,00 мл) и MeOH (12,34 ммоль; 88,95 экв.; 395,50 мг; 0,50 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч. Весь растворитель удаляют, и продукт очищают на двуокиси кремния (15 микрон) с применением градиента 0-20% MeOH в ДХМ с получением амида 1'-акрилоил-6-{4-[4-(5-{3-[4-(4,4-дифтор-1,3,5,7-тетраметил-3a,4aлямбда4-диаза-4лямбда4-бора-s-индацен-8-ил)фенил]тиоуреидо}пентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (56,00 мг, 42%). ЖХВД: 99%, КТ=6,46 мин. МС: m/z=943 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,91 (с, 1H), 7,98 (шс, 1H), 7,87-7,77 (м, 2H), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51-7,36 (м, 4H), 7,36-7,25 (м, 4H), 6,85 (с, 1H), 6,73-6,58 (м, 2H), 6,31 (дд, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,99 (с, 2H), 5,73 (дд, J=10,6, 2,0 Гц, 1H) 4,81-4,65 (м, 2H), 4,23-4,08 (м, 2H), 3,83-3,47 (м, 12H), 3,31-3,15 (м, 1H), 3,00-2,72 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,50-2,37 (м, 2H) 2,11-1,97 (м, 2H), 1,89-1,67 (м, 4H), 1,42 (с, 3H), 1,61 (с, 6H).
Пример 161
Figure 00000419
6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-((4-(4-(5,21-диоксо-1-(2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-9,12,15,18-тетраокса-6,22-диазагептaкозан-27-оил)пиперазин-1-карбонил)фенил)амино)никотинамид (177)
Гидрохлорид амида 1'-акрилоил-6-{4-[4-(5-аминопентаноил)пиперазин-1-карбонил]фениламино}-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (0,13 ммоль; 1,00 экв.; 80,00 мг), описанный выше, объединяют с 2,5-диоксопирролидин-1-иловым эфиром 3-{2-[2-(2-{2-[5-(2-оксогексагидротиено[3,4-d]имидазол-4-ил)пентаноиламино]этокси}этокси)этокси]этокси}пропионовой кислоты (0,14 ммоль; 1,01 экв.; 79,52 мг; 0,07 мл) и основанием Хюнига (0,40 ммоль; 3,00 экв.; 51,82 мг; 0,07 мл) в MeCN. Смесь затем нагревают до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем очищают хроматографией на колонке с применением градиента 0-15% MeOH/ДХМ с получением 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-((4-(4-(5,21-диоксо-1-(2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-9,12,15,18-тетраокса-6,22-диазагептaкозан-27-оил)пиперазин-1-карбонил)фенил)амино)никотинамида (44,00 мг, 32%). ЖХВД: 99%, КТ=6,46 мин. МС: m/z=1035 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,94-6,71 (м, 2H), 6,24 (дд, J=16,8, 2,0 Гц, 2H), 5,78 (дд, J=10,6, 2,0 Гц, 1H), 5,48 (дт, J=34,5, 22,2 Гц, 2H), 4,50 (дд, J=12,9, 5,2 Гц, 1H), 4,43-4,25 (м, 2H), 3,80-3,51 (м, 15H), 3,39-3,34 (м, 4H), 3,22 (дд, J=23,8, 17,0 Гц, 3H), 3,06-2,84 (м, 3H), 2,47 (дт, J=12,3, 5,7 Гц, 3H), 2,37-2,01 (м, 4H), 1,86-1,53 (м, 7H), 1,54-1,27 (м, 4H).
Пример 162
Figure 00000420
2-(5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (225)
2-(5-акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата и хлорида акрилоила способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 91,3%, КТ=4,21 мин. МС: m/z=472 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (д, J=13,4 Гц, 1H), 7,63-7,25 (м, 6H), 7,25-6,35 (м, 5H), 6,66 (ддд, J=98,4, 16,7, 10,4 Гц, 1H), 6,14 (дд, J=19,3, 16,7 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=21,0, 9,9 Гц, 1H), 4,99 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,81-4,12 (м, 4H) 3,71=3,68 (м, 1H), 1,93-1,86 (м, 4H).
Пример 163
Figure 00000421
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фениламино]-5-фторникотинамид (180)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фениламино]-5-фторникотинамид получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)анилина, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 96,0%, КТ=3,04 мин. МС: m/z=489 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,4(с, 1H), 8,32 (м, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 6,25 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 5,10 (д, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,76 (м, 1H), 3,77 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 3,22 (м, 4H), 2,0 (м, 6H).
Пример 164
Figure 00000422
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-3-фторфениламино]-5-фторникотинамид (181)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-3-фторфениламино]-5-фторникотинамид получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-(2,6-диметилморфолино)-3-фторанилина, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 96,3%, КТ=3,65 мин. МС: m/z=501 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,54 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,14 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,60 (д, 1H), 4,43 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,54 (м, 1H), 3,16 (д, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,11 (д, 6H).
Пример 165
Figure 00000423
2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-6-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фениламино]-5-фторникотинамидмуравьиная кислота (186)
2-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-6-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)фениламино]-5-фторникотинамидмуравьиную кислоту получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)анилина, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 92,0%, КТ=2,66 мин. МС: m/z=489 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,64 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,70 (д, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,01 (м, 3H), 6,25 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 5,57 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,0 (м, 5H), 1,77 (м, 1H). Некоторые пики совпадают с пиком воды.
Пример 166
Figure 00000424
6-[(( R )-1-Акрилоилпирролидин-3-ил)метиламино]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (187)
6-[((R)-1-Акрилоилпирролидин-3-ил)метиламино]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (R)-трет-бутил 3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,6%, КТ=4,24 мин. МС: m/z=459 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,14 (д, 1H), 7,32 (м, 4H), 7,25 (д, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,04 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 6,50 (м, 2H), 6,19 (д, 1H), 5,66 (т, 1H), 4,70 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 2,79 (д, 3H), 2,0 (м, 2H). Некоторые пики совпадают с пиком воды.
Пример 167
Figure 00000425
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)фениламино]-5-фторникотинамид (188)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)фениламино]-5-фторникотинамид получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-(2,6-диметилморфолино)анилина, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 95,3%, КТ=2,90 мин. МС: m/z=483 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,26 (с, 1H0, 8,41 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 6,83 (2H), 6,25 (м, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,60 (д, 1H), 4,46 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,04 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 2,20 (м, 3H), 1,91 (м, 1H), 1,14 (м, 6H).
Пример 168
Figure 00000426
6-(( S )-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-фтор-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид (179)
6-((S)-3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-5-фтор-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]никотинамид получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)анилина, трет-бутилового эфира (S)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 95,4%, КТ=2,70 мин. МС: m/z=467 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,50 (с, 1H), 8,37 (м, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,20 (д, 2H), 6,25 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 5,61 (д, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,54 (м, 1H), 2,56 (м, 4H), 2,48 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,70 (м, 4H). Некоторые пики совпадают с пиком растворителя.
Пример 169
Figure 00000427
6-((1R,4R)-5-Акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (189)
6-((1R,4R)-5-Акрилоил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и акриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 100%, КТ=4,16 мин. МС: m/z=457 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16-7,95 (м, 1H), 7,50-7,31 (м, 4H), 7,32-7,18 (м, 2H), 7,18-7,04 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,81-6,18 (м, 2H), 6,12 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=9,9, 7,4 Гц, 1H), 5,00-4,71 (м, 1H), 4,53 (д, J=28,5 Гц, 1H), 3,40 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,10 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,90 (д, J=32,0 Гц, 2H). Некоторые пики совпадают с пиком растворителя.
Пример 170
Figure 00000428
6-((1S,4S)-5-((E)-2-циано-3-циклопропилакрилоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (190)
6-((1S,4S)-5-((E)-2-циано-3-циклопропилакрилоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид получают из 2,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и (E)-2-циано-3-циклопропилакриловой кислоты способами 4A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 99,9%, КТ=4,82 мин. МС: m/z=522 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,13 (м, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 7,13 (м, 3H), 7,02 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 1,85 (м, 3H), 1,20 (м, 2H), 0,91 (м, 2H). Некоторые пики совпадают с пиком воды.
Пример 171
Figure 00000429
Амид ( R )-3-акрилоиламино-6'-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (205)
Амид (R)-3-акрилоиламино-6'-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты получают из 2,6-дихлорникотинамида, (4-аминофенил)(морфолино)метанона, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 97,5%, КТ=2,94 мин. МС: m/z=479 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,76 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 6,24 (м, 2H), 6,17 (д, 2H), 5,14 (д, 1H), 4,26 (д, 1H), 4,01 (д, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,50 (д, 8H), 3,12 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 1,56 (д, 2H), 1,50 (м, 2H).
Пример 173
Figure 00000430
Амид ( R )-3-акрилоиламино-3'-фтор-6'-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (226)
Амид (R)-3-акрилоиламино-3'-фтор-6'-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты получают из 2,6-дихлор-5-фторникотинамида, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина, (R)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 2A, 2B, 2C и 2D. ЖХВД: 98,7%, КТ=2,72 мин. МС: m/z=482 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,10 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 6,25 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,17 (д, 1H), 4,20 (д, 1H), 4,0 (д, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,12 (т, 1H), 3,00 (м, 4H), 2,91 (м, 1H), 2,44 (м, 4H), 2,25 (с,3H), 1,94 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,0 (м, 1H). Некоторые пики совпадают с пиком воды.
Пример 174
Схема 18:
Figure 00000431
Figure 00000432
Амид ( R )-3-цианоамино-6'-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (227)
В КДК, содержащую гидрохлорид амида (R)-3-амино-6'-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (100,00 мг; 0,22 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (5,00 мл; 78,00 ммоль; 359,56 экв.) добавляют ДИПЭА (0,22 мл; 1,30 ммоль; 6,00 экв.) и бромид циана (63,70 мкл; 0,87 ммоль; 4,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 16 ч, затем ее концентрируют и очищают в кислых условиях. Желаемые фракции сушат с получением соединения в виде белого твердого вещества (9,8 мг, 10%). ЖХВД: 97,2%, КТ=3,00 мин. МС: m/z=450 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,80 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,20 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,03 (м, 1H), 6,27 (д, 1H), 4,46 (д, 1H), 3,97 (д, 1H), 3,50 (м, 8H), 3,03 (м, 4H), 2,0 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,5 (м, sH), 1,27 (м, 1H).
Пример 175
Figure 00000433
Амид 1'-циано-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (236)
Амид 1'-циано-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты МСC2530528 получают из 2,5-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)бороновой кислоты и бромида циана способами 7A, 7B, 7C, 7D, AC1. ЖХВД: 97,4%, КТ=4,51 мин. МС: m/z=415 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 8,14 (д, 2H), 7,76 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,02 (м, 4H), 3,34 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,70 (м, 3H).
Пример 176
Figure 00000434
( S )-5-(1-цианопиперидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (240)
(S)-5-(1-цианопиперидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид получают хиральным разделением рацемического амида 1'-циано-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты на два энантиомера. Способ хирального разделения: 60% изократная система при 10 мл/мин и длина волны 240 нм с применением THAR (Technologies) SFC с колонкой ODH и подвижной фазой MeOH. ЖХВД: 100%, КТ=4,51 мин. МС: m/z=415 [M+H]+. Хиральная ЖХВД:>98%, КТ=7,0 мин
Пример 177
Figure 00000435
( R )-5-(1-цианопиперидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (241)
(R)-5-(1-цианопиперидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид получают хиральным разделением амида 1'-циано-6-(4-феноксифенокси)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты на два энантиомера. Способ хирального разделения: 60% изократная система при 10 мл/мин и длине волны 240 нм с применением THAR (Technologies) SFC с колонкой ODH и подвижно фазой MeOH. ЖХВД: 100%, КТ=4,51 мин. МС: m/z=415 [M+H]+. Хиральная ЖХВД:>98%, КТ=8,6 мин
Пример 178
Figure 00000436
6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-((4-(3-(17-оксо-21-((4S)-2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10,13-тетраокса-16-азагеникозанамидо)пиперидин-1-карбонил)фенил)амино)никотинамид (191)
6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-((4-(3-(17-оксо-21-((4S)-2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10,13-тетраокса-16-азагеникозанамидо)пиперидин-1-карбонил)фенил)амино)никотинамид получают из 2,6-дихлорникотинамида, трет-бутил (1-(4-аминобензоил)пиперидин-3-ил)карбамата, трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата, 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11,14,17-пентаокса-5-азаикозан-20-овой кислоты, 5-((4S)-2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)пентановой кислоты и акриловой кислоты с применением стадии 2A, 16A, 16B, 17C, 17D, 17E, 17F, 17G, 17F и 17G. ЖХВД: 98,8%, КТ=2,84 мин. МС: m/z=951 [M+H]+. 1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ 11,47 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,77 (м, 5H), 7,82 (м, 2H), 6,73 (м, 2H), 6,26 (д, 2H), 6,10 (д, 2H), 5,68 (д, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,21 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,50 (м, 14H), 3,17 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,50 (м, 8H), 1,25 (м, 2H). Некоторые пики совпадают с пиками растворителя.
Пример 179
Figure 00000437
2-((6-Акрилоил-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (182)
2-((6-Акрилоил-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (31,0 мг; 28,2%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, N-Boc-6-азаспиро[3.4]октан-2-амина и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 99,6% чистота. ЖХ/МС m/z=486,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,99 (с, 1H), 7,82 (д, J=10,2 Гц, 2H), 7,55-6,79 (м, 10H), 6,61-6,49 (м, 1H), 5,81-5,53 (м, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,00-3,70 (м, 4H), 2,14-1,60 (м, 6H).
Пример 180
Figure 00000438
2-((2-Акрилоил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (183)
2-((2-Акрилоил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (13,0 мг; 12,8%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, N-Boc-2-азаспиро[3.3]гептан-6-амина и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 93,1% чистота. ЖХ/МС m/z=472,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,88 (с, 1H), 7,46-6,87 (м, 10H), 6,43-6,08 (м, 1H), 5,71 (д, J=10,3 Гц, 2H), 4,44-4,01 (м, 4H), 2,46-1,76 (м, 4H).
Пример 181
Figure 00000439
(S)-2-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (192)
(S)-2-(3-акриламидопирролидин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (9,0 мг; 9,6%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 93,1% чистота. ЖХ/МС m/z=446,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,08 (с, 1H), 7,32-6,90 (м, 10H), 6,08 (дд, J=17,0, 10,2 Гц, 1H), 5,88-5,48 (м, 2H), 4,69-4,63 (м, 1H), 4,05-3,10 (м, 4H), 2,32-2,17 (м, 2H)
Пример 182
Figure 00000440
2-(6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (193)
2-(6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (11,0 мг; 11,8%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 99,6% чистота. ЖХ/МС m/z=458,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,09 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,25-6,83 (м, 7H), 6,53-6,05 (с, 2H), 5,66 (д, J=24,0 Гц, 1H), 4,56 (д, J=43,5 Гц, 2H), 4,18-3,79 (м, 2H), 3,67-3,24 (м, 2H), 2,81-2,73 (м, 2H).
Пример 183
Figure 00000441
2-(((1-акрилоил-4-фторпиперидин-4-ил)метил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (194)
2-(((1-акрилоил-4-фторпиперидин-4-ил)метил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (9,0 мг; 9,6%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 4-(аминометил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 91,6% чистота. ЖХ/МС m/z=492,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,04 (с, 1H), 7,39 (с, 2H), 7,27-6,81 (м, 7H), 6,54 (с, 1H), 6,29 (д, J=16,9 Гц, 1H), 6,12-5,60 (м, 2H), 4,39-4,19 (м, 2H), 3,75 (д, J=75,4 Гц, 2H), 3,40 (д, J=17,4 Гц, 2H), 1,91-1,76 (м, 2H).
Пример 184
Figure 00000442
2-((6-акриламидоспиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (195)
2-((6-акриламидоспиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (24,0 мг; 18,6%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил (6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)карбамата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 90,6% чистота. ЖХ/МС m/z=486,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,29-8,84 (м, 1H), 7,41-7,28 (м, 2H), 7,27-6,80 (м, 7H), 6,29 (д, J=17,1 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=17,2, 10,4 Гц, 2H), 5,82-5,38 (м, 1H), 4,68-4,20 (м, 1H), 2,68-2,25 (м, 4H), 2,1-2,09 (м, 4H).
Пример 185
Figure 00000443
2-((3aS,6aS)-5-акрилоилгексагидропирролo[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (203)
2-((3aS,6aS)-5-акрилоилгексагидропирролo[3,4-b]пиррол-1(2H)-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (10,0 мг; 12,1%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (3aS,6aS)-трет-бутил гексагидропирролo[3,4-b]пиррол-5(1H)-карбоксилата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 98,7% чистота. ЖХ/МС m/z=472,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,08 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,73-6,96 (м, 10H), 6,39 (тд, J=20,4, 18,8, 12,3 Гц, 1H), 6,15 (дд, J=16,9, 10,2 Гц, 2H), 5,69-5,61 (м, 2H), 4,71-4,63 (м, 2H), 4,44-4,20 (м, 2H), 1,88 (тт, J=17,4, 8,3 Гц, 2H).
Пример 186
Figure 00000444
2-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (204)
2-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (10,0 мг; 12,1%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, (трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 98,7% чистота. ЖХ/МС m/z=460,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,06 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,44, 7,32-7,29 (м, 2H), 6,88-6,77 (м, 7H), 6,24 (д, J=16,9 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=16,9, 10,2 Гц, 1H), 5,62 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,07 (с, 1H), 3,70-3,64 (м, 4H), 1,81-1,77 (м, 4H).
Пример 187
Figure 00000445
2-(4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (206)
2-(4-акрилоил-1,4-диазепан-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (15,0 мг; 16,2%) получают из 4,6-дихлорникотинамида, 4-феноксифенола, трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилата и акриловой кислоты способами 1A, 12A, 2C, 7D и 2D. ЖХВД-УФ: 97,8% чистота. ЖХ/МС m/z=460,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,05 (д, J=10,6 Гц, 1H), 7,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,29-6,94 (м, 10H), 6,66-6,11 (м, 1H), 5,69 (тд, J=18,5, 17,8, 10,2 Гц, 2H), 4,11-3,68 (м, 4H), 3,68-3,26 (м, 4H), 1,89-1,31 (м, 2H).
Пример 188
Figure 00000446
2-((1S,5R)-9-акрилоил-3,9-диазабицикло[3.3.2]декан-3-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (208)
2-((1S,5R)-9-акрилоил-3,9-диазабицикло[3.3.2]декан-3-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (15,0 мг; 16,2%) получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, трет-бутил (1S,5R)-3,9-диазабицикло[3.3.2]декан-9-карбоксилата и хлорида акрилоила способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 91,3%, КТ=4,21 мин. МС: m/z=500 [M+H]+ 3,71 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,05 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,50-7,26 (м, 4H), 7,18-6,80 (м, 5H), 6,71-6,22 (м, 3H), 5,83-5,50 (м, 2H), 4,61 (д, J=39,9 Гц, 2H), 4,27-3,55 (м, 3H), 3,21-2,83 (м, 3H), 2,51 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,66-1,12 (м, 4H).
Пример 189
Figure 00000447
2-(((1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (209)
2-(((1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил)амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (5,0 мг; 5,2%) получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, 1-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и хлорида акрилоила способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 91,3%, КТ=4,21 мин. МС: m/z=474 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,21-8,95 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,18-6,92 (м, 7H), 6,63-6,20 (м, 1H), 5,95-5,58 (м, 2H), 4,12-3,76 (м, 2H), 3,65-3,30 (м, 2H), 2,10-1,58 (м, 2H), 1,56-1,50 (м, 5H).
Пример 190
Figure 00000448
2-(4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (218)
2-(4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (8,0 мг; 8,6%) получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, 1-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и хлорида акрилоила способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 91,3%, МС: m/z=460 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,21-8,95 (м, 1H), 7,56 (д, J=4,0 Гц, 2H), 6,92-6,43 (м, 7H), 6,06-5,47 (м, 1H), 4,85 (д, J=30,3 Гц, 1H), 4,23 (тт, J=9,4, 4,3 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=95,8, 18,6 Гц, 2H), 3,58-3,35 (м, 2H), 2,33-1,83 (м, 2H), 1,83-1,63 (м, 3H).
Пример 191
Figure 00000449
2-((1S,4S)-5-((E)-2-цианобут-2-еноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (211)
2-((1S,4S)-5-((E)-2-цианобут-2-еноил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (6,0 мг; 3,7%) получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, трет-бутил (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и (E)-2-цианобут-2-еновой кислоты способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 91,3%, МС: m/z=497 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,72 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,69-7,22 (м, 8H), 7,20-6,86 (м, 6H), 5,18-4,66 (м, 2H), 3,95-3,41 (м, 3H), 3,24-2,91 (м, 2H), 2,28-1,77 (м, 4H), 1,42-1,08 (м, 3H).
Пример 192
Figure 00000450
2-((1S,4S)-5-((E)-2-циано-3-циклопропилакрилоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (210)
2-((1S,4S)-5-((E)-2-циано-3-циклопропилакрилоил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид получают из 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида, трет-бутил (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и (E)-2-циано-3-циклопропилакриловой кислоты способами 15A, 15B, 15C и 15D. ЖХВД: 93,3%, МС: m/z=523 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,72 (с, 1H), 7,65-7,26 (м, 7H), 7,20-6,98 (м, 5H), 6,96-6,68 (м, 2H), 5,01 (д, J=10,2 Гц, 1H), 4,94-4,63 (м, 1H), 4,48-4,32 (м, 0H), 4,00-3,47 (м, 2H), 3,11 (д, J=10,8 Гц, 0H), 1,92 (д, J=11,3 Гц, 3H), 1,37-1,11 (м, 2H), 0,97 (д, J=16,7 Гц, 2H).
Пример 193
Figure 00000451
4-нитрофенил 4-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Гидрохлорид 2-(4-феноксифенокси)-6-пиперазин-1-илникотинамида (0,25 ммоль; 1,00 экв.; 105,00 мг) (синтезирован способами 15A, 15B, 15C) объединяют с 4-нитрофенилхлороформиатом (0,27 ммоль; 1,10 экв.; 54,54 мг) и ДИЭА (0,74 ммоль; 3,00 экв.; 95,37 мг; 0,13 мл) в ДХМ (62,40 ммоль; 253,71 экв.; 5300,00 мг; 4,00 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа. Добавляют 10 мл ДХМ и промывают раствором насыщенного бикарбоната. Органические фракции собирают, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют без дополнительной очистки (96,00 мг, 63%). МС: m/z=556 [M+H].
Figure 00000452
4-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил)-N-цианопиперазин-1-карбоксамид (237)
Цианамид (0,86 ммоль; 5,00 экв.; 36,32 мг) растворяют в ТГФ (61,71 ммоль; 357,13 экв.; 4450,00 мг; 5,00 мл) и затем обрабатывают гидридом натрия, 60% дисперсия в минеральном масле (0,43 ммоль; 2,50 экв.; 17,28 мг). Смесь перемешивают при КТ в течение 21 минуты. Затем добавляют 4-нитрофениловый эфир 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,17 ммоль; 1,00 экв.; 96,00 мг) в 2,5 мл сухого ТГФ по каплям. Реакционную смесь затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакцию затем гасят 1,5 мл воды, затем очищают прямо на обращенной фазе с применением градиента 10-90% CH3CN/H20 (1% гидроксид аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (22,00 мг; 27,8%). ЖХВД: 97,1%, МС: m/z=459 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,32-7,06 (м, 5H), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 4H), 3,29 (h, J=4,3 Гц, 4H).
Пример 194
Figure 00000453
4-(4-Бензамидофенокси)-6-хлорникотинамид
К перемешиваемому раствору 4,6-дихлорникотинамида (500,00 мг; 2,59 ммоль; 1,00 экв.) в ДМФ (5,00 мл; 10,00 об.) добавляют N-(4-гидроксифенил)бензамид (669,79 мг; 3,11 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (2611,36 мг; 7,77 ммоль; 3,00 экв.) при КТ. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. Завершение реакции подтверждают ТСХ. После завершения реакционную смесь гасят добавлением воды (20 мл). Твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме. Твердое вещество затем растирают с ацетонитрилом (25 мл), фильтруют и сушат в вакууме с получением 4-(4-бензоиламинофенокси)-6-хлорникотинамида (900,00 мг; 94,4%; беловатое твердое вещество). ЖХВД: 95,20% чистота. МС: m/z=368,0 [M+H]+.
Figure 00000454
трет- Бутил 3-(4-(4-бензамидофенокси)-5-карбамоилпиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 4-(4-бензоиламинофенокси)-6-хлорникотинамида (900,00 мг; 2,33 ммоль; 1,00 экв.) в смеси 1,4-диоксана (8,10 мл; 9,00 об.) и воды (0,90 мл; 1,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (1389,21 мг; 4,66 ммоль; 2,00 экв.) и карбонат цезия (3,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и туда добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (81,99 мг; 0,12 ммоль; 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 14 ч. Завершение реакции подтверждают ТСХ. После завершения, реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через слой Целита и промывают этилацетатом (100 мл). Объединенный фильтрат промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над Na2SO4. Органический растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке с применением силикагеля (60-120 меш) и 70-80% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутилового эфира 3-[4-(4-бензоиламинофенокси)-5-карбамоилпиридин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (1000 мг; 69,7%; беловатое твердое вещество). ЖХВД: 81,30% чистота. МС: m/z=501,0 [M+H]+.
Figure 00000455
трет- Бутил 3-(4-(4-бензамидофенокси)-5-карбамоилпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-[4-(4-бензоиламинофенокси)-5-карбамоилпиридин-2-ил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (1000,00 мг; 1,62 ммоль; 1,00 экв.) в смеси метанола (5,00 мл; 5,00 об.) и ТГФ (5,00 мл; 5,00 об.) добавляют палладий на угле (10% масс./масс.) (172,85 мг; 0,16 ммоль; 0,10 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при КТ под давлением 1 кг H2 в течение 4 ч. Реакцию отслеживают ТСХ. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита. Целит промывают метанолом, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 3-[4-(4-бензоиламинофенокси)-5-карбамоилпиридин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (700,00 мг; 1,32 ммоль; 81,5%; беловатое твердое вещество; неочищенный продукт). ЖХВД: 95,02% чистота. МС: m/z=503,30 [M+H]+.
Figure 00000456
4-(4-Бензамидофенокси)-6-(пирролидин-3-ил)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-[4-(4-бензоиламинофенокси)-5-карбамоилпиридин-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (700,00 мг; 1,32 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (3,50 мл; 5,00 об.) добавляют HCl в диоксане (3,50 мл; 5,00 об.) медленно при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ. Завершение реакции подтверждают ТСХ. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяют в воде и подщелачивают 10% раствором NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с получением 4-(4-бензоиламинофенокси)-6-пирролидин-3-илникотинамида (300,00 мг; 54,8%; беловатое твердое вещество). МС: m/z=403,30 [M+H]+. ЖХВД: 97,29% чистота. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,39 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,97-7,95 (м, 2H), 7,90-7,88 (м, 2H), 7,70 (шс, 2H), 7,60-7,52 (м, 3H), 7,24-7,22 (м, 2H), 6,53 (с, 1H), 3,16-3,12 (м, 1H), 3,06-3,01 (м, 1H), 2,90-2,84 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,72-2,66 (м, 1H), 2,69-2,65 (м, 1H), 2,00-1,93 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 1H).
Figure 00000457
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-бензамидофенокси)никотинамид (184)
К перемешиваемому раствору 4-(4-бензоиламинофенокси)-6-пирролидин-3-ил-никотинамида (150,00 мг; 0,36 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (1,50 мл; 10,00 об.) добавляют этилдиизопропиламин (0,19 мл; 1,09 ммоль; 3,00 экв.). К этой реакционной смеси добавляют хлорид акрилоила (0,03 мл; 0,33 ммоль; 0,90 экв.) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. Завершение реакции подтверждают ТСХ. Реакционную смесь гасят ледяной водой и экстрагируют ДХМ (1×30 мл). Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (60-120 меш) с применением метанола (2-3%) в ДХМ в качестве элюента с получением 6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-(4-бензоиламинофенокси)никотинамида (50,00 мг; 29,9%; беловатое твердое вещество). МС: m/z=457,20 [M+H]+. ЖХВД: 99,77% чистота. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10,38 (с, 1H), 8,70 (д, J=2,00 Гц, 1H), 7,97-7,95 (м, 2H), 7,91-7,89 (м, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,60-7,56 (м, 1H), 7,55-7,52 (м, 2H), 7,25-7,22 (м, 2H), 6,65-6,58 (м, 1H), 6,56-6,51 (м, 1H), 6,13-6,07 (м, 1H), 5,65-5,60 (м, 1H), 3,93-3,42 (м, 5H), 2,21-1,92 (м, 2H).
Пример 195
Figure 00000458
3-(4-Гидроксифенокси)бензонитрил
К перемешиваемому раствору 3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]бензонитрил (1000,00 мг; 2,93 ммоль; 1,00 экв.) в ТГФ (10,00 мл; 10,00 об.) при 0°С добавляют сначала гидроксид натрия (117,06 мг; 2,93 ммоль; 1,00 экв.) и затем перекись водорода (30% раствор, 0,90 мл; 8,78 ммоль; 3,00 экв.). Полученную реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч. Прогресс реакции отслеживают ТСХ. Реакцию медленно гасят добавлением ледяной воды и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным раствором соли и затем сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 3-(4-гидроксифенокси)бензонитрила (600,00 мг; 96,1%; беловатое твердое вещество). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,41-7,37 (м, 1H), 7,33-7,32 (м, 1H), 7,31-7,27 (м, 2H), 7,20-7,14 (м, 2H), 6,96-6,86 (м, 2H), 5,23 (с, 1H).
Figure 00000459
6-Хлор-2-(4-(3-цианофенокси)фенокси)никотинамид
К перемешиваемому раствору 2,6-дихлорникотинамида (500,00 мг; 2,62 ммоль; 1,00 экв.) в ДМФ (5,00 мл; 10,00 об.) добавляют 3-(4-гидроксифенокси)бензонитрил (670,16 мг; 3,14 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (1722,97 мг; 5,24 ммоль; 2,00 экв.) при КТ. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. Завершение реакции подтверждают ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь гасят добавлением воды (20 мл). Твердое вещество собирают фильтрацией и сушат в вакууме. Твердое вещество затем растирают с ацетонитрилом (25 мл) и фильтруют и сушат в вакууме с получением 6-хлор-2-[4-(3-цианофенокси)фенокси]никотинамида (800,00 мг; 83,6%; беловатое твердое вещество). ЖХВД: 98,06% чистота. МС: m/z=364,0 [M+H]+.
Figure 00000460
трет- Бутил 3-(5-карбамоил-6-(4-(3-цианофенокси)фенокси)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 6-хлор-2-[4-(3-цианофенокси)фенокси]никотинамида (800,00 мг; 2,14 ммоль; 1,00 экв.) в смеси 1,4-диоксана (7,20 мл; 9,00 об.) и воды (0,80 мл; 1,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (1278,96 мг; 4,29 ммоль; 2,00 экв.) и затем карбонат цезия (2117,57 мг; 6,43 ммоль; 3,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (153,61 мг; 0,21 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 14 ч. Завершение реакции подтверждают ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до КТ, фильтруют через слой Целита и промывают этилацетатом (200 мл). Объединенный фильтрат промывают водой (100 мл) и затем насыщенным раствором соли (150 мл), и затем сушат над Na2SO4. Органический растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-цианофенокси)фенокси]пиридин-2-ил}-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (800,00 мг; 60,8%; беловатое твердое вещество). ЖХВД: 81,20% чистота. МС: m/z=399,20 [M+H]+.
Figure 00000461
трет- Бутил 3-(5-карбамоил-6-(4-(3-цианофенокси)фенокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-цианофенокси)фенокси]пиридин-2-ил}-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (800,00 мг; 1,30 ммоль; 1,00 экв.) в смеси метанола (8,00 мл; 10,00 об.) и ТГФ (8,00 мл; 10,00 об.) добавляют палладий на угле (10% масс./масс.) (138,67 мг; 0,13 ммоль; 0,10 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при КТ под давлением 1 кг H2 в течение 4 ч. Реакцию отслеживают ТСХ. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита и промывают метанолом. Фильтрат выпаривают в вакууме с получением трет-бутилового эфира 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-цианофенокси)фенокси]пиридин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (600,00 мг; 78,2%; беловатое твердое вещество). ЖХВД: 85,01 чистота. МС: m/z=401,20 [M+H]+.
Figure 00000462
2-(4-(3-Цианофенокси)фенокси)-6-(пирролидин-3-ил)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-цианофенокси)фенокси]пиридин-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (600,00 мг; 1,02 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (6,00 мл; 10,00 об.) добавляют HCl в диоксане (6,00 мл; 10,00 об.) медленно по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ. Завершение реакции подтверждают ТСХ. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяют в воде и подщелачивают 10% раствором NaHCO3 (вплоть до pH 9), экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают флэш-хромтаографией с получением 2-[4-(3-цианофенокси)фенокси]-6-пирролидин-3-илникотинамида в виде светло-зеленого твердого вещества (300 мг; 71,7%). МС: m/z=401,20 [M+H]+. ЖХВД: 97,49% чистота. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,10-8,08 (м, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,46-7,45 (м, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 2H), 7,20-7,16 (м, 2H), 7,08 (д, J=7,68 Гц, 1H), 3,20-3,16 (м, 1H), 2,95-2,90 (м, 1H), 2,75-2,67 (м, 1H), 2,66-2,58 (м, 2H), 1,94-1,90 (м, 1H), 1,64-1,59 (м, 1H).
Figure 00000463
6-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-2-(4-(3-цианофенокси)фенокси)никотинамид (185)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-цианофенокси)фенокси]-6-пирролидин-3-ил-никотинамида (200,00 мг; 0,49 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ добавляют этилдиизопропиламин (0,26 мл; 1,46 ммоль; 3,00 экв.). К этой реакционной смеси добавляют хлорид акрилоила (0,04 мл; 0,44 ммоль; 0,90 экв.) каплями при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. Завершение реакции подтверждают ТСХ. Реакцию гасят добавлением ледяной воды и экстрагируют ДХМ (1×30 мл). Органический слой промывают водой, затем насыщенным раствором соли и затем сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (60-120 меш двуокись кремния) с применением метанола (3-4%) в ДХМ в качестве элюента с получением 6-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-2-[4-(3-цианофенокси)фенокси]никотинамида (60,00 мг; 27,0%; беловатое твердое вещество). МС: m/z=455,30 [M+H]+. ЖХВД: 99,44% чистота. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,14 (дд, J=4,08, 7,64 Гц, 1H), 7,61-7,58 (м, 2H), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,34-7,32 (м, 2H), 7,26-7,23 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 6,46-6,40 (м, 1H), 6,07-6,05 (м, 1H), 5,62-5,56 (м, 1H), 3,84-3,63 (м, 1H), 3,56-3,37 (м, 3H), 3,35-3,30 (м, 2H), 2,21-2,08 (м, 1H), 1,95-1,81 (м, 1H).
Пример 196
Figure 00000464
Метиловый эфир 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-хлор-5-йодникотиновой кислоты (4,00 г; 12,77 ммоль; 1,00 экв.) в ДМФ (40,00 мл; 10,00 об.) добавляют карбонат калия (3,60 г; 25,55 ммоль; 2,00 экв.) и 4-феноксифенол (2,64 г; 14,05 ммоль; 1,10 экв.) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь затем нагревают до 90°С в течение 2 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ и ЖХ/МС), реакцию сначала гасят добавлением воды (200 мл) и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3×100 мл). Органические фазы объединяют, промывают водой (2×100 мл) и затем сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (4,00 г, 60,2%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 86% чистота. МС m/z=448 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,83 (с, 1H), 8,56-8,49 (м, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,16-7,12 (м, 3H), 7,05-7,02 (м, 4H), 3,9 (с, 3H).
Figure 00000465
Метиловый эфир 4- трет- бутоксикарбониламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (1,00 г; 1,92 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (20,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (0,50 г; 2,31 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,05 г; 0,10 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь охлаждают до КТ. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита, который затем промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией с применением силикагеля (60-120 меш) и (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (800,00 мг, 66,7%) в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХВД 83,3% чистота. МС m/z=520 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,0 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,77-7,36 (м, 2H), 7,13-7,09 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,05-6,99 (м, 6H), 6,87-6,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,60-,3,58 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,3 (с, 1H), 2,78-2,73 (т, J=11,8 Гц, 2H), 1,80-1,77 (д, J=10,2 Гц, 2H), 1,50-1,45 (м, 2H), 1,4 (с, 9H).
Figure 00000466
трет-Бутиловый эфир [5'-карбамоил-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-ил]карбаминовой кислоты
Раствор метилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (800 мг; 1,28 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (8,00 мл; 10,00 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Развитие реакции отслеживают ТСХ. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира [5'-карбамоил-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-ил]карбаминовой кислоты (600,00 мг, 87,2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД 94,1% чистота. МС m/z=505 [M+H]+. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91(с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,73-7,36 (м, 2H), 7,13-7,09 (м, 3H), 7,04-7,00 (м, 4H), 6,99-6,85 (м,1H), 3,59-3,56 (с, 2H), 3,31(с, 1H), 2,76-2,71 (м, 2H), 1,80-1,77 (д, 2H), 1,55-1,50 (д, 2H), 1,45 (с, 9H).
Figure 00000467
Амид 4-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [5'-карбамоил-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-ил]карбаминовой кислоты (400 мг; 0,75 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ) смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ/15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением амида 4-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (380,00 мг, 95,6%) в виде светло-коричневого масла. ЖХВД: 75,9% чистота. МС m/z=405 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,9 (с, 1H), 7,92-7,76 (м, 3H), 7,76-7,13 (м, 3H), 7,12-7,04 (м, 4H), 7,02-6,99 (м, 5H), 4,46-4,44 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,66-3,56 (м, 1H), 3,42-3,38 (м, 2H), 2,5 (с, 2H), 1,98-1,70 (м, 2H).
Figure 00000468
Амид 4-акрилоиламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (197)
К перемешиваемому раствору амида 4-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (170,00 мг; 0,32 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (5,10 мл; 30,00 об.) при -10°С под азотом добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,17 мл; 0,96 ммоль; 3,00 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при -10°С под азотом в течение 15 мин. Хлорид акрилоила (0,03 мл; 0,35 ммоль; 1,10 экв.) затем добавляют по каплям и смесь перемешивают при -10°С в течение еще 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением 0-2% ДХМ:MeOH в качестве элюента с получением амида 4-акрилоиламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (50,00 мг, 33,5%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 98% чистота. МС m/z=459 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08-8,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,93-7,92 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,76-7,75 (д, J=3,1 Гц, 3H), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,14-7,10 (м, 3H), 7,05-6,99 (м, 4H), 6,24-6,17 (м, 1H), 6,05-6,05 (м, 1H), 5,59-5,56 (м, 1H), 3,81-3,77 (м, 1H), 3,77-3,59 (м, 2H), 2,86-2,80 (м, 2H), 1,87-1,83 (м, 2H), 1,56-1,46 (м, 2H).
Пример 197
Figure 00000469
Амид 4-((E)-Бут-2-еноиламино)-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (200)
К перемешиваемому раствору амида 4-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (200,00 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 30,00 об.) при -10°С под азотом добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,20 мл; 1,13 ммоль; 3,00 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом (E)-бут-2-еноила (0,04 г; 0,38 ммоль; 1,00 экв.), по каплям. Реакционную смесь затем перемешивают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции по данным ТСХ, реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением амида 4-((E)-бут-2-еноиламино)-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (70,00 мг, 37,7%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 95,6% чистота. МС m/z=473 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,92-7,86 (д, J=23,6 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 1H), 7,75 (с, 3H), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,14-7,11 (м, 3H), 7,04-6,99 (м, 4H), 6,62-6,56 (м, 1H), 5,90-5,85 (дд, J=15,3, 1,7 Гц, 1H), 3,62-3,59 (м, 3H), 2,83-2,78 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,83-1,76 (м, 5H), 1,50-1,47 (м, 2H).
Пример 198
Figure 00000470
Метиловый эфир 5-(1- трет- бутоксикарбонилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (1,00 г; 1,92 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (15,00 мл; 15,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,44 г; 2,31 ммоль; 1,20 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин. Реакционную смесь затем обрабатывают дициклогексил-(2',4',6'-триизопропокси-4,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,06 г; 0,10 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (181,54 мг; 0,19 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ и ЖХ/МС), реакционную смесь охлаждают до КТ. Реакцию гасят добавлением воды (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением 25% EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (900,00 мг, 90,7%) в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХВД: 98% чистота. МС m/z=506 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,76-7,75 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,12-7,08 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,99-6,97 (т, J=7,8 Гц, 5H), 6,18-6,17 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,54 (с, 1H), 3,32 (с, 1H), 3,07 (с, 2H), 2,11 (с, 1H), 1,79 (с, 1H), 1,39 (с, 9H).
Figure 00000471
трет-Бутиловый эфир 3-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (800,00 мг; 1,56 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (24,00 мл; 30,00 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Реакция отслеживается ТСХ. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 3-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (700,00 мг, 89,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД 98% чистота. МС m/z=435 [M+H] (расщепление трет-бутанола). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,69-7,67 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,62-7,61 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,13-7,06 (м, 3H), 7,03-6,98 (м, 4H), 6,06-6,04 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H), 3,35-3,32 (м, 3H), 3,08 (с, 1H), 1,78-1,74 (м, 2H), 1,39 (с, 9H).
Figure 00000472
2-(4-Феноксифенокси)-5-(пирролидин-3-иламино)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (600,00 мг; 1,21 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакционной смеси ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ/15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-(4-феноксифенокси)-5-(пирролидин-3-иламино)никотинамида (400,00 мг, 68,9%) в виде прозрачной бесцветной жидкости. ЖХВД: 81,1% чистота. МС m/z=390,44 [M+H].
Figure 00000473
5-(1-Акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (201)
К перемешиваемому раствору 2-(4-феноксифенокси)-5-(пирролидин-3-иламино)никотинамида (200 мг; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-дизопропилэтиламин (0,22 мл; 1,24 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С в атмосфере азота. Перемешивание продолжают при -10°С под азотом в течение 15 минут. Хлорид акрилоила (0,03 мл; 0,41 ммоль; 1,00 экв.) затем добавляют по каплям и перемешивание продолжают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции по данным ТСХ, реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (0-2%) в качестве элюента с получением 5-(1-акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (50,00 мг, 27,0%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 99,6% чистота. МС m/z=445 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,69-7,63 (м, 3H), 7,47-7,44 (м, 1H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,13-7,06 (м, 3H), 7,02-6,98 (м, 4H), 6,58-6,54 (м, 1H), 6,16-6,07 (м, 2H), 5,68-5,65 (м, 1H), 4,07-3,89 (м, 1H), 3,88-3,45 (м, 4H), 2,22-2,09 (м, 1H), 1,92-1,77 (м, 1H).
Пример 199
Figure 00000474
5-[1-((E)-Бут-2-еноил)пирролидин-3-иламино]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (202)
К перемешиваемому раствору 2-(4-феноксифенокси)-5-(пирролидин-3-иламино)никотинамида (200,00 мг; 0,42 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,22 мл; 1,25 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание при -10°С под азотом продолжают в течение 5 мин. Хлорид (E)-бут-2-еноила (0,04 мл; 0,42 ммоль; 1,00 экв.) затем добавляют по каплям. Реакционную смесь затем перемешивают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ/MeOH (0-2%) в качестве элюента с получением 5-[1-((E)-бут-2-еноил)пирролидин-3-иламино]-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (30,00 мг, 15,7%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 95,58% чистота. МС m/z=459 [M+H]. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,69 (с, 2H), 7,63-7,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,46-7,44 (дд, J=7,1, 2,8Гц, 1H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,13-7,07 (м, 3H), 7,03-6,98 (м, 4H), 6,70-6,63 (м, 1H), 6,29-6,11 (м, 1H), 6,10-6,06 (м, 1H), 3,83 (с, 1H), 3,64-3,45 (м, 3H), 2,49-1,80 (м, 5H).
Пример 200
Figure 00000475
Метиловый эфир 3-трет-Бутоксикарбониламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (2,00 г; 3,85 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (40,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты (1,00 г; 4,62 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (2,58 г; 7,69 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,09 г; 0,19 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,36 г; 0,38 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Целит промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (800,00 мг, 36,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 91,1% чистота. МС m/z=520 [M+H]. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (с, 1H), 7,77-7,76 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,40-7,13 (м, 2H), 7,12-7,03 (м, 1H), 7,02-6,99 (м, 7H), 3,51 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 2,50 (с, 1H), 2,50 (с, 1H), 1,98 (с, 2H), 1,89 (с, 2H), 1,37 (с, 9H).
Figure 00000476
трет-бутил (1-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамат
Раствор метилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (800,00 мг; 1,40 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (20,00 мл; 25,00 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Развитие реакции отслеживается ТСХ. После завершения реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил (1-(5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (0,60 г, 76,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 94,80% чистота. МС m/z=505 [M+H].
Figure 00000477
Амид 3-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [5'-карбамоил-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-3-ил]карбаминовой кислоты (600,00 мг; 1,07 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (6,00 мл; 10,00 об.) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (6,00 мл; 10,00 об.) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением амида 3-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (400,00 мг, 65,6%) в виде светло-коричневой смолы. ЖХВД: 71,20% чистота. МС m/z=405 [M+H]. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,93-7,92 (д, J=3,2 Гц, 3H), 7,81-7,80 (т, J=10,9 Гц, 3H), 7,41-7,15 (м, 2H), 7,14-7,11 (м, 3H), 7,05-7,00 (м, 4H), 3,63-3,38 (м, 4H), 3,03-0,00 (м, 2H), 1,82 (с, 1H), 1,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 1,22 (д, J=3,8 Гц, 2H).
Figure 00000478
Амид 3-акрилоиламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (198)
К перемешиваемому раствору амида 3-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (100,00 мг; 0,18 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (3,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,09 мл; 0,53 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание при -10°С продолжают в течение 15 мин. Хлорид акрилоила (0,02 мл; 0,19 ммоль; 1,10 экв.) затем добавляют по каплям и перемешивание при -10°С продолжают в течение 30 мин. После завершения реакции по данным ТСХ, реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением амида 3-акрилоиламино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (25,00 мг, 29,9%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 97% чистота. МС m/z=459[M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,15-8,13 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,92-7,91 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,729-7,722 (д, J=3,0 Гц, 2H), 7,40-7,36 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,13-7,10 (м, 3H), 7,04-6,99 (м, 4H), 6,28-6,21(м, 1H), 6,11-6,07 (дд, J=17,1,2,2 Гц, 1H), 5,60-5,57 (дд, J=10,1,2,2Гц, 1H), 3,86-3,85 (м, 1H), 3,57-3,45 (м, 2H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 1,85-1,76 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 1H), 1,46-1,38 (м, 1H).
Пример 201
Figure 00000479
Амид 3-((E)-бут-2-еноиламино)-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (213)
К перемешиваемому раствору амида 3-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (200,00 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,20 мл; 1,13 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом (E)-бут-2-еноила (39,63 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) по каплям. Перемешивание при -10°С продолжают в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ: MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением амида 3-((E)-бут-2-еноиламино)-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (37,00 мг,20,2%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 95,2% чистота. МС m/z=473[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91-7,90 (д, J=3,2 Гц, 2H), 7,75-7,71 (т, J=12,8 Гц, 2H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 2H), 7,03-6,99 (м, 7H), 6,64-6,58 (м, 1H), 3,55-3,44 (м, 2H), 2,66 (с, 1H), 2,50-2,49 (м, 1H), 1,79-1,77 (м, 4H), 1,66-1,56 (м, 2H).
Пример 202
Figure 00000480
Метиловый эфир 5-(3-трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (2,00 г; 4,01 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (40,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (0,91 г; 4,81 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (2,69 г; 8,01 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) и дициклогексил-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,10 г; 0,20 ммоль; 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 16 ч. Завершение реакции подтверждают ТСХ. После завершения, реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Целит промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:пет. эфир в качестве элюента с получением метилового эфира 5-(3-трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (1,20 г, 53,0%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 84,42% чистота. МС m/z=506[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,699-7,692 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 3H), 7,22-7,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,12-7,08 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,01-6,97 (м, 6H), 4,15 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,50-3,46 (м, 1H), 3,37-3,25 (м, 2H), 3,07-3,04 (м, 1H), 2,16-2,11 (м, 1H), 1,91-1,86 (м, 1H), 1,38 (с, 9H).
Figure 00000481
трет-Бутиловый эфир {1-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты
Перемешиваемый раствор метилового эфира 5-(3-трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (1,20 г; 2,20 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (36,00 мл; 30,00 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Прогресс реакции отслеживается ТСХ. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира {1-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (0,80 г, 68,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 92,5% чистота. МС m/z=491[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,56-7,55 (д, J=3,1 Гц, 2H), 7,40-7,36 (м, 3H), 7,32 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,22-7,20 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,13-7,04 (м, 2H), 7,03-6,98 (м, 4H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,35 (с, 1H), 3,25-3,24 (м, 1H), 3,06-3,03 (м, 1H), 2,33 (с, 1H), 2,21 (с, 1H), 1,38 (с, 9H).
Figure 00000482
5-(3-Аминопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира {1-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (800,00 мг; 1,50 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (8,00 мл; 10,00 об.) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (4,00 мл; 5,00 об.) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (500,00 мг, 78,2%) в виде светло-желтой жидкости. ЖХВД: 91,60% чистота. МС m/z=391[M+H]+.
Figure 00000483
5-(3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (196)
К перемешиваемому раствору 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (200,00 мг; 0,47 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (4,00 мл; 20,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,25 мл; 1,41 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом акрилоила (0,04 мл; 0,47 ммоль; 1,00 экв.) по каплям. Перемешивание при -10°С продолжают в течение еще 30 мин. После завершения реакции по данным ТСХ, реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-(3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (30,00 мг, 14,1%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХВД: 98,36% чистота. МС m/z=445[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40-8,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,60-7,58 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 3H), 7,13-6,98 (м, 7H), 6,26-6,07 (м, 2H), 5,60-5,57(дд, J=9,9, 2,2Гц, 1H), 4,47-4,43 (м, 1H), 3,55-3,51 (м, 1H), 3,42-3,33 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 1H), 3,14-3,10 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 1,96-1,92 (м, 1H).
Пример 203
Figure 00000484
5-[3-((E)-Бут-2-еноиламино)пирролидин-1-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (199)
К перемешиваемому раствору 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (200 мг; 0,47 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,25 мл; 1,41 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание при -10°С продолжают в течение 15 мин и затем реакционную смесь обрабатывают хлоридом (E)-бут-2-еноила (0,05 г; 0,47 ммоль; 1,00 экв.) по каплям. Реакционную смесь затем перемешивают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции по данным ТСХ, реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-[3-((E)-бут-2-еноиламино)пирролидин-1-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (90,00 мг, 40,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХВД: 96,60% чистота. МС m/z=459[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,17 (с, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,59 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,37-7,34 (m, 3H), 7,13-6,98 (м, 7H), 6,65-6,60 (м, 1H), 5,89 (дд, J=15,3, 1,6 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 3,51 (с, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,0(с, 1H), 3,10 (с, 1H), 2,33-2,34 (м, 1H), 1,78-1,77 (м, 4H).
Пример 204
Figure 00000485
трет-Бутиловый эфир 7-[5-метоксикарбонил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (1,00 г; 1,92 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (20,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (0,57 г; 2,31 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (1291,84 мг; 3,85 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,05 г; 0,10 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (90,77 мг; 0,10 ммоль; 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке до 100°С в течение 16 ч. Завершение реакции подтверждают ТСХ. После завершения, реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Слой Целита промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением трет-бутилового эфира 7-[5-метоксикарбонил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (400,00 мг, 31,8%) в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХВД: 63,95% чистота. МС m/z=546 [M+H]+.
Figure 00000486
трет-Бутиловый эфир 7-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновая кислота
Раствор трет-бутилового эфира 7-[5-метоксикарбонил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (400,00 мг; 0,61 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (4,00 мл; 10,00 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Развитие реакции отслеживается ТСХ. После завершения реакции смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 7-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (300,00 мг, 41,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 45% чистота. МС m/z=531 [M+H]+.
Figure 00000487
5-(2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 7-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (400,00 мг; 0,75 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-(2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (240,00 мг, 55,0%) в виде светло-коричневого масла. ЖХВД: 73,60% чистота. МС m/z=431 [M+H]+.
Figure 00000488
5-(7-Акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (224)
К перемешиваемому раствору 5-(2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (100,00 мг; 0,18 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (3,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,09 мл; 0,53 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом акрилоила (0,02 мл; 0,19 ммоль; 1,10 экв.) по каплям. Перемешивание при -10°С продолжают в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (0-2%) в качестве элюента с получением 5-(7-акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (15,00 мг, 17,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 94,57% чистота. МС m/z=485[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,58-7,57 (д, J=1,2 Гц, 2H), 7,573-7,570 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 3H), 7,13-6,98 (м, 7H), 6,57-6,50 (дд, J=16,7, 10,3 Гц, 1H), 6,16-6,09 (м, 1H), 5,68-5,62 (м, 1H), 3,69-3,66 (т, J=7,0 Гц, 1H), 3,58-3,48 (м, 2H), 3,38-3,32 (м, 3H), 3,27-3,22 (м, 2H), 2,00-1,94 (м, 3H), 1,90-1,85 (м, 1H).
Пример 205
Figure 00000489
трет-бутиловый эфир 5-[5-метоксикарбонил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (2,00 г; 3,85 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл; 15,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (1,06 г; 4,62 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (2,58 г; 7,69 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,09 г; 0,19 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,18 г; 0,19 ммоль; 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке до 100°С в течение 16 ч. Завершение реакции подтверждают ТСХ. После завершения, реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Слой Целита промывают EtOAc (50 мл). Органические фазы объединяют, промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120) меш с применением (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением трет-бутилового эфира 5-[5-метоксикарбонил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (1,50 г, 67,4%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. ЖХВД: 91,90% чистота. МС m/z=532[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72-7,71 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,39-7,34 (м, 3H), 7,12-7,08 (м, 1H), 7,01-6,97 (м, 6H), 3,8 (с, 3H), 3,53-3,51 (т, J=10,4 Гц, 2H), 3,44-3,42 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,20-3,15 (м, 4H), 3,0 (с, 2H), 1,4 (с, 9H).
Figure 00000490
трет-Бутиловый эфир 5-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 5-[5-метоксикарбонил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (1,50 г; 2,57 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (30,00 мл; 20,00 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Реакция отслеживается ТСХ. После завершения реакции смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 5-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (1,30 г, 91,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 93,20% чистота. МС m/z=517 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,7 (с, 2H), 7,59-7,58 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,40-7,36 (м, 3H), 7,13-7,05 (м, 3H), 7,03-6,98 (м, 4H), 3,52-3,51 (д, J=5,0 Гц, 2H), 3,51-5,42 (д, J=35,5 Гц, 2H), 3,19-3,14 (м, 4H), 3,1 (с, 2H), 3,1 (с, 9H).
Figure 00000491
5-(Гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 5-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (1,00 г; 1,80 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 5-(гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (800,00 мг, 83,7%) в виде бесцветной жидкости. ЖХВД: 78,62% чистота. МС m/z=417,30 [M+H]+.
Figure 00000492
5-(5-Акрилоилгексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (216)
К перемешиваемому раствору 5-(гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (420,00 мг; 0,77 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (12,60 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,41 мл; 2,30 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом акрилоила (0,07 мл; 0,84 ммоль; 1,10 экв.) по каплям. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (0-2%) в качестве элюента с получением 5-(5-акрилоилгексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (130,00 мг, 35,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХВД: 97,86% чистота. МС m/z=471 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,74 (с, 2H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,40-7,36 (м, 3H), 7,13-7,07 (м, 3H), 7,06-6,98 (м, 4H), 6,60-6,53 (м, 1H), 6,14-6,09 (м, 1H), 5,66-5,63 (м, 1H), 3,86-3,82 (м, 1H), 3,70-3,65 (м, 1H), 3,53-3,44 (м, 3H), 3,37-3,35 (м, 1H), 3,22-3,18 (м, 2H), 3,12-3,07 (м, 1H), 3,03-2,98 (м, 1H).
Пример 206
Figure 00000493
5-[5-((E)-Бут-2-еноил)гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (217)
К перемешиваемому раствору 5-(гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (400,00 мг; 0,88 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (12,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,47 мл; 2,64 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом (E)-бут-2-еноила (0,09 г; 0,88 ммоль; 1,00 экв.) по каплям. Перемешивание при -10°С продолжают в течение еще 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-[5-((E)-бут-2-еноил)гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил]-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (115,00 мг; 26,1%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХВД: 95,07% чистота. МС m/z=485 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,71 (с, 1H), 7,59-7,58 (д, J=3,12 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 3H), 7,13-6,97 (м, 6H), 6,68-6,63 (м, 1H), 6,27-6,23 (м, 1H), 3,83-3,78 (м, 1H), 3,66-3,61 (м, 1H), 3,49-3,44 (м, 3H), 3,32 (м, 1H), 3,20-3,16 (м, 2H), 3,11-3,08 (м, 1H), 3,00-2,98 (м, 1H), 1,83-1,80 (м, 3H).
Пример 207
Figure 00000494
Метиловый эфир 5-(1- трет- бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (2,00 г; 3,85 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (40,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,00 г; 4,62 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (2,58 г; 7,69 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают BrettPhos (0,11 г; 0,19 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,36 г; 0,38 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Целит промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (1,00 г; 45,2%) в виде красного твердого вещества. ЖХВД: 90,40% чистота. МС m/z=464 [M+H]+. (расщепление трет-бутанола). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,5 (с, 1H), 7,39-7,35 (м, 2H), 7,12-7,09 (м, 1H), 7,01-6,97 (м, 6H), 3,8 (с, 3H), 3,7 (с, 1H), 3,5 (с, 1H), 3,3 (с, 1H), 3,0 (с, 2H), 1,9 (с, 1H), 1,7 (с, 1H), 1,43-1,16 (м, 11H).
Figure 00000495
трет-Бутиловый эфир 3-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (1,00 г; 1,74 ммоль; 1,00 экв.) в этанольном аммиаке (20,00 мл; 407,56 ммоль; 20,00 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Развитие реакции отслеживается ТСХ. После завершения реакции, смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 3-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (800,00 мг, 82,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 90,50% чистота. МС m/z=505 [M+H]+.
Figure 00000496
2-(4-Феноксифенокси)-5-(пиперидин-3-иламино)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (800,00 мг; 1,49 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ) ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2-(4-феноксифенокси)-5-(пиперидин-3-иламино)никотинамида (620,00 мг, 79,7%) в виде светло-коричневого масла. ЖХВД: 90,50% чистота. МС m/z=405 [M+H]+.
Figure 00000497
5-(1-Акрилоилпиперидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (223)
К перемешиваемому раствору 2-(4-феноксифенокси)-5-(пиперидин-3-иламино)никотинамида (200,00 мг; 0,32 моль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (4,00 мл; 20,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,08 мл; 0,48 ммоль; 1,50 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при температуре -10°С в течение 15 мин и затем добавляют хлорид акрилоила (0,01 мл; 0,16 ммоль; 0,50 экв.) по каплям. Перемешивание при -10°С продолжают в течение еще 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9:2) в качестве элюента с получением 5-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (22,00 мг, 14,6%;) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 96,93% чистота. МС m/z=459,20 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66-7,64 (д, J=8,8 Гц, 3H), 7,48-7,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,13-7,07 (м, 3H), 7,03-6,99 (м, 4H), 6,82-6,53 (м, 1H), 6,13-6,00 (м, 1H), 5,86-5,82 (т, J=9,5 Гц, 1H), 5,68-5,56 (м, 1H), 4,39-3,81 (м, 2H), 3,17-3,13 (м, 2H), 2,59-2,56 (м, 1H), 1,99-1,98 (д, J=5,88 Гц, 1H), 1,75 (с, 1H), 1,47-1,43 (м, 2H).
Пример 208
Figure 00000498
5-[1-((E)-Бут-2-еноил)пиперидин-3-иламино]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (215)
К перемешиваемому раствору 2-(4-феноксифенокси)-5-(пиперидин-3-иламино)никотинамида (320 мг; 0,64 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (9,60 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,34 мл; 1,92 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и затем добавляют хлорид (E)-бут-2-еноила (67,50 мг; 0,64 ммоль; 1,00 экв.) по каплям. Перемешивание при -10°С продолжают в течение еще 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-[1-((E)-бут-2-еноил)пиперидин-3-иламино]-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (60,00 мг, 19,3%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 95,03% чистота. МС m/z=473 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68-7,64 (м, 3H), 7,47 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,14-7,07 (м, 3H), 7,04-6,98 (м, 4H), 6,66-6,27 (м, 2H), 5,83-5,80 (м, 1H), 4,37 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,91-3,80 (м, 1H), 3,12 (с, 2H), 2,50 (с, 1H), 1,98 (с, 1H), 1,83-1,74 (м, 4H), 1,45 (д, J=8,40 Гц, 2H).
Пример 209
Figure 00000499
Метил 5-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-2-(4-феноксифенокси)никотинат
К перемешиваемому раствору метилового эфира 5-йод-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (2,00 г; 3,85 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл; 15,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,94 г; 4,62 ммоль; 1,20 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил(2',4',6'-триизопропокси-4,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,11 г; 0,19 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,36 г; 0,38 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь охлаждают до КТ. Реакцию гасят добавлением воды (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с применением 25% EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотиновой кислоты (1,00 г; 48,0%; коричневое полутвердое вещество). ЖХВД: 95,86% чистота. МС: m/z=520,20 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94 (с, 1H), 7,76-7,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,8 Гц, 2H), 7,39-7,35 (м, 1H), 7,12-6,97 (м, 6H), 5,86-5,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,02-4,00 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,85-3,78 (м, 3H), 3,45-3,32 (м, 1H), 3,32 (с, 1H), 2,92-2,88 (м, 2H), 1,39 (с, 9H).
Figure 00000500
трет- Бутил 4-((5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор метил 5-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-2-(4-феноксифенокси)никотината (0,90 г; 1,89 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (12,00 мл; 13,33 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Реакция отслеживается ТСХ. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,80 г; 79,0%). ЖХВД: 94,20% чистота. МС: m/z=505,20 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,44 (м, 2H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,13-6,97 (м, 9H), 5,74-5,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,85-3,80 (т, J=13,0 Гц, 2H), 3,32 (с, 1H), 2,91 (с, 2H), 1,87-1,84 (т, J=10,1 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H), 1,25-1,19 (м, 2H).
Figure 00000501
2-(4-феноксифенокси)-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (900,00 мг; 1,62 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (9,00 мл; 10,00 об.) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (9,00 мл; 10,00 об.) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ/15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2-(4-феноксифенокси)-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамида (600 мг; 69,5%; светло-коричневая смола). ЖХВД: 75,85% чистота. МС: m/z=405,20 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,60 (м, 2H), 7,42-7,35 (м, 3H), 7,13-6,97 (м, 10H), 3,33 (с, 5H), 2,96-2,93 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,58-2,55 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,86-1,83 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,26-1,21 (м, 3H).
Figure 00000502
5-(1-Акрилоилпиперидин-4-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (252)
К перемешиваемому раствору 2-(4-феноксифенокси)-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамида в ДХМ (10,00 мл; 50,00 об.) добавляют триэтиламин (0,20 мл; 1,12 ммоль; 3,00 экв.) и хлорид акрилоила (0,03 мл; 0,41 ммоль; 1,10 экв.). После добавления, реакционную смесь перемешивают при КТ под азотом в течение 1 ч. Развитие реакции отслеживается ТСХ. Реакцию гасят добавлением воды (20 мл) и экстрагируют ДХМ (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают водн. раствором бикарбоната натрия (10%, 20 мл) и водой (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (230-400 меш) с применением (1-2%) метанола в дихлорметане в качестве элюента. Фракции продукта собирают и концентрируют при пониженном давлении с получением 5-(1-акрилоилпиперидин-4-иламино)-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (30 мг, 16,5%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 95,03% чистота. МС m/z=459 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68-7,64 (м, 3H), 7,46-7,36 (м, 3H), 7,13-6,79 (м, 8H), 6,08 (д, J=19,1 Гц, 1H), 5,71-5,69 (м, 1H), 4,35-4,22 (м, 1H), 4,11-4,10 (м, 1H), 3,80-3,33 (м, 3H), 2,48 (с, 2H), 1,23 (с, 2H).
Пример 210
Figure 00000503
5-[1-((E)-Бут-2-еноил)пиперидин-4-иламино]-2-(4-феноксифенокси)никотинамид (234)
К перемешиваемому раствору 2-(4-феноксифенокси)-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамида (200,00 мг; 0,37 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл; 50,00 об.) добавляют триэтиламин (0,20 мл; 1,12 ммоль; 3,00 экв.) и хлорид (E)-бут-2-еноила (0,04 мл; 0,37 ммоль; 1,00 экв.). После добавления реакционную смесь перемешивают при КТ под азотом в течение 1 ч. Завершение реакции оценивают ТСХ. Реакцию гасят добавлением воды (20 мл) и экстрагируют ДХМ (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают водн. бикарбонатом натрия (10%, 20 мл) и водой (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (230-400 меш) с применением (1-2%) метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученные фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме с получением 5-[1-((E)-бут-2-еноил)пиперидин-4-иламино]-2-(4-феноксифенокси)никотинамида (30,00 мг, 16,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 96,6% чистота. МС m/z=473 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68-7,63 (м, 3H), 7,45-7,36 (м, 3H), 7,13-6,98 (м, 7H), 6,68-6,50 (м, 6H), 5,75 (с, 1H), 4,24 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,98 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,50 (с, 1H), 3,23-3,17 (м, 3H), 1,91-1,82 (м, 5H), 1,22 (с, 2H).
Пример 211
Figure 00000504
Метиловый эфир 4-трет-бутоксикарбониламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-йодникотиновой кислоты (1,50 г; 2,52 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (0,66 г; 3,03 ммоль; 1,20 экв.) и карбоната цезия (1,69 г; 5,05 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,06 г; 0,13 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,24 г; 0,25 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке до 100°С в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживается ТСХ. После завершения, реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Слой Целита промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (1,00 г, 59,1%) в виде красной смолы. ЖХВД: 80,22% чистота. МС m/z=538 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06-8,05 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,78-7,76 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,43-7,38 (м, 1H), 7,09-7,04 (м, 4H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,87-6,79 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,62-3,59 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,31 (с, 1H), 2,80-2,73 (м, 2H), 1,80-1,78 (д, J=10,6 Гц, 2H), 1,54-1,51 (м, 2H), 1,4 (с, 9H).
Figure 00000505
трет-Бутиловый эфир {5'-карбамоил-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-ил}карбаминовой кислоты
Раствор метилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (1,00 г; 1,53 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (20,00 мл; 20,00 об.) нагревают при 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира {5'-карбамоил-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-ил}карбаминовой кислоты (0,80 г, 96,4%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. ЖХВД: 96,10% чистота. МС m/z=523 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91-7,74(д, J=3,1 Гц, 1H), 7,75-7,72 (м, 3H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,16-7,10 (м, 2H), 7,10-7,08 (м, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,87-6,82 (м, 3H), 3,61-3,56 (м, 2H), 3,4 (с, 2H), 2,77-2,72 (м, 2H), 1,81-1,75 (м, 2H), 1,54-1,46 (м, 2H), 1,4 (с, 9H).
Figure 00000506
Амид 4-амино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира {5'-карбамоил-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-ил}-карбаминовой кислоты (800,00 мг; 1,44 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (0,92 мл; 14,41 ммоль; 10,00 экв.) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (3,60 мл; 14,41 ммоль; 10,00 экв.) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водн. бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением амида 4-амино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (600,00 мг, 79,7%) в виде светло-коричневого масла. ЖХВД: 96,10% чистота. МС m/z=423 [M+H]+.
Figure 00000507
Амид 4-акрилоиламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (212)
К перемешиваемому раствору амида 4-амино-6'-(4-феноксифенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (350,00 мг; 0,70 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (10,50 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,37 мл; 2,10 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и затем хлорид акрилоила (0,06 мл; 0,77 ммоль; 1,10 экв.) добавляют по каплям. Реакционную смесь затем перемешивают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением амида 4-акрилоиламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (192,00 мг, 55,8%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 95,35% чистота. МС m/z=477 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07-8,06 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,94-7,93 (д, J=3,08 Гц, 1H), 7,76-7,74 (м, 3H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,12 (м, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,87-6,80 (м, 2H), 6,24-6,17 (м, 1H), 6,10-6,05 (м, 1H), 5,59-5,56 (м, 1H), 3,81-3,78 (м, 1H), 3,62-3,60 (д, J=12,68 Гц, 2H), 2,83-2,80 (т, J=10,84 Гц, 2H), 1,86-1,84 (м, 2H), 1,56-1,46 (м, 2H).
Пример 212
Figure 00000508
Амид 4-((E)-бут-2-еноиламино)-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (214)
К перемешиваемому раствору амида 4-амино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (400,00 мг; 0,77 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (12,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,40 мл; 2,30 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и затем хлорид (E)-бут-2-еноила (80,78 мг; 0,77 ммоль; 1,00 экв.) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением амида 4-((E)-бут-2-еноиламино)-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (213,00 мг,55,1%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 97% чистота. МС m/z=491 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94-7,93 (м, 1H), 7,84-7,83 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,76-7,74 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,16-7,13 (м, 2H), 7,11-7,08 (м, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,87-6,87 (м, 2H), 6,80-6,57 (м, 1H), 5,88-5,86 (д, J=16,96 Гц, 1H), 3,80-3,73 (м, 1H), 3,62-3,59 (м, 2H), 2,82-2,79(т, J=11,48 Гц, 2H), 1,84-1,76 (м, 5H), 1,54-1,44 (м, 2H).
Пример 213
Figure 00000509
Метиловый эфир 5-(3 -трет- бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-йодникотиновой кислоты (2,00 г; 4,01 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (40,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (0,91 г; 4,81 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (2,69 г; 8,01 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют с азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) и дициклогексил-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,10 г; 0,20 ммоль; 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Слой Целита промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 5-(3-трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты (1,20 г, 44,9%) в виде красной смолы. ЖХВД: 78,57% чистота. МС m/z=524 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72-7,70 (дд, J=3,3, -5,7 Гц, 1H), 7,42-7,31 (м, 1H), 7,21-7,20 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,07-7,04 (м, 1H), 7,02-6,98 (м, 2H), 6,96-6,91 (м, 3H), 4,15-4,13 (м, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,51-3,32 (м, 3H), 3,08-3,04 (м, 1H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,93-1,86 (м, 1H), 1,4 (с, 9H).
Figure 00000510
трет-Бутиловый эфир (1-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты
Перемешиваемый раствор метилового эфира 5-(3-трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты (1,20 г; 1,80 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (36,00 мл; 30,00 об.) нагревают при 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке и охлаждают до температуры окружающей среды. После завершения реакции по данным ТСХ, реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира (1-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (0,90 г, 91,0%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 93,5% чистота. МС m/z=509 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,7 (с, 2H), 7,58-7,57 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,43-7,32 (м, 1H), 7,21-7,19 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,1 (с, 1H), 6,96-6,92 (м, 4H), 6,85-6,79 (м, 3H), 4,2 (с, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 3,37-3,24 (м, 2H), 3,07-3,03 (м, 1H), 2,1 (с, 1H), 1,88-1,87 (д, J =5,6 Гц, 1H), 1,4 (с, 9H).
Figure 00000511
5-(3-Аминопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (1-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-ил}пирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (800,00 мг; 1,45 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (8,00 мл; 10,00 об.) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (4,00 мл; 5,00 об.) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водн. бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (0,60 г, 93,0%) в виде светло-коричневой смолы. ЖХВД: 84,04% чистота. МС m/z=409 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,71-7,70 (м, 2H), 7,55-7,54 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,30-7,29 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,1 (с, 4H), 6,96-6,91 (м, 1H), 6,85-6,78 (м, 2H), 3,6 (с, 1H), 3,42-3,24 (м, 3H), 2,9 (с, 1H), 2,08-1,98 (м, 2H), 1,73-1,68 (м, 1H).
Figure 00000512
5-(3-Акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (219)
К перемешиваемому раствору 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (300,00 мг; 0,67 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 20,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,36 мл; 2,02 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и затем добавляют хлорид акрилоила (0,05 мл; 0,67 ммоль; 1,00 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение еще 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят водой (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-(3-акрилоиламинопирролидин-1-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (155,00 мг, 47,6%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 95,50% чистота. МС m/z=463 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (с, 1H), 7,72-7,71 (д, J=2,6 Гц, 2H), 7,60-7,59 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,43-7,35 (м, 2H), 7,09 (с, 4H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,85-6,79 (м, 2H), 6,25-6,18 (м, 1H), 6,12-6,07 (дд, J=17,1, 2,4 Гц, 1H), 5,60-5,57 (дд, J=9,9, 2,4 Гц, 1H), 4,49-4,42 (м, 1H), 3,55-3,51 (м, 1H), 3,43-3,37 (м, 1H), 3,30 (с, 1H), 3,14-3,10 (дд, J=9,82, 4,16 Гц, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 1,96-1,89 (м, 1H).
Пример 214
Figure 00000513
5-[3-((E)-Бут-2-еноиламино)пирролидин-1-ил]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (221)
К перемешиваемому раствору в сухом ДХМ (10,50 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,34 мл; 1,90 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и затем добавляют хлорид (E)-бут-2-еноила (0,07 мл; 0,63 ммоль; 1,00 экв.). Реакционную смесь затем перемешивают при -10°С в течение еще 30 мин. После завершения реакции (оценивается ТСХ), реакцию гасят водой (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,1) в качестве элюента с получением 5-[3-((E)-бут-2-еноиламино)пирролидин-1-ил]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (155,00 мг, 49,6%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 96,26% чистота. МС m/z=477 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,17-8,16 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,59-7,58 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,35-7,34 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 4H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,85-6,79 (м, 2H), 6,65-6,59 (дд, J=11,1, 6,9 Гц, 1H), 5,91-5,87 (дд, J=15,3, 1,6 Гц, 1H), 4,45-4,41 (м, 1H), 3,54-3,50 (м, 1H), 3,40-3,38 (м, 2H), 3,11-3,08 (дд, J=9,78, 4,20 Гц, 1H), 2,22-2,17 (м, 1H), 1,94-1,88 (м, 1H), 1,78-1,76 (дд, J=6,9, 1,5 Гц, 3H).
Пример 215
Figure 00000514
Метиловый эфир трет- бутоксикарбониламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-йодникотиновой кислоты (1,50 г; 2,77 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир пиперидин-3-илкарбаминовой кислоты (0,72 г; 3,33 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (1,86 г; 5,55 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,07 г; 0,14 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,26 г; 0,28 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Целит промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке над силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtoAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира трет-бутоксикарбониламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (1,20 г, 60,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 74,91% чистота. МС m/z=538 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04-8,02 (д, J=4,3 Гц, 2H), 7,77-7,76 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,09-7,06 (м, 4H), 6,97-6,91 (м, 2H), 6,86-6,79 (м, 2H), 3,8 (с, 3H), 3,54-3,48 (м, 3H), 2,74-2,59 (м, 2H), 1,81-1,72 (м, 1H), 1,6 (с, 1H), 1,4 (с, 9H).
Figure 00000515
трет-Бутил (1-(5-карбамоил-6-(4-(3-фторфенокси)фенокси)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамат
Раствор метилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (1,20 г; 1,67 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (20,00 мл; 16,67 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Реакцию отслеживают ТСХ. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутил (1-(5-карбамоил-6-(4-(3-фторфенокси)фенокси)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (0,90 г, 96,8%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 94,60% чистота. МС m/z=523 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90-7,89 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,76-7,70 (м, 3H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,16-7,11 (м, 2H), 7,10-7,08 (м, 2H), 6,97-6,90 (м, 2H), 6,87-6,80 (м, 2H), 3,56-3,47 (м, 3H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,57 (с, 1H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,56-1,54 (м, 1H), 1,38 (с, 10H).
Figure 00000516
Амид 3-амино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира {5'-карбамоил-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-3-ил}карбаминовой кислоты (900,00 мг; 1,62 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (9,00 мл; 10,00 об.) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (9,00 мл; 10,00 об.) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водн. бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением амида 3-амино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (800,00 мг, 83,4%) в виде светло-коричневой смолы. ЖХМС: 71,3% чистота. МС m/z=423 [M+H]+.
Figure 00000517
Амид 3-акрилоиламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (220)
К перемешиваемому раствору амида 3-амино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (200,00 мг; 0,34 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,18 мл; 1,01 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и добавляют хлорид акрилоила (0,03 мл; 0,37 ммоль; 1,10 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9:1) в качестве элюента с получением амида 3-акрилоиламино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (25,00 мг, 14,9%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 95,76% чистота. МС m/z=477 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (с, 1H), 7,93-7,92 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,75-7,74 (дд, J=9,6, 6,2 Гц, 3H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,16-7,13 (м, 2H), 7,11-7,08 (м, 2H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,87-6,80 (м, 2H), 6,28-6,22 (дд, J=17,1, 10,0 Гц, 1H), 6,12-6,07 (дд, J=17,1, 2,2 Гц, 1H), 5,60-5,57 (дд, J=10,06, 2,28 Гц, 1H), 3,87-3,85 (м, 1H), 3,58-3,54 (м, 1H), 3,48-3,45 (м, 1H), 2,84-2,79 (т, J=9,84 Гц, 1H), 2,67-2,64 (м, 1H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 1H), 1,46-1,43 (м, 1H).
Пример 216
Figure 00000518
Амид 3-((E)-бут-2-еноиламино)-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (222)
К перемешиваемому раствору амида 3-амино-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (200,00 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,20 мл; 1,13 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и хлорид (E)-бут-2-еноила (39,63 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением амида 3-((E)-бут-2-еноиламино)-6'-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты (50,00 мг, 26,4%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 97,18% чистота. МС m/z=491 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91-7,89 (д, J=5,0 Гц, 2H), 7,76-7,74 (м, 3H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,16-7,13 (м, 2H), 7,11-7,07 (м, 2H), 6,97-6,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,95-6,93 (м, 1H), 6,87-6,80 (м, 2H), 6,62 (дд, J=15,2, 6,9, Гц, 1H), 5,95-5,90 (дд, J=15,3, 1,6 Гц, 1H), 3,83-3,79 (м, 1H), 3,56-3,46 (м, 1H), 2,83-2,77 (м, 1H), 2,67-2,58 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 5H), 1,63-1,55 (м, 1H), 1,44-1,41 (м, 1H).
Пример 217
Figure 00000519
трет-Бутиловый эфир 5-{6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-метоксикарбонилпиридин-3-ил}гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-йодникотиновой кислоты (1,50 г; 2,77 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (0,77 г; 3,33 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (1,86 г; 5,55 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,07 г; 0,14 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,13 г; 0,14 ммоль; 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 16 ч. Развитие реакции оценивают ТСХ. После завершения, реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Слой Целита промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением трет-бутилового эфира 5-{6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-метоксикарбонилпиридин-3-ил}гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (1,20 г, 72,4%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. ЖХВД: 80,53% чистота. МС m/z=550 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,75-7,43 (м, 1H), 7,40-7,08 (м, 2H), 7,07-6,99 (м, 4H), 6,99-6,91 (м, 1H), 6,84-6,78 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,53-3,43 (м, 4H), 3,21-3,15 (м, 4H), 0,00 (с, 9H).
Figure 00000520
трет-Бутиловый эфир 5-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-ил}гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 5-{6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-метоксикарбонилпиридин-3-ил}гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (1,20 г; 1,99 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (24,00 мл; 20,00 об.) нагревают при 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 5-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-ил}гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (0,90 г, 79,0%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 98,70% чистота. МС m/z=535,20 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72 (д, J=2,8 Гц, 2H), 7,59-7,58 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,08 (с, 4H), 6,96-6,92 (м, 1H), 3,52-3,51 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,45-3,41 (м, 2H), 3,19-3,14 (м, 4H), 1,38 (с, 9H).
Figure 00000521
2-[4-(3-Фторфенокси)фенокси]-5-(гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 5-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-ил}гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-карбоновой кислоты (0,90 г; 1,57 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)никотинамида (0,80 г, 92,2%) в виде светло-коричневого масла. ЖХВД: 73,65% чистота. МС m/z=435,20 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72 (шс, 2H), 7,65-7,64 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,44-7,37 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 4H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,85-6,79 (м, 2H), 3,39-3,32 (м, 2H), 3,07-3,04 (м, 2H), 2,96-2,92 (м, 2H), 2,82 (с, 2H), 2,66-2,62 (м, 2H).
Figure 00000522
5-[5-((E)-Бут-2-еноил)гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (235)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)никотинамида (400,00 мг; 0,84 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (8,00 мл; 20,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл; 2,53 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и затем хлорид (E)-бут-2-еноила (0,06 мл; 0,67 ммоль; 0,80 экв.) добавляют по каплям. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органический слой объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-[5-((E)-бут-2-еноил)гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (100,00 мг, 23,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 98,44% чистота. МС m/z=503,30 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,719-7,711 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,11-7,06 (м, 4H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,85-6,78 (м, 2H), 6,68-6,63 (м, 1H), 6,26-6,22 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,83-3,78 (м, 1H), 3,66-3,61 (м, 1H), 3,49-3,44 (м, 3H), 3,29 (с, 1H), 3,20-3,17 (м, 2H), 3,11-3,08 (м, 1H), 2,99-2,98 (м, 1H), 1,82-1,80 (м, 3H).
Пример 218
Figure 00000523
5-(5-Акрилоилгексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (238)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(гексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)никотинамида (400,00 мг; 0,66 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (12,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,35 мл; 1,97 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин. Хлорид акрилоила (0,05 мл; 0,66 ммоль; 1,00 экв.) добавляют по каплям, и реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение еще 30 мин. После завершения реакции (оценивается ТСХ), реакцию гасят водой (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-(5-акрилоилгексагидропирролo[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (120,00 мг, 36,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 94,57% чистота. МС m/z=485,20 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,58-7,57 (д, J=1,2 Гц, 2H), 7,573-7,570 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 3H), 7,13-6,98 (м, 7H), 6,57-6,50 (дд, J=16,7, 10,3 Гц, 1H), 6,16-6,09 (м, 1H), 5,68-5,62 (м, 1H), 3,69-3,66 (т, J=7,0 Гц, 1H), 3,58-3,48 (м, 2H), 3,38-3,32 (м, 3H), 3,27-3,22 (м, 2H), 2,00-1,94 (м, 3H), 1,90-1,85 (м, 1H).
Пример 219
Figure 00000524
Метиловый эфир 5-(1- трет- бутоксикарбонилпирролидин-3-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-йодникотиновой кислоты (1,50 г; 2,77 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (22,50 мл; 15,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,63 г; 3,33 ммоль; 1,20 экв.) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют с азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил-(2',4',6'-триизопропокси-4,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,08 г; 0,14 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (261,77 мг; 0,28 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь охлаждают до КТ. Реакцию гасят добавлением воды (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением 25% EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты (1,00 г, 67,0%) в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХВД 94,57% чистота. МС m/z=524,30 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,77-7,76 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,50-7,37 (м, 2H), 7,07-7,00 (м, 4H), 6,95-6,91 (м, 1H), 6,84-6,78 (м, 2H), 6,20-6,19 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,53 (с, 1H), 3,32 (с, 1H), 3,11-3,06 (м, 2H), 2,11 (с, 1H), 1,76-1,75 (д, J=6,20 Гц, 1H), 1,39 (с, 9H).
Figure 00000525
трет-бутиловый эфир 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты (1,00 г; 1,88 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (30,00 мл; 30,00 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. После завершения реакции, смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,80 г, 82,0%; желтое твердое вещество). ЖХВД: 98,16% чистота. МС m/z=453 [M+H]+ (отщепление трет-бутанола). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,62 (м, 2H), 7,62-7,39 (м, 3H), 7,12-7,06 (м, 4H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,84-6,79 (м, 2H), 6,07-6,06 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 3,38-3,32 (м, 3H), 3,08 (с, 1H), 2,32 (с, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,39 (с, 9H).
Figure 00000526
2-[4-(3-Фторфенокси)фенокси]-5-(пирролидин-3-иламино)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты (800,00 мг; 1,55 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водн. бикарбоната натрия (20 мл), и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пирролидин-3-иламино)никотинамида (600,00 мг, 76,8%) в виде прозрачной бесцветной жидкости. ЖХВД 65,45% чистота. МС m/z=409 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,43 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 4H), 7,11-7,08 (м, 5H), 7,06-6,34 (м, 3H), 5,91-5,90 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,63 (с, 1H), 3,02 (с, 1H), 2,88-2,32 (м, 3H), 1,53-1,52(д, J=5,1 Гц, 1H).
Figure 00000527
5-(1-Акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (253)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пирролидин-3-иламино)никотинамида (200,00 мг; 0,45 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (4,00 мл; 20,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,24 мл; 1,35 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин. Хлорид акрилоила (0,05 мл; 0,66 ммоль; 1,00 экв.) добавляют по каплям, и реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение еще 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9:1) в качестве элюента с получением 5-(1-акрилоилпирролидин-3-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (30,00 мг, 13,8%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХВД: 95,45% чистота. МС m/z=463 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68-7,47 (м, 3H), 7,46-7,39 (м, 1H), 7,12-7,07 (м, 5H), 6,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,85-6,79 (м, 2H), 6,58 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,16-6,08 (м, 2H), 5,66 (т, J=12,8 Гц, 1H), 3,66 (д, J=9,2 Гц, 3H), 3,32-3,15 (м, 2H), 2,49-1,23 (м, 2H).
Пример 220
Figure 00000528
5-[1-((E)-Бут-2-еноил)пирролидин-3-иламино]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (229)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пирролидин-3-иламино)никотинамида (500,00 мг; 1,12 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (10,00 мл; 20,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,59 мл; 3,36 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают в течение 15 мин и затем добавляют по каплям хлорид (E)-бут-2-еноила (0,08 мл; 0,90 ммоль; 0,80 экв.). Перемешивание при -10°С продолжают в течение 30 мин. После завершения реакции (оценивают ТСХ), реакцию гасят водой (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9:1) в качестве элюента с получением 5-[1-((E)-бут-2-еноил)пирролидин-3-иламино]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (100,00 мг; 0,21 ммоль; 18,4%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХВД: 94,73% чистота. МС m/z=477 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68 (с, 2H), 7,64-7,63 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,12-7,06 (м, 4H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,85-6,79 (м, 2H), 6,70-6,63 (м, 1H), 6,29-6,25 (д, J=16,3 Гц, 1H), 6,12-6,06 (дд, J=16,7, 6,9 Гц, 1H), 4,06-3,97 (м, 1H), 3,86-3,42 (м, 4H), 2,21-2,07 (м, 1H), 1,91-1,76 (м, 4H).
Пример 221
Figure 00000529
Метиловый эфир 5-(1- трет- бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-йодникотиновой кислоты (1,50 г; 2,77 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,72 г; 3,33 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (1,86 г; 5,55 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют с азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают BrettPhos (0,08 г; 0,14 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,26 г; 0,28 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ) реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Целит затем промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты (1,30 г, 73,1%) в виде красного твердого вещества. ЖХВД: 83,85% чистота. МС m/z=552 [M+H]+.
Figure 00000530
трет-Бутиловый эфир 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты (1,30 г; 2,19 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (20,00 мл; 407,56 ммоль; 15,38 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Развитие реакции отслеживается ТСХ. После завершения реакции, смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,10 г; 75,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 78,04% чистота. МС m/z=523 [M+H]+.
Figure 00000531
2-[4-(3-Фторфенокси)фенокси]-5-(пиперидин-3-иламино)никотинамид)
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,00 г; 1,49 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водн. бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пиперидин-3-иламино)никотинамида (500,00 мг, 52,7%) в виде светло-коричневого масла. ЖХВД: 66,40% чистота. МС m/z=423,30 [M+H]+.
Figure 00000532
Амид 1'-акрилоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (251)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пиперидин-3-иламино)никотинамида (200,00 мг; 0,31 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл; 50,00 об.) добавляют триэтиламин (0,17 мл; 0,94 ммоль; 3,00 экв.) и хлорид акрилоила (0,03 мл; 0,35 ммоль; 1,10 экв.). После добавления реакционную смесь перемешивают при КТ под азотом в течение 1 ч. Развитие реакции отслеживается ТСХ. Реакцию гасят добавлением воды (20 мл) и экстрагируют ДХМ (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают водн. раствором бикарбоната натрия (10%, 20 мл) и водой (10 мл), сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (230-400 меш) с применением (1-2%) метанола в дихлорметане в качестве элюента. Полученные фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме с получением амида 1'-акрилоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[3,3']бипиридинил-5-карбоновой кислоты (30,00 мг, 20,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 96,61% чистота. МС m/z=477[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,69 (д, J=17,1 Гц, 3H), 7,48-7,47 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,10-7,07 (м, 3H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,85-6,59 (м, 3H), 6,12-5,99 (м, 1H), 5,88-5,83 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,68-5,56 (м, 1H), 4,39-3,81 (м, 2H), 3,15 (с, 2H), 2,22 (с, 1H), 1,98 (с, 1H), 1,76 (с, 1H), 1,47-1,43 (м, 2H).
Пример 222
Figure 00000533
(E)-5-((1-(бут-2-еноил)пиперидин-3-ил)амино)-2-(4-(3-фторфенокси)фенокси)никотинамид (231)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пиперидин-3-иламино)никотинамида (550,00 мг; 0,84 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (16,50 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,22 мл; 1,26 ммоль; 1,50 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом (E)-бут-2-еноила (44,33 мг; 0,42 ммоль; 0,50 экв.) по каплям. Реакционную смесь затем перемешивают при -10°С в течение еще 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ и ЖХ/МС), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ЖХВД (колонка SUNFIRE C8 (30×250), 10 микрон; подвижная фаза A: 0,1% ТФК в воде, подвижная фаза B: ацетонитрил; поток: 20 мл/мин). Фракции продукта объединяют и концентрируют. Остаток разбавляют ДХМ (25 мл), промывают водн. раствором NaHCO3 (20 мл), водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над Na2SO4. Растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученное желтое липкое твердое вещество сушат с применением испарителя Genevac в течение 12 ч с получением 5-[1-((E)-бут-2-еноил)пиперидин-3-иламино]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (65,00 мг, 15,5%;) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД 98,18% чистота. МС m/z=491,20 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68-7,48 (м, 3H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,13-7,06 (м, 4H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,85-6,79 (м, 2H), 6,68-6,27 (м, 2H), 5,84-5,74 (м, 1H), 4,39-3,80 (м, 2H), 3,17-3,12 (м, 2H), 2,50 (с, 1H), 1,98 (с, 1H), 1,83-1,74 (м, 4H), 1,46-1,39 (м, 2H).
Пример 223
Figure 00000534
Метиловый эфир 5-(1- трет- бутоксикарбонилпиперидин-4-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-йодникотиновой кислоты (1,50 г; 2,77 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (22,50 мл; 15,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,68 г; 3,33 ммоль; 1,20 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил-(2',4',6'-триизопропокси-4,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,08 г; 0,14 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,26 г; 0,28 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ) реакционную смесь охлаждают до КТ. Реакцию гасят добавлением воды (100 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле (60-120 меш) с применением 25% EtOAc:Пет. эфира в качестве элюента с получением метилового эфира 5-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотиновой кислоты (850,00 мг, 33,4%) в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХВД: 58,60% чистота. МС m/z=537,70 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,77 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49-7,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,07-6,91 (м, 5H), 6,83-6,78 (м, 2H), 5,89-5,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,42 (с, 2H), 1,87-1,85 (д, J=9,8 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H), 1,25-1,17 (м, 3H).
Figure 00000535
трет-бутиловый эфир 4-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (900,00 мг; 0,98 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (12,00 мл; 13,33 об.) нагревают до 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Развитие реакции отслеживается ТСХ. После завершения реакции, смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (600,00 мг, 80,4%). ЖХВД 68,75% чистота. МС m/z=466,70 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,63 (м, 3H),7,44-7,37 (м, 2H), 7,11-7,06 (м, 3H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,85-6,78 (м, 1H), 5,75-5,73(д, J=8,3 Гц, 1H), 3,85-3,82 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,42 (с, 1H), 1,87-1,85 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,39 (с, 9H), 1,23-1,20 (м, 3H).
Figure 00000536
2-[4-(3-Фторфенокси)фенокси]-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,60 г; 1,08 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (6,00 мл; 10,00 об.) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (6,00 мл; 10,00 об.) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15%MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамида (0,50 г, 54,8%) в виде светло-коричневой смолы. ЖХВД: 68,75% чистота. МС m/z=423,0 [M+H]+.
Figure 00000537
5-(1-Акрилоилпиперидин-4-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (228)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамида (200,00 мг; 0,24 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (6,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,13 мл; 0,71 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом акрилоила (0,02 мл; 0,24 ммоль; 1,00 экв.) по каплям. Перемешивание при -10°С продолжают в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ и ЖХ/МС), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД (колонка SUNFIRE C8, (30×250), 10 микрон; Подвижная фаза A: 0,1% ТФК в воде, B: Ацетонитрил; Поток: 20 мл/мин). Фракции продукта объединяют и концентрируют. Остаток разбавляют ДХМ (25 мл), промывают водн. раствором NaHCO3 (20 мл), водой и насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученное желтое липкое твердое вещество сушат в испарителе Genevac в течение 12 ч с получением 5-(1-акрилоилпиперидин-4-иламино)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (17,00 мг; 14,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 97,08% чистота. МС m/z=477 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,64 (м, 3H), 7,45-7,37 (м, 2H), 7,12-7,06 (м, 4H), 6,96-6,93 (дд, J=7,2, 0,7 Гц, 1H), 6,86-6,79 (м, 3H), 6,10-6,06 (дд, J=16,7, 2,4 Гц, 1H), 5,78-5,76 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,67-5,64 (дд, J=10,4, 2,4Гц, 1H), 4,26-4,23 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,00-3,96 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,56-3,50 (м, 1H), 3,25-3,19 (т, J=11,40 Гц, 1H), 2,94-2,88 (т, J=11,16 Гц, 1H), 1,92 (с, 2H), 1,24 (д, J=13,76 Гц, 2H).
Пример 224
Figure 00000538
5-[1-((E)-Бут-2-еноил)пиперидин-4-иламино]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамид (230)
К перемешиваемому раствору 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамида (300,00 мг; 0,54 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (9,00 мл; 30,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,29 мл; 1,62 ммоль; 3,00 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание при -10°С продолжают в течение 15 мин и затем добавляют по каплям хлорид (E)-бут-2-еноила (56,91 мг; 0,54 ммоль; 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение еще 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт подвергают препаративной ЖХВД (колонка SUNFIRE C8 (30×250), 10 микрон; Подвижная фаза A: 0,1% ТФК в воде; Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Поток: 20 мл/мин). Фракции продукта объединяют и концентрируют. Остаток разбавляют ДХМ (25 мл), промывают водн. раствором NaHCO3 (20 мл), водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное желтое липкое твердое вещество сушат в испарителе Genevac в течение 12 ч с получением 5-[1-((E)-бут-2-еноил)пиперидин-4-иламино]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (15,00 мг, 5,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД 97,99% чистота. МС m/z=491 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66-7,64 (м, 3H), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,12-7,06 (м, 4H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,85-6,78 (м, 2H), 6,68-6,63 (м, 1H), 6,53-6,49 (дд, J=14,9,1,6Гц, 1H), 5,77-5,75 (д, J=8,3, Гц, 1H), 4,24-4,22 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,99-3,96 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,52-3,49 (д, J=8,36 Гц, 1H), 3,18 (с, 1H), 2,90-2,84 (м, 1H), 1,91 (с, 2H), 1,84-1,82 (м, 2H), 1,2 (с, 3H).
Пример 225
Figure 00000539
трет- бутил 7-(6-(4-(3-фторфенокси)фенокси)-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-йодникотиновой кислоты (1,50 г; 2,77 ммоль; 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30,00 мл; 20,00 об.) добавляют трет-бутиловый эфир 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (0,82 г; 3,33 ммоль; 1,20 экв.) и карбонат цезия (1,86 г; 5,55 ммоль; 2,00 экв.) при КТ в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь дегазируют азотом в течение 20 мин и затем обрабатывают дициклогексил-(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфаном (0,07 г; 0,14 ммоль; 0,05 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,13 г; 0,14 ммоль; 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 16 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), смесь охлаждают до КТ и фильтруют через Целит. Слой Целита промывают EtOAc (50 мл). Фильтрат промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (60-120 меш) с применением (3:7) EtOAc:Пет. эфиром в качестве элюента с получением трет-бутилового эфира 7-{6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-метоксикарбонилпиридин-3-ил}-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (0,70 г;; 26,8%) в виде коричневого полутвердого вещества. ЖХВД: 59,74% чистота. МС: m/z=563,70 [M+H]+.
Figure 00000540
трет- бутил 7-(5-карбамоил-6-(4-(3-фторфенокси)фенокси)пиридин-3-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат
Раствор трет-бутилового эфира 7-{6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]-5-метоксикарбонилпиридин-3-ил}-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (0,70 г; 0,74 ммоль; 1,00 экв.) в метанольном аммиаке (14,00 мл; 20,00 об.) нагревают при 60°С в течение 16 ч в герметично закрытой пробирке. Развитие реакции отслеживается ТСХ. После завершения реакции, смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутилового эфира 7-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-ил}-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (0,50 г; 99,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХВД: 81,12% чистота. МС: m/z=493,70 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,58 (шс, 1H), 7,57-7,37 (м, 1H), 7,34-7,30 (м, 1H), 7,08 (с, 4H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,82-6,78 (м, 2H), 3,36-3,32 (м, 4H), 3,22-3,20 (м, 4H), 1,98-1,93 (м, 2H), 1,87-1,84 (м, 2H), 1,38 (с, 9H).
Figure 00000541
2-(4-(3-Фторфенокси)фенокси)-5-(2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 7-{5-карбамоил-6-[4-(3-фторфенокси)фенокси]пиридин-3-ил}-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоновой кислоты (400,00 мг; 0,69 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (10,00 мл) добавляют 4N HCl в 1,4-диоксане (10,00 мл) по каплям при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ (50 мл), нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют ДХМ:15% MeOH (3×20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке над силикагелем (60-120 меш) с применением ДХМ:MeOH (9,5:0,5) в качестве элюента с получением 5-(2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (0,30 г; 44,4%; светло-коричневое масло). ЖХВД: 45,50% чистота. МС: m/z=449,30 [M+H]+.
Figure 00000542
(E)-5-(7-(бут-2-еноил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-2-(4-(3-фторфенокси)фенокси)никотинамид (232)
К перемешиваемому раствору 5-(2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (150,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (3,00 мл; 20,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,04 мл; 0,23 ммоль; 1,50 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Перемешивание продолжают при -10°С в течение 15 мин и затем добавляют по каплям хлорид (E)-бут-2-еноила (0,01 мл; 0,08 ммоль; 0,50 экв.). Перемешивание продолжают при -10°С в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ), реакцию гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ЖХВД (колонка SUNFIRE C8 (30×250), 10 микрон; Подвижная фаза A: 0,1% ТФК в воде, Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Поток: 20 мл/мин). Фракции продукта концентрируют, и остаток разбавляют ДХМ (25 мл). Раствор ДХМ промывают водн. раствором NaHCO3 (20 мл), водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное желтое липкое твердое вещество сушат в испарителе Genevac в течение 12 ч с получением 5-[7-((E)-бут-2-еноил)-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил]-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (15,00 мг; 18,8%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 99,70% чистота МС: m/z=517,30 [M+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,71 (с, 2H), 7,58-7,57(т, J=2,8 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,35-7,33 (м, 1H), 7,08 (с, 4H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,85-6,78 (м, 1H), 6,70-6,63 (м, 1H), 6,29-6,21 (м, 1H), 3,65-3,62 (т, J=7,0 Гц, 1H), 3,52-3,45 (м, 3H), 3,38-3,32 (м, 2H), 3,26-3,22 (м, 3H), 1,97-1,94 (м, 3H), 1,89-1,79 (м, 4H).
Пример 226
Figure 00000543
5-(7-акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-2-(4-(3-фторфенокси)фенокси)никотинамид (233)
К перемешиваемому раствору 5-(2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (150,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ДХМ (3,00 мл; 20,00 об.) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,04 мл; 0,23 ммоль; 1,50 экв.) по каплям при -10°С под азотом. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 15 мин и затем обрабатывают хлоридом акрилоила (0,01 мл; 0,08 ммоль; 0,50 экв.) по каплям. Перемешивание при -10°С продолжают в течение 30 мин. После завершения реакции (отслеживается ТСХ и ЖХ/МС), реакционную смесь гасят добавлением воды (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×30 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ЖХВД (колонка SUNFIRE C8 (30×250), 10 микрон; Подвижная фаза A: 0,1% ТФК в воде, Подвижная фаза B: Ацетонитрил; Поток: 20 мл/мин). Фракции продукта объединяют и концентрируют. Остаток разбавляют ДХМ (25 мл), промывают водн. раствором NaHCO3 (20 мл), водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над Na2SO4. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. Полученное желтое липкое твердое вещество сушат в испарителе Geneva в течение 12 ч с получением 5-(7-акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-2-[4-(3-фторфенокси)фенокси]никотинамида (15,00 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХВД: 98,06% чистота. МС: m/z=503,30 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,58-7,57 (дд, J=3,0, 1,2, Гц, 1H), 7,43-7,34 (м, 2H), 7,08 (с, 4H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,85-6,78 (м, 2H), 6,62-6,51 (м, 1H), 6,16-6,09 (м, 1H), 5,68-5,62 (м, 1H), 3,69-3,66 (т, J=7,1 Гц, 1H), 3,58-3,48 (м, 2H), 3,44-3,23 (м, 5H), 2,00-1,95 (м, 3H), 1,90-1,85 (м, 1H).
Пример 227
Схема 19
Figure 00000544
Figure 00000545
4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксамид):
В 250 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, 4-гидрокси-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоновую кислоту (12 г, 64,45 ммоль, 1,00 экв.) суспендируют в тионилхлориде (120 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при 80°С и затем концентрируют при пониженном давлении с получением промежуточного хлорангидрида.
Полученный выше хлорангидрид растворяют в диоксане (10 мл), который добавляют по каплям к NH3.H2O (100 мл) медленно при 0°С. Выпадает осадок, и затем твердые вещества собирают фильтрацией, и твердое вещество сушат в ИК сушке с получением 8 г (61%) 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Figure 00000546
2-(метилсульфанил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид:
В 100 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксамид (4,50 г, 22,10 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в 45 мл N,N-диметилформамида. К перемешиваемому раствору добавляют 4-феноксифенол (4,11 г, 22,07 ммоль, 1,00 экв.) и Cs2CO3 (14,40 г, 44,20 ммоль, 2,00 экв.) при КТ. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Реакцию затем гасят добавлением 50 мл воды, и смесь экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя метанолом в дихлорметане (от 1% до 15% градиент) с получением 3 г (38%) 2-(метилсульфанил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Figure 00000547
2-метансульфонил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид
В 250 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, 2-(метилсульфанил)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (2,00 г, 5,66 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в 200 мл дихлорметана. К перемешиваемому раствору добавляют мХПБК (2,44 г, 14,14 ммоль, 2,50 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасят добавлением раствора бикарбоната натрия (100 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 2 г (92%, выход неочищенного продукта) 2-метансульфонил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Способ 19A
Figure 00000548
трет-бутил 3-[[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]амино]пиперидин-1-карбоксилат:
В 50 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, 2-метансульфонил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (500 мг, 1,3 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в 10 мл N,N-диметилформамида. К перемешиваемому раствору добавляют трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат (390 мг, 1,9 ммоль, 1,50 экв.) и ДИЭА (260 мг, 2,0 ммоль, 1,60 экв.) при КТ. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при 100°С. Реакцию затем гасят добавлением 10 мл воды, и смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя метанолом в дихлорметане (от 1% до 15% градиент) с получением 463 мг (61% за 2 стадии) трет-бутил 3-[[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]амино]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000549
Способ 19B
4-(4-феноксифенокси)-2-[(пиперидин-3-ил)амино]пиримидин-5-карбоксамид:
В 25 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, трет-бутил 3-[[5-карбамоил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-2-ил]амино]пиперидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,28 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в растворе HCl в метаноле (4N, 10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 120 мг (выход неочищенного продукта) 4-(4-феноксифенокси)-2-[(пиперидин-3-ил)амино]пиримидин-5-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000550
Способ 19C
2-[(1-цианопиперидин-3-ил)амино]-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (239)
В 25 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, 4-(4-феноксифенокси)-2-[(пиперидин-3-ил)амино]пиримидин-5-карбоксамид (50 мг, 0,12 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в дихлорметане (4 мл) и воде (1 мл). К перемешиваемому раствору добавляют бромциан (19,6 мг, 0,19 ммоль, 1,50 экв.) и бикарбонат натрия (41 мг, 0,49 ммоль, 4,00 экв.) при КТ. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь затем экстрагируют дихлорметаном (3×5 мл), и органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (60 мг) очищают препаративной ЖХВД: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; подвижные фазы: MeCN в воде (с 10 мМ NH4HCO3); способ: от 30% до 75% градиент за 8 мин. Фракции продукта объединяют и лиофилизируют с получением 40 мг (75%) 2-[(1-цианопиперидин-3-ил)амино]-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамида в виде беловатого твердого вещества. ЖХВД: 99,3% чистота. МС: m/z=431,1 [M+H]+. ПТ 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 353K, м.д.): δ 8,68 (с, 1H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,29-7,23 (м, 2H), 7,15-7,02 (м, 7H), 3,55 (шс, 1H), 3,32-3,18 (м, 2H), 2,92-2,84 (м, 2H), 1,80-1,71 (м, 2H), 1,48-1,42 (м, 2H).
Пример 228
Figure 00000551
2-([2-циано-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил]амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид (242)
2-([2-циано-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил]амино)-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамид, 17 мг (8%), получают из 2-метансульфонил-4-(4-феноксифенокси)пиримидин-5-карбоксамида, трет-бутил 6-амино-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата, HCl в MeOH (4N) и бромциана с применением способа 19A, 19B и 19C. ЖХВД: 99,0% чистота. МС: m/z=443,1 [M+H]+. ПТ 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 353K, м.д.): δ 8,64 (с, 1H), 7,55 (шс, 1H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,25-7,14 (м, 2H), 7,08-7,02 (м, 7H), 4,06-4,00 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 2,36 (шс, 2H), 2,11-2,09 (м, 2H).
Пример 229
Схема 20
Figure 00000552
Способ 20A
Figure 00000553
Метил 5-йод-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксилат:
В 250 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, метил 2-хлор-5-йодпиридин-3-карбоксилат (5,00 г, 16,81 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в N,N-диметилформамиде (100 мл) в атмосфере N2. К перемешиваемому раствору добавляют 4-феноксифенол (3,13 г, 16,81 ммоль, 1,00 экв.) и карбонат калия (4,65 г, 33,65 ммоль, 2,00 экв.) при КТ. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при 90°С. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ и гасят 150 мл H2O. Выпадает осадок, и затем твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в 100°С печи при пониженном давлении с получением 5 г (65%) метил 5-йод-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
Способ 20B
Figure 00000554
Метил 5-([1-[(трет-бутокси)карбонил]пирролидин-3-ил]амино)-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксилат:
В 25 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, метил 5-йод-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксилат (447,00 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в 5 мл диоксана. К перемешиваемому раствору добавляют трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (223,39 мг, 1,20 ммоль, 1,20 экв.), Pd2(dba)3.CHCl3 (51,73 мг, 0,05 ммоль), RuPhos (46,64 мг, 0,10 ммоль, 0,10 экв.) и Cs2CO3 (651,31 мг, 2,00 ммоль, 2,00 экв.) в атмосфере N2 при КТ. Полученную смесь дегазируют N2 потоком в течение 5 мин и затем перемешивают в течение 16 ч при 90°С. Реакционную смесь разбавляют 20 мл H2O и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (от 5% до 30% градиент) с получением 70 мг (13%) метил 5-([1-[(трет-бутокси)карбонил]пирролидин-3-ил]амино)-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксилата в виде коричневого масла.
Способ 20C
Figure 00000555
Трет-бутил 3-[[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]амино]пирролидин-1-карбоксилат:
В 10-мл герметично закрытой пробирке с магнитной мешалкой, метил 5-([1-[(трет-бутокси)карбонил]пирролидин-3-ил]амино)-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксилата (70 мг, 0,14 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в растворе NH3 в метаноле (10%, 2 мл) при КТ. Полученный раствор затем перемешивают в течение 16 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 55 мг (77%, выход неочищенного продукта) трет-бутил 3-[[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]амино]пирролидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000556
5-[(1-цианопирролидин-3-ил)амино]-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид (243)
5-[(1-цианопирролидин-3-ил)амино]-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид, 30 мг (65%), получают из трет-бутил 3-[[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]амино]пирролидин-1-карбоксилата, HCl в MeOH (4N) и бромциана с применением способа 19B и 19C. ЖХВД: 99,4% чистота. МС: m/z=416,1 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 7,71-7,68 (м, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,48-7,37 (м, 3H), 7,14-6,99 (м, 7H), 6,12 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,06-4,04 (м, 1H), 3,67-3,63 (м, 1H), 3,56-3,43 (м, 2H), 3,20-3,16 (м, 1H), 2,19-2,11 (м, 1H); 1,86-1,85 (м, 1H).
Пример 230
Figure 00000557
5-[(1-цианопиперидин-4-ил)амино]-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид (246)
5-[(1-цианопиперидин-4-ил)амино]-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид, 30 мг (51%), получают из метил 5-йод-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксилата, трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата, NH3 в метаноле (10%), HCl в MeOH (4N) и бромциана с применением способа 20B, 20C, 19B и 19C. ЖХВД: 99,4% чистота. МС: m/z=430,2 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 7,70-7,67 (м, 3H), 7,50 (м, 1H), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,16-7,08 (м, 3H), 7,03-6,99 (м, 4H), 5,86 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,52-3,41 (м, 2H), 3,27-3,24 (м, 1H), 3,07-3,05 (м, 1H), 2,89-2,83 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 2H), 1,62-1,60 (м, 1H), 1,39-1,37 (м, 1H).
Пример 231
Figure 00000558
5-[(1-цианопиперидин-3-ил)амино]-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид (247)
5-[(1-цианопиперидин-3-ил)амино]-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид (20 мг) (62%) получают из метил 5-йод-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксилата, трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилата, NH3 в метаноле (10%), HCl в MeOH (4N) и бромциана с применением способа 20B, 20C, 19B и 19C. ЖХВД: 99,8% чистота. МС: m/z=430,2 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 7,73-7,64 (м, 3H), 7,46-7,45 (м, 1H), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,14-6,99 (м, 7H), 5,82 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,42-3,39 (м, 3H), 3,17-3,11 (м, 2H), 1,94-1,91 (м, 2H), 1,46-1,42 (м, 2H).
Пример 232
Figure 00000559
5-[(1-цианопирролидин-3-ил)амино]-2-[4-(2,4-дифторфенокси)фенокси]пиридин-3-карбоксамид (250)
5-[(1-цианопирролидин-3-ил)амино]-2-[4-(2,4-дифторфенокси)фенокси]пиридин-3-карбоксамид, 20 мг (19%), получают из метил 2-хлор-5-йодпиридин-3-карбоксилата, 4-(2,4-дифторфенокси)фенола, трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилата, NH3 в метаноле (10%), HCl в MeOH (4N) и бромциана с применением способа 20A, 20B, 20C, 19B и 19C. ЖХВД: 99,0% чистота. МС: m/z=452,2 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 7,69-7,67 (м, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,51-7,45 (м, 2H), 7,27-7,25 (м, 1H), 7,16-7,13 (м, 1H), 7,08-7,05 (м, 2H), 6,99-6,95 (м, 2H), 6,11-6,10 (с, 1H), 4,03 (шс, 1H), 3,66-3,62 (м, 1H), 3,53-3,38 (м, 2H), 3,17-3,15 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,82-1,81 (м, 1H).
Пример 233
Схема 21
Figure 00000560
Figure 00000561
2,5-дихлорпиридин-3-карбоксамид
В 250 мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, 2,5-дихлорпиридин-3-карбоновую кислоту (10,00 г, 52,08 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в 60 мл дихлорметана при 0°С. К перемешиваемому раствору добавляют раствор дихлорида щавелевой кислоты (6,61 г, 52,08 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (0,56 мл) по каплям в течение более 25 мин при 0°С. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при КТ. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении с получением промежуточного хлорангидрида.
Полученный выше хлорангидрид растворяют в диоксане (10 мл), который добавляют по каплям к 100 мл NH3.H2O медленно при 0°С. Полученную смесь затем перемешивают в течение 10 мин при 0°С. Выпадает осадок, и затем твердые вещества собирают фильтрацией и твердое вещество сушат в ИК сушке с получением 9,6 г (94%) 2,5-дихлорпиридин-3-карбоксамида в виде беловатого твердого вещества.
Способ 21A
Figure 00000562
5-хлор-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид
В 50-мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, 2,5-дихлорпиридин-3-карбоксамид (2,00 г, 10,47 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в 10 мл N,N-диметилформамида. К перемешиваемому раствору добавляют 4-феноксифенол (2,05 г, 11,01 ммоль, 1,10 экв.) и Cs2CO3 (7,51 г, 23,05 ммоль, 2,20 экв.). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь затем разбавляют 5 мл H2O и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (от 5% до 45% градиент) с получением 2,95 г (83%) 5-хлор-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Способ 21B
Figure 00000563
Трет-бутил 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат
В 30 мл микроволновой пробирке с магнитной мешалкой, 5-хлор-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид (100,00 мг, 0,29 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (108,89 мг, 0,35 ммоль, 1,20 экв.), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (23,97 мг, 0,03 ммоль, 0,10 экв.) и Cs2CO3 (210,35 мг, 0,65 ммоль, 2,20 экв.) смешивают в диоксане (2 мл) и воде (0,2 мл). Полученную смесь облучают микроволнами в течение 3 ч при 140°С. Реакционную смесь затем разбавляют 5 мл H2O и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (от 5% до 45% градиент) с получением 105 мг (73%) трет-бутил 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
Способ 21C
Figure 00000564
Трет-бутил 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
В 50-мл круглодонной колбе с магнитной мешалкой, трет-бутил 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (623,00 мг, 1,28 ммоль, 1,00 экв.) растворяют в метаноле (10 мл). К перемешиваемому раствору добавляют палладий на угле (271,97 мг, 2,56 ммоль, 2,00 экв.) в атмосфере N2. Круглодонную колбу затем откачивают и загружают водородом. Эту процедуру повторяют 3 раза. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 1,5 ч при КТ в атмосфере H2. Суспензию фильтруют через слой Целита, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 434 мг (69%, выход неочищенного продукта) трет-бутил 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
Figure 00000565
5-(1-Цианопиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид (244)
5-(1-Цианопиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид, 30 мг (19%), получают из трет-бутил 4-[5-карбамоил-6-(4-феноксифенокси)пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата, HCl в MeOH (4N) и бромциана с применением способа 19B и 19C. ЖХВД: 99,4% чистота. МС: m/z=415,0 [M+H]+. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 8,11-8,10 (м, 1H), 8,05-8,04 (м, 1H), 7,79-7,77 (м, 2H), 7,43-7,38 (т, J=7,8Гц, 2H), 7,21-7,17 (м, 3H), 7,14-7,02 (м, 4H), 3,48-3,44 (м, 2H), 3,19-3,11 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 1,79-1,69 (м, 4H).
Пример 234
Figure 00000566
5-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид (245)
5-(1-Цианопирролидин-3-ил)-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамид, 25 мг (13%), получают из 5-хлор-2-(4-феноксифенокси)пиридин-3-карбоксамида, трет-бутил 3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата, Pd/C, HCl в MeOH(4N) и бромциана с применением способа 21B, 21C, 19B и 19C. ЖХВД: 98,3% чистота. МС: m/z=401,1 [M+H]+. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 8,15-8,09 (м, 2H), 7,80-7,78 (м, 2H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 3H), 7,12-7,02 (м, 4H), 3,79-3,74 (м, 5H), 2,25-2,22 (м, 1H), 2,03-1,99 (м, 1H).
Пример 235
Figure 00000567
5-[(3R)-1-Цианопиперидин-3-ил]-2-[4-(2,4-дифторфенокси)фенокси]пиридин-3-карбоксамид (248)
5-[(3R)-1-Цианопиперидин-3-ил]-2-[4-(2,4-дифторфенокси)фенокси]пиридин-3-карбоксамид (20 мг, 13% общий выход) получают из 2,5-дихлорпиридин-3-карбоксамида, 4-(2,4-дифторфенокси)фенола, трет-бутил 5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата, Pd/C, HCl в MeOH (4N) и бромциана с применением способа 21A, 21B, 21C, 19B и 19C. Рацемическую смесь затем очищают хиральной ЖХВД для разделения энантиомеров. ЖХВД: 98,6% чистота. МС: m/z=451,1 [M+H]+. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, м.д.): δ 8,11-8,08 (м, 2H), 7,77 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,46-7,28 (м, 1H), 7,17-7,12 (м, 3H), 7,00-6,98 (м, 2H), 3,39-3,31 (м, 2H), 3,28-3,14 (м, 2H), 2,90-2,87 (м, 1H), 1,85-1,73 (м, 4H).
Пример 236
Figure 00000568
5-[(3S)-1-Цианопиперидин-3-ил]-2-[4-(2,4-дифторфенокси)фенокси]пиридин-3-карбоксамид (249)
5-[(3S)-1-Цианопиперидин-3-ил]-2-[4-(2,4-дифторфенокси)фенокси]пиридин-3-карбоксамид (20 мг, 13% общий выход) получают из 2,5-дихлорпиридин-3-карбоксамида, 4-(2,4-дифторфенокси)фенола, трет-бутил 5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата, Pd/C, HCl в MeOH (4N) и бромциана с применением способа 21A, 21B, 21C, 19B и 19C. Рацемическую смесь затем очищают хиральной ЖХВД для разделения энантиомеров. PЖХ: 94,6% чистота. МС: m/z =451,1 [M+H] + . 1 H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 , м.д.): δ 8,12-8,09 (м, 2H), 7,78 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,32-7,31 (м, 1H), 7,18-7,15 (м, 3H), 7,01- 6,99 (м, 2H), 3,38-3,29 (м, 2H), 3,14-3,12 (м, 2H), 2,91-2,85 (м, 1H), 1,85-1,80 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 3H).
Пример 237
Анализ A: BTK IC50 ферментный анализ
Далее описан микрожидкостный, внекристальный анализ изменения подвижности киназ, применяемый для измерения собственной эффективности соединений против BTK фермента. Соединения, описанные в вариантах данного изобретения, анализируют с применением этого протокола и данных из него записывают в таблицу 2 в столбец, названный: ʺВремязависимый BTK ферментный анализ, IC50ʺ. Эти значения IC50 записаны в интервалах, где: A<100 нМ, B<1 мкМ и C>1 мкМ.
2,5X исходных растворов первичного человеческого BTK (08-080) от CarnaBio USA, Inc., Natick, MA, 1,6X АТФ и подходящий kinKDR пептидный субстрат (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2) готовят в буфере для киназной реакции, состоящем из 25 мМ MgCl2, 0,015% Brij-35 (30%), 100 мМ Hepes, pH 7,5 и 10 мМ ДТТ.
5 мкл ферментного буфера и 7,5 мкл смеси АТФ/kinKDR пептидного субстрата добавляют в 384-луночные стерильные полипропиленовые планшеты Matrix (#115304) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) с 125 нл серийно разведенных соединений, приготовленных в 100% ДМСО, и инкубируют в течение 90 мин. при 27C. После периода инкубирования реакции останавливают добавлением 60 мкл останавливающего буфера, состоящего из 100 мМ Hepes, pH 7,5, 0,015% Brij-35 (30%), 0,277% реагента для покрытия #3 (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), 5% ДМСО. Остановленные реакции отслеживают при -2 ф/д2, -3000 В/-700 В в планшетном ридере LabChip 3000 от Caliper Life Sciences, PerkinElmer Company (Hopkinton, MA), и активность измеряют с применением внекристальный анализ изменения подвижности, измеряя разность заряд/масса между субстратом и продуктом, полученным пептидным фосфорилированием. IC50 и эффективность определяют построением графика log [Ингибитор] к % активности в GeneDаta Screener (Basel, Switzerland). Соединения, описанные в вариантах данного изобретения, исследуют с применением этого протокола, и данные из него записывают в таблицу 2 в столбце, названном: ʺВремязависимый PBMC BTK ферментный анализ, IC50.ʺ Эти значения IC50 записаны в интервалах, где: A<100 нМ, B<1 мкМ и C>1мкМ. I<1 мкМ и II>1 мкМ.
Анализ B: Времязависимый PMBC IC50 анализ
Соединения, описанные в вариантах данного изобретения, анализируют с применением времязависимого PMBC анализа. Данные из него записывают в таблицу 2 в столбец, названный: ʺВремязависимый PBMC анализ, IC50.ʺ Эти значения IC50 записаны в интервалах, где: I<1 мкМ и II>1 мкМ.
Анализ C: Времязависимый анализ IC50 в цельной крови человека
Соединения, описанные в вариантах данного изобретения, анализируют с применением анализа цельной крови человека. Данные из него записывают в таблицу 2 в столбец, названный: ʺВремязависимый анализ BTK фермента в цельной крови человека, IC50ʺ. Эти значения IC50 записаны в интервалах, где: I<1 мкМ и II>1 мкМ.
Данные интерпретируются следующим образом:
+ >5 мкМ
++ >1-5 мкМ
+++ 0,1-1 мкМ
++++ <0,1 мкМ
Номер соединения Анализ A Анализ B Анализ C
1 ++++ ++++ +++
2 +++
3 ++++ ++++ ++++
4 +++
5 +++
6 ++
7 ++++ ++++
8 ++++
9 ++++ ++++ ++++
10 ++++ ++++
11 ++++ ++++ +++
12 ++++ ++++
13 ++++
14 ++++ ++++
15 ++++
16 ++++ ++++
17 ++++ ++++
18 ++++ ++++
19 ++++
20 ++++ ++++
21 ++++
22 ++++ ++++
23 ++++ ++++ +++
24 ++++
25 ++++
26 ++++
27 ++++
28 ++++
29 ++++
30 ++++ ++++
31 ++++ +++
32 ++++
33 ++++
34 ++++
35 ++++
36 ++++
37 ++++ ++++ +++
38 ++++ +++
39 ++++
40 ++++ +++
41 ++++
42 ++++
43 ++++
44 ++++ +++
45 ++++ +++
46 ++++ ++++ ++
47 ++++
48 ++++
49 ++++
50 ++++
51 ++++
52 ++++
53 ++++
54 ++++
55 ++++
56 ++++
57 ++++
58 +++
59 +++
60 +++
61 ++
62 +
63 ++++
64 ++++
65 ++++ ++++ +++
66 ++++
67 ++++
68 ++++ ++++ +++
69 ++++ ++++ +++
70 ++++
71 ++++
72 ++++ ++++
73 ++++
74 ++++
75 ++++ ++++
76 ++++
77 ++++
78 ++++
79 ++++
80 ++++
81 ++++
82 ++++
83 ++++
84 ++++
85 +++
86 +++
87 +++
88 +++
89 +++
90 +++
91 +++
92 +++
93 +++
94 +++
95 +++
96 ++
97 ++
98 ++
99 ++
100 +
101 +
106 ++++
107 ++++
108 ++++ +++
109 ++++
110 ++++
111 ++++
112 +++
113 +++
114 +++
115 +++
116 ++
117 ++
123 ++++
124 ++++
125 ++++
126 ++++
127 +++
132 ++++
133 ++
134 ++++ +++
135 ++
136 ++
137 +
138 +
139 ++++ ++++ ++++
140 ++++
141 +++
142 +++
143 +++
144 +++
145 ++
146 +
147 ++++
148 ++++
149 ++++
150 +++
151 +++
152 ++
153 +
154 +
155 +
156 ++++
157 ++++
158 +++
159 +
160 +
161 +
162 +
163 +
164
165 +
166 +
167 ++
168 ++
169 ++
170 +
171 +
172 +
173 ++++ ++++
174 ++++ ++++ +++
175 +++
176 +++
177 ++++ +
178 ++++
179 ++++ ++++
180 ++++ ++++ +++
181 ++++
182 ++
183 +++
184 ++
185 ++++
186 +++
187 +++
188 ++++ ++++
189 ++++
190 ++
191 ++++ +
192 +++
193 +++
194 +++
195 ++
196 +++
197 +++
198 +++
199 +
200 +
201 ++++
202 ++
203 +++
204 ++
205 ++++
206 +++
208 +++
209 +++
210 ++
211 ++
212 +++
213 +
214 +
215 +
216 +++
217 +
218 ++++
219 +++
220 ++
221 +
222 +
223 +++
224 +++
225 ++++
226 ++++
227 +++ +
228 ++++
229 ++
230 ++
231 ++
232 ++
233 +++
234 ++
235 +
236 ++++ +++
237 ++
238 +++
239 ++
240 +++
241 ++++ +++
242 +
243 +++
244 ++
245 ++
246 +
247 ++
248 ++
249 +
250 ++
251 +++
252 ++++
253 ++++
Пример 238
Фармацевтические препараты
(A) Флаконы для инъекций: Раствор 100 г активного ингредиента в соответствии с данным изобретением и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до pH 6,5 с применением 2N хлористоводородной кислоты, стерильно фильтруют, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и герметично закрывают в стерильных условиях. Каждая инъекция содержит 5 мг активного ингредиента.
(B) Суппозитории: смесь 20 г активного ингредиента в соответствии с данным изобретением плавят со 100 г соевого лецитина и 1400 г масло какао, выливают в формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.
(C) Раствор: раствор готовят из 1 г активного ингредиента в соответствии с данным изобретением, 9,38 г NaH2PO4⋅2H2O, 28,48 г Na2HPO4⋅12H2O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. pH доводят до 6,8, и раствор дополняют до объема 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в форме глазных капель.
(D) Мазь: 500 мг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
(E) Таблетки: смесь 1 кг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют с получением таблеток обычным методом, так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.
(F) Таблетки с оболочкой: таблетки прессуют аналогично Примеру E и затем покрывают обычным методом оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
(G) Капсулы: 2 кг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением заполняют в твердые желатиновые капсулы обычным методом так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.
(H) Ампулы: Раствор 1 кг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтруют, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметично закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.
(I) Спрей для ингаляций: 14 г активного ингредиента в соответствии с данным изобретением растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор переносят в коммерчески доступные аэрозольные контейнеры с механизмом накачки. Раствор может распыляться в рот или нос. Один впрыск (около 0,1 мл) соответствует дозе около 0,14 мг.
Хотя здесь описано множество вариантов данного изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены с получением других вариантов, в которых применяются соединения и способы в соответствии с данным изобретением. Поэтому должно быть понятно, что объем этого изобретения определяется представленной формулой изобретения, а не конкретными вариантами, которые представлены только для примера.

Claims (10)

1. Соединение, выбранное из следующих соединений:
Figure 00000569
,
Figure 00000570
,
Figure 00000571
и
Figure 00000572
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.
3. Способ ингибирования активности BTK или ее мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контакта указанного биологического образца с соединением по п. 1 или его фармацевтически приемлемой солью.
4. Способ лечения опосредованного BTK расстройства у пациента, нуждающегося в таковом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ лечения волчанки у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Применение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.
RU2016119519A 2013-10-21 2014-10-21 Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение RU2703301C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361893613P 2013-10-21 2013-10-21
US61/893,613 2013-10-21
PCT/US2014/061455 WO2015061247A2 (en) 2013-10-21 2014-10-21 Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131017A Division RU2019131017A (ru) 2013-10-21 2014-10-21 Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016119519A RU2016119519A (ru) 2017-11-28
RU2016119519A3 RU2016119519A3 (ru) 2018-06-21
RU2703301C2 true RU2703301C2 (ru) 2019-10-16

Family

ID=51904234

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131017A RU2019131017A (ru) 2013-10-21 2014-10-21 Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
RU2016119519A RU2703301C2 (ru) 2013-10-21 2014-10-21 Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131017A RU2019131017A (ru) 2013-10-21 2014-10-21 Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение

Country Status (25)

Country Link
US (1) US10329270B2 (ru)
EP (1) EP3060550B1 (ru)
JP (1) JP6487430B2 (ru)
KR (1) KR20160063366A (ru)
CN (1) CN105939998B (ru)
AR (1) AR098136A1 (ru)
AU (1) AU2014340318B2 (ru)
BR (1) BR112016008632A8 (ru)
CA (1) CA2926207C (ru)
DK (1) DK3060550T3 (ru)
ES (1) ES2742305T3 (ru)
HR (1) HRP20191430T1 (ru)
HU (1) HUE044683T2 (ru)
IL (1) IL245345B (ru)
LT (1) LT3060550T (ru)
MX (1) MX2016005054A (ru)
PL (1) PL3060550T3 (ru)
PT (1) PT3060550T (ru)
RS (1) RS59140B1 (ru)
RU (2) RU2019131017A (ru)
SG (2) SG10201901902WA (ru)
SI (1) SI3060550T1 (ru)
TR (1) TR201911140T4 (ru)
WO (1) WO2015061247A2 (ru)
ZA (1) ZA201602640B (ru)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
TWI630194B (zh) 2013-03-14 2018-07-21 凱立拉製藥公司 雙環止痛化合物
US9695154B2 (en) 2013-07-02 2017-07-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl inhibitors of sumo activating enzyme
KR102272792B1 (ko) * 2013-09-30 2021-07-05 광저우 이노케어 파마 테크 씨오., 엘티디. Ｂｔｋ의 치환된 니코틴이미드 저해제 및 그의 제조 방법 및 암, 염증 및 자가면역 질환에의 용도
US10189780B2 (en) 2013-12-12 2019-01-29 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic alkyl compounds and synthesis
MX369857B (es) 2014-02-14 2019-11-25 Takeda Pharmaceuticals Co Pirazinas moduladoras de receptor 6 acoplado a la proteina g (gpr6).
WO2015134710A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Propellane derivates and synthesis
GEP20197047B (en) 2014-07-01 2019-12-10 Millennium Pharm Inc Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
US10308609B2 (en) 2014-09-17 2019-06-04 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic compounds
ES2699948T3 (es) 2014-10-14 2019-02-13 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de heteroarilo sustituido y métodos de uso
US10012650B2 (en) 2014-12-11 2018-07-03 Merck Patent Gmbh Assays for BTK inhibitors
MX2017015521A (es) 2015-06-04 2018-11-09 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de heterociclilos sustituidos como inhibidores de cdk.
PT3319959T (pt) 2015-07-06 2021-12-06 Alkermes Inc Inibidores hetero-halo de histona desacetilase
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CN108136039A (zh) 2015-08-18 2018-06-08 阿斯皮利安治疗学股份有限公司 用于光免疫疗法的组合物、联用及相关方法
JP7055742B6 (ja) 2015-08-18 2022-06-07 ラクテン・メディカル，インコーポレイテッド フタロシアニン色素コンジュゲートおよびその保存法
WO2017160926A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
EP3433246B1 (en) 2016-03-24 2022-05-04 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
KR20220124275A (ko) 2016-06-07 2022-09-13 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CN109153680B (zh) 2016-07-07 2021-04-23 株式会社大熊制药 4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶基氮杂双环衍生物及含其的药物组合物
ES2846833T3 (es) 2016-07-18 2021-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de obtención de imágenes de tau por PET
PL3487851T3 (pl) 2016-07-20 2022-04-11 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny i ich zastosowanie jako selektywnych inhibitorów alk-2
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
GB201616511D0 (en) * 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
AU2017375958A1 (en) 2016-12-12 2019-07-04 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
DK3570834T3 (en) 2017-01-11 2022-02-28 Alkermes Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
AR110770A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del canal de potasio
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
MX2019011330A (es) 2017-03-23 2020-02-05 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Derivados heterocíclicos novedosos útiles como inhibidores de sph2.
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
JP7157769B2 (ja) 2017-05-15 2022-10-20 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー 鎮痛剤化合物
KR102384924B1 (ko) 2017-07-12 2022-04-08 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2019013562A1 (ko) 2017-07-12 2019-01-17 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2018313094A1 (en) 2017-08-07 2020-02-20 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
GB201715413D0 (en) * 2017-09-22 2017-11-08 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
CA3077238C (en) * 2017-09-28 2022-04-12 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 4,6,7-trisubstituted 1,2-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin/pyrimidin-3-one derivatives and uses thereof
SG11202001684PA (en) 2017-10-06 2020-03-30 Forma Therapeutics Inc Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
KR102613433B1 (ko) 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US11325896B2 (en) 2017-12-20 2022-05-10 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
JP2021515033A (ja) 2018-02-20 2021-06-17 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ がんを治療するためのｈｐｋ１阻害剤としてのｎ−（フェニル）−２−（フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
WO2019222538A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Aminopyrimidines and aminopyridines as mertk inhibitors and their application in cancer treatment
EP3814324A4 (en) * 2018-06-30 2021-08-25 National Institute Of Biological Sciences, Beijing CATHEPSIN-C HEMMER
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
KR102328682B1 (ko) * 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2020045941A1 (ko) 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN112996795A (zh) 2018-09-18 2021-06-18 尼坎医疗公司 作为src同源-2磷酸酶抑制剂的稠合的三环衍生物
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
LT3860989T (lt) 2018-10-05 2023-06-12 Forma Therapeutics, Inc. Sulieti pirolinai, kurie veikia kaip ubikvitinui specifinės proteazės 30 (ups30) inhibitoriai
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11820760B2 (en) 2018-10-15 2023-11-21 Biogen Ma Inc. Crystalline polymorphs of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
SG11202110376XA (en) 2019-03-19 2021-10-28 Voronoi Inc Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
EP3966206B1 (en) 2019-05-10 2023-08-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
FI3966207T3 (fi) 2019-05-10 2023-11-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
WO2020257180A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
US20220411407A1 (en) * 2019-11-15 2022-12-29 The University Of North Carolina At Chapel Hill Aryl aminopyrimidines as dual mertk and tyro3 inhibitors and methods thereof
US11738026B2 (en) 2019-11-22 2023-08-29 Incyte Corporation Combination therapy comprising an ALK2 inhibitor and a JAK2 inhibitor
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JOP20220199A1 (ar) 2020-02-26 2023-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd طريقة لتحضير مشتقات أمين حلقي غير متجانس
CA3187767A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Incyte Corporation Alk2 inhibitors for the treatment of anemia
CN113603695B (zh) * 2021-08-05 2022-06-14 青岛恒宁生物科技有限公司 一种取代的嘧啶胺类化合物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070049578A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Astrazeneca Ab Cinnamamide compounds as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
RU2395499C2 (ru) * 2006-02-06 2010-07-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата
US20100216793A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Daniela Alberati Heteroaryl substituted pyridazinone derivatives
WO2012170976A2 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
WO2013014448A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
WO2013030665A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-07 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
WO2013144180A1 (en) * 2012-03-28 2013-10-03 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
DE60017898T2 (de) * 1999-06-09 2006-01-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Neuartige heterocyclische carboxamidderivate
JP4622047B2 (ja) * 1999-06-09 2011-02-02 アステラス製薬株式会社 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体
WO2004002964A1 (ja) * 2002-06-28 2004-01-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
DE10304085A1 (de) * 2003-01-31 2004-08-12 Günther, Andreas Anordnung und Verfahren zur Durchführung einer Magnetfeldtherapie
AU2007276369A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as JAK kinases inhibitors
RU2515968C2 (ru) * 2007-04-11 2014-05-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. 5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей
US7982036B2 (en) * 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
EA024109B1 (ru) * 2008-04-16 2016-08-31 Портола Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы протеинкиназ
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102083800A (zh) * 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
NO3009428T3 (ru) 2009-05-08 2018-07-21
US8586751B2 (en) * 2009-06-12 2013-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AR083199A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Intervet Internationale B V Compuestos de n-heteroarilo con unidad de puente ciclico
WO2012135801A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103073508B (zh) * 2011-10-25 2016-06-01 北京大学深圳研究生院 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
AU2013210438B2 (en) * 2012-01-17 2016-11-10 Astellas Pharma Inc. Pyrazine carboxamide compound
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
CN103072508B (zh) * 2013-01-21 2015-12-30 四川重汽王牌兴城液压件有限公司 轻中卡自卸车前置式液压缸举升机构
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
CN104262328B (zh) 2013-09-18 2016-09-07 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
KR102272792B1 (ko) * 2013-09-30 2021-07-05 광저우 이노케어 파마 테크 씨오., 엘티디. Ｂｔｋ의 치환된 니코틴이미드 저해제 및 그의 제조 방법 및 암, 염증 및 자가면역 질환에의 용도

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070049578A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Astrazeneca Ab Cinnamamide compounds as metabotropic glutamate receptor antagonists
RU2395499C2 (ru) * 2006-02-06 2010-07-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US20100216793A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Daniela Alberati Heteroaryl substituted pyridazinone derivatives
WO2012170976A2 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
WO2013014448A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
WO2013030665A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-07 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
WO2013144180A1 (en) * 2012-03-28 2013-10-03 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YONGJUN MAO ET AL.: "Design, synthesis and biological evaluation of novel pyrimidine, 3-cyanopyridine and m-amino-N-phenylbenzamide based monocyclic EGFR tyrosine kinase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 21, no. 11, р.3090-3104, 1.06.2013 (соединения 790, 791, 795, 798). *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016005054A (es) 2016-07-19
CA2926207A1 (en) 2015-04-30
CN105939998A (zh) 2016-09-14
RU2016119519A3 (ru) 2018-06-21
SG10201901902WA (en) 2019-04-29
PL3060550T3 (pl) 2019-10-31
WO2015061247A2 (en) 2015-04-30
HUE044683T2 (hu) 2019-11-28
SI3060550T1 (sl) 2019-09-30
TR201911140T4 (tr) 2019-08-21
CA2926207C (en) 2022-06-21
EP3060550A2 (en) 2016-08-31
KR20160063366A (ko) 2016-06-03
RU2016119519A (ru) 2017-11-28
SG11201602387RA (en) 2016-05-30
AR098136A1 (es) 2016-05-04
CN105939998B (zh) 2019-04-16
PT3060550T (pt) 2019-08-27
US20160264548A1 (en) 2016-09-15
ES2742305T3 (es) 2020-02-13
DK3060550T3 (da) 2019-07-22
RU2019131017A (ru) 2019-11-25
IL245345A0 (en) 2016-06-30
RS59140B1 (sr) 2019-09-30
HRP20191430T1 (hr) 2019-11-01
WO2015061247A3 (en) 2015-07-23
BR112016008632A8 (pt) 2020-03-17
JP2016534056A (ja) 2016-11-04
JP6487430B2 (ja) 2019-03-20
US10329270B2 (en) 2019-06-25
AU2014340318B2 (en) 2019-01-17
LT3060550T (lt) 2019-08-12
ZA201602640B (en) 2020-07-29
EP3060550B1 (en) 2019-05-15
AU2014340318A1 (en) 2016-04-21
IL245345B (en) 2019-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2703301C2 (ru) Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
US11098041B2 (en) Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
US10005784B2 (en) Pyridines, pyrimidines, and pyrazines, as BTK inhibitors and uses thereof
AU2015349899B9 (en) Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
US10493073B2 (en) Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof