JP2007505859A - イマチニブおよびミドスタウリンでの消化管間質腫瘍の処置 - Google Patents
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Abstract
本発明は、消化管間質腫瘍、例えばイマチニブ耐性消化管間質腫瘍の処置用医薬の製造のための、(a)イマチニブまたはその薬学的に許容される塩および(b)ミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせの使用に関する。
Description
本発明は、消化管間質腫瘍(GIST)の処置用医薬組成物の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびタンパク質キナーゼC阻害剤、例えばスタウロスポリン誘導体ミドスタウリン(PKC412としても既知)またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ療法、GISTの処置におけるこの組み合わせ療法の使用、およびGISTを有するヒトを含む温血動物の処置法であって、そのような処置を必要とする該動物にイマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の有効な組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
消化管間質腫瘍(GIST)は、最近特徴付けられた間葉性新生物のファミリーであり、胃腸管、最も一般的に胃(全GISTの60〜70%)に由来し、およびまた食道、小腸、結腸および直腸に由来する。GISTはまた、稀に、胃腸管の外側に由来し得る。以前は、これらの腫瘍は平滑筋腫、平滑筋芽腫、または平滑筋肉腫または他のタイプの肉腫として様々に分類されていた。しかしながら、現在、GISTは、その独特な分子病因および臨床的特性に基づき、別の臨床病理学的集合を示すことが明らかである。GISTは、現在明確に−そして他のタイプと間葉性腫瘍と区別されて、例えば、典型的組織学的特性の証明によりおよび/またはKITタンパク質発現の免疫組織化学的証拠により、診断できる。
約20症例/百万の発症と推定されて相対的には稀であるが、GISTは胃腸管の最も一般的な間葉性新生物である。最近まで、唯一の有効な治療は外科的切除であった。慣用の細胞毒性化学療法剤および放射線療法の限られた有効性が、進行したGISTを常に進行性で致死的状態とし、患者の生存中央値は20ヶ月(転移性GIST)から1年またはそれ以下(手術後再発)の間で変化する。
イマチニブは、進行したGISTの患者の価値のある処置として、現在明らかになっている特異的チロシンキナーゼを選択的に阻害する小分子である。GISTの処置のための単剤療法としてのイマチニブの使用は、引用して本明細書に包含するPCT公報WO02/34727に記載されている。しかしながら、イマチニブへの第一の耐性が、患者の集団、例えば、一つの試験において患者13.7%で発現することが報告されている。加えて、多くの患者がイマチニブでの処置に耐性を獲得する。より一般的に、この耐性はある病巣においては進行に伴い一部であるが、他の病巣では疾患制御を続ける。故に、これらの患者はイマチニブ処置を続けるが、付加的なまたは別の治療の必要性が明らかである。
タンパク質キナーゼは、細胞シグナル伝達経路における重要な酵素の一つであり、細胞増殖および分化に中枢の役割を有する。PKCはセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである。PKCの少なくとも12個のイソ型が同定されており、それらはそれらの構造および基質要件に基づき、一般に3群に分けられる。PKCは、ヒト乳房腫瘍生検サンプルで正常乳房組織と比較して上昇していることが判明しており、そして高いPKC発現は、ヒト星状細胞腫の悪性の生物学的マーカーであると見なされている。PKCイソ型の一つ、PKCθは、T細胞における生存シグナル伝達の正のレギュレーターである。興味深いことに、GISTにおけるPKCθの構成的リン酸化により明らかであり、そして、GIST細胞死をもたらすPKCθ活性の阻害により証明されるように、PKCθはGISTで活性化されている。故に、PKCθは、GISTにおける治療的介入のための標的キナーゼの可能性があると見なし得る。特に、PKC阻害剤はイマチニブ耐性GISTの処置に有利である。
従って、本発明は、GISTの患者にイマチニブおよびタンパク質キナーゼCの阻害剤の組み合わせを投与することを含む、GISTの患者の処置法に関する。
イマチニブの製造および、とりわけ抗腫瘍剤としてのその使用は、1993年10月6日公開の欧州特許出願EP−A−0564409の実施例21ならびに、他の多くの国の対応特許出願および特許、例えばUS特許5,521,184および日本特許2706682に記載されており、これらを全て引用して本明細書に包含する。
薬学的に許容される塩は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸との、または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸、またはアミノ酸、例えばアルギニンまたはリシン、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、2−フェノキシ−安息香酸、2−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、芳香族性−脂肪族カルボン酸、例えばマンデル酸またはケイ皮酸、ヘテロ芳香族性カルボン酸、例えばニコチン酸またはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、例えばメタン−、エタン−または2−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または芳香族性スルホン酸、例えばベンゼン−、p−トルエン−またはナフタレン−2−スルホン酸とのような、薬学的に許容される酸付加塩である。
イマチニブのモノメタンスルホン酸付加塩およびその好ましい結晶形は、1999年1月28日公開のPCT特許出願WO99/03854に記載されている。イマチニブのモノメタンスルホン酸塩は、多くの国で、商標名Glivec(登録商標)またはGleevecTMとして市販されている。
種、年齢、個々の状態、投与の形態および問題の臨床像に依存して、イマチニブ、特にそのモノメタンスルホン酸塩として、例えば経口投与で1日約100−1000mg、好ましくは200−600mg、とりわけ400mgである有効量を、体重約70kgの温血動物、特にホモ・サピエンスの患者に投与する。切除不能および/または転移性悪性GISTの成人患者で、400−600mg/日、特に600mg/日のイマチニブの経口投与量での開始が、本発明に従って推奨される。治療に対する評価の後応答が不適切な患者に対して、800または1000mg/日のイマチニブまでの用量漸増が安全に考慮でき、患者を治療により利益を受け、制限する毒性がない限り、処置し得る。
タンパク質キナーゼC阻害剤およびそれらの投与は、米国特許5,093,330に記載され、それを引用して本明細書に包含する。ミドスタウリンが特に重要なタンパク質キナーゼC阻害剤である。
ミドスタウリン、式N−[(9S,10R,11R,13R)−2,3,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−9−メチル−1−オキソ−9,13−エポキシ−1H,9H−ジインドロ[1,2,3−gh:3',2',1'−lm]ピロロ[3,4−j][1,7]ベンゾジアゾニン−11−イル]−N−メチルベンズアミド:
のスタウロスポリン誘導体またはその塩をミドスタウリンまたはPKC412と呼ぶ。
ミドスタウリンおよびタンパク質キナーゼCの選択的阻害剤としてのその使用およびその薬学的に許容される塩は、前記の包含する米国特許5,093,330に記載されている。
ミドスタウリンは経口で約300mg/日まで、例えば100〜300mg/日投与できる。ミドスタウリンは1回投与量として投与するかまたは1日あたり2回もしくは3回、好ましくは2回に分ける。ミドスタウリンの特に重要な投与量は、200−225mg/日、特に100mg、1日2回(合計200mg/日)である。投与量の上限は、副作用により設定され、処置されている患者の試験により決定できる。
本明細書で使用する“イマチニブ耐性GIST”または“消化管間質腫瘍はイマチニブでの治療に難治性である”なる用語は、イマチニブがもはや治療的に効果がないか、または治療効果が減少している消化管間質腫瘍を定義する。
本発明は、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用に関する。本発明は、消化管間質腫瘍、例えばイマチニブ耐性消化管間質腫瘍の処置用薬剤の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
このような組み合わせ治療剤を、本明細書で“本発明の組み合わせ”と呼ぶ。“本発明の組み合わせ”は、とりわけ組み合わせ製剤である。本明細書で使用する“組み合わせ製剤”なる用語は、とりわけ上記で定義の少なくとも2種の活性成分を独立して、または区別される用量の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時に、または異なった時点で投与できる点で、“複数部分のキット”を意味する。複数部分のキットは、例えば同時にまたは時間的にずらして、キットのいずれかの部分と同じまたは異なる間隔で異なる時点で投与できる。好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用における処置疾患に対する効果が、いずれか一方の活性成分のみの使用により得られるであろう効果よりも大きいように選択する。組み合わせ製剤において投与すべきイマチニブ対ミドスタウリンの比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または、患者の年齢、性別、体重などために異なる必要性が起こり得る単独の患者の必要性に合うように変化できる。
本発明は、さらに、両方の化合物またはそれらの塩を同時に、GISTの処置に使用するための指示書と共に含むものである、包装されたイマチニブまたは包装されたミドスタウリンに関する。
一つの局面において、本発明は、GISTを処置する方法であって、処置を必要とする温血動物に、特にヒトに、GISTに対して併用で治療的有効である量で“本発明の組み合わせ”を投与することを含む。より特に、本発明は、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の有効な組み合わせを患者に投与することを含む、GISTを有する患者の処置法を提供する。より特に、本発明は、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の有効な組み合わせを患者に投与することによる、GISTを有する患者の処置法であって、ここで、イマチニブを1日100〜1000mg、好ましくは1日200〜800mg、特に1日400、600または800mg、最も特に1日600mgを経口医薬製剤として投与し、そしてミドスタウリンを1日100〜300mg、特に1日150〜250mg、最も特に1日200mgを経口医薬製剤として投与するものである、方法を提供する。最も好ましくは、イマチニブをそのモノメタンスルホン酸塩として投与する。
本発明は、消化管間質腫瘍、例えばイマチニブ耐性消化管間質腫瘍の処置用医薬の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用であって、ここで、イマチニブおよびミドスタウリンを個々に投与するものである使用に関する。本発明の一つの態様において、イマチニブおよびミドスタウリンを各々経口投与する。
医薬組成物
イマチニブ医薬製剤
100mgのイマチニブ(遊離塩基)に対応する119.5mgのイマチニブメシレートを含むカプセルを、下記の組成で製造する:
カプセルを、成分を混合し、混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
イマチニブ医薬製剤
100mgのイマチニブ(遊離塩基)に対応する119.5mgのイマチニブメシレートを含むカプセルを、下記の組成で製造する:
ミドスタウリン医薬製剤
組成物A:
Gelucire 44/14(82部)を60℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(18部)を融解物質に添加する。得られた混合物を均質化し、得られた分散物を種々のサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものは25mgの他のものは75mgのミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは経口投与に適する。
組成物A:
Gelucire 44/14(82部)を60℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(18部)を融解物質に添加する。得られた混合物を均質化し、得られた分散物を種々のサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものは25mgの他のものは75mgのミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは経口投与に適する。
組成物B:
Gelucire 44/14(86部)を60℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(14部)を融解物質に添加する。混合物を均質化し、得られた分散物を種々のサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものは25mgの他のものは75mgのミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは経口投与に適する。
Gelucire 44/14(86部)を60℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(14部)を融解物質に添加する。混合物を均質化し、得られた分散物を種々のサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものは25mgの他のものは75mgのミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは経口投与に適する。
Gelucire 44/14はGattefosseから市販されている;C8−C18飽和脂肪酸酸とグリセロールおよび約1500の分子量を有するポリエチレングリコールのエステルであり、脂肪酸成分の明細は、4−10%カプリル酸、3−9%カプリン酸、40−50%ラウリン酸、14−24%ミリスチン酸、4−14%パルミチン酸および5−15%ステアリン酸である。
Gelucire製剤の好ましい例は:
Gelucire(44/14):47g
ミドスタウリン:3.0g
60mLねじ切りフラスコに充填
Gelucire(44/14):47g
ミドスタウリン:3.0g
60mLねじ切りフラスコに充填
処置例
イマチニブでの治療に難治性である切除不能または転移性消化管間質腫瘍(GIST)の成人患者を、600mg イマチニブ塩基の1日量1回のイマチニブメシレートおよび100mg、1日2回(4カプセル b.i.d.)の用量のミドスタウリンで処置する。イマチニブの朝の用量は、ミドスタウリンの約半時間前に摂取すべきである。両方の薬剤を食物および大きなガラス容器の水と共に摂取し、GI刺激の危険性を最小にする。重篤な有害事象が起こる事象において、ミドスタウリンの用量を100mg/日(50mg b.i.d.)に減少させる。
6名中2名の患者が処置中、疾患不変である。
イマチニブでの治療に難治性である切除不能または転移性消化管間質腫瘍(GIST)の成人患者を、600mg イマチニブ塩基の1日量1回のイマチニブメシレートおよび100mg、1日2回(4カプセル b.i.d.)の用量のミドスタウリンで処置する。イマチニブの朝の用量は、ミドスタウリンの約半時間前に摂取すべきである。両方の薬剤を食物および大きなガラス容器の水と共に摂取し、GI刺激の危険性を最小にする。重篤な有害事象が起こる事象において、ミドスタウリンの用量を100mg/日(50mg b.i.d.)に減少させる。
6名中2名の患者が処置中、疾患不変である。
Claims (15)
- 消化管間質腫瘍の処置用薬剤の製造のための、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせの使用。
- イマチニブを100〜1000mgの用量で投与するものである、請求項1記載の使用。
- イマチニブの投与量が1日200〜800mgである、請求項2記載の使用。
- 1日あたり投与するイマチニブの用量が400、600または800mgである、請求項3記載の使用。
- ミドスタウリンを1日あたり100〜300mgの用量で投与するものである、請求項1記載の使用。
- 投与量が1日150〜250mgである、請求項5記載の使用。
- 投与量が1日200mgである、請求項6記載の使用。
- イマチニブおよびミドスタウリンを各々経口投与する、請求項1から7のいずれかに記載の使用。
- イマチニブをそのモノメタンスルホン酸塩として投与する、請求項1から8のいずれかに記載の使用。
- イマチニブおよびミドスタウリンを個々に投与する、請求項1から9のいずれかに記載の使用。
- 消化管間質腫瘍がイマチニブ耐性消化管間質腫瘍である、請求項1から10のいずれかに記載の使用。
- 消化管間質腫瘍の処置用医薬の製造のための、“本発明の組み合わせ”の使用。
- 消化管間質腫瘍がイマチニブでの治療に難治性である、請求項12記載の使用。
- 包装されたイマチニブまたは包装されたミドスタウリンを、イマチニブおよびミドスタウリンまたはそれらの塩の両方を消化管間質腫瘍の処置用に使用するための指示書と共に含む、商品包装物。
- イマチニブまたはその薬学的に許容される塩、およびミドスタウリンまたはその薬学的に許容される塩の有効な組み合わせを患者に投与することを含む、消化管間質腫瘍を有する患者を処置する方法。
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