JP2007518810A - 病原体感染を処置するためのチロシンキナーゼインヒビターの組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、チロシンキナーゼに関する宿主細胞の相互作用に関連するか、またはそれによって引き起こされる病原体感染を処置するためにチロシンキナーゼインヒビターを使用する組成物および方法に関する。特に、本発明は、微生物病原体(例えば、細菌およびウイルス)由来の感染を処置するための、Ablファミリーチロシンキナーゼインヒビターの使用に関する。
最近数十年で、世界中で致命的な病原体の襲来が目撃されてきた。広範なヒト病原体が存在し、それらとしては、細菌、原生動物、ウイルス、藻類および真菌のような種々の微生物が挙げられる。選択圧に対する先天性の能力が、微生物の進化を促進し、微生物が複雑かつ可変的な環境に適応するのを可能にしてきた。それゆえ、感染性微生物が、合成抗菌化合物または天然抗菌化合物により、感染性微生物を破壊する本発明者らの試みを回避する機構を容易に発達させたことは、おそらく驚くべきことではない。
病原体感染を処置するための組成物および方法が提供される。本発明の組成物は、病原体感染に関連するか、または病原体感染を引き起こす、病原体−宿主細胞の相互作用に関係するチロシンキナーゼを阻害する化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、Ableson(Abl)ファミリーチロシンキナーゼインヒビターに属するインヒビター(例えば、メシル酸イマチニブ、ピリド[2,3−d]ピリミジン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体)の使用に関連する。
本発明は、病原体感染に関連するか、または病原体感染を引き起こす、病原体−宿主細胞の相互作用に関係するチロシンキナーゼを阻害する化合物の使用に関する。特に、本発明は、微生物病原体由来の感染に関連する疾患を処置または予防するための、チロシンキナーゼインヒビターの使用に関する。これらの微生物病原体としては、以下のような細菌病原体とウイルス性病原体とが挙げられる:Escherichia coli、Helicobacter pylori、Listeria monocytogenes、Salmonella typhimurium、Shigella flexneri、Mycobacterium tuberculosis(TB)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルスおよび痘瘡ウイルスが挙げられる)、ポリオーマウイルス(JCウイルスおよびBKウイルスが挙げられる)、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)およびヒト免疫不全ウイルス(例えば、HIV−1)。特に、本発明における使用のためのチロシンキナーゼインヒビターとしては、Ablファミリーチロシンキナーゼインヒビター(例えば、メシル酸イマチニブ、ピリド[2,3−d]ピリミジン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体)が挙げられる。
現在、多くのチロシンキナーゼファミリーが認識され、それらとしては、Abl、Fes/Fer、Syk/Zap70、Jak、Tec、Fak、Ack、SrcおよびCskが挙げられる。数種のチロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする阻害性の化合物が、本発明の方法の特定の目的であり、これらのチロシンキナーゼファミリーとしては、チロシンキナーゼのAblファミリーおよびSrcファミリーのメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本発明の一実施形態において、病原体感染を処置するために使用されるチロシンキナーゼインヒビターは、少なくともチロシンキナーゼのAblファミリーのメンバー(c−Ablおよびc−Argが挙げられる)を阻害するが、他のファミリーメンバーも阻害し得ることが認識される。
R1は、4−ピラジニル;1−メチル−1H−ピロリル;アミノ置換フェニルもしくはアミノ低級アルキル置換フェニル(各々の場合においてこのアミノ基は、遊離であるか、アルキル化されているか、またはアシル化されている);5員環の炭素原子で結合した1H−インドリルまたは1H−イミダゾリル;あるいは環の炭素原子で結合した非置換ピリジルまたは低級アルキル置換ピリジル(この窒素原子は酸素により置換されていないか、または酸素により置換されている)であり;
R2およびR3は、各々独立に、別の水素または低級アルキルであり、ラジカルR4、R5、R6、R7およびR8のうちの1つまたは2つは、各々ニトロ、フルオロ置換低級アルコキシまたは以下の式のラジカル
−N(R9)−C(=X)−(Y)n−R10
であり、ここで:
R9は、水素または低級アルキルであり;
Xは、オキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはO−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり;
Yは、酸素またはNH基であり、
nは、0または1であり;そして
R10は、少なくとも5個の炭素原子を有する脂肪族ラジカル、または芳香族ラジカル、芳香族−脂肪族ラジカル、脂環式ラジカル、脂環式−脂肪族ラジカル、複素環式ラジカルまたは複素環式脂肪族ラジカルであり;
そして残りのラジカルR4、R5、R6、R7およびR8は、各々独立に、別の水素、低級アルキル(この低級アルキルは、置換されていないか、遊離もしくはアルキル化されたアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルで置換されているか、またはモルホリニル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシもしくはエステル化ヒドロキシ、遊離アミノ、アルキル化アミノもしくはアシル化アミノ、または遊離カルボキシもしくはエステル化カルボキシで置換されている)である。例えば、米国特許第5,521,184号(この全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
R1は、4−ピラジニル;1−メチル−1H−ピロリル;アミノ置換フェニルもしくはアミノ低級アルキル置換フェニル(各々の場合においてこのアミノ基は、遊離であるか、1つもしくは2つの低級アルキルラジカルでアルキル化されているか、または低級アルカノイルもしくはベンゾイルでアシル化されている);5員環の炭素原子で結合した1H−インドリルまたは1H−イミダゾリル;あるいは環の炭素原子で結合した非置換ピリジルまたは低級アルキル置換ピリジル(この窒素原子は酸素により置換されていないか、または酸素により置換されている)であり;
R2およびR3は、各々独立に、別の水素または低級アルキルであり、ラジカルR4、R5、R6、R7およびR8のうちの1つまたは2つは、各々ニトロ、フルオロ置換低級アルコキシまたは以下の式のラジカル
−N(R9)−C(=X)−(Y)n−R10
であり、ここで:
R9は、水素または低級アルキルであり;
Xは、オキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはO−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり;
Yは、酸素またはNH基であり、
nは、0または1であり;そして
R10は、5個〜22個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素ラジカル;フェニルラジカルまたはナフチルラジカル(これらの各々は、置換されていないか、またはシアノ、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、(4−メチル−ピペラジニル)−低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシで置換されているか、または低級アルコキシカルボニルまたはフェニル低級アルキルで置換されている)(このフェニル低級アルキルで置換されたフェニルラジカルは、置換されていないか上記のように置換されている);30個までの炭素原子を有するシクロアルキルラジカルまたはシクロアルケニルラジカル(このシクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分のシクロアルキル低級アルキルまたはシクロアルケニル低級アルキルは各々、30個までの炭素原子を有する);単環式ラジカル(5〜6個の環構成原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個の環のヘテロ原子を有し、1つまたは2つのベンゼンラジカルがこの単環式ラジカルに融合していてもよい);あるいはそのような単環式ラジカルで置換された低級アルキルであり;
そして残りのラジカルR4、R5、R6、R7およびR8は、各々独立に、別の水素、低級アルキル(この低級アルキルは、置換されていないか、あるいはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルで置換されているか、またはモルホリニルまたは低級アルカノイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、または低級アルコキシカルボニルで置換されている)である。例えば、米国特許第5,521,184号(この全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
a.PD166326(6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(3−ヒドロキシメチルフェニルアミノ)−8−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン);
b.PD173952(6−(2,6−ジクロロフェニル)−8−メチル−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン);
c.PD173955(6−(2,6−ジクロロフェニル)−8−メチル−2−(3−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン);
d.PD173956(6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−8−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン);
e.PM73958(6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(4−エトキシフェニルアミノ)−8−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン);および
f.PD180970(6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニルアミノ)−8−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン)。
チロシンキナーゼインヒビターは、既に薬物開発の対象であるか、または特定の癌を処置するために使用されているので、データは、これらがヒトにおいて長期間(月)の間でさえもよく許容され、かつ毒性を示さないことを確証している。これらの薬物は、経口摂取され得、室温において安定であり、そして製造するのに簡単かつ安価である。
以下の実験では、病原体(特に、細菌性およびウイルス性の病原体)による宿主細胞の感染に対するチロシンキナーゼインヒビターの効果を試験した。これらの実験をさらに詳細に記載する前に、研究された病原体および宿主−病原体相互作用の基本的な説明を提供することが有用である。
本実験の目的は、Srcファミリー(c−Src、c−Fyn、およびc−Yes)ならびにAblファミリー(c−Ablおよびc−Arg)のメンバーを含む数種のチロシンキナーゼが、アクチンの運動性および感染性EEVの放出のために必要とされるか否かを試験することであった。これらのキナーゼの一つ以上を欠失する線維芽細胞をこれらの酵素の潜在的インヒビターと共に用いた(Garcia−Echeverriaら(2000)Med.Res.Rev.,pp.28−57)。
3T3細胞、Abl−/−/Arg−/−マウス由来の3T3細胞、またはSrc−/−/Fyn−/−/Yes−/−マウス由来の3T3細胞を、カバーガラス上で血清を含むDMEM中で培養し、16時間37℃で、適切な量の感染多重度(m.o.i)でのVV(WR株)またはVV GFP−B5Rと共にインキュベートした。いくつかの実験について、細胞を、Fugene−6(Roche)を用いたプラスミドベクターによる感染の1〜2日前にトランスフェクトした。Abl−T315I、Arg1−T314I、およびSrc−T338Mを、Quik−Change部位指向性変異誘発技術を用いて構築した。PD化合物であるPD166326、SKI−DRV−1−10を、本明細書の他の場所に記載されるように合成した。これらの化合物の効果は、全てのアッセイにおいて識別不能であった。STI−571を、本明細書の他の場所に記載されるように合成した。STI−571、PD化合物、およびPP2(Calbiochem)を、100%DMSO中に溶解した。PD、PP2、またはDMSOを、いずれか感染の一時間前に細胞に加えた。「リバーサル(reversal)」実験のために、化合物またはDMSOを、VVの添加の14時間後に細胞に加え、そしてこれらの細胞をその後15分間〜2時間固定した。
(Src、Fyn、Yes、Abl、およびArgは、VVのアクチンテイルに局在する)SrcおよびAbl−ファミリーチロシンキナーゼがVVのアクチンの運動性に関係するという仮説を試験するために、SrcまたはAblに似ている内因性タンパク質がアクチンテイルの先端でビリオンに局在するか否かを最初に決定した。3T3細胞を、VVに15分間曝露させ、それからSrc、Fyn、Yes、Abl、およびArgに対する抗体を用いて染色した。感染させた細胞を、核外複製中心(「RC」)を認識するDAPIを用いる染色によって、または感染の初期において発現されるワクシニアのタンパク質を認識する抗体であるa−TW2.3を用いる染色によって、認識した。
同一の結果が、他の抗体(例えば、AB3、Abl)を用いても得られた。
Srcおよび/またはAlb−ファミリーチロシンキナーゼがアクチンテイルの形成のために必要であるか否かを決定するために、c−Srcを欠失するマウス(Src−/−)、c−SrcおよびYesを欠失するマウス(Src−/−/Yes−/−)、c−Fynおよびc−Yesを欠失するマウス(Fyn−/−/Yes−/−)、もしくは、c−Src、c−Fyn、およびc−Yesを欠失するマウス(Src−/−/Fyn−/−/Yes−/−)由来の3T3細胞、または、c−Ablのみを欠失するマウス(Abl−/−)、c−Argのみを欠失するマウス(Arg−/−)、もしくはc−Ablおよびc−Argの両方を欠失するマウス(Abl−/−/Arg−/−)由来の3T3細胞を感染させた。これらの細胞を、VVまたはGFP−VVに曝露させ、Cy3ファロイジンを用いて染色した。
上記の結果は、チロシンキナーゼが、Vacciniaウイルスの、運動性、放出、および病原性感染に関与することを明らかにする。特に、効率的なアクチンの運動性のためにAbl−ファミリーキナーゼは必要とされるが、Src−ファミリーキナーゼは必要とされず、PD化合物を含む、Abl−ファミリーキナーゼを阻害するチロシンキナーゼインヒビターは、アクチンの運動性を遮断する。PD化合物およびSTI−571は、感染性ビリオンの放出を遮断し、STI−571は、VV感染マウスにおけるウイルス負荷を低下させる。このことに関して、これらの結果は、PDおよびSTI−571のような薬物がVV感染の予防または処置のために有用であることを示す。Vacciniaおよび痘瘡ウイルスは類似であるので、これらの薬物はまた、痘瘡を引き起こすヒトにおける痘瘡ウイルス感染に対して増大した効力を有することもあり得る。
本実験は、VVの複製に影響を及ぼす化合物を同定するための、STI−571に関係する化合物の小さいライブラリをスクリーニングする工程を包含する。STI−Xと称されるSTI−571の誘導体を同定し、VVの感染、複製、および運動性に対するその効果について試験した。
細胞培養および蛍光顕微鏡法に基づくプラークアッセイについての方法は、実験1において記載される方法と同様であった。
GFP−ビリオンの存在は感染細胞において注目され、核外複製中心は存在しなかった。Ptyr染色もまた存在せず、アクチンテイルは明らかではなかった。始めに細胞に感染したGFP−WRビリオンに対応する球状(punctate)の核外DAPI染色は明らかであった。複製中心が形成した後でSTI−Xを加えた場合、複製中心およびアクチンテイルはまだ明らかであった。
要約すると、STI−XはVVの複製を遮断し、VV感染の予防または処置のために有用である。
VVもしくはVariola感染マウスにおける病原性の軽減または最小化における、PD、STI−X、またはこの二つの併用の効能を決定するために、この実験を設計する。C57 BL/6マウスをこれらの研究のために用いる。他のマウスの感染を防ぐために、BSL2施設においてマウスを感染させる。
(方法)
3T3細胞を、カバーガラス上で、10%のウシ胎児血清で補充されたDulbecco Modified Eagles培地(DMEM)中で培養し、WT EPEC(株2389/69)を感染多重度10で用いて、または、EHEC EDL933もしくはEHEC−LiSTXを感染多重度40で用いて、6〜8時間37℃でインキュベートした。いくつかの実験のために、細胞を、感染の3日間前にプラスミドベクターを用いてFugene−6(Berhringer)を使用してトランスフェクトした。
(トランスフェクトされたc−AblおよびAblに類似する内因性タンパク質は、アクチンの台座様構造において局在する)EPEC Tirのリン酸化が宿主において病原性プログラムの引き金を引くので、本実験は、このプロセスに関与するチロシンキナーゼを同定することを目指す。Ablに類似する内因性タンパク質が台座様構造において局在するか否かを決定するために、3T3細胞をEPECまたはEHECに曝露し、次いで、C−末端中の未決定(undefined)のエピトープを認識するα−Ablモノクローナル抗体(mAb)AB3を用いて染色した。台座様構造は、細菌に直接向かい合う強いアクチン染色として見られた。α−AbI−AB3 mAbによって認識される内因性タンパク質は、細胞質に比べて台座様構造において濃縮された。EPECおよびEHECの両方の台座様構造中のキナーゼドメインのエピトープを認識するα−Abl−8E9 mAbを用いて、同一の結果を得た。外因性に発現される血球凝集素A(HA)標識Abl(HA−Abl)(α−HA−3F10 mAbによって認識される)もまた、EPECおよびEHECの台座様構造において局在した。Abl様タンパク質の台座様構造における局在は特異的であった:α−Src pAbによって検出される内因性および外因性のSrc様タンパク質のいずれも、またグリーン蛍光タンパク質の蛍光も、EPECまたはEHECの台座様構造において細胞質に比べて濃縮されなかった。
総合して、これらの結果は、c−Ablの活性は、チロシンキナーゼのうちで、EPECまたはEHECによって、およびEPECのTirのリン酸化によって開始される台座様構造形成のために十分であることを示唆する。Abl−/−/Arg−/−細胞を用いる場合の結果は、PDに対して感受性であり、台座様構造において局在する能力およびTirまたは他の台座様構造タンパク質をリン酸化する能力をc−Ablと共有する、他のチロシンキナーゼもまた、充足し得ることを示唆する。実際に、チロシンキナーゼの間の機能的重複は、Ablファミリーメンバーの間ですら、よく認識される。これらの研究は、EHECの台座様構造形成におけるチロシンのリン酸化に関する役割を同定する最初の結果、および、EPECまたはEHECのいずれかのシグナル伝達のために十分であるチロシンキナーゼの最初の記載を提供した。これらの結果は、PDまたは関連化合物が、EPECおよびEHECの感染を処置するまたは予防するために有用であり得ることを示す。
マウスにおけるC.rodentium感染が、人におけるEPEC感染の有用なモデルであるか否かを決定するために、C.rodentiumがEPECと同じ機構によって台座様構造形成を引き起こすか否かが問題である。Tir、リン酸化チロシン、Nck、N−WASP、Abl、およびArp2/3複合体は全てがC.rodentiumの台座様構造中に局在することを見出した。さらに、C.rodentiumは、N−WASP欠損マウス由来の線維芽細胞で台座様構造を形成し得なかった。次に、C.rodentiumの台座様構造がPDに対して感受性であるか否かを決定した。PDは、実際に、C.rodentiumの台座様構造を遮断し、「逆転」した。総合して、これらの結果は、EPECおよびC.rodentiumによって同じ機構で誘導される台座様構造は、PDによって遮断され、逆転されることを示唆する。
本発明の化合物のマウスにおける効力を試験するために、PDおよびSTIをマウスに導入する手段、および血清中のこの化合物を検出する手段を開発した。加えて、インビボでのVVについてのLD90を決定した。
EPECおよびEHECの病因の研究は、E.coliのK12と比較して1387個の獲得および528個の欠損を含む、非常に複雑なゲノムによって、および、提案されるビルレンス要因の多くについて機能的アッセイがないことによって、制限される(Pernaら(1998)Infect.Immun.66:3810)。ここで、EPECおよびEHECの病因が線虫C.elegansにおいて研究され得る手段が同定された:特定の発育条件下で、この細菌は線虫を殺した。この殺虫は、ヒトの疾患に関連がある。なぜならば、ヒトにおいて非病原性である細菌変異体もまた、線虫を殺さないからである。
ポリオーマウイルスタンパク質Middle T(MT)は、このウイルスが高レベルの増殖性の感染を生じ、インビトロで細胞を形質転換し、そしてマウスの感受性系統において腫瘍を生成するために必須である。MTは、宿主細胞のキナーゼc−Src、c−Fynおよびc−Yesを補充し、それらに結合し、そしてそれらを活性化するII型内在性膜タンパク質である。多くのインビトロ研究およびインビボ研究は、これらのチロシンキナーゼに結合し、そして活性化させるMTの能力が、ウイルスの増殖促進機能および発癌機能のために必要であることを確証した。実質的に、全てのヒトは、2つの公知のヒトポリオーマウイルス(JCVおよびBKV)の各々に永続的に感染している。
本実験では、HIVの複製に対するSTI−571の効果を調べた。培養マクロファージを、培地、HIV−Bal、種々の用量のSTI−571、またはHIV−1 Balとの組み合わせた種々の用量のSTI−571のいずれかにより感染させた。ウイルス複製(p24レベルにより測定される)は、STI−571の添加により、用量依存的な様式で1/4にまで減少した(表1)。これらの結果は、STI−571が、HIV感染のインヒビターとして有用であることを示す。
本実験では、多数の生物学的に関連するチロシンキナーゼ(Abl、PDGFRおよびSrc)に対する新規の強力なインヒビターを開発することを目論んだ。STI−571とピリド[2,3−d]ピリミジンとを誘導体化(derivitize)した(Goosneyら(2000)Ann.Rev.Cell Dev.Biol.,16:173;Knuttonら(1989)Lancet 2:218)。これらの誘導体を、異なる所望の特徴(可溶性の最適化、単なる薬物動態特性および薬理学特性、ならびに微生物の病因に影響するキナーゼをブロックするが、免疫クリアランスに影響するキナーゼをブロックしないことにおける特異性が挙げられる)に基づいてスクリーニングした。このようなスクリーニングに基づいて、STI−571を同定した(上記実験2を参照のこと)。これらの結果は、STI−571とピリド[2,3−d]ピリミジンとを誘導体化することが、新規の特異性または望ましいインビボ特性を有する分子をもたらし得ることを示す。
本実験は、選択されたチロシンキナーゼインヒビターが、Mycobacterium tuberculosis(TB)(結核の病原体)の病因に影響し得るか否かに焦点を当てた。培養されたヒトマクロファージ(株THP−1)へのTBの侵入を、基本的にMillerおよびShinnick(2001)、BMC Microbiol.、1:26に記載されるように実行した。簡潔に言うと、TB培養物を、30分間〜2時間の間、この細胞に添加した。次に、アクチノマイシンDを、この培養物に添加し、細胞外に残るあらゆる細菌を殺した。それから、このアクチノマイシンDを洗い流し、この細胞を溶解させ、陥入した細菌を遊離させた。次に、この溶解物を、細菌用プレートにプレートし、そして回収されたコロニーの数を数えた。実験を、100nM〜10μMの範囲の濃度(他のEPECアッセイおよびVVアッセイにおいて有効であることが示されている濃度)のPD、STI−571の添加を伴うか、または伴わないで実行した。
Claims (26)
- 細菌感染またはウイルス感染を予防または処置するための方法であって、該方法は、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを、該チロシンキナーゼインヒビターを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記チロシンキナーゼインヒビターは、アクチンの運動性およびウイルスの放出を阻害し、該チロシンキナーゼインヒビターは、慢性骨髄性白血病を含む癌の形態を処置または予防するために有用である、方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターは、少なくとも1種のAblファミリーチロシンキナーゼまたはSrcファミリーチロシンキナーゼを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記Ablファミリーチロシンキナーゼインヒビターは、メシル酸イマチニブまたはメシル酸イマチニブの薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体である、方法。
- 前記メシル酸イマチニブ誘導体は、STI−Xである、請求項4に記載の方法。
- 前記Ablファミリーチロシンキナーゼインヒビターは、ピリド[2,3−d]ピリミジンである、請求項3に記載の方法。
- 前記ピリド[2,3−d]ピリミジンは、PD173955、PD173952、PD173958、PD173956、PD166326、SKI DV1−10、PD180970;SKI DV2−43、SKI DV2−47、SKI DV1−28、SKI DV2−45、SKI DV2−35、SKI DV2−33、SKI DV2−89、SKI DV−M017、SKI DV−M016、SKI DV2−43、SKI DV2−53、SKI DV2−71またはSKI DV2−87である、請求項6に記載の方法。
- 前記ピリド[2,3−d]ピリミジンは、PD173952またはPD166326である、請求項7に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターは、ZD−6474、PTK−787/ZK−224584、CP−547632、BMS354825、SU11248、SU011248、ゲフィチニブまたはエルロチニブ(erlotinib)である、請求項1に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターは、経口投与、経鼻投与、口腔投与、舌下投与、静脈内投与、経粘膜投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、皮下投与、吸入による投与、または髄腔内投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルス感染は、ワクシニアウイルス、痘瘡ウイルス、JCウイルス、BKウイルス、ヘルペスウイルスまたはヒト免疫不全ウイルスに起因する、請求項1に記載の方法。
- 前記細菌感染は、Escherichia coli、Helicobacter pylori、Listeria monocytogenes、Salmonella typhimurium、Shigella FlexneriまたはMycobacterium tuberculosisに起因する、請求項1に記載の方法。
- ワクシニアウイルス、痘瘡ウイルス、ポリオーマウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)またはヒト免疫不全ウイルスに起因するウイルス感染の予防または処置のために、チロシンキナーゼインヒビターを被験体に投与するための方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターは、Ablファミリーチロシンキナーゼインヒビターである、請求項13に記載の方法。
- 前記Ablファミリーチロシンキナーゼインヒビターは、メシル酸イマチニブ、STI−Xまたはピリド[2,3−d]ピリミジンである、請求項14に記載の方法。
- 前記ピリド[2,3−d]ピリミジンは、PD173955、PD173952、PD173958、PD173956、PD166326、SKI DV1−10、PD180970;SKI DV2−43、SKI DV2−47、SKI DV1−28、SKI DV2−45、SKI DV2−35、SKI DV2−33、SKI DV2−89、SKI DV−M017、SKI DV−M016、SKI DV2−43、SKI DV2−53、SKI DV2−71またはSKI DV2−87である、請求項15に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターは、ZD−6474、PTK−787/ZK−224584、CP−547632、BMS354825、SU11248、SU011248、ゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項14に記載の方法。
- Escherichia coli、Helicobacter pylori、Listeria monocytogenes、Salmonella typhimurium、Shigella FlexneriまたはMycobacterium tuberculosisに起因する細菌感染の予防または処置のために、チロシンキナーゼインヒビターを被験体に投与するための方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターは、Ablファミリーチロシンキナーゼを阻害する、請求項18に記載の方法。
- 前記Ablファミリーチロシンキナーゼインヒビターは、メシル酸イマチニブ、STI−Xまたはピリド[2,3−d]ピリミジンである、請求項19に記載の方法。
- 前記ピリド[2,3−d]ピリミジンは、PD173955、PD173952、PD173958、PD173956、PD166326、SKI DV1−10、PD180970;SKI DV2−43、SKI DV2−47、SKI DV1−28、SKI DV2−45、SKI DV2−35、SKI DV2−33、SKI DV2−89、SKI DV−M017、SKI DV−M016、SKI DV2−43、SKI DV2−53、SKI DV2−71またはSKI DV2−87である、請求項20に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼインヒビターは、ZD−6474、PTK−787/ZK−224584、CP−547632、BMS354825、SU11248、SU011248、ゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項18に記載の方法。
- 細菌感染またはウイルス感染を予防または処置するための方法であって、該方法は、治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを、該チロシンキナーゼインヒビターを必要とする被験体に投与する工程を包含し、該チロシンキナーゼインヒビターは、以下の式に記載される化合物:
ここで:
R1は、4−ピラジニル;1−メチル−1H−ピロリル;アミノ置換フェニルもしくはアミノ低級アルキル置換フェニルであって、各々の場合において該アミノ基は遊離であるか、アルキル化されているか、またはアシル化されている、置換フェニル;5員環の炭素原子で結合した1H−インドリルまたは1H−イミダソリル;あるいは非置換ピリジルもしくは低級アルキル置換ピリジルであって、環の炭素原子で結合し、その窒素原子は酸素で置換されていないかもしくは酸素で置換されている、ピリジルであり;
R2およびR3は、各々独立に、別の水素または低級アルキルであり、ラジカルR4、R5、R6、R7およびR8のうちの1つまたは2つは、各々ニトロ、フルオロ置換低級アルコキシまたは以下の式のラジカル
−N(R9)−C(=X)−(Y)n−R10
であり、ここで:
R9は、水素または低級アルキルであり;
Xは、オキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはO−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり;
Yは、酸素またはNH基であり、
nは、0または1であり;そして
R10は、少なくとも5個の炭素原子を有する脂肪族ラジカル、または芳香族ラジカル、芳香族−脂肪族ラジカル、脂環式ラジカル、脂環式−脂肪族ラジカル、複素環式ラジカルまたは複素環式脂肪族ラジカルであり;
そして残りのラジカルR4、R5、R6、R7およびR8は、各々独立に、別の水素、低級アルキルであり、該低級アルキルは、置換されていないか、あるいは遊離もしくはアルキル化されたアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルで置換されているか、またはモルホリニル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシもしくはエステル化ヒドロキシ、遊離アミノ、アルキル化アミノもしくはアシル化アミノまたは遊離カルボキシもしくはエステル化カルボキシで置換されている、方法。 - 請求項23に記載の方法であって、前記チロシンキナーゼインヒビターは、請求項23に記載の式に従う化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体を含み、
ここで:
R1は、4−ピラジニル;1−メチル−1H−ピロリル;アミノ置換フェニルもしくはアミノ低級アルキル置換フェニルであって、各々の場合において該アミノ基は遊離であるか、1もしくは2つの低級アルキルラジカルでアルキル化されているか、または低級アルカノイルもしくはベンゾイルでアシル化されている、置換フェニル;5員環の炭素原子で結合した1H−インドリルまたは1H−イミダゾリル;あるいは非置換ピリジルもしくは低級アルキル置換ピリジルであって、環の炭素原子で結合し、その窒素原子は酸素で置換されていないかもしくは酸素で置換されている、ピリジルであり;
R2およびR3は、各々独立に、別の水素または低級アルキルであり、ラジカルR4、R5、R6、R7およびR8のうちの1つまたは2つは、各々ニトロ、フルオロ置換低級アルコキシまたは以下の式のラジカル
−N(R9)−C(=X)−(Y)n−R10
であり、ここで:
R9は、水素または低級アルキルであり;
Xは、オキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはO−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり;
Yは、酸素またはNH基であり、
nは、0または1であり;そして
R10は、5〜22個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素ラジカル;フェニルラジカルまたはナフチルラジカルであって、その各々は、置換されていないか、あるいはシアノ、低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル、アミノ低級アルキル、(4−メチル−ピペラジニル)−低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾリルアミノ、カルボキシで置換されているか、または低級アルコキシカルボニルまたはフェニル低級アルキルで置換されており、該フェニル低級アルキルで置換されたフェニルラジカルは、置換されていないかまたは上記のように置換されている、ラジカル;30個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルまたはシクロアルケニルラジカルであって、該シクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分のシクロアルキル低級アルキルまたはシクロアルケニル低級アルキルは各々、30個までの炭素原子を有する、ラジカル;単環式ラジカルであって、5〜6個の環構成原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個の環のヘテロ原子を有し、1もしくは2つのベンゼンラジカルが該単環式ラジカルに融合していてもよい、単環式ラジカル;あるいはそのような単環式ラジカルで置換された低級アルキルであり;
そして残りのラジカルR4、R5、R6、R7およびR8は、各々独立に、別の水素、低級アルキルであり、該低級アルキルは、置換されていないか、あるいはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルで置換されているか、またはモルホリニルまたは低級アルカノイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシ、または低級アルコキシカルボニルで置換されている、方法。
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