JP2005523282A - 精上皮腫を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］−ベンズアミドの使用 - Google Patents

Abstract

式Ｉ
【化１】

の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩が、精上皮腫の処置に用いられ得る。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、精上皮腫の処置で用いるための医薬組成物の製造用の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（以下：「化合物Ｉ」）、またはその医薬的に許容される塩、精上皮腫の処置での化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩の使用、および精上皮腫に罹患しているヒトを含む温血動物を処置する方法（かかる処置が必要な該動物に、有効用量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を投与することによる）に関する。

精巣の生殖細胞性腫瘍は、北米男性の悪性腫瘍の僅か１％から２％を占める、希な新生物である。しかしながらそれは、年齢２０〜３４の男性で最も一般的な悪性腫瘍であり、そして疫学研究は過去３０年間で発生率が２倍化していることを示した。生殖細胞性腫瘍のうち約４５％が精上皮腫であり、患者の大部分が臨床上ステージＩの疾病である。患者のうち１５％から２０％のみが、隔膜下リンパ節への転移（ステージＩＩの疾病）を有し、そして５％未満の患者が、遠位転移性疾病となる。

ステージＩの精上皮腫（腫瘍が精巣に限られ、かつリンパ管造影図が陰性である）のための標準的処置は、精巣摘除術の後、傍大動脈および骨盤のリンパ節の同側照射を含む。ステージＩＩの精上皮腫（腫瘍が隔膜下のリンパ節に広がっている）の処置は、関連部位へ広げた照射処置を含む。

精上皮腫患者の約１０〜２０％が、摘出したリンパ節中に微小転移を有する。Marks et al., J. Urol. 143:524 (1990)を参照されたい。従って、ステージＩの精上皮腫の標準的処置の一環としての局所性リンパ節照射は、全精上皮腫患者の約８５％で不必要である。精巣摘除術後の照射は一般に非常に耐容性であるが、２次性の悪性腫瘍、生殖能力の低下、および持続性陰嚢浮腫の発生率の上昇を含む、局所性の合併症が報告された。Hunter, et al., Cancer 64:1608 (1989)；Thomas, et al., J. Urol. 12:313 (1989)を参照されたい。

本発明は、特に２次的照射または化学療法処置の必要性を減少するため、および結果として生じる不妊を減らすための、精上皮腫の処置における代替療法の必要性に応える。

驚くべきことに、精上皮腫が化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩で十分に処置され得ることが示された。
従って、本発明は、精上皮腫を処置するための医薬品の製造のための、
式Ｉ

を有する４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。

本発明は特に、化合物Ｉに感受性のあるｃ−Ｋｉｔ変異と関係する精上皮腫を処置するための医薬品の製造のための化合物Ｉの使用に関する。
本発明はとりわけ、ｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼ中のＹ８２３Ｄ、Ｎ８２２Ｋ、またはＤ８１６Ｈ変異と関係する精上皮腫を処置するための医薬品の製造のための、化合物Ｉの使用に関する。

４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたはその医薬的に許容される塩結晶形が、化合物Ｉとして本明細書で言及される。

用語「４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド」は、欧州特許出願番号９９８４７３で記載されるβ結晶形を含む。

化合物Ｉの製造、および特に抗腫瘍薬剤としてのその使用は、１９９３年１０月６日に公開された欧州特許出願番号ＥＰ−Ａ−０５６４４０９の実施例２１、および他の多数の国の均等特許出願および特許、例えば、米国特許５，５２１，１８４および日本国特許２７０６６８２で記載されている。

用語「化合物Ｉ感受性のＫｉｔ変異と関係する精上皮腫」によって、本発明者は、生殖細胞性腫瘍が１以上の変異を有するｃ−Ｋｉｔ（このｃ−Ｋｉｔ変異は、化合物Ｉによるチロシンキナーゼ活性の阻害に、試験管内で、約１０ｎＭから５０μＭ、好ましくは１０ｎＭから１０μＭ、最も好ましくは１０ｎＭから１μＭのＩＣ_５０で感受性である）を含有する精上皮腫を示す。

用語「ｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼ中のＹ８２３Ｄ、Ｎ８２２Ｋ、および／またはＤ８１６Ｈ変異と関係する精上皮腫」によって、本発明者は、次の変異Ｙ８２３Ｄ、Ｎ８２２Ｋ、またはＤ８１６Ｈのうち１つ以上を有するヒトｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼを含有する、精上皮腫を示す。

アミノ酸名は完全に記載されるか、あるいは１文字または３文字表記が用いられる。変異は、一般に認められた命名法、例えば、共に位置３８０のアラニンがトレオニンにより置き換えられていることを示す「Ａｌａ３８０Ｔｈｒ」または「３８０Ａｌａ→Ｔｈｒ」により言及される。変異の位置を示すアミノ酸番号は、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースの受託番号Ｐ１０７２１で与えられる、天然のヒトｃ−Ｋｉｔタンパク質のアミノ酸ナンバリングを意味している。

Ｙ８２３Ｄは、位置８２３のアミノ酸であるチロシンが、アスパラギン酸で置き換えられていることを示している。
Ｎ８２２Ｋは、位置８２２のアミノ酸であるアスパラギンが、リジンで置き換えられていることを示している。
Ｄ８１６Ｈは、位置８１６のアミノ酸であるアスパラギン酸が、ヒスチジンで置き換えられていることを示している。

本明細書で用いられる用語「処置」は、治療用の処置および予防上の処置を意味している。
本明細書で用いられる用語「治療用」は、精上皮腫の持続症状を処置するのに有効であることを意味している。
用語「予防上」は、精上皮腫の発病または再発の予防を意味している。

化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸の様な無機酸、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、またはシュウ酸の様な脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリジンの様なアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸の様な芳香族カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸の様な芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸の様な複素環式芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−、または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または脂肪族スルホン酸、例えば、ベンゼン−、ｐ−トルエン−、またはナフタレン−２−スルホン酸の様な芳香族スルホン酸との医薬的に許容される酸付加塩である。

化合物Ｉのモノメタンスルホン酸付加塩（以下、「化合物Ｉのメシル酸塩」）、およびその好ましい結晶形が、１９９９年１月２８日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／０３８５４に記載されている。

種、年齢、個々の状態、投与方法、および当該臨床状態に依存して、有効用量、例えば、１日用量約１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２００〜６００ｍｇ、特に４００ｍｇが、体重約７０ｋｇの温血動物に投与される。切除不可能および／または転移性悪性精上皮腫の患者のためには、１日当たり４００ｍｇの開始用量が推奨され得る。１日当たり４００ｍｇでの治療に対する応答性を確認後、不適当な応答性の患者に対して、用量漸増が安全に考慮され、そして処置が有益であり、かつ制限的毒性が存在しない限り、患者は処置が継続される。

本発明は、精上皮腫を有するヒト対象に、化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩を投与する方法にも関し、これは、医薬的有効量の化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩をヒト対象に投与することを含む。好ましくは、異例の３ヶ月間１日１回投与される。本発明は、１日用量の化合物Ｉのメシル酸塩２００から６００ｍｇ、特に４００から６００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇが投与される、方法に特に関する。

化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩が、精上皮腫のより効果的な予防または好ましくは処置となることが、確立された研究モデル、そして本明細書で記載される研究モデルにより示され得る。当該技術分野の技術者は、上記および下記の治療上の適応および有益な効果を示すための関連研究モデルを十分に選択できる。例えば、医薬活性は、臨床研究、または特に下記の研究方法で示される。

Ｋｉｔプロトオンコジーンは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、単球コロニー刺激因子受容体（ｃ−ｆｍｓ）、およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）と密接に関連する、１４５ｋＤの膜貫通型チロシンキナーゼ（ＴＫ）をコード化する。これは、造血幹細胞、肥満細胞、メラノサイト、カハールの間質細胞、上皮内リンパ球、および生殖細胞で発現される。天然に存在するＫｉｔ欠損症のマウスモデルの研究により、Ｋｉｔが、子宮内での生殖細胞の生存に必要であることが示された。出生後、Ｋｉｔは、ライジヒ細胞、精原細胞、および円形精子細胞により発現される。精上皮腫および精細管内生殖細胞新生物（intratubular germ cell neoplasia）（ＩＴＧＣＮ）は、たいてい膜結合Ｋｉｔを発現する（免疫組織化学により示される）。対照的に、非精上皮腫の生殖細胞性腫瘍（ＧＣＴ）の少数のみが、細胞質Ｋｉｔを発現するが、膜Ｋｉｔを発現しない。混合型ＧＣＴにおいて、膜Ｋｉｔ発現は精上皮腫成分に限られる。

混合型卵巣未分化胚細胞腫／卵黄嚢腫瘍の場合、変異は両腫瘍成分で検出された。しかしながら、膜Ｋｉｔの免疫反応性は、未分化胚細胞腫成分に限られた（卵黄嚢成分は、細胞質Ｋｉｔ染色がただ弱かっただけである）。該結果は、変異、または自己分泌／傍分泌Ｋｉｔ活性がＩＴＧＣＮおよび精上皮腫／未分化胚細胞腫の発生で働くが、該細胞での正常Ｋｉｔシグナルのダウンレギュレーションまたは低下が、非精上皮腫ＧＣＴへの進行と関係することを示した。
ゆえに、本発明者は、精上皮腫腫瘍と関係する、構造的に活性化されたＫｉｔキナーゼアイソフォームの阻害における化合物Ｉの有効性を研究することを決意した。

方法
Ｋｉｔ変異の分析：純粋な精上皮腫の例は、保管病理標本から選択された。切片は、ホルマリン固定、パラフィン包埋標本、および腫瘍細胞を富化させるような切り口から調製された。ある場合では、レーザーキャプチャー顕微鏡を用いて、腫瘍細胞を富化させた。少数の患者では、新鮮な凍結腫瘍標本が利用可能であり、これを用いてゲノムＤＮＡおよび／またはＲＮＡを調製した（Rader A, et col. Cancer 2001; 93:275およびLux ML, et al. Am.J.Pathol. 2000; 156:791-795に記載）。

既に記載されている（Rader A et al.）、ゲノムＤＮＡのＰＣＲは、次に挙げるプライマー対（５’−３’表記）を用いて行われた：エクソン９Ｆ ＡＴＧＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＧＴＡＣＴＧＣＣ；エクソン９Ｒ ＡＧＡＧＣＣＴＡＡＡＣＡＴＣＣＣＣＴＴＡ；エクソン１１Ｆ ＣＣＡＧＡＧＴＧＣＴＣＴＡＡＴＧＡＣＴＧ；エクソン１１Ｒ ＡＣＣＣＡＡＡＡＡＧＧＴＧＡＣＡＴＧＧＡ；エクソン１３Ｆ ＣＡＴＣＡＧＴＴＴＧＣＣＡＧＴＴＧＴＧＣ；エクソン１３Ｒ ＡＣＡＣＧＧＣＴＴＴＡＣＣＴＣＣＡＡＴＧ；エクソン１７Ｆ ＴＧＴＡＴＴＣＡＣＡＧＡＧＡＣＴＴＧＧＣ；エクソン１７Ｒ ＧＧＡＴＴＴＡＣＡＴＴＡＴＧＡＡＡＧＴＣＡＣＡＧＧ。

Ｋｉｔの単位複製配列を、Choy YS等（Annals of Human Genetics 1999;63:383-391）により既に記載されたトランスゲノムＷＡＶＥ機械を用いたＤ−ＨＰＬＣにより分析した。点変異を検出するための変性温度は、各プライマーで最適化された（エクソン９ ５８℃、エクソン１１ ５７℃、エクソン１３ ５９℃、エクソン１７ ５８℃）。単位複製配列は双方向で配列決定され、全変異の独自性が、個々の増幅産物の２次分析により確認された（Rader A et al.）。利用可能な凍結材料の場合は、全長ＫｉｔｃＤＮＡが配列決定された（Lux ML, et al.）。

試薬：化合物Ｉのメシル酸塩 リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ；Gibco-BRL）１ｍｌ中への化合物の溶解により、阻害剤の新鮮な１０ｍＭストック溶液が、それぞれの実験前に作成された。

抗体：ポリクローナルウサギ抗Ｋｉｔ抗体（ｃ−Ｋｉｔ Ａｂ−１）は、１：５００希釈で用いられた（ｃ−Ｋｉｔ Ａｂ−１；Oncogene, Cambridge, MA）。抗リン酸チロシン抗体（ＰＹ２０）は、１：１０００希釈で用いられた（ＰＹ２０ Transduction Laboratories；Lexington, KY）。ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウス抗体は、１：５０００希釈で、そしてヤギ抗ウサギ抗体は、１：１０，０００希釈で用いられた（Pierce; Rockford, IL）。

試験管内研究：変異型Ｋｉｔ ｃＤＮＡコード化プラスミドは、野生型ｃＤＮＡの変異誘発指向部位で生成された。全変異は、双方向の配列決定により確認された。ＣＨＯ（チャイニーズハムスター子宮）細胞株は、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から入手され、Bold G等（［公開された誤植は、J Med Chem 2000 Aug 10;43(16):3200で明らかである］Journal of Medicinal Chemistry 2000; 43:2310-2323）により既に記載された方法で維持された。

細胞は、製造元のプロトコールに従い、リポフェクタミンプラス（Invitrogen Life Technologies）を用いて、野生型または変異型Ｋｉｔタンパク質のｃＤＮＡコード化プラスミドで、一過性にトランスフェクションされた。トランスフェクションの２４時間後、該細胞は、対照培地、または色々な濃度の化合物Ｉのメシル酸塩含有培地で、９０分間処理された。続いて、該細胞が回収され、タンパク質可溶化物が調製され、既に記載（Lux ML, et al.）のＫｉｔ活性について解析された。

結果
実施例１：純粋な精上皮腫でのＫｉｔ変異の範囲および頻度
精上皮腫で生じるＫｉｔ変異のタイプおよび頻度をさらに調べるために、我々は４３個の保管ケースを分析した。全腫瘍が純粋な精上皮腫であった；重度のリンパ球浸潤を有する場合、レーザーキャプチャー顕微解剖を行い、腫瘍ＤＮＡを富化させた。ＰＣＲ増幅を、変性ＨＰＬＣ（Transgenomic WAVE system）によりスクリーニングし、そして検出した変異を直接的ＤＮＡ配列決定により確認した。Ｄ８１６変異のある場合を含む場合のいくつかが、エクソン１７にインフレームの点変異を含有していた。興味深いことに、変異の大部分はＤ８１６Ｖであったが、Ｎ８２２ＫおよびＹ８２３Ｄの例も見出された（概要についての表を参照）。Ｄ８１６Ｖ、Ｎ８２２Ｋ、およびＹ８２３Ｄ変異が、精上皮腫で明らかにされたことは無かった。

化合物Ｉのメシル酸塩が、精上皮腫腫瘍と関係するある構造的活性化Ｋｉｔキナーゼアイソフォームを阻害する。
化合物Ｉのメシル酸塩の選択性は、ＡＢＬ、Ｋｉｔ、およびＰＤＧＦＲのＡＴＢ結合ポケットとは可逆的に結合するが、他のチロシンキナーゼとは結合しない能力と関連する。Ｋｉｔの変異がキナーゼ活性を導くことによる分子機序は完全に解明されているわけではないが、ある変異は、ＡＴＰ結合ポケットと化合物Ｉのメシル酸塩の相互作用を阻害することが可能である。該可能性を調べるために、代表的な精上皮腫由来の構造的活性化Ｋｉｔ腫瘍性タンパク質を、ＣＨＯ細胞への一過性トランスフェクションにより発現させ、化合物Ｉのメシル酸塩による、阻害に対する感受性について調べた。上記の残基８２２または８２３のアミノ酸置換を有する変異型Ｋｉｔアイソフォームが、化合物Ｉのメシル酸塩に対して感受性が高く、これは試験管内で、約１００〜２００ｎＭのＩＣ_５０であった。対照的に、ヒト精上皮腫と一般的に関連するＤ８１６変異は、５〜１０μＭ濃度を用いたときでさえ、化合物Ｉのメシル酸塩に対して抵抗性である。Ｄ８１６Ｈ変異体アイソフォームのキナーゼ活性は、化合物Ｉのメシル酸塩によって野生型Ｋｉｔのものより阻害されなかった。試験管内ＩＣ_５０は、約１μＭであった。

データ概要

総合すると、これらの結果は、化合物Ｉが精上皮腫の処置のための予期しない可能性を有することを示す。精上皮腫での化合物Ｉの効果を、化学療法に不応性の進行性転移疾病で、または放射線療法前に、小容積の後腹膜疾病を有する患者で行う補助的試験療法（"window of opportunity" neoadjuvant setting）での臨床試験により試した。

さらなる発展としては、次の照射、化学療法処置を減らす必要性を減少し、そしておそらく結果として生じる不妊を減少する試みでの、ステージＩ疾病の患者での補助療法としての化合物Ｉの使用である。

化合物Ｉのメシル酸塩処置の非常に良好な耐容性
化合物Ｉのメシル酸塩での処置は、総合的に非常に耐容である。抜け毛も見られず、そして患者は、該薬物のカプセル剤の嚥下に関係して、約１５分間続く軽い一過性の吐き気のみを報告したが、これは食物と共に薬剤を服用することにより改善した。血液細胞数の変化は、とりたてて無かった。彼女の血液ヘモグロビン濃度は、化合物Ｉのメシル酸塩での治療中１１８ｇ／Ｌから１２５ｇ／Ｌの間で（事前の値は１２０ｇ／Ｌであった）、白血球細胞数は、３．２×１０^９／Ｌから４．４×１０^９／Ｌ（５．５×１０^９／Ｌ）、顆粒球数は、１．５２×１０^９／Ｌから２．３９×１０^９／Ｌ（３．２×１０^９／Ｌ）、そして血小板数は、２６１×１０^９／Ｌから３６５×１０^９／Ｌ（３６０×１０^９／Ｌ）で変動した。薬剤と関連した肝臓、腎臓、または心臓毒性は見られなかった。排便頻度の増加（１日２から４回）、時たま起こる脚の筋痙攣、一過性のわずかな足関節のむくみ、および左腹部（ＬＶ）真皮節に位置する発疹を伴った帯状ヘルペス感染からなる、主な主観的毒性［全て悪性度１（ＮＣＩ ＣＴＣバージョン２．０）］が、化合物Ｉのメシル酸塩での治療中に診断された。世界保健機関（ＷＨＯ）のパフォーマンス状況は、化合物Ｉのメシル酸塩での治療中、１（癌関連症状あり）から０（正常）に改善した。

実施例２：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル)−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩（β結晶形）を有するカプセル剤
活性物質として化合物Ｉ（遊離塩基）１００ｍｇに対応する表題化合物（＝化合物Ｉのメシル酸塩）１１９．５ｍｇを含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。

組成物

該成分を混合し、該混合物を硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填することにより、カプセル剤を製造する。

実施例３：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル)−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩（β結晶形）を有するカプセル剤
活性物質として表題化合物（＝化合物Ｉのメシル酸塩）１１９ｍｇを含有するカプセル剤を、次の組成で製造する。

組成物

該成分を混合し、該混合物を硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填することにより、カプセル剤を製造する。
これらの実施例は本発明を説明するものであって、範囲を制限することを意図していない。

Claims (13)

1. 精上皮腫の処置で用いるための医薬組成物の製造のための、式Ｉ
   

   

   の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用。
2. 精上皮腫が、化合物Ｉに感受性のあるｃ−Ｋｉｔ変異と関係する、請求項１に記載の使用。
3. 精上皮腫が、ｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼ中のＹ８２３Ｄ、Ｎ８２２Ｋ、またはＤ８１６Ｈ変異と関係する、請求項１に記載の使用。
4. 精上皮腫の処置での式Ｉ
   

   

   
   の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩の使用。
5. 精上皮腫に罹患しているヒトを処置する方法であって、かかる処置が必要な該ヒトに、精上皮腫に対して有効量の式Ｉ
   

   

   の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
6. 式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドの医薬的に許容される酸付加塩が投与される、請求項５に記載の使用または方法。
7. 式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのメタンスルホン酸塩が投与される、請求項５に記載の使用または方法。
8. 式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩の１日用量２００から６００ｍｇが、成人に投与される、請求項７に記載の使用または方法。
9. 精上皮腫を有するヒト対象に、式Ｉ
   

   

   の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩を投与する方法であって、医薬的有効量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、またはその医薬的に許容される塩を、３ヶ月を超える期間１日１回ヒト対象に投与することを含む、方法。
10. 式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩の１日用量２００から６００ｍｇが投与される、請求項９に記載の方法。
11. 精上皮腫が化合物Ｉに感受性のあるｃ−Ｋｉｔ変異と関係する、請求項５に記載の方法。
12. 精上皮腫が、ｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼ中のＹ８２３Ｄ、Ｎ８２２Ｋ、またはＤ８１６Ｈ変異と関係する、請求項５に記載の方法。
13. 医薬的に許容される塩がモノメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の使用。