JPH0687834A - ピリミジン誘導体及びその製法 - Google Patents
ピリミジン誘導体及びその製法Info
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Abstract
を提供する。 【構成】 〔式中、R1 は4−ピラジニル、1−メチル−IH−ピ
ロリルなど、R2 及びR3 は水素又は低級アルキル、R
4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 のうちの1又は2の基は
ニトロ、フルオロ置換化低級アルコキシなど、残りの基
は水素、未置換又は置換低級アルキルなどを示す〕で表
されるN−フェニル−2−ピリミジンアミン誘導体。具
体的一例を示すと、N−(3−ニトロフェニル)−4−
(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンになる。
Description
アミン誘導体、その製法、かかる化合物を含んで成る医
薬品、及び温血動物の治療的処置のための薬品製剤の調
製におけるそれらの利用に関する。
ミジン−アミン誘導体
ロリル、アミノ−もしくはアミノ−低級アルキル−置換
化フェニル〔ここで各ケースにおけるアミノ基はアルキ
ル化もしくはアシル化されている〕、5員環の炭素原子
にて結合した1H−イミドリルもしくは1H−イミダゾ
リルであるか、又は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素
原子にて酸素によって置換されているかもしくは置換さ
れていない、未置換もしくは低級アルキル置換化ピリジ
ルであり、R2 及びR3 はそれぞれ互いに独立して水素
又は低級アルキルであり、基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及
びR8 のうちの1又は2個の基はそれぞれニトロ、フル
オロ−置換化低級アルコキシであるか、又は次式IIの基 −N(R9 )−C(=X)−(Y)n −R10 (II) 〔式中、R9 は水素又は低級アルキルであり、Xはオキ
ソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミノ、ヒドロ
キシイミノ又はO−低級アルキル−ヒドロキシイミノで
あり、Yは酸素又は基NHであり、nは0又は1であ
り、そしてR10は少なくとも5個の炭素原子を有する脂
肪族基であるか、又は芳香族、芳香族−脂肪族、脂環
式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族基
である〕であり、そして残りの基R4 ,R5 ,R6 ,R
7 及びR8 はそれぞれ互いに独立して水素であるか、未
置換であるか又は遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペ
ラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホ
リニルにより置換された低級アルキルであるか、又は低
級アルカノイル、トリフルオロメチルであるか、遊離、
エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシであるか、遊
離、アルキル化もしくはアシル化アミノであるか、又は
遊離もしくはエステル化カルボキシである)、並びに少
なくとも1個の塩形成基を有するかかる化合物の塩に関
する。
1−メチル−1H−ピロル−2−イル又は1−メチル−
1H−ピロル−3−イルである。
化フェニルR1 であって、各ケースにおけるアミノ基が
遊離、アルキル化又はアシル化されているものは、任意
の所望の位置(オルソ、メタ又はパラ)において置換さ
れているフェニルであり、ここでアルキル化アミノ基は
好ましくはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、例
えばジメチルアミノであり、そしてアミノ−低級アルキ
ルの低級アルキル成分は好ましくは線状C1 −C3 アル
キル、例えば特別にはメチル又はエチルである。
ドリルは1H−インドール−2−イル又は1H−インド
ール−3−イルである。
ルキル−置換化ピリジルは、低級アルキル置換化又は好
ましくは未置換の2−,4−もしくは好ましくは3−ピ
リジル、例えば3−ピリジル、2−メチル−3−ピリジ
ル又は4−メチル−3−ピリジルである。酸素により窒
素原子にて置換されたピリジルはピリジンN−オキシド
に由来する基、即ち、N−オキシド−ピリジルである。
とも1個、好ましくは複数のフルオロ置換基を有する低
級アルコキシ、特にトリフルオロメトキシ又は1,1,
2,2−テトラフルオロ−エトキシである。
キル−イミノ、ヒドロキシイミノ又はO−低級アルキル
−ヒドロキシイミノであるとき、基C=Xは以上の順に
おいてそれぞれ、基C=O,C=S,C=N−H,C=
N−低級アルキル、C=N−OH又はC=N−O−低級
アルキルである。Xは好ましくはオキソである。
しい。
ましい。
は、7個まで、好ましくは4個迄の炭素原子を含む基を
意味する。
好ましくはメチル又はエチルである。
基R10は、好ましくは22個より多くの炭素原子、一般
には10個より多くの炭素原子を有さず、そしてこれは
置換化又は好ましくは未置換の脂肪族炭化水素基、即ち
置換化又は好ましくは未置換のアルキニル、アルケニル
もしくは好ましくはアルキル基、例えばC5 −C7 アル
キル、例えばn−ペンチルである。芳香族基R10は20
個までの炭素原子を有し、そしてこれは未置換又は置換
されており、例えば各ケースにおいて未置換又は置換化
ナフチル、例えば特に2−ナフチルもしくは好ましくは
フェニルであり、その置換基は好ましくはシアノ;未置
換又はヒドロキシ−、アミノ−もしくは4−メチル−ピ
ペラジニル−置換化低級アルキル、例えば特にメチル;
トリフルオロメチル;遊離、エーテル化もしくはエステ
ル化ヒドロキシ;遊離、アルキル化もしくはアシル化ア
ミノ;及び遊離もしくはエステル化カルボキシ;より選
ばれる。芳香族−脂肪族基R10においては、芳香族成分
は前記に定義した通りであり、そして脂肪族成分は好ま
しくは低級アルキル、例えば特に置換化又は好ましくは
置換されていないC1 −C2 アルキルであり、例えばベ
ンジルである。脂環式基R10は特に30個まで、より特
別には20個まで、そして最も特別には10個までの炭
素原子を有しており、これは単環又は多環であり、そし
て置換化又は好ましくは未置換の例えばシクロアルキル
基、特に5−又は6−員環シクロアルキル基、例えば好
ましくはシクロヘキシルである。脂環式−脂肪族基R10
においては、脂環式成分は前記に定義した通りであり、
そして脂肪族成分は好ましくは低級アルキル、例えば特
に置換化又は好ましくは未置換のC1 −C2 アルキルで
ある。複素環R10は20個までの炭素原子を含み、そし
て好ましくは5又は6個の環構成員、並びに好ましくは
窒素、酸素及び硫黄より選ばれる1〜3個のヘテロ原子
を有する飽和又は不飽和単環基、特に例えばチエニル、
又は2−,3−もしくは4−ピリジルであるか、又は二
重もしくは三重環基であって、例えば1又は2個のベン
ゼン基が前記の単環基に融合したものである。複素環−
脂肪族基R 10において、複素環成分は前記の通りであ
り、そして脂肪族成分は好ましくは低級アルキル、例え
ば特に置換化又は好ましくは未置換のC1 −C2 アルキ
ルである。
ルコキシである。エステル化ヒドロキシは、好ましくは
有機カルボン酸、例えば低級アルカン酸又は鉱酸、例え
ばハロゲン水素酸によりエステル化されたヒドロキシ、
例えば低級アルカノイルオキシであるか、又は特にハロ
ゲン、例えばヨウ素、臭素又は特にフッ素もしくは塩素
である。
ミノ、例えばメチルアミノ、又はジ−低級アルキルアミ
ノ、例えばジメチルアミノである。アシル化アミノは例
えば低級アルカノイルアミノ又はベンゾイルアミノであ
る。
キシカルボニル、例えばメトキシカルボニルである。
えばフッ素を有しうるが、しかしながら特に相対的に大
きな置換基のケースにおいては、一般に1〜3個の置換
基のみにより置換されている。特に挙げられうる置換化
フェニルの例は、4−クロロ−フェニル、ペンタフルオ
ロ−フェニル、2−カルボキシ−フェニル、2−メトキ
シ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−シアノ−
フェニル及び4−メチル−フェニルである。
又は酸性の特徴を有する基又はラジカルである。少なく
とも1個の塩基性基又は少なくとも1個の塩基性ラジカ
ル、例えば遊離アミノ基、ピラジニル基又はピリジル基
を有する化合物は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸も
しくは燐酸との、又は適当な有機カルボン酸もしくはス
ルホン酸、例えば脂肪族モ−もしくはジ−カルボン酸、
例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシ
マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュ
ウ酸との、又はアミノ酸例えば、アルギニンもしくはリ
ジンとの、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、2−フ
ェノキシ−安息香酸、2−アセトキシ−安息香酸、サル
チル酸、4−アミノサルチル酸との、芳香族−脂肪族カ
ルボン酸、例えばマンデル酸もしくは桂皮酸との、ヘテ
ロ芳香族カルボン酸、例えばニコチン酸もしくはイソニ
コチン酸との、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エ
タン−もしくは2−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸と
の、又は芳香族スルホン酸、例えばベンゼン−、p−ト
ルエンもしくはナフタレン−2−スルホン酸との酸付加
塩を形成しうる。複数の塩基性基があるとき、単一又は
多酸付加塩が形成されうる。
キシ基を有する式Iの化合物は、金属又はアンモニウム
塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカ
ルシウムの塩、あるいはアンモニアもしくは適当な有機
アミン例えば第三モノアミン、例えばトリエチルアミン
もしくはトリ−(2−ヒドロキシエチル)−アミン、又
は複素環塩基、例えばN−エチル−ピペリジンもしくは
N,N′−ジメチル−ペピラジンとのアンモニウム塩を
形成できる。
合物は内部塩を形成できる。
して更に利用される化合物の場合においてと同様に、薬
学的に許容されていない塩を利用することも可能であ
る。薬学的に許容されている無毒な塩は治療目的のため
にのみ利用されるが、しかしながらそのような塩が好ま
しい。
用できるその塩を含む)におけるこの新規化合物の密接
な関係に基づき、例えばこの新規化合物の精製又はその
同定において未明細書が言及している遊離化合物とは、
適当な場合はその対応の塩も含んでいると理解されべき
である。
して例えば抗腫瘍薬剤として、及びアテローム症に対す
る薬剤として利用できる。
殖における重要な段階として長い間知られている。リン
酸化はタンパク質キナーゼにより触媒され、これはセリ
ン/スレオニンキナーゼとチロシンキナーゼに分けられ
る。セリン/スレオニンキナーゼはタンパク質キナーゼ
Cを含み、そしてチロシンキナーゼはPDGF(血小板
由来成長因子)−レセプターチロシンキナーゼを含む。
酵素タンパク質キナーゼCを阻害する。
かの種類のタンパク質キナーゼCは細胞において発生す
る(この種類の分布な組織特異的である)。タンパク質
キナーゼCは種々の基礎的なプロセス、例えばシグナル
伝達、増殖及び分化、並びにホルモン及び神経伝達物質
の放出に参加する。この酵素は細胞膜のリン脂質のレセ
プター仲介加水分解により、又は一定の腫瘍促進剤によ
る直接相互作用のいづれかによって活性化される。タン
パク質キナーゼCの補助によって制御された細胞の機能
はタンパク質キナーゼCの酵素活性の改質によって影響
を受けうる。
ため、T.UchidaとC.R.Filburnの
J.Biol.Chem.259,12311−4(1
984)に記載の手順に従って精製したブタの脳由来の
タンパク質キナーゼCを利用した。式Iの化合物のタン
パク質キナーゼC阻害活性は、D.Fabroら著Ar
ch.Biochem.Biophys.239,10
2−111(1985)の方法により決定した。この試
験において、式Iの化合物は約0.1〜10μmol /リ
ットル、特に約0.05〜5μmol /リットルのような
低い濃度のIC50でタンパク質キナーゼCを阻害した。
一方、式Iの化合物はより高い濃度、例えば100倍高
い濃度にてのみ、その他の酵素、例えばタンパク質キナ
ーゼA、ホスホリラーゼタンパク質キナーゼ及び一定の
タイプのチロシンタンパク質キナーゼ、タンパク質ED
G(表皮成長因子)レセプターのチロシンタンパク質キ
ナーゼを阻害する。これは式Iの化合物の選択性の指標
である。所望されない副作用を引き下げる観点に関し、
タンパク質キナーゼCインヒビターは可能な限り選択性
であること、即ち、とりわけ他の酵素に対して可能な限
り低い作用を及ぼすことが、特にその他の酵素の活性の
作用が処置すべき疾患に同等の又は相乗的な作用を有さ
ないときに重要である。
性に基づき、R4 及びR8 が水素である式Iの化合物並
びにその薬学的に許容されている塩は、腫瘍阻害、免疫
調節及び抗菌活性成分として、そして更にはアテローム
症、免疫栓障害AIDS、並びに心臓血管系及び中枢神
経系の疾患に対する薬剤として利用できる。
害作用に基づいて既に予想できうる通り、R4 及びR8
が水素である式Iの化合物並びにその薬学的に許容され
ている塩は抗増殖特性を有し、これは以下の種々の試験
において直接実証できる。この試験において、ヒトT2
4膀胱癌細胞の成長に及ぼす式Iの化合物の阻害作用を
調べた。これらの細胞を、5%(v/v)の胎児牛血清
の加えた「イーグルの最少必須培地」の中で、37℃の
多湿インキュベーターにおいて、大気中5容量%のCO
2 の中でインキュベートした。癌細胞(1000〜15
00個)を96穴マイクロタイタープレートに移し、そ
して上記の条件のもとで一夜インキュベートした。この
試験化合物を1日目に系列希釈において加えた。このプ
レートを上記の条件下で5日間インキュベートした。こ
の間、コントロール培養物は少なくとも4回分裂する。
インキュベーション後、この細胞を3.3%(g/v)
の水性グルタルアルデヒド溶液で固定し、水で洗い、そ
して0.05%(重量/容量)の水性メチレンブルー溶
液で染色した。洗浄後、この染色液を3%(g/v)の
水性塩酸で溶離させた。次に各ウェル当りの、細胞数の
正比例する光学密度(OD)を665nmで光度計(Ti
tertek multiskan)を用いて測定し
た。IC50はコンピューターシステムにより、以下の式
を用いて計算した。
時でのウェル当りの細胞数がコントロール培養物中の細
胞数の50%のみである、活性成分の濃度として定義す
る。これにより決定した、式Iの化合物に関するIC50
値は約0.1〜10μmol /リットルである。
素である式Iの化合物は特に腫瘍阻害活性成分として、
例えば膀胱の腫瘍の処置のために用いることができる。
更に、これらはタンパク質キナーゼC調節剤に関して前
記した更なる用途にとって適切であり、そしてタンパク
質キナーゼCの阻害に応答する疾患の処置において特に
利用できる。
いくつかはタンパク質キナーゼCだけでなく、約0.0
1〜5μmol /リットル、特に0.05〜1μmol /リ
ットルのような低い濃度のIC50で、更に一定のチロシ
ンキナーゼ、例えばPDGF−レセプターキナーゼ、又
はabl−キナーゼ、例えばv−abl−キナーゼを阻
害する。R4 及びR8 のうちの少なくとも一方が水素以
外であり、そして例えば低級アルキル、例えばメチルで
ある式Iの化合物は前記PDGF−レセプター及びab
l−チロシンキナーゼに関して選択性であり、そして事
実上タンパク質キナーゼCを全っく阻害しない。
よく生ずる成長因子であり、これは正常な成長、並びに
例えば癌細胞における及び血管の平滑筋細胞の障害、例
えばアテローム症及び血栓における病理細胞の増殖の両
者において重要な役割を果たす。
プターキナーゼの阻害はこの場合において、細胞増殖の
抑制に関するのと同じ方向における事実上の相乗作用を
有する。
プターチロシンキナーゼ活性の阻害を、E.Andre
jauskas−BuchdungerとU.Rege
nassのCancer Research 52,5
353−5358(1992)に記載の方法と類似し
て、BALB/c 3T3細胞のPDGFレセプター免
疫複合体において測定した。上記に詳細した式Iの化合
物は0.005〜5μmol /リットル、特に0.01〜
1.0、より特に0.01〜0.1μmol /リットルの
濃度にてPDGF依存性無細胞レセプターリン酸化を阻
害する。完全細胞におけるPDGFレセプターチロシン
キナーゼの阻害は、E.Andrejauskas−B
uchdungerとU.RegenassのCanc
er Research 52,5353−5358
(1992)に記載の方法と類似するウェスタンブロッ
ト分析により検定した。この試験において、BALB/
cマウス細胞におけるリガンド刺激化PDGF−レセプ
ター自己リン酸化の阻害は抗−ホスホチロシン抗体の助
けにより測定した。上記に詳細した式Iの化合物は0.
005〜5μmol /リットル、特に0.01〜1.0、
そしてより特には0.01〜0.1μmol /リットルの
濃度でPDGFレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻
害する。1.0μmol /リットル以下の濃度で、かかる
化合物はPDGF−依存性細胞系、即ちBALB/c
3T3マウスの繊維芽細胞も阻害する。
阻害はN.Lydonら著、Oncogene Res
earch 5,161−173(1990)及びJ.
F.Geisslerら著、Cancer Resea
rch 52,4492−4498(1992)の方法
に従って測定した。これらの方法において、基質として
〔Val5 〕−アンジオテンシンII及び〔γ32P〕−A
TPを用いる。
瘍阻害活性成分としてだけでなく、非悪性繁殖性疾患、
例えばアテローム症、血栓、乾癬、硬化性皮膚炎及び繊
維症に対する薬剤としても利用できる。これらはタンパ
ク質キナーゼC調節剤に関する前記した更なる用途にと
っても適切であり、そしてPDGF−レセプターキナー
ゼの阻害に応答する疾患の処置において特に利用でき
る。
剤による癌処置における耐性(マルチ薬剤耐性)の発生
を防ぎ、又はその他の化学療法薬剤に対する存在する耐
性を除く。
の1又は2個の基がそれぞれニトロ又は式IIの基であっ
てここで、R9 が水素又は低級アルキルであり、Xがオ
キソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミノ、ヒド
ロキシイミノ又はO−低級アルキル−ヒドロキシイミノ
であり、Yが酸素又は基NHであり、nが0又は1であ
り、そしてR10が少なくとも5個の炭素原子を有する脂
肪族基であるか、又は芳香族、芳香族−脂肪族、脂環
式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族
基、である基であり、そして残りの基R4 ,R5 ,
R6 ,R7 及びR8 がそれぞれ互いに独立して水素であ
るか、未置換であるか又は遊離もしくはアルキル化アミ
ノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしく
はモルホリニルにより置換された低級アルキルである
か、又は低級アルカノイル、トリフルオロメチルである
か、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシで
あるか、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノであ
るか、又は遊離もしくはエステル化カルボキシであり、
そして残りの置換基は前記した通りである、式Iの化合
物及び少なくとも1個の塩形成基を有するかかる化合物
の塩が好ましい。
1H−ピロリル、アミノ−もしくはアミノ−低級アルキ
ル−置換化フェニル〔ここで各ケースにおけるアミノ基
は遊離であるか、1もしくは2個の低級アルキル基によ
りアルキル化されているか、又は低級アルカノイルもし
くはベンゾイルによりアシル化されている〕、5員環の
炭素原子にて結合した1H−インドリルもしくは1H−
イミダゾリルであるか、又は環の炭素原子にて結合し、
且つ窒素原子にて酸素によって置換されているかもしく
は置換されていない、未置換もしくは低級アルキル置換
化ピリジルであり、R2 及びR3 がそれぞれ互いに独立
して水素又は低級アルキルであり、基R4 ,R5 ,
R6 ,R7 及びR8 のうちの1又は2個の基がそれぞれ
ニトロ、フルオロ−置換化低級アルコキシであるか、又
は前記の式IIの基であり〔ここで、R9 は水素又は低級
アルキルであり、Xはオキソ、チオ、イミノ、N−低級
アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノ又はO−低級アル
キル−ヒドロキシイミノであり、Yは酸素又は基NHで
あり、nは0又は1であり、そしてR10は5−22個の
炭素原子を有する脂肪族炭化水素基、フェニルもしくは
ナフイル基(それぞれは未置換であるか、又はシアノ、
低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低
級アルキル、(4−メチル−ピペラジニル)−低級アル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカ
ノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシもしくは
低級アルコキシカルボニルにより置換されている)、フ
ェニル−低アルキル(ここでこのフェニル基は置換され
ていないか、又は前記の通りに置換されている)、30
個までの炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシク
ロアルケニル、シクロアルキル−低級アルキルもしくは
シクロアルケニル−低級アルキル(それぞれはシクロア
ルキルもしくはシクロアルケニル成分において30個ま
での炭素原子を含む)、5もしくは6個の環構成員並び
に窒素、酸素及び硫黄より選ばれる1〜3個のヘテロ原
子を有する単環式基(この基に1又は2個のベンゼン環
が融合していてよい)、又はかかる単環式基により置換
された低級アルキルである〕そして残りの基R4 ,
R5 ,R6 ,R7 及びR8 がそれぞれ互いに独立して水
素であるか、未置換であるか又はアミノ、低級アルキル
アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ピペラジニル、ピペ
リジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置
換された低級アルキルであるか、又は低級アルカノイ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカ
ノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシもしくは
低級アルコキシカルボニルである、式Iの化合物、並び
に少なくとも1個の塩形成基を有するかかる化合物の塩
が好ましい。
且つ未置換であるか又は窒素原子にて酸素により置換さ
れたピリジルであり、R2 及びR3 がそれぞれ水素であ
り、R4 が水素又は低級アルキルであり、R5 が水素、
低級アルキル又はフルオロ置換化低級アルコキシであ
り、R6 が水素であり、R7 がニトロ、フルオロ置換化
低級アルコキシ、又は式IIの基〔ここで、R9 は水素で
あり、Xはオキソであり、nは0であり、そしてR
10は、5−22個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素
基、未置換であるか又はシアノ、低級アルキル、(4−
メチル−ピペラジニル)−低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンもしくはカルボキシにより置換されたフェ
ニル基;30個までの炭素原子を有するシクロアルキル
基、又は5もしくは6個の環構成員及び1−3個の硫黄
の環原子を有する単環式基である〕であり、そしてR8
が水素である、式Iの化合物、並びに少なくとも1個の
塩形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容されてい
る塩が好ましい。
ド−ピリジル(それぞれ炭素原子で結合している)、R
2 及びR3 がそれぞれ水素であり、R4 が水素又は低級
アルキルであり、R5 が水素、低級アルキル又はトリフ
ルオロメチルであり、R6 が水素であり、R7 がニト
ロ、フルオロ置換化低級アルコキシ又は式IIの基〔ここ
で、R9 は水素であり、Xはオキソであり、nは数字0
であり、R10は炭素原子で結合したピリジル、未置換で
あるか又はハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボ
キシ、低級アルキルもしくは4−メチル−ピペラジニル
−メチルにより置換されたフェニル、又はC5 −C7 ア
ルキル、チエニル、2−ナフチル又はシクロヘキシルで
ある〕であり、そしてR8 が水素である、式Iの化合
物、並びに少なくとも1個の塩形成基を有するかかる化
合物の薬学的に許容されている塩が好ましい。
素であるか、又は基R4 及びR8 のうちの少なくとも一
方が低級アルキルであり、そして基R4 及びR8 のうち
の残りの基が前記した通りである式Iの化合物、並びに
少なくとも1個の塩形成基を有するかかる化合物の薬学
的に許容されている塩が好ましい。
したピリジルであり、R2 ,R3 ,R4 ,R5 及びR6
がそれぞれ水素であり、そしてR7 がニトロ又は式IIの
基〔ここで、R9 は水素であり、Xはオキソであり、n
は数字0であり、そしてR10は炭素原子で結合したピリ
ジル、未置換であるか又はフッ素、塩素、シアノ、低級
アルコキシ、カルボキシ、低級アルキルもしくは4−メ
チル−ピペラジニル−メチルにより置換されたフェニ
ル、又はC5 −C7 アルキル、チエニルもしくはシクロ
ヘキシルである〕である、式Iの化合物並びにその薬学
的に許容されている塩が好ましい。
されているもの及び少なくとも1個の塩形成基を有する
かかる化合物の薬学的に許容されている塩である。
も好ましいのはR4 及びR8 がそれぞれ水素であり、そ
して残りの置換基が前記した通りである上記の式Iの化
合物、並びに少なくとも1個の塩形成基を有するかかる
化合物の薬学的に許容されている塩である。
基を有するかかる化合物の塩は本質的に知られている方
法に従って調製される。本発明に関する方法は以下の通
りである: a)式III の化合物
ルキルであり、そしてR 1 ,R2 及びR3 は前記した通
りであり、この式III の化合物において存在している官
能基(ただし反応に参加する基を除く)は必要ならば保
護状態となっている)又はかかる化合物の塩を、式IVの
化合物
物において存在している官能基(ただし反応に参加する
グアニジノ基を除く)は必要ならば保護状態となってい
る)又はかかる化合物の塩と反応させ、次いで任意の存
在している保護基を除去すること、又は、 b)基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 がニトロ及びフ
ルオロ−置換化低級アルコキシを除く前記した通りであ
る式Iの化合物の調製に関して、式Vの化合物
又は2個の基はそれぞれアミノであり、そして残りの基
のR13,R14,R15,R16及びR17はそれぞれ互いに独
立して、水素;未置換であるか又は遊離もしくはアルキ
ル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキ
ル;又は低級アルカノイル、トリフルオロメチル;遊
離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ;遊離、
アルキル化もしくはアシル化アミノ;又は遊離もしくは
エステル化カルボキシであり、そして残りの置換基は前
記した通りであり、この式Vの化合物において存在して
いる官能基(ただし反応に参加するアミノ基を除く)は
必要ならば保護状態となっている)を、式VIの化合物 HO−C(=X)−(Y)n −R10 (VI) (式中、置換基及び記号は前記した通りであり、この式
VIの化合物において存在している官能基(ただし反応に
参加するHO−C(=X)基を除く)は必要ならば保護
状態となっている)又は式VIの化合物の反応性誘導体と
反応させ、次いで存在している任意の保護基を除去する
こと、又は c)R1 が、窒素原子にて酸素により置換されたピリジ
ルであり、そしてその他の置換基及び記号が前記に定義
した通りである式Iの化合物の調製のため、R1がピリ
ジルである式Iの化合物を適当な酸化剤でN−オキシド
化合物へと変換せしめること、並びに所望するならば、
方法a)〜c)のいづれかにより得られる式Iの化合物
を塩に変換せしめる、又は得られる式Iの化合物の塩を
遊離化合物に変換せしめる。
くは説明する: 一般記述:式Iの最終生成物は、他の式Iの最終生成物
の調製に関する出発材料において保護基として利用する
こともできる置換基を含んでよい。従って、本明細書に
おいて、式Iの特定の所望される最終生成物を構成成分
でない容易に除去できる基のみを、何らかの記載がない
限り「保護基」と呼ぶ。
方法は例えば、「Protective Groups
in Organic Chemistry」Ple
num Press,ロンドン,ニューヨーク197
3,「Methoden der organisch
en Chemie」Houben−Weyl第4編、
第15/1巻、Georg−Thieme−Verla
g,Stuttgart1974、及びTheodor
a W.Greene,「Protective Gr
oups in Organic Synthesi
s」,JohnWiley & Sons,ニューヨー
ク 1981に記載されている。保護基の特徴は、それ
らが容易に、即ち、所望されない2次反応、例えば溶媒
化分解、還元、光分解又はそうでなければ生理学的条件
のもとでの分解が生ずることなく除去できることにあ
る。
えば未置換のもしくは置換化、例えばハロ−置換化低級
アルカノイル、例えば2,2−ジクロロアセチル、炭酸
半エステルのアシル基、特に第三−ブトキシカルボニ
ル、未置換のもしくは置換化ベンジルオキシカルボニ
ル、例えば4−ニトロベンジルオキシカルボニル、もし
くはジフェニルメチトキシカルボニル、もしくは2−ハ
ロ−低級アルコキシカルボニル例えば2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル、更にはトリチルもしくはホ
ルミル、又は有機シリルもしくはスタンニル基、そして
更には容易に除去できるエーテル化する基、例えば第三
低級アルキル例えば第三ブチル、2−オキサ−もしくは
2−チア−脂肪族又は2−オキサ−もしくは2−チア−
脂環式炭化水素基、特に1−低級アルコキシ−低級アル
キルもしくは1−低級アルキルチオ−低級アルキル、例
えばメトキシメチル、1−メトキシ−エチル、1−エト
キシ−エチル、メチルチオメチル、1−メチルチオエチ
ルもしくは1−エチルチオエチル、又は2−オキサ−も
しくは2−チアシクロアルキル(5又は6個の環原子を
有す)、例えばテトラヒドロフリルもしくは2−テトラ
ヒドロピラニル又は関連のチア類似体、及び未置換もし
くは置換化1−フェニル−低級アルキル−例えば未置換
もしくは置換化ベンジルもしくはジフェニルメチル(フ
ェニル基の適切な置換基は例えばハロゲン、例えば塩
素、低級アルコキシ、例えばメトキシ及び/又はニトロ
である)である。
るアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル化メ
ルカプトアミノ、2−アシル−低級アルク−1−エン−
イル−アミノ、シリルアミノもしくはスタンニルアミノ
基の形態にあるか、又はアジド基の形態にある。
例えば18個までの炭素原子を有する有機カルボン酸の
アシル基、特に未置換の、又は例えばハロゲンもしくは
アリールにより置換されたアルカンカルボン酸のアシル
基、あるいは未置換の、又はたとえばハロゲン、低級ア
ルコキシもしくはニトロにより置換された安息香酸のア
シル基、あるいは炭酸半エステルのアシル基である。か
かるアシル基は、例えば低級アルカノイル、例えばホル
ミル、アセチルもしくはプロピオニル、ハロ−低級アル
カノイル、例えば2−ハロアセチル、特に2−クロロ
−、2−ブロモ−、2−ヨード−、2,2,2−トリフ
ルオロ−もしくは2,2,2−トリクロロ−アセチル、
ベンゾイルであって未置換又は例えばハロゲン、低級ア
ルコキシもしくはニトロにより置換されたもの、例えば
ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−メトキシベン
ゾイルもしくは4−ニトロベンゾイル、又は低級アルコ
キシカルボニルであって、その低級アルキル基の1位に
おいて枝分れしているか、又はその1−もしくは2−位
において適切に置換されたもの、特に第三低級アルコキ
シカルボニル、例えば第三−ブトキシカルボニル、アリ
ールメトキシカルボニル(1又は2個のアリール基を有
し、この基は好ましくは未置換か、又は例えば低級アル
キル、特に第三低級アルキル、例えば第三ブチル、低級
アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン例
えば塩素及び/もしくはニトロにより置換されたフェニ
ルである)、例えば未置換のもしくは置換化ベンジルオ
キシカルボニル、例えばベンズヒドリルオキシカルボニ
ルもしくはジ(4−メトキシフェニル)メトキシカルボ
ニル、アロイルメトキシカルボニル(ここでこのアロイ
ル基は好ましくは未置換の、又は例えばハロゲン、例え
ば臭素により置換されたベンゾイルである)、例えばフ
ェナシルオキシカルボニル、2−ハロ−低級アルコキシ
カルボニル、例えば2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル、2−ブロモエトキシカルボニルもしくは2−
ヨードエトキシカルボニル、又は2−(三置換化シリ
ル)−エトキシカルボニル(ここで各置換基は互いに独
立して、未置換又は例えば低級アルキル、低級アルコキ
シ、アリール、ハロゲンもしくはニトロにより置換され
た、15個までの炭素原子を有する脂肪族、アラリファ
ティック(araliphatic)、脂環式もしくは
芳香族炭化水素基、例えば関連の未置換もしくは置換化
低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキ
ルもしくはフェニルである)、例えば2−トリ−低級ア
ルキルシリルエトキシカルボニル、例えば2−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルもしくは2−(ジ−n−ブ
チル−メチル−シリル)−エトキシカルボニル、又は2
−トリアリールシリルエトキシカルボニル、例えば2−
トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
基は、関連の有機リン酸、ホスホン酸又はホスフィン酸
の基、例えばジ−低級アルキルホスホリル、例えばジメ
チルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジ−n−プロピ
ルホスホリルもしくはジイソプロピルホスホリル、ジシ
クロアルキルホスホリル、例えばジシクロヘキシルホス
ホリル、未置換もしくは置換化ジフェニルホスホリル、
例えばジフェニルホスホリル、未置換もしくは置換され
た、例えばニトロ置換化ジ(フェニル−低級アルキル)
ホスホリル、例えばジベンジルホスホリルもしくはジ
(4−ニトロベンジル)ホスホリル、未置換もしくは置
換化フェノキシ−フェニル−ホスホニル、例えばフェノ
キシフェニルホスホニル、ジ−低級アルキルホスホニ
ル、例えばジエチルホスホニル、又は未置換もしくは置
換化ジフェニルホスホニル、例えばジフェニルホスホニ
ルである。
メチルアミノ基であるアリールメチルアミノ基におい
て、このアリール基は特に未置換もしくは置換化フェニ
ル基である。かかる基は例えばベンジル−、ジフェニル
メチル−及び特にトリチル−アミノである。
けるエーテル化メルカプト基は特に、アリールチオ又は
アリール低級アルキルチオであり、ここでアリールは特
に、未置換又は例えば低級アルキル例えばメチルもしく
は第三ブチル、低級アルコキシ例えばメトキシ、ハロゲ
ン例えば塩素及び/又はニトロにより置換されたフェニ
ルである。関連のアミノ保護基は例えば4−ニトロフェ
ニルチオである。
−低級アルク−1−エン−1−イルにおいて、アシルは
例えば、低級アルカンカルボン酸の関連の基;未置換
の、又は例えば低級アルキル、例えばメチルもしくは第
三ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲ
ン、例えば塩素及び/又はニトロにより置換された安息
香酸の関連の基;又は特に炭酸半エステル、例えば炭酸
低級アルキル半エステルの関連の基である。関連の保護
基は特に1−低級アルカノイル−プロプ−1−エン−2
−イル、例えば1−アセチル−プロプ−1−エン−2−
イル、又は1−低級アルコキシカルボニル−プロプ−1
−エン−2−イル、例えば1−エトキシカルボニル−プ
ロプ−1−エン−2−イルである。
アシル基、特に第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルであって例えば前記した通りの未置換又は
置換されたもの、例えば4−ニトロ−ベンジルオキシカ
ルボニル、もしくはジフェニルメトキシカルボニル、又
は2−ハロ低級アルコキシカルボニル、例えば2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル、更にはトリチチル
もしくはホルミルである。式Iの所望の最終生成物の構
成成分でない保護基の除去は、本質的に知られる手法に
おいて、例えば溶媒化分解により、特に加水分解、アル
コーリシスもしくはアシドリシスにより、又は還元によ
り、特に水素化分解もしくは化学還元により、所望の順
又は同時に行う。
おいて、保護基の性質に従って、種々の方法において、
好ましくは溶媒化分解又は還元によって遊離される。2
−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ(任意的に2
−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミノ基を2−ヨ
ード−低級アルコキシカルボニルアミノ基に変換せしめ
た後)、アロイルメトキシカルボニルアミノ又は4−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば適切な
カルボン酸、例えば水性酢酸の存在下における例えば適
切な化学還元剤、例えば亜鉛により処理によって切断さ
れうる。アロイルメトキシカルボニルアミノは求核試
薬、好ましくは塩形成試薬、例えばチオフェノール酸ナ
トリウムによる処理によっても切断でき、そして4−ニ
トロ−ベンジルオキシカルボニルアミノはアルカリ金属
亜ジチオン酸塩、例えば亜ジチオン酸ナトリウムによる
処理によっても切断できる。未置換もしくは置換化ジフ
ェニルメトキシカルボニルアミノ、第三低級アルコキシ
カルボニルアミノもしくは2−三置換化シリルエトキシ
カルボニルアミノは適切な酸、例えばギ酸もしくはトリ
フルオロ酢酸による処理によって切断でき;未置換もし
くは置換化ベンジルオキシカルボニルアミノは例えば水
素化分解、即ち、適切な水素化触媒、例えばパラジウム
触媒の存在下において水素による処理によって切断され
ることができ;未置換もしくは置換化トリアリールメチ
ルアミノもしくはホルミルアミノは例えば酸、例えば鉱
酸、例えば塩酸、もしくは有機酸、例えばギ酸、酢酸も
しくはトリフルオロ酢酸との、任意的に水の存在下にお
ける処理によって切断することができ、そして有機シリ
ル基により保護されたアミノ基は例えば加水分解もしく
はアルコリシスによって遊離化できる。2−ハロアセチ
ル、例えば2−クロロアセチルにより保護されたアミノ
基は、塩基の存在におけるチオウレアによる処理、又は
チオウレアのチオレート塩、例えばアルカリ金属チオレ
ート、生ずる縮合生成物のその後の溶媒化分解、例えば
アルコリシスもしくは加水分解により遊離することがで
きる。2−置換化シリルエトキシカルボニルにより保護
されたアミノ基は、フッ化物陰イオンを生じせしめるフ
ッ素化水素酸の塩による処理によって遊離アミノ基へと
変換させることもできる。
り又は未置換もしくは置換化1−フェニル低級アルキル
により保護されたヒドロキシ基は、関連の保護化アミノ
基と同様に遊離化される。未置又は置換化低級アルキ
ル、例えばベンジルにより保護されたヒドロキシは好ま
しくは触媒的水素化、例えば炭素上のパラジウム触媒の
存在下において遊離化される。2,2−ジクロロアセチ
ルにより保護されたヒドロキシ基は例えば加水分解によ
り遊離化され、そして第三低級アルキルにより、又は2
−オキサもしくは2−チア−脂肪族により、又は2−オ
キサ−もしくは2−チア−脂環式炭化水素基によりエー
テル化されたヒドロキシ基はアシドリシスにより、例え
ば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸によ
る処理によって遊離化される。有機シリル基、例えばト
リメチルシリルによりエーテル化されたヒドロキシはフ
ッ化物陰イオンを生じせしめるフッ化水素酸の塩、例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドにより遊離化さ
せることもできる。
れメチル。式III の化合物における、容易に除去可能な
保護基により好適に保護された遊離官能基は特に基R1
におけるアミノ基及び1H−インドリルのイミノ基であ
る。この後者は例えばベンジルによって保護されうる。
保護基により好適に保護された遊離官能基は特にアミノ
基であるが、ヒドロキシ及びカルボキシ基でもある。
例えば硝酸塩、又は式Iの最終生成物に関して挙げた酸
付加塩のうちの一つである。
なアルコール、例えば2−メトキシ−エタノール、又は
適当な低級アルカノール、例えばイソプロパノールの中
で、室温(約20℃)から150℃に至る温度に、例え
ば還流のもとで行われる。特に式IVの化合物を塩の形態
において用いるとき、この塩を適当な塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの添加によ
り好ましくはその場で遊離化合物へと変換せしめる。
の1又は2個の基がそれぞれニトロであり、そして残り
の基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 がそれぞれ互いに
独立して水素;未置換の低級アルキル;又は遊離もしく
はアルキル化アミノにより、ピペラジニルにより、ピペ
リジニルにより、ピロリジニルによりもしくはモルホリ
ニルにより置換された低級アルキル;又は低級アルカノ
イル;トリフルオロメチル;遊離、エーテル化もしくは
エステル化ヒドロキシ;遊離、アルキル化もしくはアシ
ル化アミノ;又は遊離もしくはエステル化カルボキシで
ある式IVの化合物を出発材料として用いることが好まし
い。
合物
そして残りの置換基は前記した通りである)と、ヨーロ
ッパ特許出願、公開番号第233461号に記載と類似
の方法において反応させることにより得られる。式VIII
の化合物の典型的な代表例はN,N−ジメチルホルムア
ミド−ジメチルアセタール及びN,N−ジメチルアセト
アミド−ジメチルアセタールである。この反応は式VII
と式VIIIの反応物を数時間、例えば4〜24時間にわた
って、約50℃〜150℃の温度で、必要ならば溶媒の
存在下において、又は非存在下において熱することによ
り実施する。
を式R3 −C(=O)−O−CH2 −CH3 (ここでR
3 は前記した通りである)のエステルと反応させ、次で
得られる生成物を式H−N(R11)−R12(ここで置換
基は前記した通りである)のアミンと反応させることに
よって得られる。
(NC−NH2 )と反応させることにより、酸付加塩の
形態において得られる。この反応は適当な溶媒又は分散
剤、例えば適当なアルコール、例えば適当な低級アルカ
ノール、例えばエタノールの中で、当量の塩形成酸の存
在下において、室温〜150℃の温度で、例えば還流の
もとで行う。
易に除去可能な保護基により好適に保護された遊離官能
基は特にアミノ基であるが、しかしながら例えば基R1
におけるアミノの所望の反応に参加することのないヒド
ロキシ及びカルボキシでもある。
導体は特に反応性(活性化)エステル、反応性無水物又
は反応性環状アミドである。これはXが前記した他の定
義を有する誘導体に関しても同じである。
に、エステル化する基の連結炭素原子にて不飽和となっ
たエステル、例えばビニルエステル型のエステル、例え
ば事実上(actual)のビニルエステル(例えば関
連のエーテルと酢酸ビニルとのエステル交換により得ら
れる;活性化ビニルエステル法)、カルバモイルビニル
エステル(例えば関連の酸のイソオキサゾリウム試薬に
よる処理により得られる;1,2−オキサゾリウム又は
ウッドワード法)、又は1−低級アルコキシビニルエス
テル(例えば、関連の酸と低級アルコキシアセチレンと
の処理により得られる;エトキシアセチレン法)、又は
アミジノ型のエステル、例えばN,N′−二置換化アミ
ジノエステル(例えば関連の酸と適当なN,N′−二置
換化カルボジイミド、例えばN,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドとの処理により得られる;カルボジイ
ミド法)、又はN,N−二置換化アミジノエステル(例
えば関連の酸のN,N−二置換化シアナミドとの処理に
より得られる;シアナミド法)、適当なアリールエステ
ル、特に電子吸引性置換基により適当に置換されたフェ
ニルエステル(例えば、関連の酸の、適当に置換された
フェノール、例えば4−ニトロフェノール、4−メチル
スルホニル−フェノール、2,4,5−トリクロロ−フ
ェノール、2,3,4,5,6−ペンタクロロ−フェノ
ール、4−フェニルジアゾフェールによる、縮合剤、例
えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下における処理により得られる;活性化アリールエステ
ル法)、シアノメチルエステル(例えば、関連の酸の、
クロロアセトニトリルによる、塩基の存在下における処
理により得られる;シアノメチルエステル法)、チオエ
ステル、特に未置換もしくは置換化、例えばニトロ置換
化フェニルチオエステル(例えば関連の酸の、未置換も
しくは置換化、例えばニトロ置換化チオフェノールによ
る、とりわけ無水物又はカルボジイミド法による処理に
より得られる;活性チオールエステル法)、アミノもし
くはアミドエステル(例えば、関連の酸の、N−ヒドロ
キシ−アミノもしくはN−ヒドロキシ−アミド化合物、
例えばN−ヒドロキシ−スクシンイミド、N−ヒドロキ
シ−ピペリジン、N−ヒドロキシ−フタリミドもしくは
1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールによる、例えば無
水物又はカルボジイド法による処理により得られる;活
性化N−ヒドロキシエステル法)、又はシリルエステル
(これは例えば、関連の酸を、シリル化剤、例えばヘキ
サメチルジシラザンにより処理し、次いですぐにアミノ
基ではなくヒドロキシと反応させることによって得られ
る)である。
好ましくはその酸の混合無水物、例えば、無機酸、例え
ば酸ハロゲン化物、特酸塩化物との無水物(例えば関連
の酸の、塩化チニル、五塩化燐もしくは塩化オキサリル
による処理によって得られる;酸塩化物法)、アジド
(関連のヒドラジドを介する関連の酸エステル、及び硝
酸とのその処理により得られる;アジド法)、炭酸半誘
導体例えば関連のエステル、例えば炭酸低級アルキル半
エステルとの無水物(例えば、関連の酸の、例えばハロ
ギ酸、例えばクロロギ酸低級アルキルエステル、もしく
は1−低級アルコキシカルボニル−2−低級アルコキシ
−1,2−ジヒドロキノリン、例えば1−低級アルコキ
シカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリ
ンによる処理により得られる;混合O−アルキル炭酸無
水物法)、又は二ハロゲン化特に二塩素化リン酸との無
水物(例えば、関連の酸の、オキシ塩化燐による処理に
よって得られる;オキシ塩化燐法)、又は有機酸との無
水物、例えば有機カルボン酸との混合無水物(例えば、
関連の酸の、未置換又は置換化低級アルカン−もしくは
フェニルアルカン−カルボン酸ハロゲン化物、例えばフ
ェニル酢酸クロリド、ピバル酸クロリド、又はトリフル
オロ酢酸クロリドによる処理により得られる;混合カル
ボン酸無水物法)、又は有機スルホン酸との無水物(例
えば、関連の酸の塩、例えばアルカリ金属塩の、適当な
有機スルホン酸ハロゲン化物、例えば低級アルカン−も
しくはアリール−、例えばメタン−もしくはp−トルエ
ン−スルホン酸クロリドにより処理により得られる;混
合スルホン酸無水物法)、及び対称性無水物(例えば、
カルボジイミド又は1−ジエチルアミノプロピンの存在
下における関連の酸の縮合により得られる;対称無水物
法)である。
環ジアザ環を有するアミド、例えばイミダソールを有す
るアミド(例えば関連の酸の、N,N′−カルボニルジ
イミダゾール処理により得られる;イミダゾリド法)、
又はピラゾール、例えば3,5−ジメチル−ピラゾール
を有するアミド(例えば、アセチルアセトンとの処理に
より酸ヒドラジドを経由して得られる;ピラゾリド
法)。
導体もその場で形成できる。例えば、N,N′−二置換
化アミジノエステルは、式Vの出発材料と、アシル化剤
として用いる酸との混合物を、適当なN,N−二置換化
カルボジイミド、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下において反応させることによって
その場で形成できる。更に、アシル化剤として利用され
る酸のアミノ又はアミドエステルは、アシル化すべき式
Vの出発材料の存在下において、関連の酸とアミノ出発
材料との混合物を、N,N′−二置換化カルボジイミ
ド、例えばN,N′−ジシクロヘキシル−カルボジイミ
ド、及びN−ヒドロキシアミンもしくはN−ヒドロキシ
アミド、例えばN−ヒドロキシスクシンイミドの存在下
において、必要ならば適当な塩基、例えば4−ジメチル
アミノピリジンの存在下において反応させることにより
形成できる。
カルボン酸誘導体と式Vの化合物を反応させることによ
って実施し、ここでこの反応に参加するアミノ基又はヒ
ドロキシ基は遊離形態にある。
実施され、その反応条件はアシル化剤のカルボキシ基が
どのようにて活性化されたかに特に依存するものであ
り、通常は、適当な溶剤もしくは希釈剤又はその混合物
の存在下において実施され、そして必要ならば、縮合剤
の存在下において実施され、ここで、例えば反応に参加
するカルボキシ基が無水物の形態にあるとき、酸結合剤
の存在下において実施してもよい、その際、例えば約−
30℃〜約+150℃、特に0℃〜+100℃、好まし
くは室温(約20℃)〜+70℃に冷却又は加熱しなが
ら、開放又は密閉反応容器の中で、及び/又は不活性ガ
ス、例えば窒素の雰囲気下において実施する。常用の縮
合剤は、例えばカルボジイミド、例えばN,N′−ジエ
チル−、N,N′−ジプロピル、N,N′−ジシクロヘ
キシル−もしくはN−エチル−N′−(3−ジメチルア
ミノプロピル)−カルボジイミド、適当なカルボニル化
合物、例えばカルボニルジイミダゾール、又は1,2−
オキサゾリウム化合物、例えば2−エチル−5−フェニ
ル−1,2−オキサゾリウム3′−スルホネート、及び
2−第三−ブチル−5−メチル−イソオキサゾリウムパ
ークロレート、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば
2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒ
ドロキノリンである。常用の酸結合縮合剤は、例えば、
アルカリ金属炭酸塩もしくは水素化炭酸塩、例えば炭酸
カリウムもしくは炭酸水素(通常硫酸塩を伴う)、又は
有機塩基、例えば通常、ピリジンもしくは立体障害され
たトリ低級アルキルアミン、例えばN,N−ジイソプロ
ピル−N−エチル−アミンである。
R7 及びR8 のうちの1又は2個の基がそれぞれニトロ
である式Iの化合物におけるニトロ基の還元によって得
られる。この還元は例えば適当な溶媒、例えば適当な非
環状又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフランの中
での触媒水素化によって実施できる。好ましくは水素化
触媒としては活性炭素上のパラジウム(5%)が利用さ
れ、そしてこの場合、水素化は好ましくは通常の圧力の
もとで実施される。
物をN−オキシド化合物へとの変換するための適当な酸
化剤は、好ましくは適当な過酸、例えば適当な過安息香
酸、例えば特に、m−クロロ−過安息香酸である。この
反応は不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば
好ましくは塩化メチレンの中で、約−20℃〜+150
℃、特に0℃から問題の溶媒の沸点に至る温度、通常は
+100℃以下、そして好ましくは室温又はそれよりや
や高い温度(20℃〜70℃)の温度で実施される。
えば酸又は適当な陰イオン交換剤による処理によって得
られる。
試薬による処理によって遊離化合物へと変換できる。
例えば分別結晶、クロマトグラフィー他によって個々の
異性体へと分けることができる。
及び更なる処理段階は、何らかの記載がない限り、本質
的に知られている手法、例えば好ましくは不活性溶媒及
び希釈剤の存在下又は非存在下において、必要ならば縮
合剤又は触媒の存在下において、低めた又は高めた温
度、例えば約−20℃〜約150℃、特に約0℃〜約+
70℃、好ましくは約10℃〜約+50℃、そしてより
特に室温にて、適当な容器の中で、そして必要ならば不
活性ガスの雰囲気下において、例えば窒素の雰囲気下に
おいて実施する。
全ての置換基を考慮して、必要ならば、例えば容易に加
水分解可能な基が存在しているとき、特に温和の反応条
件、例えば短い反応時間、温和な酸性又は塩基性試薬の
低温度での利用、化学量論的量の比、並びに適切な触
媒、溶媒、温度及び/又は圧力条件の選択が利用される
べきである。
として得られる化合物を出発材料として用い、そして残
りの段階を実施するプロセス、又は任意の段階にて中断
するプロセス、又は反応条件のもとで出発材料を形成せ
しめるかもしくは反応性誘導体もしくは塩の形態におい
て用いるプロセスにも関連する。特に有用である前記し
た化合物をもたらすプロセスに従って、かかる出発材料
から出発することが好ましい。
は中間体、並びにその調製方法に関連する。利用する出
発材料及び選ぶ反応条件は好ましくは本明書において特
に好ましいとされる化合物をもたらすものである。
動物の処置のための方法にも関連し、これは、かかる処
置を要望する温血動物に、腫瘍を阻害する量の式Iの化
合物又はその薬学的に許容されている塩を投与すること
を含んで成る。本発明は更に、PDGF−レセプターキ
ナーゼを阻害せしめるための式Iの化合物もしくはその
薬学的に許容されている塩を利用すること、又は温血動
物におけるタンパク質キナーゼCを阻害せしめるための
R4 及びR8 がそれぞれ水素である式Iの化合物もしく
はその薬学的に許容されている塩を利用すること、又は
人間もしくは自動身体の治療的処置において薬品製剤を
調製するためにそれらを利用することに関連する。有効
投与量、例えば毎日の約1〜1000mg、特に50〜5
00mgの投与量を、種、年齢、個々の症状、投与方法及
び個々の症候に従い、体重約70kgの温血動物に投与す
る。
のうちのいづれかの予防もしくは治療において有効な量
の活性成分を、薬学的に許容される担体、即ち、適当な
局所的、経腸的、例えば経口もしくは経直腸、又は非経
口的投与に適し、そして無機もしくは有機物、固体もし
くは液体でありうる担体と共に含んで成る薬品製剤に関
連する。経口投与のためには、該活性成分を、希釈剤、
例えばラクトース、デキトロース、スクロース、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース及び/もしくはグリ
セロール、並び/又は潤滑剤、例えば珪酸、タルク、ス
テアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウムもしくはカルシウム、及び/又はポリエチレング
リコールと共に含んで成る、特に錠剤又はゼラチンカプ
セルが利用される。錠剤は更に、結合剤、例えば珪酸マ
グネシウムアルミニウム、デンプン、例えばトウモロコ
シ、麦もしくは米のデンプン、ゼラチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又
はポリビニルピロリドン、並びに所望するならば、崩壊
剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはその
塩、例えばアルギン酸ナトリウム及び/又は発泡混合
物、又は吸収剤、着色料、風味料及び甘味料を含んで成
りうる。本発明の薬学的に活性な化合物は非経口投与可
能な製剤の形態において、又は点滴溶液の形態において
も利用できうる。かかる溶液は好ましくは等張水溶液又
は懸濁物であり、例えば該活性成分を単独で、又は担
体、例えばマンニトールと共に含んで成る凍結乾燥製剤
の場合、使用直前に準備される。薬品製剤は滅菌された
ものであるか、並びに/又は補助剤、例えば防腐剤、安
定剤、潤滑剤及び/もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧
を調節するための塩、及び/又は緩衝剤を含んで成りう
る。本薬品製剤であって薬学的に活性な物質を更に含ん
で成りうるものは、本質的に知られる手法において、例
えば常用の混合、顆粒化、糖依化、溶解又は凍結乾燥処
理によって調製することができ、そして該活性成分を約
1〜100%、特に約1〜約20%を含んで成る。
限定するわけではない。Rf値はシリカゲル薄層プレー
ト(Merck,Darmstadt,ドイツ)上で決
定した。溶離混合物中の溶離体間の比は容量(v/v)
による比率において示し、そして温度はセッ氏で示す。
た41.3g(0.17mol )の3−ニトロフェニル−
グアニジンニトレートを、250mlのイソプロパノール
中の30g(0.17mol )の3−ジメチルアミノ−1
−(3−ピリジル)−2−プロペン−1−オン(EP−
A−0233461号に詳細)に加えた。7.49g
(0.19mol )の水酸化ナトリウムを加えた後、黄色
懸濁物を還流して8時間煮沸した。0℃まで冷やし後、
この混合物を濾過し、そして200mlのイソプロパノー
ルで洗った。この濾過残渣を300mlの水の中でスラリ
ー状にし、次いで30分間撹拌し、濾過し、そして20
0mlの水で洗った。200mlのエタノールの中に再びス
ラリー状にし、そして200mlのエタノール/ジエチル
エーテル(1:1)で洗った後、N−(3−ニトロフェ
ニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミ
ン;m.p.212−213℃,Rf=0.75(クロ
ロホルム:メタノール=9:1)が得られた。
200mlのエタノール中の82.88g(0.6mol )
の3−ニトロアニリンの黄色懸濁物に滴下した。発熱反
応が収まったら、75.7g(0.9mol )のシアナミ
ド(水中50%)を加え、そしてこの反応混合物を還流
で21時間煮沸した。0℃に冷やした後、この混合物を
濾過し、そしてエタノール/ジエチルエーテル(1:
1)で6回洗った。4℃でのHVのもとでの乾燥は3−
ニトロ−フェニル−グアニジンニトレート;m.p.2
05−207℃をもたらした。
リウムを260mlのトルエンの中に入れ、次いで100
℃にてバイブロミキサーを用いて懸濁物にした。0℃に
冷やした後、17ml(0.42mol )のメタノールを冷
やしながら滴下し、次いでこの混合物を75℃で45分
間撹拌した。25℃で且つ氷冷しながら、300mlのト
ルエン中の38.5ml(0.35mol )の3−アセチル
ピリジン及び28ml(0.35mol )のエチルホルメー
トを45分かけて滴下した。黄色懸濁物を25℃で16
時間撹拌し、次いで23.7g(0.52mol )のジメ
チルアミンを加えた。100mlのトルエンを加えた後、
この混合物を25℃で45分撹拌し、その後0℃で、1
50mlのトルエン中の20mlの酢酸を30分かけて滴下
し、次いでこの混合物を還流で1時間煮沸した。25℃
に冷やした後、この混合物を濾過し、次いで500mlの
トルエン/ヘキサン(1:1)で洗い、そしてこの濾液
を結晶化が開始するまで濃縮し続けた。0℃に冷やし、
濾過し、次いでHVのもとで80℃で乾かし、3−ジメ
チルアミノ−1−(3−ピリジル)−2−プロペン−1
−オン;m.p.81−82℃が得られた。
(3−アミノフェニル)−4−(3−ピリジル)−2−
ピリミジン−アミンを5mlのピリジンに溶かした。5
8.5μl(0.46mmol)の4−クロロベンゾイルク
ロリドを加え、そしてこの混合物を室温で24時間撹拌
した。この反応混合物に10mlの水を加え、次いでこれ
を0℃に冷やし、そして濾過した。水による洗浄及び乾
燥は、N−〔3−(4−クロロベンゾイルアミド)−フ
ェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−ア
ミン;m.p.238−240℃,Rf=0.66(ク
ロロホルム:メタノール=9:1)をもたらした。
7.0g(0.058mol)のN−(3−ニトロフェニ
ル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン
の懸濁物を1.7gの活性炭素上パラジウムと共に、水
素雰囲気下で大気圧のもとで21時間撹拌した。この懸
濁物を濾過し、そしてこの濾液をロータリーエバポレー
ターの中で濃縮した。かくれて残っている黄色固形生成
物を200mlの塩化メチレン中で一夜撹拌した。濾過及
び乾燥は、N−(3−アミノフェニル)−4−(3−ピ
リジル)−2−ピリミジン−アミン;m.p.89−9
0℃,Rf=0.38(クロロホルム:メタノール=
9:1)をもたらした。
ンゾイルを、5mlのピリジン中の100mg(0.38mm
ol)のN−(3−アミノフェニル)−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミンの溶液に加え、そしてこ
の混合物を窒素雰囲気のもとで室温で24時間撹拌し
た。この反応混合物に10mlの水を加え、次いで0℃に
冷やし、濾過し、そして水で洗った。HVのもとでの乾
燥は、N−(3−ベンゾイルアミドフェニル)−4−
(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;m.p.
207−209℃,Rf=0.53(クロロホルム:メ
タノール=9:1)をもたらした。
38mmol)のN−(3−アミノフェニル)−4−(3−
ピリジル)−2−ピリミジン−アミン及び59mg(0.
46mmol)の2−ピリジンカルボン酸クロリドを窒素の
もとで室温で24時間撹拌した。30mg(0.23mmo
l)の2−ピリジン−カルボン酸クロリドを添加した
後、この混合物を18時間撹拌し、次いで更に25mg
(0.19mmol)の2−ピリジン−カルボン酸クロリド
を加え、そしてこの混合物を25℃で72時間撹拌し
た。10mlの水を加え、そして0℃に冷やした後、この
混合物を濾過し、そして水で洗った。クロマトグラフィ
ーによる分離(シリカゲル、CHCl3 /MeOH=
9:1)は、N−〔3−(2−ピリジル)−カルボキシ
アミド−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリ
ミジン−アミン;m.p.187−190℃,Rf=
0.58(クロロホルム:メタノール=9:1)をもた
らした。
ルボン酸クロリドから、N−〔3−(3−ピリジル)−
カルボキシアミド−フェニル〕−4−(3−ピリジル)
−2−ピリミジン−アミン;m.p.217−220
℃,Rf=0.29(クロロホルム:メタノール=9:
1)が調製された。
ルボン酸クロリドから、N−〔3−(4−ピリジル)−
カルボキシアミド−フェニル〕−4−(3−ピリジル)
−2−ピリミジン−アミン;m.p.224−226
℃,Rf=0.29(クロロホルム:メタノール=9:
1)が合成された。
フルオロベンゾイルクロリドを、5mlのピリジン中の1
00mg(0.38mmol)のN−(3−アミノフェニル)
−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンの溶
液に加え、そしてこの混合物を窒素のもとで室温で17
時間撹拌した。この茶色の反応溶液に10mlの水を加
え、次いで0℃に冷やし、そして濾過した。この残渣を
エタノール/アセトンから再結晶化させ、そして結晶生
成物のN−(3−ペンタフルオロベンゾイルアミド−フ
ェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−ア
ミン;m.p.234−244℃,Rf=0.41(ク
ロロホルム:メタノール=9:1)が得られた。
無水物を1mlのピリジン中の50mg(0.19mmol)の
N−(3−アミノフェニル)−4−(3−ピリジル)−
2−ピリミジン−アミンの溶液に加えた。2.5時間
後、更に14mg(0.095mmol)のフタル酸無水物を
この黄色の反応溶液に加え、そしてこの混合物を25℃
で20時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして少量
の氷冷ピリジンで洗った。この残渣を2.5mlの無水エ
タノールで2回温浸し、N−〔3−(2−カルボキシベ
ンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)
−2−ピリミジン−アミン;m.p.206−209
℃,Rf=0.07(クロロホルム:メタノール=9:
1)が得られた。
38mmol)のN−(3−アミノフェニル)−4−(3−
ピリジニル)−2−ピリミジン−アミン及び105μl
(0.46mmol)のカプロン酸無水物の溶液を窒素雰囲
気のもとで24時間25℃で撹拌し、次いでロータリー
エバポレーターの中で濃縮した。この残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:メタ
ノール=95:5)により精製し、N−(3−n−ヘキ
サノイルアミド−フェニル)−4−(3−ピリジル)−
2−ピリミジン−アミン;m.p.180−184℃,
Rf=0.78(クロロホルム:メタノール=9:1)
が得られた。
チルアミノ−1−(2−ピリジル)−2−プロペン−1
−オン〔EP−A−233461〕を8mlのイソプロパ
ノールに溶かし、そして1.38g(5.68mmol)の
3−ニトロフェニルグアニジンニトレートを加えた。
0.25g(6.24mmol)の水酸化ナトリウムを加え
た後、この黄色の懸濁物を還流で20時間熱し、次いで
0℃に冷やし、濾過し、そして30mlのイソプロパノー
ルで洗った。この濾過残渣を15mlのエタノールの中で
20分撹拌し、濾過し、次いで少量の低温エタノールで
洗い、N−(3−ニトロフェニル)−4−(2−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミン;m.p.213−21
9℃が得られた。
−ニトロフェニル−グアニジンニトレート及び0.25
g(6.24mmol)の水酸化ナトリウムを、8mlのイソ
プロパノール中の1g(5.68mmol)の3−ジメチル
アミノ−1−(4−ピリジル)−2−プロペン−1−オ
ン〔米国特許第4,281,000号〕に加えた。この
黄色い懸濁物を還流で20時間熱し、次いで0℃に冷や
した。30mlのイソプロパノールで洗った後、この濾過
残渣を、順に15mlのエタノール、次いで15mlの水の
中でスラリー状として濾過した。HVのもとで乾かし、
N−(3−ニトロフェニル)−4−(4−ピリジル)−
2−ピリミジン−アミン;m.p.282−284℃で
得られた。
ベンゾイルクロリドから、N−〔3−(2−メトキシベ
ンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)
−2−ピリミジン−アミン;m.p.115−117
℃,Rf=0.76(クロロホルム:メタノール=9:
1)が調製された。
ベンゾイルクロリドから、N−〔3−(4−フルオロベ
ンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)
−2−ピリミジン−アミン;m.p.215−216
℃,Rf=0.34(クロロホルム:メタノール=9:
1)が調製された。
ンゾイルクロリドから、N−〔3−(4−シアノベンゾ
イルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2
−ピリミジン−アミン;m.p.220−222℃,R
f=0.31(クロロホルム:メタノール=9:1)が
調製された。
ンカルボン酸クロリドから、N−〔3−(2−チエニル
カルボキシアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミン;m.p.139−14
1℃,Rf=0.35(クロロホルム:メタノール=
9:1)が調製された。
ンカルボン酸クロリドから、N−〔3−(シクロヘキシ
ル−カルボキシアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリ
ジル)−2−ピリミジン−アミン;m.p.205−2
06℃,Rf=0.36(クロロホルム:メタノール=
9:1)が調製された。
ンゾイルクロリドから、N−〔3−(4−メチルベンゾ
イルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2
−ピリミジン−アミン;m.p.214−216℃,R
f=0.64(クロロホルム:メタノール=9:1)が
調製された。
(0.38mmol)のN−(3−アミノフェニル)−4−
(4−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンを58μl
(0.46mmol)の4−クロロベンゾイルクロリドによ
り処理することによって、N−〔3−(4−クロロ−ベ
ンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(4−ピリジル)
−2−ピリミジン−アミン;m.p.258−261
℃;Rf=0.37(CHCl 3 :メタノール=9:
1)が調製された。
0mmol)のN−(3−ニトロフェニル)−4−(4−ピ
リジル)−2−ピリミジン−アミン(例1参照)の水素
雰囲気のもとでの処理によって、N−(3−アミノフェ
ニル)−4−(4−ピリジル)−2−ピリミジン−アミ
ン;m.p.200−202℃;Rf=0.27(CH
Cl3 :メタノール=95:5)が得られた。
3mmol)の4−(4−メチル−ピペラジノメチル)−ベ
ンゾイルクロリドから、N−{3−〔4−(4−メチル
−ピペラジノメチル)−ベンゾイルアミド〕−フェニ
ル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミ
ン;m.p.198−201℃が得られた。
(28.85mmol)のN−(5−アミノ−2−メチルフ
ェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−ア
ミンと4.0ml(34.6mmol)の塩化ベンゾイルの溶
液を窒素のもとで、室温で23時間撹拌した。この反応
混合物をHVのもとで濃縮し、200mlの水を加え、そ
の後0℃に冷やし、この混合物を濾過した。HVのもと
で80℃で乾かした後、この粗生成物をCH2 Cl2 /
メタノール(95:5)でスラリー状にし、次いで濾過
し、N−(5−ベンゾイルアミド−2−メチルフェニ
ル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミンが
得られた。クロマトグラフィーにより分離した後、更な
る量のこの生成物が得られた。m.p.173−176
℃,Rf=0.65(CHCl3 :メタノール=9:
1)。
(0.13mmol)の2−アミノ−4−ニトロトルエンの
黄色懸濁物に9.1ml(0.13mol )の65%の硝酸
を5分かけて滴下した。発熱反応が収まったら、8.3
mlの水に溶かした8.32g(0.198mol )のシア
ナミドを加えた。この茶色い反応混合物を還流にて25
時間煮沸し、0℃に冷やし、そして濾過した。100ml
のエタノール/ジエチルエーテル(1:1)で4回洗っ
て乾かし、2−メチル−5−ニトロフェニル−グアニジ
ンニトレート;m.p.219−226℃が得られた。
l )の2−メチル−5−ニトロフェニルグアニジンニト
レートを、2.0リッターのイソプロパノール中の17
0g(0.96mol )の3−ジメチルアミノ−1−(3
−ピリジル)−2−プロペン−1−オンの溶液に加え
た。42.5gの水酸化ナトリウムを加えた後、この赤
らんだ懸濁物を還流にて12時間煮沸した。0℃に冷や
し、濾過し、2.0リッターのイソプロパノール及び4
00mlのメタノールで3回洗い、次いで乾かした後、N
−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−(3−
ピリジル)−2−ピリミジン−アミン,m.p.195
−198℃,Rf=0.68(塩化メチレン:メタノー
ル=9:1)が得られた。
チル中の143.0g(0.46mol)のN−(2−メ
チル−5−ニトロフェニル)−4−(3−ピリジル)−
2−ピリミジン−アミンの懸濁物を、14.3gの活性
炭素上パラジウム(10%のPd)と共に、水素の雰囲気
のもとで、大気圧にて6.5時間撹拌した。この懸濁物
を濾過し、そしてこの濾液をロータリーエバポレーター
中で濃縮した。粗生成物を塩化メチレンより再結晶化
し、N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−
(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;m.p.
138−140℃,Rf=0.36(塩化メチレン:メ
タノール=9:1)が得られた。
(32.8mmol)の4−(4−メチル−ピペラジノメチ
ル)−ベンゾイルクロリドから、N−{5−〔4−(4
−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド〕
−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−
ピリミジン−アミンが調製された。m.p.211−2
13℃;Rf=0.33(塩化メチレン:メタノール:
25%のアンモニア水溶液=95:5:1)
(1.7mmol)のp−トルオイルクロリド(p−トルリ
ルクロリド)から、N−〔5−(4−メチル−ベンゾイ
ルアミド)−2−メチルフェニル〕−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミンが調製された。m.p.
102−106℃,Rf=0.4(塩化メチレン:メタ
ノール=9:1)。
(1.73mmol)の2−ナフトイルクロリドから、N−
〔5−(2−ナフトイルアミド)−2−メチルフェニ
ル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン
が調製された。m.p.97−101℃,Rf=0.4
5(塩化メチレン:メタノール=9:1)。
(1.73mmol)の4−クロロベンゾイルクロリドか
ら、N−〔5−(4−クロロ−ベンゾイルアミド)−2
−メチルフェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリ
ミジン−アミンが合成された。m.p.216−219
℃,Rf=0.39(塩化メチレン:メタノール=9:
1)。
(1.87mmol)の2−メトキシベンゾイルクロリドか
ら、N−〔5−(2−メトキシ−ベンゾイルアミド)−
2−メチルフェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピ
リミジン−アミンが調製された。m.p.88−92
℃,Rf=0.45(塩化メチレン:メタノール=9:
1)。
(5.68mmol)の3−ジメチルアミノ−1−(3−ピ
リジル)−2−プロペン−1−オン及び1.53g
(5.68mmol)の3−トリフルオロメトキシフェニル
−グアニジンニトレートから、N−(3−トルフルオロ
メトキシ−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピ
リミジン−アミンが得られた;Rf=0.7(クロロホ
ルム:メタノール=9:1)。
1.3mmol)の3−トリフルオロメトキシ−アニリン及
び1.4g(16.6mol )のシアナミド(水で50
%)から、3−トリフルオロメトキシ−フェニル−グア
ニジンニトレートを得た;Rf=0.1(塩化メチレ
ン:メタノール:25%のアンモニア水溶液=150:
10:1)。
(5.68mmol)の3−ジメチルアミノ−1−(3−ピ
リジル)−2−プロペン−1−オン及び1.78g
(5.68mmol)の3−(1,1,2,2−テトラフル
オロエトキシ)−フェニル−グアニジンニトレートか
ら、N−(3−〔1,1,2,2−テトラフルオロエト
キシ〕−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリ
ミジン−アミンが得られた;Rf=0.75(クロロホ
ルム:メタノール=9:1)。
(10mmol)の3−(1,1,2,2−テトラフルオロ
エトキシ)−アニリン及び1.26g(15mol )のシ
アナミド(水で50%)から、3−(1,1,2,2−
テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル−グアニジンニ
トレートを得た;Rf=0.15(塩化メチレン:メタ
ノール:25%のアンモニア水溶液=150:10:
1)。
(5.68mmol)の3−ジメチルアミノ−1−(3−ピ
リジル)−2−プロペン−1−オン及び1.46g
(5.68mmol)の3−ニトロ−5−メチルフェニル−
グアニジンニトレートから、N−(3−ニトロ−5−メ
チル−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミ
ジン−アミンが得られた;Rf=0.72(クロロホル
ム:メタノール=9:1)。
(10mmol)の3−ニトロ−5−メチルアニリン及び
1.26g(15mol )のシアナミド(水で50%)か
ら、3−ニトロ−5−メチル−フェニル−グアニジンニ
トレートを得た;Rf=0.1(塩化メチレン:メタノ
ール:25%のアンモニア水溶液=150:10:
1)。
(5.68mmol)の3−ジメチルアミノ−1−(3−ピ
リジル)−2−プロペン−1−オン及び1.76g
(5.68mmol)の3−ニトロ−5−トリフルオロメチ
ルフェニル−グアニジンニトレートから、N−(3−ニ
トロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−(3−
ピリジル)−2−ピリミジン−アミンが得られた;Rf
=0.7(クロロホルム:メタノール=9:1)。
(10mmol)の3−ニトロ−5−トリフルオロメチルア
ニリン及び1.26g(15mol )のシアナミド(水で
50%)から、3−ニトロ−5−トリフルオロメチルフ
ェニル−グアニジンニトレートを得た;Rf=0.2
(塩化メチレン:メタノール:25%のアンモニア水溶
液=150:10:1)。
(3−ニトロフェニル)−4−(3−ピリジル)−2−
ピリミジン−アミンを5mlの塩化メチレンの中に懸濁
し、次いで225mg(0.71mmol)の3−クロロ過安
息香酸を加えた。2時間後、更に10mlの塩化メチレン
を加えた。この懸濁物を室温で更に20時間撹拌した。
濾過及びその残渣のフラッシュクロマトグラフィー(塩
化メチレン:エタノール:25%のアンモニア水溶液=
90:10:1)は、N−(3−ニトロ−フェニル)−
4−(N−オキシド−3−ピリジル)−2−ピリミジン
−アミンをもたらした;Rf=0.4(塩化メチレン:
メタノール:25%のアンモニア水溶液=90:10:
1),m.p.252−258℃。
(3−ベンゾイルアミド−5−メチルフェニル)−4−
(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンを6mlの塩
化メチレンの中に懸濁し、次いで129mg(0.41mm
ol)の3−クロロ過安息香酸を加えた。22時間後のこ
の混合物の濾過及びその残渣のフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製(塩化メチレン:エタノール:25%
のアンモニア水溶液=90:10:1)は、N−(3−
ベンゾイルアミド−5−メチルフェニル)−4−(N−
オキシド−3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンを
もたらした;Rf=0.3(塩化メチレン:メタノー
ル:25%のアンモニア水溶液=90:10:1),
m.p.295−300℃。
か1種の式Iの化合物である活性成分20mgを含んで成
り、且つ以下の組成を有する錠剤が常用の手法で調製さ
れる。
ド状珪酸を伴う小麦デンプンの一部と混ぜ、そしてこの
混合物を篩にかける。更なる一部の小麦デンプンを湯浴
の中で5倍量の水を用いてペースト状にし、そしてこの
ペーストがややプラスチック様の塊となるまでこの粉末
混合物を練る。
ュサイズの篩にかけ、次いで乾かし、そして残りの乾燥
顆粒を篩にかける。次に残の小麦デンプン、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを混ぜ込み、そしてこの混合
物を重さ145mgである、破断用ノッチを有する錠剤と
なるように圧搾する。
か1種の式Iの化合物である活性成分1mgを含んで成
り、且つ以下の組成を有する錠剤が常用の手法で調製さ
れる。
ド状珪酸を伴う小麦デンプンの一部と混ぜ、そしてこの
混合物を篩にかける。更なる一部の小麦デンプンを湯浴
の中で5倍量の水を用いてペースト状にし、そしてこの
ペーストがややプラスチック様の塊となるまでこの粉末
混合物を練る。
ュサイズの篩にかけ、次いで乾かし、そして残りの乾燥
顆粒を篩にかける。次に残の小麦デンプン、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを混ぜ込み、そしてこの混合
物を重さ126mgである、破断用ノッチを有する錠剤と
なるように圧搾する。
か1種の式Iの化合物である活性成分10mgを含んで成
るカプセルを、以下の常用の手法で調製する:
酸とよく混ぜ、そしてこの混合物を0.5mmのメッシュ
サイズの篩にかけ、その後その11mgづつを適当なサイ
ズの硬質ゼラチンカプセルの中に導入する。
ぼす式Iの化合物の作用 以下の試験において、ヒトT24膀胱癌細胞の成長に及
ぼす式Iの化合物の阻害作用を調べた。これらの細胞
を、5%(v/v)の胎児牛血清の加えた「イーグルの
最少必須培地」の中で、37℃の多湿インキュベーター
において、大気中5容量%のCO2 の中でインキュベー
トした。癌細胞(1000〜1500個)を96穴マイ
クロタイタープレートに移し、そして上記の条件のもと
で一夜インキュベートした。この試験化合物を1日目に
系列希釈において加えた。このプレートを上記の条件下
で5日間インキュベートした。この間、コントロール培
養物は少なくとも4回分裂する。インキュベーション
後、この細胞を3.3%(g/v)の水性グルタルアル
デヒド溶液で固定し、水で洗い、そして0.05%(重
量/容量)の水性メチレンブルー溶液で染色した。洗浄
後、この染色液を3%(g/v)の水性塩酸で溶離させ
た。次に各ウェル当りの、細胞数の正比例する光学密度
(OD)を665nmで光度計(Titertek mu
ltiskan)を用いて測定した。IC50はコンピュ
ーターシステムにより、以下の式を用いて計算した。
時でのウェル当りの細胞数がコントロール培養物中の細
胞数の50%のみである、活性成分の濃度として定義す
る。これにより決定した、式Iの化合物に関するIC50
値を以下に示す。
阻害活性成分として、例えば膀胱の腫瘍の処置のために
用いることができる。
chidaとC.R.FilburnのJ.Biol.
Chem.259,12311−4(1984)に記載
の手順に従って精製したブタの脳由来のタンパク質キナ
ーゼCを利用した。式Iの化合物のタンパク質キナーゼ
C阻害活性は、D.Fabroら著Arch.Bioc
hem.Biophys.239,102−111(1
985)の方法により決定した。この試験において、式
Iの化合物は以下の濃度のIC50〔μmol /リッター〕
でタンパク質キナーゼCを阻害した。
ンキナーゼ活性の阻害 インビトロにおけるPDGF−刺激化レセプターチロシ
ンキナーゼ活性の阻害を、E.Andrejauska
s−BuchdungerとU.RegenassのC
ancer Research 52,5353−53
58(1992)に記載の方法と類似して、BALB/
c 3T3細胞のPDGFレセプター免疫複合体におい
て測定した。以下の式Iの化合物は以下の濃度にてPD
GF依存性無細胞レセプターリン酸化を阻害する。
Claims (12)
- 【請求項1】 式IのN−フェニル−2−ピリミジン−
アミン誘導体 【化1】 (式中、 R1 は4−ピラジニル、1−メチル−1H−ピロリル、
アミノ−もしくはアミノ−低級アルキル−置換化フェニ
ル〔ここで各ケースにおけるアミノ基は遊離、アルキル
化もしくはアシル化されている〕、5員環の炭素原子に
て結合した1H−インドリルもしくは1H−イミダゾリ
ルであるか、又は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原
子にて酸素によって置換されているかもしくは置換され
ていない、未置換もしくは低級アルキル置換化ピリジル
であり、 R2 及びR3 はそれぞれ互いに独立して水素又は低級ア
ルキルであり、 基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 のうちの1又は2個
の基はそれぞれニトロ、フルオロ−置換化低級アルコキ
シであるか、又は次式IIの基 −N(R9 )−C(=X)−(Y)n −R10 (II) 〔式中、 R9 は水素又は低級アルキルであり、 Xはオキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミ
ノ、ヒドロキシイミノ又はO−低級アルキル−ヒドロキ
シイミノであり、 Yは酸素又は基NHであり、 nは0又は1であり、そしてR10は少なくとも5個の炭
素原子を有する脂肪族基であるか、又は芳香族、芳香族
−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複
素環−脂肪族基である〕であり、 そして残りの基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 はそれ
ぞれ互いに独立して水素であるか、未置換であるか又は
遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換
された低級アルキルであるか、又は低級アルカノイル、
トリフルオロメチルであるか、遊離、エーテル化もしく
はエステル化ヒドロキシであるか、遊離、アルキル化も
しくはアシル化アミノであるか、又は遊離もしくはエス
テル化カルボキシである)、 又は少なくとも1個の塩形成基を有するかかる化合物の
塩。 - 【請求項2】 基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 のう
ちの1又は2個の基がそれぞれニトロであるか、又は式
IIの基であってここで、 R9 が水素又は低級アルキルであり、 Xがオキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキルイミノ、
ヒドロキシイミノ又はO−低級アルキル−ヒドロキシイ
ミノであり、 Yが酸素又は基NHであり、 nが0又は1であり、そしてR10が少なくとも5個の炭
素原子を有する脂肪族基であるか、又は芳香族、芳香族
−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複
素環−脂肪族基、である基であり、 そして残りの基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 がそれ
ぞれ互いに独立して水素であるか、未置換であるか又は
遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルにより置換
された低級アルキルであるか、又は低級アルカノイル、
トリフルオロメチルであるか、遊離、エーテル化もしく
はエステル化ヒドロキシであるか、遊離、アルキル化も
しくはアシル化アミノであるか、又は遊離もしくはエス
テル化カルボキシであり、 そして残りの置換基が請求項1に記載した通りである、 請求項1に記載の式Iの化合物又は少なくとも1個の塩
形成基を有するかかる化合物の塩。 - 【請求項3】 R1 が4−ピラジニル、1−メチル−1
H−ピロリル、アミノ−もしくはアミノ−低級アルキル
−置換化フェニル〔ここで各ケースにおけるアミノ基は
遊離であるか、1もしくは2個の低級アルキル基により
アルキル化されているか、又は低級アルカノイルもしく
はベンゾイルによりアシル化されている〕、5員環の炭
素原子にて結合した1H−インドリルもしくは1H−イ
ミダゾリルであるか、又は環の炭素原子にて結合し、且
つ窒素原子にて酸素によって置換されているかもしくは
置換されていない、未置換もしくは低級アルキル置換化
ピリジルであり、 R2 及びR3 がそれぞれ互いに独立して水素又は低級ア
ルキルであり、 基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 のうちの1又は2個
の基がそれぞれニトロ、フルオロ−置換化低級アルコキ
シであるか、又は前記の式IIの基であり〔ここで、 R9 は水素又は低級アルキルであり、 Xはオキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミ
ノ、ヒドロキシイミノ又はO−低級アルキル−ヒドロキ
シイミノであり、 Yは酸素又は基NHであり、 nは0又は1であり、そしてR10は5−22個の炭素原
子を有する脂肪族炭化水素基、フェニルもしくはナフイ
ル基(それぞれは未置換であるか、又はシアノ、低級ア
ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アル
キル、(4−メチル−ピペラジニル)−低級アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイル
アミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシもしくは低級ア
ルコキシカルボニルにより置換されている)、フェニル
−低級アルキル(ここでこのフェニル基は置換されてい
ないか、又は前記の通りに置換されている)、30個ま
での炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロア
ルケニル、シクロアルキル−低級アルキルもしくはシク
ロアルケニル−低級アルキル(それぞれはシクロアルキ
ルもしくはシクロアルケニル成分において30個までの
炭素原子を含む)、5もしくは6個の環構成員並びに窒
素、酸素及び硫黄より選ばれる1〜3個のヘテロ原子を
有する単環式基(この基に1又は2個のベンゼン環が融
合していてよい)、又はかかる単環式基により置換され
た低級アルキルである〕 そして残りの基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 がそれ
ぞれ互いに独立して水素であるか、未置換であるか又は
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミ
ノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしく
はモルホリニルにより置換された低級アルキルである
か、又は低級アルカノイル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキ
ルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルであ
る、 請求項1に記載の式Iの化合物、又は少なくとも1個の
塩形成基を有するかかる化合物の塩。 - 【請求項4】 R1 が、環の炭素原子で結合し且つ未置
換であるか又は窒素原子にて酸素により置換されたピリ
ジルであり、 R2 及びR3 がそれぞれ水素であり、 R4 が水素又は低級アルキルであり、 R5 が水素、低級アルキル又はフルオロ置換化低級アル
コキシであり、 R6 が水素であり、 R7 がニトロ、フルオロ置換化低級アルコキシ、又は式
IIの基〔ここで、 R9 は水素であり、 Xはオキソであり、 nは0であり、そしてR10は、5−22個の炭素原子を
有する脂肪族炭化水素基、未置換であるか又はシアノ、
低級アルキル、(4−メチル−ピペラジニル)−低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはカルボキシ
により置換されたフェニル基;30個までの炭素原子を
有するシクロアルキル基、又は5もしくは6個の環構成
員及び1−3個の硫黄の環原子を有する単環式基であ
る〕であり、そしてR8 が水素である、 請求項1に記載の式Iの化合物、又は少なくとも1個の
塩形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容されてい
る塩。 - 【請求項5】 R1 がピリジル又はN−オキシド−ピリ
ジル(それぞれは炭素原子で結合している)、 R2 及びR3 がそれぞれ水素であり、 R4 が水素又は低級アルキルであり、 R5 が水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであ
り、 R6 が水素であり、 R7 がニトロ、フルオロ置換化低級アルコキシ又は式II
の基〔ここで、 R9 は水素であり、 Xはオキソであり、 nは数字0であり、 R10は炭素原子で結合したピリジル、未置換であるか又
はハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボキシ、低
級アルキルもしくは4−メチル−ピペラジニル−メチル
により置換されたフェニル、又はC5 −C7 アルキル、
チエニル、2−ナフチル又はシクロヘキシルである〕で
あり、そしてR8 が水素である、 請求項1に記載の式Iの化合物又は少なくとも1個の塩
形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容されている
塩。 - 【請求項6】 R4 及びR8 がそれぞれ水素であり、そ
して残りの置換基が対応の先の請求項に記載した通りで
ある、請求項1〜5のいづれか1項に記載の式Iの化合
物、又は少なくとも1個の塩形成基を有するかかる化合
物の薬学的に許容されている塩。 - 【請求項7】 R4 及びR8 がそれぞれ水素であるか、
又は基R4 及びR8のうちの少なくとも一方が低級アル
キルであり、そして基R4 及びR8 のうちの残りの置換
基が対応の先の請求項に記載した通りである請求項1〜
5のいづれか1項に記載の式Iの化合物、又は少なくと
も1個の塩形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容
されている塩。 - 【請求項8】 R1 が炭素原子で結合したピリジルであ
り、 R2 ,R3 ,R4 ,R5 及びR6 がそれぞれ水素であ
り、そしてR7 がニトロ又は式IIの基〔ここで、 R9 は水素であり、 Xはオキソであり、 nは数字0であり、そしてR10は炭素原子で結合したピ
リジル、未置換であるか又はフッ素、塩素、シアノ、低
級アルコキシ、カルボキシ、低級アルキルもしくは4−
メチル−ピペラジニル−メチルにより置換されたフェニ
ル、又はC5 −C7 アルキル、チエニルもしくはシクロ
ヘキシルである〕である、 請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容さ
れている塩。 - 【請求項9】 N−(3−ニトロフェニル)−4−(3
−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔3−
(4−クロロベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−
(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−(3
−ベンゾイルアミド−フェニル)−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔3−(2−ピリ
ジル)カルボキサミド−フェニル〕−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔3−(3−ピリ
ジル)カルボキサミド−フェニル〕−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔3−(4−ピリ
ジル)カルボキサミド−フェニル〕−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミン、N−(3−ペンタフル
オロ−ベンゾイルアミド−フェニル)−4−(3−ピリ
ジル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔3−(2−カ
ルボキシ−ベンゾイルアミド)フェニル〕−4−(3−
ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−(3−n−
ヘキサノイルアミド−フェニル)−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミン、N−(3−ニトロ−フ
ェニル)−4−(2−ピリジル)−2−ピリミジン−ア
ミン、N−(3−ニトロ−フェニル)−4−(4−ピリ
ジル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔3−(2−メ
トキシ−ベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−
ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔3−(4
−フルオロ−ベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−
(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔3
−(4−シアノ−ベンゾイルアミド)−フェニル〕−4
−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−
〔3−(2−チエニルカルボキサミド)−フェニル〕−
4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−
(3−シクロヘキシルカルボキサミド−フェニル)−4
−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−
〔3−(4−メチル−ベンゾイルアミド)−フェニル〕
−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N
−〔3−(4−クロロベンゾイルアミド)−フェニル〕
−4−(4−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N
−{3−〔4−(4−メチル−ピペラジノメチル)−ベ
ンゾイルアミド〕−フェニル}−4−(3−ピリジル)
−2−ピリミジン−アミン、N−(5−ベンゾイルアミ
ド−2−メチル−フェニル)−4−(3−ピリジル)−
2−ピリミジン−アミン、N−{5−〔4−(4−メチ
ル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド〕−2−
メチル−フェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリ
ミジン−アミン、N−〔5−(4−メチル−ベンゾイル
アミド)−2−メチルフェニル〕−4−(3−ピリジ
ル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔5−(2−ナフ
トイルアミド)−2−メチル−フェニル〕−4−(3−
ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、N−〔5−(4
−クロロ−ベンゾイルアミド)−2−メチル−フェニ
ル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミ
ン、N−〔5−(2−メトキシ−ベンゾイルアミド)−
2−メチル−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−
ピリミジン−アミン、N−(3−トリフルオロ−メトキ
シ−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジ
ン−アミン、N−(3−〔1,1,2,2−テトラフル
オロ−エトキシ〕−フェニル)−4−(3−ピリジル)
−2−ピリミジン−アミン、N−(3−ニトロ−5−メ
チル−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミ
ジン−アミン、N−(3−ニトロ−5−トルフルオロメ
チル−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミ
ジン−アミン、N−(3−ニトロ−フェニル)−4−
(N−オキシド−3−ピリジル)−2−ピリミジン−ア
ミン、N−(3−ベンゾイル−アミド−5−メチル−フ
ェニル)−4−(N−オキシド−3−ピリジル)−2−
ピリミジン−アミン、及び少なくとも1個の塩形成基を
有するかかる化合物の薬学的に許容されている塩から選
ばれる、請求項1に記載の式Iの化合物、又は少なくと
も1個の塩形成基を有するかかる化合物の薬学的に許容
されている塩。 - 【請求項10】 請求項1〜9のいづれか1項に記載の
式Iの化合物又は少なくとも1個の塩形成基を有するか
かる化合物の薬学的に許容されている塩を、薬学担体と
共に含んで成る薬品製剤。 - 【請求項11】 腫瘍に対して有効な投与量における請
求項1〜9のいづれか1項に記載の式Iの化合物又は少
なくとも1個の塩形成基を有するかかる化合物の薬学的
に許容されている塩を薬学担体と共に含んで成る、人間
を含む温血動物における腫瘍の処置のための薬品製剤。 - 【請求項12】 請求項1に記載の式Iの化合物又は少
なくとも1個の塩形成基を有するかかる化合物の塩の調
製方法であって: a)式III の化合物 【化2】 (式中、R11及びR12はそれぞれ互いに独立して低級ア
ルキルであり、そしてR 1 ,R2 及びR3 は前記した通
りであり、この式III の化合物において存在している官
能基(ただし反応に参加する基を除く)は必要ならば保
護状態となっている)又はかかる化合物の塩を、式IVの
化合物 【化3】 (式中、置換基は前記した通りであり、この式IVの化合
物において存在している官能基(ただし反応に参加する
グアニジノ基を除く)は必要ならば保護状態となってい
る)又はかかる化合物の塩と反応させ、次いで任意の存
在している保護基を除去すること、又は、 b)基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 がニトロ及びフ
ルオロ−置換化低級アルコキシを除く前記した通りであ
る式Iの化合物の調製に関して、式Vの化合物 【化4】 (式中、基R13,R14,R15,R16及びR17のうちの1
又は2個の基はそれぞれアミノであり、そして残りの基
のR13,R14,R15,R16及びR17はそれぞれ互いに独
立して、水素;未置換であるか又は遊離もしくはアルキ
ル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ルもしくはモルホリニルにより置換された低級アルキ
ル;又は低級アルカノイル、トリフルオロメチル;遊
離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ;遊離、
アルキル化もしくはアシル化アミノ;又は遊離もしくは
エステル化カルボキシであり、そして残りの置換基は前
記した通りであり、この式Vの化合物において存在して
いる官能基(ただし反応に参加するアミノ基を除く)は
必要ならば保護状態となっている)を、式VIの化合物 HO−C(=X)−(Y)n −R10 (VI) (式中、置換基及び記号は前記した通りであり、この式
VIの化合物において存在している官能基(ただし反応に
参加するHO−C(=X)基を除く)は必要ならば保護
状態となっている)又は式VIの化合物の反応性誘導体と
反応させ、次いで存在している任意の保護基を除去する
こと、又は c)R1 が、窒素原子にて酸素により置換されたピリジ
ルであり、そしてその他の置換基及び記号が前記に定義
した通りである式Iの化合物の調製のため、R1がピリ
ジルである式Iの化合物を適当な酸化剤でN−オキシド
化合物へと変換せしめること、並びに所望するならば、
方法a)〜c)のいづれかにより得られる式Iの化合物
を塩に変換せしめる、又は得られる式Iの化合物の塩を
遊離化合物に変換せしめることを含んで成る方法。
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