JP2003523325A - 受容体チロシンキナーゼ阻害剤とα１−酸性糖タンパク質結合性有機化合物との組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患状態と関連して、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤とα_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物との組合せに、ならびに製剤および／もしくは治療に関する。特に、この発明は、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤をα_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物とともに、固定された組合せでまたは時差的もしくは同時的投与のためのどちらかで含む生成物もしくは組合せに関し、そして増殖性疾患、特に腫瘍疾患、特にａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ活性の阻害によって処置し得る疾患を処置するために、固定された組合せでまたは時差的もしくは同時的投与のためのどちらかで、両クラスの化合物の併用使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 この発明は、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−
チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患状態と関連して、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−
受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤とα_１−酸性
糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物との組合せに、ならびに製剤およ
び／もしくは治療に関する。特に、この発明は、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−
および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤をα_１−酸性糖タンパ
ク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物とともに、固定された組合せでまたは時差
的もしくは同時的投与のためのどちらかで含む生成物もしくは組合せに関し、そ
して増殖性疾患、特に腫瘍疾患、特にａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／も
しくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ活性の阻害によって処置し得る疾患を処
置するために、固定された組合せでまたは時差的もしくは同時的投与のためのど
ちらかで、両クラスの化合物の併用使用に関する。

【０００２】 (背景技術) 多数の化合物はａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体
−チロシンキナーゼのいずれかを阻害する方法で細胞の増殖を阻害すると知られ
ている。例えば、国際出願第ＷＯ ９７／０２２６６号、国際特許出願ＷＯ９８
／３５９５８および特に、欧州特許出願ＥＰ ０ ５６４ ４０９−Ａ、ならび
び国際出願第ＷＯ９９／０３８５４号(これらのすべてを出典明示により本明細
書の一部とする)は、上記のチロシンキナーゼの少なくとも一つの阻害剤である
化合物を記載している。興味深い更なる化合物は、チルホスチンＡＧ９５７(Kau
r et al., Anticancer Drugs 5, 213−222 (1994)を参照)；ハービマイシンＡ(O
kabe and Uehara, Leukemia and Lymphoma 12, 2156−2162 (1994), Blood 80,
1330−1338 (1994)およびLeuk. Res. 18, 213−220 (1994), ならびにRioran et
al., Oncogene 16, 133−1542 (1998)を参照))；チルホスチンＡＧ １２９５
、ＡＧ １２９６(Kovalenko et al., Cancer Res. 54, 6106−6114 (1994), Li
pson et al., Pharmacol & Exp−Therap. 285, 844−852 (1998), Krystal et a
l., Cancer Res. 57, 2203−2208 (1997) を参照)；ＳＵ １０１(レフルノミド
)ならびにその代謝産物(Shawer et al., Clin. Cancer Res. 3, 1167−1177(199
7), Mattar et al, FEBS Lett., 334, 161−164 (1993), Cherwinskyi et al.,
Inflamm. Res. 3, 1167−1177 (1997)およびStrawn et al., Exp. Opin. Invest
. Drugs 7, 533−573 (1998)を参照)；およびピリドピリミジン(例えば、Hamby
et al., J. Med. Chem. 40, 2296−2303 (1997), Dahring et al., J. Pharmaco
l. Exp. Ther. 281, 1446−1456 (1997), Klutcho et al., Life Sci. 62, 143
−150 (1998), Panek et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 1433−1444 (19
97), Boschelli et al., J. Med. Chem. 41, 4365−4377 (1998)を参照)である
。上記文献のすべては出典明示により本明細書の一部とする。

【０００３】 これらの化合物は、記載した特許出願および他の刊行物の中で記述されている
ように、直ぐ上で記載したチロシンキナーゼのリン酸化および／もしくは活性の
脱調節によって引き起される疾患の予防ならびに特に処置に効果的であると示さ
れている。

【０００４】 タンパク質のリン酸化は、細胞の分化および分割にける必須段階として長らく
公知である。リン酸化は、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼにさらに
区分されるタンパク質キナーゼにより触媒される。チロシンキナーゼは、ＰＤＧ
Ｆ(血小板由来増殖因子)受容体チロシンキナーゼ＝ＰＤＧＦ−Ｒ ＴＫ、ａｂｌ
チロシンキナーゼ(ａｂｌ)およびｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ(ｋｉｔ Ｒ
ＴＫ)を含む。これらのチロシンキナーゼは、例えば外来性因子、例えばそれら
に結合する化合物(ＰＤＧＦのような内在性天然化合物もしくは外来性化合物)を
通じて突然変異もしくは活性化によって脱調節される場合には、特に細胞増殖の
脱調節が結果である。

【０００５】 ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)は、正常な増殖においてもならびに、発癌およ
び血管の平滑筋細胞の障害に、例えばアテローム性動脈硬化症や血栓症における
ような、病的な細胞増殖においても、重要な役割を有するところの高頻度に出現
する増殖因子である。その阻害は、上記のＥＰ ０ ５６４ ４０９に記載され
た操作との類似で測定できる(E. Andrejauskas−Buchdunger and U. Regenass i
n Cancer Research 52, 5353−5358 (1992)もまた参照)。

【０００６】 ａｂｌキナーゼ、例えばｖ−ａｂｌ−チロシンキナーゼの阻害は、N, Lydon e
t al., Oncogene Research 5, 161−173 (1990)およびJ. F. Geissler et al.,
Cancer Research 52, 4492−4498 (1992)の方法に従って測定される。これらの
方法では、[Ｖａｌ^５]−アンジオテンシンＩＩおよび[γ−^３２Ｐ]−ＡＴＰが基
質として用いられる。

【０００７】 ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの阻害は、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃ−Ｋｉ
ｔキナーゼアッセイにおけるように測定できる。

【０００８】 ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃ−Ｋｉｔキナーゼアッセイは、バキュロウイルス中で発
現させてそしてグルタチオン−セファロース上で精製した組換え型ＧＳＴ(グル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ)−融合ｃ−Ｋｉｔキナーゼ領域を用い、フィ
ルター結合アッセイとして９６穴プレート中で実施する。ＧＳＴ−融合タンパク
質を薬剤の存在下もしくは不存在下に最適化条件下でインキュベートし、そして
キナーゼ阻害をポリ(ＧｌｕＴｙｒ)(４：１)ペプチドＰ−２７５のリン酸化にお
ける減少を検出することによって測定する。これに代えて、ｃ−Ｋｉｔのための
細胞アッセイを用いることが可能である：ｃ−Ｋｉｔ過剰発現細胞を血清不足と
しそして組換え型ヒト幹細胞因子で刺激するに先立って９０分間３７℃にて薬剤
とともにインキュベートする。抗ホスホチロシン抗体を用いるウエスタンブロッ
ト法により、細胞溶解物からの等量のタンパク質を分析してｃ−Ｋｉｔリン酸化
の阻害を求める。

【０００９】 記載した特性のために、上記のチロシンキナーゼの一つに阻害を示す化合物は
、癌、特に腫瘍および白血病のような増殖性疾患の処置のために特に、治療薬と
して用いることができる。

【００１０】 他方、これらの化合物は、腫瘍阻害の活性成分としてのみでなく、非悪性増殖
性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬症、強皮症および線維症
、に対する薬剤としてもまた使用できる。それらはまた、プロテインキナーゼＣ
モジュレーターのための上記の更なる応用にも好適であり、そしてＰＤＧＦ−受
容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に特に使用できる。

【００１１】 上記のようなチロシンキナーゼ阻害剤はまたＢＣＲ／Ａｂｌキナーゼ(Nature
Medicine 2, 561−566 (1996)を参照)を阻害し、したがって白血病(特にアポト
ーシス作用機序が見られる場合において、特に慢性骨髄性白血病および急性リン
パ性白血病)のようなＢＣＲ／Ａｂｌ−ポジティブ癌および腫瘍性疾患の処置に
好適であり、そしてまた白血病幹細胞のサブグループに対する効果ならびに該細
胞の除去(例えば、骨髄除去)後におけるこれらの細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏでの精
製および一度癌細胞が排除された細胞の再移植(例えば、精製された骨髄細胞の
再移植)に対する潜在能力を示す。

【００１２】 加えて、上記のようなチロシンキナーゼ阻害剤は、移植、例えば同種移植の結
果として起こる疾患、特に閉塞性気管支炎(ＯＢ)すなわち同種肺移植の慢性的拒
絶応答のような組織拒絶応答の処置に有用な効果を示すことができる。ＯＢを有
しない患者とは対照的に、ＯＢを有する患者は、気管支肺胞洗浄液中にＰＤＧＦ
濃度の上昇をしばしば示す。チロシンキナーゼ阻害剤はまた、再狭窄およびアテ
ローム性動脈硬化症のような血管平滑筋細胞の遊走および増殖(そこではＰＤＧ
ＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがしばしばまた役割を演じる)と関連する疾患においても
有効であり得る。それらはまた血管新生も阻害することができる。

【００１３】 これらすべての用途は、ＥＰ ０ ５６４ ４０９、ＷＯ ９７／０２２６６
、ＷＯ ９９／０３８５４およびＷＯ ９８／３５９５８もしくは他の上記引用
文献に詳細に記述されている。

【００１４】 上記チロシンキナーゼに阻害活性を示す化合物の一つの例は、４−(４−メチ
ルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−
イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]ベンズアミドと命名された化合物
であり、それはＥＰ ０ ５６４ ４０９中に記載されそして、ＷＯ ９９／０
３８５４では、メタンスルホン酸塩(以後ＳＴＩ５７１)の形態で、好ましくはβ
結晶形で記載されている。

【００１５】 この化合物は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)を引き起こす癌原性融合タンパク質
であるｂｃｒ／ａｂｌの強力な阻害剤である。しかしながら、急性転化のＣＭＬ
患者および再発のフィラデルフィア染色体ポジティブ急性リンパ性白血病(Ｐｈ
＋−ＡＬＬ)患者はＳＴＩ５７１にたいして、短期間で耐性の進展が後続する一
時的な応答のみを示すことが進行中の臨床試験で観察されている。

【００１６】 我々は以前に、もしｂｃｒ／ａｂｌのキナーゼ活性の継続的な阻害が保持され
るならば、この化合物は、ヒトＢＣＲ／ＡＢＬ＋白血病細胞を注入されたマウス
を治癒できることを示した。このモデルを用いて、ＳＴＩ５７１に対する耐性の
可能な進展を研究した。大きな腫瘍(＞４００ｍｇ)を担う動物を処置するときに
は、すべての動物中で腫瘍減弱が認められ、あるものでは消失した。しかしなが
ら、治癒した動物はなく、再発動物は更なる処置に応答せず、そしてｂｃｒ／ａ
ｂｌキナーゼ活性は、活性な血漿濃度(≒１０μＭ)は保持されたものの、ＳＴＩ
５７１のｉｎ ｖｉｖｏ投与により阻害されなかった。腫瘍を、再発した耐性動
物から切除し、培地に置き、２４時間以内に試験してＳＴＩ５７１に対するｉｎ
ｖｉｔｒｏ感受性を求めた。検査した腫瘍の５／５は、親世代のＫＵ８１２株
と有意差のないＩＣ_５０(０.１〜０.３μＭ)を示した。

【００１７】 耐性は，細胞レベルもしくはｉｎ ｖｉｖｏのみのいずれか一方で機能する幾
つかの因子の結果として進展し得る。薬剤耐性は、例えば、標的遺伝子の突然変
異／増幅、代謝の誘導、および逆説的には、標的タンパク質の増加した翻訳後分
解等の結果として進展し得る。

【００１８】 驚くべきことには、薬動力学データによると，再発動物では対照群に類似した
ピーク濃度に達したが、次第にＳＴＩ５７１濃度が有意により緩慢な減少を示し
たことが見出されている。現在我々は、これが再発動物の血漿中での結合因子の
存在に帰因して、ＳＴＩ５７１の組織分布および浄化を減少させることができる
ことを見出している。多数のタンパク質をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験し、ＳＴＩ５
７１の生物学的活性を阻害するそれらの能力を求めた。アルブミンはＫＵ８１２
増殖のＳＴＩ５７１阻害に影響を与えないが一方、α_１−酸性糖タンパク質(Ａ
ＧＰ)は生理的濃度で影響し、ＳＴＩ５７１に対するＩＣ_５０を９０倍にまで増
加させる。ＡＧＰはまたｉｎ ｖｉｔｒｏで、ｂｃｒ／ａｂｌリン酸化に対する
ＳＴＩ５７１の効果を阻害する。ＳＴＩ５７１との特異的結合の会合定数(Ｋａ)
が計算され、ＡＧＰではアルブミンにおけるよりも６０倍高いことが見出されて
いる。ＡＧＰレベルはイムノアッセイによりマウス中で測定する。腫瘍負荷とＡ
ＧＰ濃度の間に強い相関が見出されている。加えて、ＳＴＩ５７１によるｉｎ
ｖｉｖｏでの前処置はまた、ＡＧＰ血漿レベルを増加させる。したがって、ＳＴ
Ｉ５７１で前処置され、それからＫＵ８１２細胞を注入されそして２４時間後に
ＳＴＩ５７１で処置された動物は、対照群よりも処置に対する応答が低い(治癒
動物：８／１６対１６／１６、ｐ＜０．０１)。これらの結果は、腫瘍からもし
くは処置自体からのいずれかで誘導されるＡＧＰレベルの上昇がＳＴＩ５７１に
対する耐性の進展の原因であることを示唆する。

【００１９】 本発明は、ＳＴＩ５７１もしくは上記チロシンキナーゼ阻害剤の他のいずれか
を上記のような疾患処置の間に適用する場合に温血動物で進展するところの耐性
を克服すべき手段を提供する任務がある。

【００２０】 チロシンキナーゼ阻害剤、特にＳＴＩ５７１に対する耐性がＡＧＰ結合による
ものであって、したがって血漿中での活性薬剤の遊離濃度を低下させ得るという
驚くべき結果は、解決の探索のための基礎を形成しており、それは調節分子、例
えば調節タンパク質がＡＧＰ遺伝子の転写の活性化を許容することを止める方法
でも、ＡＧＰ遺伝子の増幅を止める方法でも、ｍＲＮＡをコード化するＡＧＰの
遺伝子転写を阻害する方法でも、該ｍＲＮＡの成熟タンパク質への翻訳を阻害す
る方法でも、最終糖タンパク質へのその分配と仕上げに影響を与える方法でも、
血漿中へのその分泌を阻害する方法でも、チロシンキナーゼ阻害剤を大量投与す
る方法でも、ＡＧＰを例えば抗体で中和する方法でも、代謝を活性化するかもし
くは血漿から除去する方法によっても、ＡＧＰもしくはその前駆体の翻訳後分解
を活性化する方法、等であってもよい。

【００２１】 予期しなかったことに、併用薬剤治療(例えば、Kremer et al., Pharmacologi
cal Rev. 40(1), 1-47 (1988)を参照)の間における薬剤置換の妥当性には疑問が
あると述べている報告を考慮して、一つもしくはそれ以上のＡＧＰ結合性化合物
をａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナ
ーゼ阻害剤と併用することによって、このタイプの耐性を克服することが可能で
あるということが今や見出されている。

【００２２】 それ故に、本発明により本明細書に記載した疾患の一つを有する患者の治療に
おいて重要な改善が見込まれる。

【００２３】 (発明の要約) この発明は、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−
チロシンキナーゼの阻害に応答する疾患状態と関連して、(ａ)ａｂｌ−、ＰＤＧ
Ｆ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤(成分(ａ
))および(ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物(成分(ｂ
))との組合せに、ならびに製剤および／もしくは治療に関する。特に、この発明
は、(ａ)ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシ
ンキナーゼ阻害剤および(ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機
化合物を、固定された組合せまたは時差的もしくは同時的投与のためのどちらか
で含む、生成物もしくは組合せに関し、そして増殖性疾患、特に腫瘍疾患、特に
ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナー
ゼ活性の阻害によって処置し得る疾患を処置するために、固定された組合せまた
は時差的もしくは同時的投与のためのどちらかで、両クラスの化合物を併用使用
することに関する。

【００２４】 (図面の説明) 図１ＡおよびＢは、初期の腫瘍負荷のおよびＳＴＩ５７１処置の期間の効果を
示す。 図１Ａ：ヌードマウス１５匹の二つのグループにＫＵ８１２白血病細胞５０×
１０^６を注入する。ＳＴＩ５７１による処置(１６０ｍｇ／ｋｇ、経口投与８時
間毎、１１日間)を、１日後(グループＩ：正方形)もしくは８日後(グループＩＩ
：ひし形)に平均腫瘍重量２７６±９７ｍｇの存在下で開始する。括弧内の数値
は無腫瘍動物の数を示す。 図１Ｂ：ＫＵ８１２細胞を注入されたヌードマウスを、ＳＴＩ５７１(１６０
ｍｇ／ｋｇ、経口投与８時間毎、１１日間)で、１日後(グループＩ)、８日後(グ
ループＩＩ、平均腫瘍重量２５３±１２２ｍｇ)もしくは１５日後(グループＩＩ
Ｉ、平均腫瘍重量１０５４±２５８ｍｇ)に処置する。結果は３連続実験の平均
を示す。 図１Ｃ：グループＩＩに属する動物は、未処置で放置する(対照群)かまたはＳ
ＴＩ５７１(１６０ｍｇ／ｋｇ、経口投与８時間毎)で１１日間もしくはＳＴＩ５
７１で１８日間処置する。

【００２５】 図２は、ＳＴＩ５７１に対する初期応答後に再発する腫瘍についてＳＴＩ５７
１による再処置の効果を示す。破線は未処置の腫瘍の増殖を指す(実施例中の方
法の部参照)。

【００２６】 図３は、二つのｉｎ ｖｉｖｏ耐性腫瘍のＳＴＩ５７１に対するｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ感受性を示す。数値は、１２９,３６２±６３２９ｃｐｍを取り込んだコン
トロールに対する％を表す。

【００２７】 図４は、ＳＴＩ５７１によるＢｃｒ／Ａｂｌキナーゼ活性のｉｎ ｖｉｖｏ阻
害を示す。担腫瘍マウスを急性的にＳＴＩ５７１(１６０ｍｇ／ｋｇ)で経口処置
し、異なった時間点で屠殺する。腫瘍試料を抽出し、抗−ホスホチロシン(ｐＴ
ｙｒ)もしくは抗−Abelson(Ａｂｌ)によるウエスタンブロット分析に用いる。Ｓ
ＴＩ５７１は、非処置動物(ｎ.ｔ.)と比較して２時間および４時間において対照
群(Ｃｔｒｌ)でＢＣＲ／ＡＢＬチロシンキナーゼのリン酸化を効果的に阻害し(
デンシトメロリー分析で８０％および５０％阻害)、一方では再発動物(Ｒｅｌ)
からの抽出物はＳＴＩ５７１処置に耐性である。

【００２８】 図５は、ＳＴＩ５７１で前処置を実施もしくは未実施の担腫瘍マウスにおける
ＳＴＩ５７１の血漿および腫瘍濃度を示す。動物を急性的にＳＴＩ５７１(１６
０ｍｇ／ｋｇ、経口)で処置し、０.５、２および５時間後に屠殺する。ＳＴＩ５
７１をＨＰＬＣにて血漿試料中および腫瘍抽出物中で測定する。対照群のマウス
はＳＴＩ５７１による前処置を全く受けないが、一方では前処置マウスは二回の
１１日周期のＳＴＩ５７１を受けさせる(図２のように)。平均腫瘍重量は対照群
で４５０±１２９ｍｇそして前処置マウスで６８４±２８３ｍｇである。

【００２９】 図６は、α_１−酸性糖タンパク(Ａ)およびアルブミン(Ｂ)の存在下でのＫＵ８
１２細胞のＳＴＩ５７１に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性を示す(方法における
^３Ｈ−チミジンの取込みを参照)。

【００３０】 図７は、異なった量のＡＧＰを含む二つの血清試料がＫＵ８１２細胞における
ＳＴＩ５７１のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性に及ぼす効果を示す。

【００３１】 図８ＡおよびＢは、正常および担腫瘍マウスでのＡＧＰの測定を示す。 図８Ａ：異なった疾患もしくは処置状態のマウスにおける平均のＡＧＰ血漿濃
度。グループ１(ｎ＝１１)は正常マウスを、グループ２(ｎ＝８)は１１日間ＳＴ
Ｉ５７１で処置した(そして処置停止の３日後に試料を採取した)マウスを、グル
ープ３(ｎ＝６)は８日令腫瘍 (平均重量３０４±１１６ｍｇ) を担うマウスを、
グループ４(ｎ＝７)は１５日令腫瘍 (平均重量１１８４±２９５ｍｇ) を担うマ
ウスを指す。 図８Ｂ：等電点分画電気泳動法による正常および担腫瘍マウスでのＡＧＰの直
接測定：レーン１〜２は正常マウスを、レーン３〜４は大腫瘍(＞１ｇ)を担うマ
ウスを指す。異なるＡＧＰのイソ型が示され、ｐＨ３.４と４.０の間で含まれる
。

【００３２】 図９は、ＫＵ８１２細胞におけるＳＴＩ５７１(１μＭで)の活性に及ぼすＡＧ
Ｐ(１ｍｇ／ｍｌで)およびエリスロマイシンの効果を示す。

【００３３】 図１０は、ＳＴＩ５７１によって誘導されたｂｃｒ／ａｂｌ自己リン酸化の阻
害に及ぼすＡＧＰおよびエリスロマイシンの効果を示す。 ウェル当たり３×１０^６の細胞を、エリスロマイシン塩基(１００μＭ)、ＳＴ
Ｉ５７１(３μＭ)、ＡＧＰ(２ｍｇ／ｍｌ)とともに３７℃でインキュベートする
。１時間後、細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で２回洗浄し、次いで１×
Laemmli緩衝液５００μｌ中で溶解する。９０,０００細胞に相当する細胞溶解物
を、７.５％ポリアクリルアミド上でのＳＤＳ電気泳動にて分析する。内因性ｂ
ｃｒ／ａｂｌおよびチロシン−リン酸化されたｂｃｒ／ａｂｌを、対応するマウ
スモノクローナル抗体で検出する。

【００３４】 図１１ＡおよびＢは、担腫瘍マウスに対してＳＴＩ５７１と共投与されたエリ
スロマイシンのｉｎ ｖｉｖｏ効果を示す。１１日令腫瘍を担う動物を無作為的
に二組に割り付ける。１５匹のマウスをＳＴＩ５７１およびエリスロマイシンで
処置し(平均腫瘍重量３８５±５３ｍｇ)、一方で他の１５匹のマウスにはＳＴＩ
５７１のみを与える(平均腫瘍重量３９０±１１４ｍｇ)。対照群には５％メチル
セルロース中に再懸濁したエリスロマイシンのみ(５匹のマウス)をもしくは５％
メチルセルロース (６匹のマウス)のみを与える。 図１１Ａ：処置期間(０〜２０日)中の平均腫瘍重量 図１１Ｂ：担腫瘍マウスの百分率：それぞれの時点において触知可能な腫瘍を
担うマウスの百分率をその時点での生存マウスの全数で算出する。ある時点での
生存マウス数は括弧内の数値で示す(この実験の期間中に２および３匹の動物が
、それぞれＳＴＩ５７１のみを与えられたグループでおよび併用処置を受けたグ
ループで事故死した。)

【００３５】 図１２は、ＳＴＩ５７１の抗白血病効果に対する前処置の効果を示す。二つの
グループのヌードマウスを、白血病細胞の注入一日後に開始して、ＳＴＩ５７１
(１６０ｍｇ／ｋｇ、８時間毎)で１１日間処置する。破線は対照の非前処置動物
を指す。実線は、ＫＵ８１２ ｂｃｒ／ａｂｌ＋白血病細胞を注入する１４日前
に同一のＳＴＩ５７１処置を受けていた動物を指す。

【００３６】 (発明の詳細な説明) 驚くべきことに、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−
チロシンキナーゼ阻害剤とα_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化
合物との間にポジティブでかつ好ましくはさらに相乗的な効果がヌードマウス異
種移植モデルで観察されている。これは、チロシンキナーゼ阻害剤が単剤として
のみならず、特に癌疾患の処置のためのＡＧＰに結合できる有機化合物との組合
せ治療においても使用され得るという証拠である。

【００３７】 この組合せは多くの利点を提供する：第一に、チロシンキナーゼ阻害剤は顕著
な副作用から真の毒性効果にいたるまで示し得るために、ＡＧＰ結合をチロシン
キナーゼ阻害剤の投与量増加によって単に補償することは、治療的使用と副作用
との間で責任あるバランスを得るためにはしばしば非常に困難かまたは不可能で
ある。しかしながら、本明細書に記載の新しい組合せでは、必要とされるチロシ
ンキナーゼ阻害剤の量を減少させ、したがって副作用を緩和することが可能であ
る。第二に、ＡＧＰに結合できる化合物として使用し得る有機化合物は、極めて
高い許容性を有する化合物から選択し得るので、癌患者の処置に大きな柔軟性を
与える。第三に、医薬的に活性なチロシンキナーゼ阻害剤の血漿中におけるＡＧ
Ｐ結合からの放出はまったく新規な処置ルートを開くという事実によって、標準
の化学療法剤を用いる治療では極めて処置困難であったか実用上は無影響でさえ
あったタイプの癌を処置することもまた可能である。最も重要なことは、処置開
始において既に存在するか(例えば、好ましくは血漿中の高いＡＧＰレベルのた
めに)または本明細書に記載のようにａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしく
はＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤による処置中に進展していたか進展し
つつあるかのどちらかで存在し得るところの、増殖細胞のチロシンキナーゼ阻害
剤に対するｉｎ ｖｉｖｏ脱感作(耐性)を克服することが可能なことである。

【００３８】 本発明は好ましくは、(ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および
／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤および(ｂ)α_１−酸性糖タン
パク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物；または、もし少なく
とも一つの塩形成基が存在するならば、いずれかの成分(ａ)、(ｂ)もしくは(ａ)
と(ｂ)の薬学的に許容される塩を含む組合せ製剤に関する。

【００３９】 本発明はまた、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チ
ロシンキナーゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患を処置するための方
法であって、 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
が、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナー
ゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患に対して共同で治療的効果のある
量において哺乳類に組合せで投与され、そこではいずれかの成分(ａ)および／も
しくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成基が存在するならば、薬学的に
許容される塩の形態で存在し得る、方法に関する。

【００４０】 本発明はまた、 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
を含むところの生成物であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成
基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で、 一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体物質の存在下または不存在下に
、成分(ａ)および成分(ｂ)の両者の活性成分化合物が、そのような化合物に応答
する増殖性疾患を処置するために、化合物(ａ)の増殖細胞に対する抗増殖活性を
、特に患者において、増強させるのに十分に少ない時間内において、同時的にま
たは時間差的に使用するための組合せ製剤として存在することができる、生成物
に関する。

【００４１】 本発明はまた、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チ
ロシンキナーゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患を処置するために共
同で効果のある量の、 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
を含むところの製剤であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成
基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で、一つもしくはそれ以上の薬
学的に許容される担体物質とともに存在することができる、製剤に関する。

【００４２】 本発明はまた、 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
の組合せの使用であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−お
よび／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤の投与によって処置し得
る増殖性疾患に対する組成物として用いるための製剤を生産するために、もし少
なくとも一つの塩形成基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で存在す
ることができる、組合せの使用に関する。

【００４３】 使用には、過増殖細胞を最後の二つの段落で特定した医薬製剤もしくは生成物
と接触させることより成る細胞の過増殖を阻害する方法、特に過増殖性疾患を有
する疑いのある、被験者、細胞、組織もしくは該被験者の体液を、最後の二つの
段落で特定した医薬製剤もしくは生成物と接触させることより成る増殖性疾患を
処置する方法が含まれる。

【００４４】 これ以前および以後に使用される一般的用語は、別に指示しない限り、好まし
くは以下の意味を有する。

【００４５】 ａ)ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナ
ーゼ阻害剤もしくはｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合
物について言及する用語“少なくとも一つ”は、それぞれのグループａ)もしく
はｂ)のメンバーの一つもしくはそれ以上、特に１から５、のメンバーを指し、
好ましくはグループａ)の一つの化合物およびグループｂ)の化合物の一つもしく
はそれ以上、特に１から５、最も特に１もしくは２を指す。

【００４６】 用語“ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキ
ナーゼ阻害剤”は、好ましくは以下の化合物の一つを意味する。

【００４７】 国際出願第ＷＯ ９７／０２２６６号、国際特許出願ＷＯ９８／３５９５８お
よび特に欧州特許出願ＥＰ ０ ５６４ ４０９−Ａならびに国際出願第ＷＯ９
９／０３８５４号(これらのすべてを出典明示により本明細書の一部とする)の中
に記載の化合物；チルホスチンＡＧ９５７(Kaur et al., Anticancer Drugs 5,
213-222 (1994)を参照)；ハービマイシンＡ(Okabe and Uehara, Leukemia and L
ymphoma 12, 2156-2162 (1994), Blood 80, 1330−1338 (1994)およびLeuk. Res
. 18, 213-220 (1994), ならびにRioran et al., Oncogene 16, 133-1542 (1998
)を参照))；チルホスチン類ＡＧ １２９５；ＡＧ １２９６(Kovalenko et al.
, Cancer Res. 54, 6106-6114 (1994), Lipson et al., Parmacol & Exp-Therap
. 285, 844-852 (1998), Krystal et al., Cancer Res. 57, 2203-2208 (1997)
を参照)；ＳＵ １０１(レフルノミド)ならびにその代謝産物(Shawer et al., C
lin. Cancer Res. 3, 1167-1177(1997), Mattar et al, FEBS Lett., 334, 161-
164 (1993), Cherwinskyi et al., Inflamm. Res. 3, 1167-1177 (1997)およびS
trawn et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 7, 533-573 (1998)を参照)；および
ピリドピリミジン(例えば、Hamby et al., J. Med. Chem. 40, 2296-2303 (1997
), Dahring et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1446-1456 (1997), Klutc
ho et al., Life Sci. 62, 143-150 (1998), Panek et al., J. Pharmacol. Exp
. Ther. 283, 1433-1444 (1997), Boschelli et al., J. Med. Chem. 41, 4365-
4377 (1998)を参照)。上記文献のすべてを出典明示により本明細書の一部とする
。これらのチロシンキナーゼ阻害剤、それらの合成およびそれらの使用はこれら
の参考文献から演繹できる。

【００４８】 “ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナー
ゼ阻害剤”で用いられる用語“および／もしくは”は、言及されるチロシンキナ
ーゼの一つもしくはそれ以上のいずれかがこの表現に包含される化合物によって
阻害されることを意味する。

【００４９】 好ましくは、用語“ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
−チロシンキナーゼ阻害剤”は、以下の化合物の一つを意味する： (Ａ)式ＩＶの化合物、

【化７】 式中、 ｒは０から２であり； ｎは０から２であり； ｍは０から４であり； Ｒ_１およびＲ_２は、(i)低級アルキル、特にメチルであるか、もしくは (ii)部分式I^＊中で、

【化８】 その結合が二つの末端炭素原子を経由して達成されるように共に橋部を形成する
か、もしくは (iii)部分式Ｉ^＊＊中で共に橋部を形成するが、

【化９】 式中、環メンバーＴ_１、Ｔ_２、Ｔ_３およびＴ_４の一つもしくは二つは窒素であり
、その他のものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ_１および
Ｔ_４を経由して達成され； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、これらの基の二つ以上がＮではないという条件付きで、
互いに無関係に、ＮもしくはＣＨであり； Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキ
レン、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、
チア(−Ｓ−)またはイミノ(−ＮＨ−)であり； Ｑは低級アルキル、特にメチルであり； ＲはＨもしくは低級アルキルであり； Ｘはイミノ、オキサ、もしくはチアであり； Ｙはアリール、ピリジル、または未置換もしくは置換のシクロアルキルであり； そして Ｚは一もしくは二置換のアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキ
シ、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−一置換
もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、ス
ルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェ
ニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルス
ルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、もしく
はアルキルフェニルスルホニルであって、そこでは、もし一つ以上のＺ基(ｍ＝
≧２)が存在するならば、置換基Ｚはお互いに同一もしくは異なっていて； そして式中、もし存在するならば、波線によって特徴づけされる結合は、一重も
しくは二重結合のどちらかであり； または、一つもしくはそれ以上のＮ原子は酸素原子を有する、規定された化合物
のＮ−オキシド； もしＹがピリジルもしくは未置換のシクロアルキルで、Ｘはイミノであり、残り
の基は規定されたものであるならば、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ_２−Ｏ−、−
ＣＨ_２−Ｓ−、オキサおよびチアを含む群から選ばれるという条件付きである、
化合物； またはその塩。

【００５０】 好ましくは、上でなされた置換基の定義は、国際特許出願ＷＯ ９８／３５９
５８に記載の意味、特に、好ましい意味を有する。これらの化合物中で最も好ま
しいものは、１−(４−クロロ−アニリノ)−４−(４−ピリジル−メチル)−フタ
ラジンという名称を持つ式Ｖの化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩であ
る；

【化１０】

【００５１】 (Ｂ)式ＶＩの７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン化合物

【化１１】 式中、 ｑは０もしくは１であり、 ｎはｑが０の場合は１から３であり、もしくはｎはｑが１の場合は０から３であ
り、 Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、ア
ミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキ
ルアミノもしくはトリフルオロメチルであって、幾つかのＲ基が分子中に存在す
る場合にはこれらの基は同一もしくは異種であることが可能であり； ａ)Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ互いに無関係に α)カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンゾイルオキシカルボ
ニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低
級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級−アル
キル−カルバモイル、シアノもしくはニトロにより置換されたフェニル； β)水素； γ)未置換のまたはハロ−もしくは低級アルキル−置換のピリジル； δ)Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル；ナフチル；シアノ；カルボキシ；
低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ
,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−ベンジル−カルバモイル；ホルミル
；低級アルカノイル；低級アルケニル；低級アルケニルオキシ；または ε) εα)ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキル
アミノ、 εβ)未置換のもしくはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキ
ルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミ
ノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルによって置換
されているフェニルアミノ、 εγ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アル
キル−カルバモイル、メルカプト、または εδ)Ｒ_３は低級アルキルであり、ｍは０、１、もしくは２である、式Ｒ_３−Ｓ(
Ｏ)_ｍ−の基によって置換された低級アルキルであり、または ｂ)ｑが１である場合には、Ｒ_１およびＲ_２基の一方は未置換の低級アルキルも
しくは未置換のフェニルであり、Ｒ_１およびＲ_２基の他方は水素を例外として項
目ａ)で上記した意味の一つを有するものであり、または ｃ)Ｒ_１およびＲ_２は共に、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルア
ミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルもしく
はシアノによって置換されたＣ_４〜Ｃ_１０−１,４−アルカジエニレンであるか
、または９個までの炭素原子を有するアザ−１,４−アルカジエニレンであり、
または ｄ)ｑが１である場合には、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに無関係に、未置換の低級
アルキルもしくは未置換のフェニルであるかもしくは項目ａ)で上記した意味の
一つを有するものであり、そして Ｒ_６は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低
級アルキル−カルバモイルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルで
ある化合物、 またはその塩。

【００５２】 好ましくは、上でなされた置換基の定義は、国際特許出願ＷＯ ９７／０２２
６６に記載の意味、特に、好ましい意味を有する。これらの化合物の中で最も好
ましいものは、(Ｒ)−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−４−[(１−フェニルエ
チル)−アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンという名称を持つ式ＶＩ
Ｉの化合物である；

【化１２】 または最も好ましいものは

【００５３】 (Ｃ)式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体

【化１３】 式中、 Ｒ_１はピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、それぞれの場合におけるアミ
ノ基が遊離の、アルキル化されもしくはアシル化されているアミノ−またはアミ
ノ−低級アルキル−置換のフェニル、５員環炭素原子で結合した１Ｈ−インドリ
ルもしくは１Ｈ−イミダゾリル、または環炭素原子で結合しかつ未置換のもしく
は窒素原子において酸素で置換された未置換のもしくは低級アルキル−置換のピ
リジルであり、 Ｒ_２およびＲ_３は、互いに無関係に水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８基の一つもしくは二つは、それぞれニトロ、
フッ素置換の低級アルコキシもしくは式ＩＩの基であり

【化１４】 式中、 Ｒ_９は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノも
しくはＯ−低級−アルキル−ヒドロキシイミノであり、 Ｙは酸素もしくはＮＨ基であり、 ｎは、０もしくは１であり、そして Ｒ_１０は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基、または芳香族、芳香族
−脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族基
であり、そして残りのＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８基は、それぞれ互いに
無関係に水素、未置換であるかもしくは遊離のもしくはアルキル化されたアミノ
、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルフォリニルで置換さ
れた低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離の、エ
ーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊離の、アルキル化もしくはア
シル化されたアミノまたは遊離のもしくはエステル化されたカルボキシである誘
導体、または 少なくとも一つの塩形成基を有する、そのような化合物の塩。

【００５４】 好ましくは、上でなされた置換基の定義は、欧州特許出願ＥＰ ０ ５６４
４０９に記載の意味、特に、好ましい意味を有する。これらの化合物の中で最も
好ましいものは、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メ
チル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]ベ
ンズアミドという名称を有する式ＩＩＩの化合物であり、

【化１５】 好ましくはＷＯ ９９／０３８５４に記載のようにメタンスルホン酸塩の形であ
るもの、最も好ましくはＷＯ ９９／０３８５４に記載のようにβ結晶形のメタ
ンスルホン酸塩の形であるものである。この化合物(メタンスルホン酸塩の形)は
以下ＳＴＩ５７１と呼ぶ。

【００５５】 “α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物”は一般的には塩
基性もしくは中性の薬剤であるが、また以下の薬剤からなる群から特に選ばれる
酸性薬剤である： アルファ遮断薬、特にニセルゴリンもしくはプラゾシン； 麻酔薬／鎮痛薬、特にアルフェンタニル、ケタミンもしくはエチドカイン； 鎮痛薬、特にフェンタニル、メペリジン、メタドンもしくはフェニルブタゾン； 麻酔薬、特にブピバカイン、エチドカインもしくはフェンシクリジン； 麻酔薬／抗不整脈薬、特にリドカインもしくはフェンシクリジン； 抗不整脈薬、特にアプリンジン、ジソピラミド、キニジンもしくはベラパミル； 抗生物質、エリスロマイシン； 抗血液凝固薬、アセノクマロール、ジピリダモール、ＰＣＲ２３６２(チエノピ
リジン誘導体)、チクロピジンもしくはワルファリン； 抗てんかん薬、特にフェントイン、カルバマゼピン； 抗炎症剤、特にナプロキセン； ベータ遮断薬、特にアルプレノロール、メトプロロール、オクスプレノール、ピ
ンドロールおよび関連化合物、プロプラノロールもしくはチモロール； プロゲステロン、Cortexone、コルチゾール、テストステロン、エストラジオー
ルもしくはプレドニゾロンのようなステロイド； 神経・筋肉遮断薬、特にメトクリンもしくはｄ−ツボクラリン； 向精神薬、特にアミトリプチリン、クロルプロマジン、Cyclazindol、デスメチ
ルイミプラミン、ジアゼパム、ドキセピン、フルラゼパム、フルフェナジン、ハ
ロペリドール、イミプラミン、ロキサピン、ミアンセリン、ノルトリプチリン、
ノルジメリジン、ペラジン、パーフェナジン、フェノバルビタール、フェノチア
ジン誘導体、プロマジン、アセプロマジン、Protipendyl、チオリダジン、チオ
チキセン、トリアゾラム、トリフルオペラジンもしくはジメリジン； ビタミンおよびプロビタミン、特にビタミンＢ_１２もしくは葉酸； 蛍光プローブ、特にＤＡＰＮ(プロプラノロールの誘導体)、スルホン酸１,８−
アニリノナフタレン； 更なる薬剤、特にアミノピリン、アモキサピン、ブプロピオン、マプロリチン、
ノミフェンシン、トラゾドン、四級アンモニウム基を持つ薬剤、リトドリン、ド
キサゾシン、トリマゾシン、ビネダリン、アムサクリン、アパゾン、ＳＫＦ ５
２５Ａ、Ciclazindol、ＰＣＲ ２３６２、インドメタシン、プロベネシド、レ
チノイン酸、スルフィンピラゾン、トルメチン、ベノキサプロフェン、ヘパリン
、スフェンタニル、Lofentanil、メトクロプラミド、ニカルジピン、ピルメノー
ル、ミフェプリストン、ＲＵ ４２ ６３３，Aprindil、オーラミンＯ、ベプリ
ジル、デシプラミン、デスメチルクロミプレーン、Moxaprindine、キニーネ、Lo
rcainide、Prothipendyl、プロトリプチリン、トリヘキシフェニジル、ビペリデ
ン、メタカロン、ジフェンヒドラミン、グルテチミド、クロルジアゼポキシド、
Ｌ−トリプトファン、メピバカイン、Levomethadone、オピプラモール、Tirfluo
ropromazineもしくはトリミプラミン； リン酸トリス−ブトキシエチル (ＴＢＥＰ)のような可塑剤； スタウロスポリン(ＵＳ ４,１０７,２９７参照)もしくはスタウロスポリン誘導
体、好ましくは欧州特許出願ＥＰ ０ ２９６ １１０および／もしくはＥＰ
０ ２３８ ０１１に開示されているもの、特にＮ−ベンゾイルスタウロスポリ
ン(ＰＴＫ４１２：欧州特許出願第ＥＰ ０ ２９６ １１０号参照)もしくは７
−ヒドロキシスタウロスポリン(ＵＣＮ−０１：欧州特許出願第ＥＰ ０２３８
０１１号参照)； ならびにこれらの化合物のいずれかの代謝産物； または、特に薬学的に許容されるこの塩。

【００５６】 ＥＰ ０ ２３８ ０１１、ＵＳ ４,１０７,２９７およびＥＰ ０ ２９６
１１０は、以下の刊行物と同様に、出典明示により本明細書の一部とする：Krem
er et al., Pharmacol. Rev. 40(1), 1−47 (1988); Cancer Res. 58, 3248−32
53 (1998); Br. J. Clin. Pharmacol. 22, 499−506 (1986); Physiol. Functio
ns, and Pharmacol., Pages 321−336: F. Bree et al.,“α_１−酸性糖タンパ
ク質への結合および関連する見掛けの分配量”、Alan R. Liss Inc., 1989; タ
ンパク質結合と薬剤輸送(Tillement and Lindenlaub, eds.):“ヒトα_１−酸性
糖タンパク質との薬剤結合：単一結合部位への視点”, Stuttgart 1986”。これ
らすべての刊行物において、本発明の好ましい実施態様であるところのＡＧＰと
結合できる化合物が記載されている。

【００５７】 ステロイド以外の上記化合物のどれでもより好ましい。第二の医療使用(例え
ば、耐性が発達した患者、より特に急性転化におけるＣＭＬ患者および再発した
Ｐｈ＋−ＡＬＬ患者での)に対しては、ステロイドもまた有用である。

【００５８】 ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ
に加えてこの発明に従って組合せで使用されるべきＡＧＰに結合できる有機化合
物は、一つもしくはそれ以上の追加的なａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もし
くはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ(類)からまた選択してもよく、このことは
この発明の実施態様における化合物(ｂ)はまたそのような化合物であり得ること
を意味する。

【００５９】 好ましくは、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロ
シンキナー(成分(ａ))は、１−(４−クロロ−アニリノ)−４−(４−ピリジル−
メチル)−フタラジン、(Ｒ)−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−４−[(１−フ
ェニルエチル)アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンおよび好ましくは
４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピ
リジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]ベンズアミド；もし
くはその塩；より好ましくは４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ
−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フ
ェニル]ベンズアミドのメタンスルホン酸塩、最も好ましくはＷＯ ９９／０３
８５４に記載のようなβ結晶形のものからなる群から選択される。

【００６０】 α_１−酸性糖タンパク質(成分(ｂ))に結合できる有機化合物は、好ましくは抗
生物質、特にエリスロマイシン、またはスタウロスポリンもしくはスタウロスポ
リン誘導体、特にＮ−ベンゾイル−スタウロスポリン(ＰＫＣ４１２)もしくは７
−ヒドロキシ−スタウロスポリン(ＵＣＮ−０１)、またはその塩、最も特にはエ
リスロマイシンもしくはその薬学的に許容される塩である。

【００６１】 チロシンキナーゼ阻害剤およびＡＧＰに結合できる有機化合物のそれぞれ一つ
もしくはそれ以上は、本発明に従って組合せもしくは組合せ治療で使用すること
ができる。

【００６２】 結合とは特に競合的結合を意味するが、またａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および
／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤のＡＧＰへの低減された結合
へ導くいかなる他のタイプの結合(例えば、部位結合成分(ａ)にアロステリック
効果を示す結合部位へ)であってもよい。この結合は、以下の実施例に記載の方
法に類似してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定され得る。 結合は、不可逆的(例えば、共有結合もしくはイオン結合による)もしくは好ま
しくは可逆的であってもよい。

【００６３】 “結合できる”とは、その化合物が、上記のように結合を許容するところのＡ
ＧＰに対する親和性を、好ましくはミリモルからサブナノモルの範囲、特に１０
０μＭから１ｎＭの範囲で半最大結合における濃度を持って、持つことを意味す
る。

【００６４】 用語“ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキ
ナーゼ活性の阻害によって処置し得る増殖性疾患”とは、ここで言及するいかな
る疾患を意味し；好ましくはそのような化合物に応答するいかなる疾患を意味し
；特に、癌疾患、特に腫瘍疾患もしくは白血病、または非悪性増殖性疾患、例え
ばアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬症、強皮症、もしくは線維症、から選
らばれる増殖性疾患を意味する。より好ましくは、ＣＭＬ(慢性骨髄性白血病)お
よびＡＬＬ(急性リンパ性白血病)からなる群から選ばれる疾患、または特に肺癌
、特に非小細胞肺癌からおよび前立腺癌から選ばれる固形腫瘍を意味する。

【００６５】 用語“ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキ
ナーゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患に対して共同で治療的効果の
ある量”とは、組合せにおいて、言及したいかなる増殖性疾患の原因である細胞
の増殖を減弱している(例えば、減弱した腫瘍増殖)、または、好ましくは、その
ような細胞の縮退、より好ましくはむしろ部分的もしくは完全な消失(例えば、
腫瘍縮退、好ましくは治癒)を引き起こさせているところの組合せの成分のいか
なる量を好ましくは意味する。

【００６６】 好ましくは、本発明のいずれの実施態様においても、組合せのそれぞれの成分
(成分(ａ)および(ｂ))の投与量は、ＡＧＰに結合できる有機化合物である成分(
ｂ)の半最大結合濃度を超える血漿レベルが、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および
／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤である成分(ａ)が存在してい
る時間の少なくとも一部分においてｉｎ ｖｉｖｏで達成されるように選択され
る。この濃度は、例えば標準法に従ってｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば、Ｋａの測
定の実施例に記載された方法に類似して測定できるが、一方、温血動物における
成分(ａ)および(ｂ)の血漿濃度はまた日常的な方法に従って測定し得る。

【００６７】 好ましくは、成分(ｂ)の投与量は、成分(ｂ)の処置個体の血漿中での濃度が、
成分(ａ)もまた存在している時間の少なくとも一部分において、０.０５μＭ以
上、より好ましくは０.１μＭ以上、そして最も好ましくは０.５と１００μＭの
間に、特に１と５０μＭの間になるように選択される。最も好ましくは、いずれ
かの成分(ａ)および(ｂ)の濃度は、成分(ａ)もしくは(ｂ)が、それぞれ、また存
在している時間の少なくとも一部分において、処置個体の血漿中で０.１μＭ以
上、より好ましくは１μＭ以上、最も好ましくは０.５と１００μＭの間、特に
１と５０μＭの間である。

【００６８】 血漿濃度は、標準的方法に従って、例えば標準的操作に従って処理した試料の
ＨＰＬＣを用いて測定できる。

【００６９】 用語“(ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉ
ｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
を含むところの生成物であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成
基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で、 一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体物質の存在下または不存在下に
、成分(ａ)および成分(ｂ)の両者の活性成分化合物が、そのような化合物に応答
する増殖性疾患を処置するために、化合物(ａ)の増殖細胞に対する抗増殖活性を
、特に患者において、増強させるのに十分に少ない時間内において、同時的にま
たは時間差的に使用するための組合せ製剤として存在することができる、生成物
”とは、その組合せの有効成分(ａ)および(ｂ)が独立に、もしくはそれぞれの成
分(ａ)および(ｂ)の格別な量を持つ異なる特定の組合せを異なる時点で使用する
ことによって、投与されるという意味において、 “キット”もしくは“部分の
キット”を特に意味する。この部分のキットの部分はそれから、同時的に投与す
るかもしくは時差的方法で、すなわち部分のキットのいかなる部分に対して異な
った時点および同一もしくは異なった時間間隔で投与されるが、それは、その部
分の併用使用における増殖性疾患に対する効果が成分(ａ)のみの使用によって得
られるであろう効果よりも大きい、すなわち同一量の成分(ａ)のみのを投与する
ときよりもより強力な増殖の阻害または、好ましくは、増殖性疾患のより強力な
縮退もしくは治癒さえも見出されるように、投与の時間間隔を選ぶことを条件と
している。これを意味するのは、用語“増殖細胞に対する抗増殖活性を、特に患
者において増強させること”である；好ましくは、成分(ｂ)による効果の増強、
特に、成分(ａ)タイプの一つもしくはそれ以上の化合物に対する増殖性疾患の耐
性の部分的もしくは完全な逆転、および／もしくは増殖細胞の縮退をその完全な
破壊にまで達して引き起こすことを意味する。

【００７０】 用語“増殖性細胞”とは、好ましくは、癌細胞のような異常増殖する細胞を意
味する。

【００７１】 好ましいのは、単一成分(ａ)のみと比較するとき増強した抗増殖活性を示す組
合せ、特に相乗効果示す組合せ(相乗的組合せ)または増殖組織の縮退および／も
しくは増殖性疾患からの治癒に導く組合せ、最も好ましくは、温血動物、特にヒ
トでの増殖性疾患の成分(ａ)タイプの一つもしくはそれ以上の化合物に対する耐
性(処置開始時点ですでにある耐性、もしくは成分(ａ)による処置の多少とも延
長した期間の結果としての耐性を意味する)を部分的もしくは完全に克服する、
組合せである。

【００７２】 “薬学的に許容される担体物質”は製剤の以下に定義において説明する。

【００７３】 ここで記述する発明に従ういかなる組合せもしくは組合せ処置においては、組
合せでの使用が、ｉｎ ｖｉｖｏで、特に温血動物で、特にヒトでここに定義し
た成分(ａ)を含む薬剤による処置に対する増殖性疾患の耐性(処置以前にあった
かまたはここで定義した成分(ａ)を含む薬剤による処置の間に進展したか進展し
ているもの)を完全もしくは部分的に逆転させるために、好ましい。

【００７４】 完全または部分的耐性が特に意味することは、例えば腫瘍もしくは白血病につ
いて、例えば増殖の停止もしくは遅延、縮退もしくは治癒さえ引き起こす点でよ
り低い有効性、例えば、より少ない増殖阻害もしくはもし耐性が存在しなかった
ら予期される応答までのより長い処置期間が、耐性を示さない動物、例えばヒト
におけるよりも見いだされること、または、初期処置の成功(特に、成分(ａ)に
よる処置の間のみ耐性が進展する患者において)が、特に急性転化のＣＭＬ患者
および再発Ｐｈ＋ＡＬＬ患者における、処置の後期にはもはや見いだされないこ
とである。

【００７５】 理解すべきことは、この発明は、過増殖細胞を部分のキットという意味での製
剤もしくは生成物と接触させることより成る細胞の過増殖を阻害する方法におい
て、特に過増殖性疾患を有する疑いのある被験者、細胞、組織もしくは該被験者
の体液を接触させることより成る増殖性疾患の処置方法において、以上および以
下に定義するように、成分(ａ)および成分(ｂ)の組合せのいかなる使用にもまた
関することである。これが特に含むものは、過増殖細胞を、過増殖細胞を有する
被験者の体内にて正常細胞で置換するという意図をもって、体外で例えば細胞を
処置することである；例えば、免疫系の細胞を持つ血液を被験者から取り、体外
で成分(ａ)および成分(ｂ)で処置して非増殖性細胞を選択し、幹細胞および残存
する免疫系の血液細胞を例えば照射もしくは化学療法で被験者中で破壊し、そし
てそれから選択した正常細胞を、例えば注入などで、被験者に再移植してもよい
。そのような種類の処置で使用すべき方法は当業者に公知である。

【００７６】 この明細書内で記載されるいかなる参考文献、特にここに好ましいと印したそ
れらの文言は、出典明示により本明細書の一部とする。

【００７７】 もし一つもしくはそれ以上の塩形成基が存在するならば、成分(ａ)および／も
しくは(ｂ)に対応する薬剤物質はまた塩の形で存在してもよい。 塩は特に、薬学的に許容される、例えば実質的に無毒性な、塩である。

【００７８】 そのような塩は、例えば酸性基、例えばカルボキシ、ホスホジエステルもしく
はホスホロチオエート基、を持つ化合物から形成され、そしてそれらは、例えば
、元素周期律表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族の金属から誘導される無毒
性の金属塩のような適当な塩基とのそれらの塩であって、特に適切なアルカリ金
属塩、例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩、またはアルカリ土類金
属塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、さらには亜鉛もしくはアンモ
ニウム塩、また未置換もしくはヒドロキシ−置換のモノ−、ジ−もしくはトリ−
アルキルアミン、特に、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンのよう
な有機アミンとともに、または四級アンモニウム化合物とともに、例えば、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス
−およびトリス−(２−ヒドロキエチル)アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミンもしくはトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンのようなモノ−、ビ
ス−およびトリス−(２−ヒドロキ低級アルキル)アミン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ
−(ヒドロキシエチル)−アミンもしくはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミン
のようなＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−アミン
、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとともに形成されるそれらの塩、またはテ
トラブチルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩、である。塩基性基、例
えばアミノもしくはイミノ基、をもつ化合物は、例えば無機酸、例えば塩酸のよ
うなハロゲン化水素酸、硫酸もしくはリン酸、とともに、または、例えば、酢酸
、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、メチルマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸
、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４
−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エン
ボニック酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸のような有機カルボン酸、スル
ホン酸、スルホ酸もしくはホスホ酸またはＮ−置換スルファミン酸とともに、ま
たアミノ酸、例えばα−アミノ酸とともに、およびまたメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１、２−ジスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−ス
ルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、グルコース−６−ホスフェー
ト、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラミン酸塩の生成をもって)ととも
に、またはアスコルビン酸のような他の酸性有機化合物とともに、酸付加塩を形
成することができる。酸性および塩基性基を有する化合物はまた分子内塩を形成
し得る。もし一つ以上の塩形成基が存在するならば、混合塩が存在することも可
能である。

【００７９】 単離もしくは精製のためには、薬剤的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩
もしくは過塩素酸塩を用いることもまた可能である。

【００８０】 用語“化合物”、“成分”および“塩”はまた、個々の化合物もしくは個々の
塩を特別に含む。

【００８１】 この本テキストから理解し得るように、本発明のより具体的でかつ好ましい変
形体を記述する上記の項においておよび特に下記の項における用語“組合せ”は
、 (ｉ)(ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受
容体−チロシンキナーゼ阻害剤および(ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結
合できる少なくとも一つの有機化合物；または、もし少なくとも一つの塩形成基
が存在するならば、いずれかの成分(ａ)、(ｂ)もしくは(ａ)と(ｂ)の薬学的に許
容される塩を含む組合せ製剤； (ｉｉ)ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナ
ーゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患を処置するための方法であって
、(ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容
体−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
が、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナー
ゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患に対して共同で治療的効果のある
量において哺乳類に組合せで投与され、そこではいずれかの成分(ａ)および／も
しくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成基が存在するならば、薬学的に
許容される塩の形態で存在し得る、方法； (ｉｉｉ)(ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉ
ｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
を含むところの生成物であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成
基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で、 一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体物質の存在下または不存在下に
、活性成分化合物である成分(ａ)および成分(ｂ)の両者が、そのような化合物に
応答する増殖性疾患を処置するために、化合物(ａ)の増殖細胞に対する抗増殖活
性を、特に患者において、増強させるのに十分に少ない時間内において、同時的
にまたは時間差的に使用するための組合せ製剤として存在することができる、生
成物； (ｉｖ)ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナ
ーゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患を処置するために共同で効果の
ある量の、 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
を含むところの製剤であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成
基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で、一つもしくはそれ以上の薬
学的に許容される担体物質とともに存在することができる、製剤；ならびに／ま
たは (ｖ)(ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受
容体−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
の組合せの使用であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−お
よび／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤の投与によって処置し得
る増殖性疾患に対する組成物として用いるための製剤を生産するために、もし少
なくとも一つの塩形成基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で存在す
ることができる、組合せの使用； または、それぞれの特許法において許容される限り、この発明のこれらの題目の
いかなる組合せ； または、以下に記載ような、それらのより具体的でかつ好ましい変形体を指すこ
とを意図しているが； そこにおいては、いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なく
とも一つの塩形成基が存在するならば；もし別に定義されていないかこの文脈か
ら明白であるならば、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。

【００８２】 以下のグループのこの発明のより好ましい実施態様の中では、より一般的な定
義は、上記もしくは(特に医薬組成物および使用方法の定義に関して)下記に記載
するものに従って、より具体的な定義に置き換えられるであろう。

【００８３】 好ましいものは、 (ｉ)式ＶＩの７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン化合物

【化１６】 式中、 ｑは０もしくは１であり、 ｎはｑが０の場合は１から３であり、もしくはｎはｑが１の場合は０から３であ
り、 Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、ア
ミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキ
ルアミノもしくはトリフルオロメチルであって、幾つかのＲ基が分子中に存在す
る場合にはこれらの基は同一もしくは異種であることが可能であり； ａ)Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ互いに無関係に α)カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンゾイルオキシカルボ
ニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低
級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級−アル
キル−カルバモイル、シアノもしくはニトロにより置換されたフェニル； β)水素； γ)未置換のまたはハロ−もしくは低級アルキル−置換のピリジル； δ)Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル；ナフチル；シアノ；カルボキシ；
低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ
,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−ベンジル−カルバモイル；ホルミル
；低級アルカノイル；低級アルケニル；低級アルケニルオキシ；または ε) εα)ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキル
アミノ、 εβ)未置換のもしくはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキ
ルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミ
ノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルによって置換
されているフェニルアミノ、 εγ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アル
キル−カルバモイル、メルカプト、または εδ)Ｒ_３は低級アルキルであり、ｍは０、１、もしくは２である、式Ｒ_３−Ｓ(
Ｏ)_ｍ−の基によって置換された低級アルキルであり、または ｂ)ｑが１である場合には、Ｒ_１およびＲ_２基の一方は未置換の低級アルキルも
しくは未置換のフェニルであり、Ｒ_１およびＲ_２基の他方は水素を例外として項
目ａ)で上記した意味の一つを有するものであり、または ｃ)Ｒ_１およびＲ_２は共に、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルア
ミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルもしく
はシアノによって置換されたＣ_４〜Ｃ_１０−１,４−アルカジエニレンであるか
、または９個までの炭素原子を有するアザ−１,４−アルカジエニレンであり、
または ｄ)ｑが１である場合には、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに無関係に、未置換の低級
アルキルもしくは未置換のフェニルであるかもしくは項目ａ)で上記した意味の
一つを有するものであり、そして Ｒ_６は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低
級アルキル−カルバモイルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルで
ある化合物、 またはその塩(好ましくは、上でなされた置換基の定義は、国際特許出願ＷＯ
９７／０２２６６に記載の意味、特に、好ましい意味を有する；これらの化合物
の中で最も好ましいものは、(Ｒ)−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−４−[(１
−フェニルエチル)−アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンという名称
を持つ式ＶＩＩの化合物である)；

【化１７】 ならびに (ｉｉ)式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体

【化１８】 式中、 Ｒ_１はピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、それぞれの場合におけるアミ
ノ基が遊離の、アルキル化されもしくはアシル化されているアミノ−またはアミ
ノ−低級アルキル−置換のフェニル、５員環炭素原子で結合した１Ｈ−インドリ
ルもしくは１Ｈ−イミダゾリル、または環炭素原子で結合しかつ未置換のもしく
は窒素原子において酸素で置換された未置換のもしくは低級アルキル−置換のピ
リジルであり、 Ｒ_２およびＲ_３は、互いに無関係に水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８基の一つもしくは二つは、それぞれニトロ、
フッ素置換の低級アルコキシもしくは式ＩＩの基であり

【化１９】 式中、 Ｒ_９は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノも
しくはＯ−低級−アルキル−ヒドロキシイミノであり、 Ｙは、酸素もしくはＮＨ基であり、 ｎは、０もしくは１であり、そして Ｒ_１０は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基、または芳香族、芳香族
−脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族基
であり、そして残りのＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８基は、それぞれ互いに
無関係に水素、未置換であるかもしくは遊離のもしくはアルキル化されたアミノ
、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルフォリニルで置換さ
れた低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離の、エ
ーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊離の、アルキル化もしくはア
シル化されたアミノまたは遊離のもしくはエステル化されたカルボキシである誘
導体、または 少なくとも一つの塩形成基を有する、そのような化合物の塩(好ましくは、上で
なされた置換基の定義は、欧州特許出願ＥＰ ０ ５６４ ４０９に記載の意味
、特に、好ましい意味を有する；これらの化合物の中で最も好ましいものは、４
−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリ
ジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]ベンズアミドという名
称を持つ式ＩＩＩの化合物であり、

【化２０】 好ましくはＷＯ ９９／０３８５４に記載のようにメタンスルホン酸塩の形であ
るもの、最も好ましくはＷＯ ９９／０３８５４に記載のようにβ結晶形のメタ
ンスルホン酸塩の形であるものである)； から選ばれる(ａ)少なくとも一つの、好ましくはひとつの、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ
−受容体−、および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤； と(ｂ) ニセルゴリン、プラゾシン、アルフェンタニル、ケタミン、エチドカイン、フェ
ンタニル、メペリジン、メタドン、フェニルブタゾン、ブピバカイン、エチドカ
イン、フェンシクリジン、リドカイン、フェンシクリジン、アプリンジン、ジソ
ピラミド、キニジン、ベラパミル、エリスロマイシン、アセノクマロール、ジピ
リダモール、ＰＣＲ２３６２、チクロピジン、ワルファリン、フェニトイン、カ
ルバマゼピン、ナプロキセン、アルプレノロール、メトプロロール、オクスプレ
ノール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、プロゲステロン、Cort
exone、コルチゾール、テストステロン、エストラジオール、プレドニゾロン、
メトクリン、ｄ−ツボクラリン、アミトリプチリン、クロルプロマジン、Cyclaz
indol、デスメチルイミプラミン、ジアゼパム、ドキセピン、フルラゼパム、フ
ルフェナジン、ハロペリドール、イミプラミン、ロキサピン、ミアンセリン、ノ
ルトリプチリン、ノルジメリジン、ペラジン、パーフェナジン、フェノバルビタ
ール、フェノチアジン誘導体、プロマジン、アセプロマジン、Protipendyl、チ
オリダジン、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、ジメリジン、
ビタミンＢ_１２、葉酸、ＤＡＰＮ、スルホン酸１,８−アニリノナフタレン、ア
ミノピリン、アモキサピン、ブプロピオン、マプロリチン、ノミフェンシン、ト
ラゾドン、リトドリン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ビネダリン、アムサクリ
ン、アパゾン、ＳＫＦ ５２５Ａ、Ciclazindol、ＰＣＲ ２３６２、インドメ
タシン、プロベネシド、レチノイン酸、スルフィンピラゾン、トルメチン、ベノ
キサプロフェン、ヘパリン、スフェンタニル、Lofentanil、メトクロプラミド、
ニカルジピン、ピルメノール、ミフェプリストン、ＲＵ ４２ ６３３，Aprind
il、オーラミンＯ、ベプリジル、デシプラミン、デスメチルクロミプレーン、Mo
xaprindine、キニーネ、Lorcainide、Prothipendyl、プロトリプチリン、トリヘ
キシフェニジル、ビペリデン、メタカロン、ジフェンヒドラミン、グルテチミド
、クロルジアゼポキシド、Ｌ−トリプトファン、メピバカイン、Levomethadone
、オピプラモール、Trifluopromazine、トリミプラミン、リン酸トリス−ブトキ
シエチル、スタウロスポリン、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンおよび７−ヒド
ロキシスタウロスポリン； ならびにこれらの化合物のいずれかの代謝産物； からなる群から選ばれる少なくとも一つの(好ましくも一つの)α_１−酸性糖タン
パク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物との組合せであるが； そこにおいては、いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)は好ましくは、遊離
形でまたは、もし少なくとも一つの塩形成基が存在するならば、薬学的に許容さ
れる塩の形態で存在し得る。

【００８４】 より好ましいものは、(ａ)１−(４−クロロ−アニリノ)−４−(４−ピリジル
−メチル)−フタラジン、(Ｒ)−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−４−[(１−
フェニルエチル)アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンおよび好ましく
は４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−
ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]ベンズアミド；ま
たはこれら化合物のいずれか一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される塩；よ
り好ましくは４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル
−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]ベンズ
アミドのメタンスルホン酸塩、最も好ましくはβ結晶形から成る群から選択され
る、少なくとも一つの、好ましくは一つの、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／
もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤；と (ｂ)好ましくは抗生物質、特にエリスロマイシン、またはスタウロスポリンもし
くはスタウロスポリン誘導体、特にＮ−ベンゾイル−スタウロスポリンもしくは
７−ヒドロキシ−スタウロスポリン、またはその薬学的に許容される塩、最も特
にはエリスロマイシンもしくはその薬学的に許容される塩であるところの少なく
とも一つの、好ましくは一つの、α_１−酸性糖タンパク質に結合できる有機化合
物との組合せである。

【００８５】 最も好ましくは、上記のすべての実施態様において、処置すべき疾患は、癌疾
患、特に白血病もしくは固形腫瘍、好ましくはＣＭＬ(慢性骨髄性白血病)および
ＡＬＬ(急性リンパ性白血病)もしくは固形腫瘍からなる群から選ばれる疾患、特
に肺癌、特に非小細胞肺癌および前立腺癌から選ばれるものである。

【００８６】 好ましくは、本発明に従う組合せは、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もし
くはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤による処置の間にあるか、またはそ
のような処置に耐性になりつつあるかもしくは完全にもしくは部分的になったと
ころの増殖性疾患(特に正常よりより高いＡＧＰレベルのために)を有する温血動
物、特にヒトでの処置に用いられるが、そのような温血動物は観察物(probation
ers)の特別なグループの代表例である。

【００８７】 本発明の他の好ましい実施態様においては、増殖性疾患のａｂｌ−、ＰＤＧＦ
−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤による処置の間
に、部分的もしくは完全な耐性の出現を前もって予防的に回避するために、温血
動物、特にヒトに照準を定めて該組合せを用いる。

【００８８】 (医薬組成物(＝製剤)および方法) 以下で“成分(ａ)および／もしくは(ｂ)”と記載されるところでは、それは、
成分(ａ)および(ｂ)として上で定義したいずれか一つもしくはそれ以上の化合物
をそれ自体で、またはそれぞれの成分の一つもしくはそれ以上の薬学的に許容さ
れる塩を意味することを意図している。

【００８９】 この発明に従う組合せに利用し得る医薬組成物は、活性成分としてこの発明に
従う特質を有する成分(ａ)および(ｂ)の一つもしくはそれ以上のどちらかを含ん
でいる。組合せは単独で(例えば、固定組合せとして)もしくは部分のキットとし
て用い得る。特に好ましいものは、経腸、特に経口、もしくは非経口的投与のた
めの組成物である。組成物は、一つもしくはそれ以上の成分(ａ)および(ｂ)もし
くはそれらの組合せをそれ自体でまたは、好ましくは、薬学的に許容される担体
と一緒に含む。いずれの活性成分の投与量は、処置すべき疾患に、そして種、年
齢、体重および個体の状態ならびに投与法に依存する。

【００９０】 好ましいものは、ここに記載するいずれかの疾患に罹患した温血動物、特にヒ
ト、への投与に適する医薬組成物もしくは組合せである；好ましくは、ａｂｌ−
、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤に応
答する、いずれかの疾患を意味する；特に、癌疾患から選らばれる増殖性疾患、
特に腫瘍疾患もしくは白血病、または非悪性増殖性疾患、例えばアテローム性動
脈硬化症、血栓症、乾癬症、強皮症もしくは線維症を意味する；より好ましくは
、ＣＭＬ(慢性骨髄性白血病)およびＡＬＬ(急性リンパ性白血病)もしくは固形腫
瘍からなる群から選ばれる疾患、特に肺癌、特に非小細胞肺癌および前立腺癌か
ら選ばれるものを意味する；最も好ましくは、チロシンキナーゼ阻害剤の一つも
しくはそれ以上による処置に対して耐性になっているもしくはなりつつある、ま
たは、特に処置すべき個体の血漿中に存在するより高いＡＧＰ濃度のために、そ
のようなチロシンキナーゼ阻害剤のいずれかによる処置以前に既に耐性となった
ところの丁度記載した疾患のいずれかを意味する。

【００９１】 医薬組成物は、約０.０００１％から約９５％の成分(ａ)および／もしくは(ｂ
)のいずれかを含み、単回剤型にある製剤は好ましくは約１０％から約９０％の
成分(ａ)もしくは(ｂ)を含み、そして単回剤型にない製剤は好ましくは約１０％
から約６０％のそれぞれの成分を含む。糖衣錠、錠剤、アンプルもしくはカプセ
ルのようなユニット剤型は、約５ｍｇから約１.５ｇ、好ましくは５ｍｇから約
１ｇの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)を含む。

【００９２】 医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば、従来の混合、顆粒化、糖剤化、溶
解もしくは凍結乾燥のプロセスによって調製される。例えば、経口投与用の医薬
組成物は、成分(ａ)および／もしくは(ｂ)を一つもしくはそれ以上の固体もしく
は液体の担体と混ぜ合わせ、必要により、得られた混合物を顆粒化しそして、も
し望ましいか適切であるならば、更なる添加物を加えて、その混合物もしくは顆
粒を加工して、錠剤もしくは糖衣錠芯または液剤をそれぞれ形成させることによ
って得ることができる。

【００９３】 適切な担体は特に、糖類、例えば乳糖、蔗糖、マンニトールもしくはソルビト
ール、セルロース剤および／もしくはリン酸カルシウム類、例えば、リン酸三カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム、のような賦形剤、ならびにデンプン、例えば
トウモロコシ、コムギ、コメもしくはジャガイモのデンプン、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムおよび／もしくはポリビニルピロリドン、のような結合剤、ならびに／または
、望ましいならば、上記のデンプン類、そしてまたカルボキシメチルデンプン、
架橋ポリビニルピロリドンまたはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのよ
うなその塩、のような崩壊剤である。追加的な添加物は特に、フローコンディシ
ョナーおよび潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン
酸マグネシウムもしくはカルシウムのようなその塩、ならびに／またはポリエチ
レングリコールもしくはその誘導体である。

【００９４】 糖衣錠芯には、適切な、任意に腸溶性の、コーティング剤を施してもよいが、
特に用いられるものは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールおよび／もしくは二酸化チタニウムを含んでもよい濃縮砂糖溶
液、または適切な有機溶媒もしくは混合溶媒中のコーティング溶液、または腸溶
性コーティング剤の調製のためには、フタル酸アセチルセルロースもしくはフタ
ル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適切なセルロース剤の溶液で
ある。染料もしくは着色剤を、例えば確認目的もしくは活性成分の異なった投与
量を示すために、錠剤もしくは糖衣錠のコーティング剤に加えてもよい。

【００９５】 経口投与可能な医薬組成物はまた、ゼラチンからなる乾式充填カプセル、およ
びまた、ゼラチンおよびグリセリンもしくはソルビトールのような可塑剤からな
るソフト密封カプセルである。乾式充填カプセルは、成分(ａ)および／もしくは
(ｂ)を顆粒の形態で、例えばトウモロコシデンプンのような賦形剤、タルクもし
くはステアリン酸マグネシウムのような結合剤および／もしくは滑り剤、および
必要ならば安定剤(“適切な担体”は上を参照)と混合して含んでもよい。ソフト
カプセルでは、活性成分は好ましくは、例えば脂肪油、Lauroglycol[登録商標](
Gattefosse S.A., Saint Priest, France)、Gelucire[登録商標](Gattefosse S.
A., Saint Priest, France)もしくはゴマ油、パラフィン油もしくはＰＥＧ ３
００もしくは４００(Fluka, Switzerland)のような液体ポリエチレングリコール
、またはポリプロピレングリコールのような、それぞれ安定剤もしくは洗浄剤を
加えてもよい、適切な液体添加剤の中で、またはメチルセルロースもしくはマン
ニトールのような上述の可溶性担体をさらに含む水の中で溶解もしくは懸濁して
もよい。

【００９６】 他の経口投与剤型は、例えば、成分(ａ)および／もしくは(ｂ)を、例えば懸濁
した形態でかつ約０.００１％から２０％、好ましくは約０.００１％から約２％
の濃度で、または例えば０.５から１０ｍｌの計量器で投与するときに適切な単
回投与量を与える同様な濃度で含む、慣例的方式で調製された液剤もしくはシロ
ップ剤である。また適切なものは、例えば、例えばミルク中でシェ−クを調製す
るための粉末化したもしくは液体の濃縮物である。そのような濃縮物は、また単
回投与量にて箱詰めし得る。

【００９７】 経皮輸送システムが、特に中性活性成分では可能である。適切な製剤処方は、
例えば、重量で約０.０００１％から約２％の成分(ａ)および／もしくは(ｂ)を
含む。好ましい態様においては、２％から９９.９９９９％(もしくは１００％収
支)の短鎖脂肪族アルコールを含む製剤処方が提供される。適切なアルコールと
しては、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールおよびグリセリ
ンが挙げられる。より好ましい態様においては、これらの製剤処方は、これに加
えて流動増強剤を含んでもよい。適切な流動増強剤としては、例えば、デシルメ
チルスルホキシド、ジメチルスルホキシドならびに環状ケトン、ラクトン、酸無
水物およびエステルが挙げられる。これらの流動増強剤の幾つかはまた、成分(
ａ)および／もしくは(ｂ)の滞留を増加させ、したがって皮膚自身でのその濃度
を増加させるように作用する。皮膚への塗布のような直接(局所的)処置のための
製剤処方には、経皮流動を最大化させるのみならず成分(ａ)および／もしくは(
ｂ)の皮膚中での滞留を増加させる流動増強剤を使用することが好ましい。或る
環状ケトンおよびラクトン増強剤は局所的滞留を同様に増加させ、したがって成
分(ａ)および／もしくは(ｂ)の塗布のための好ましいクラスの増強剤を構成する
ことが報告されている。全身的処置のための製剤処方では、活性成分の最少の局
所滞留でもって流動を最大にする流動増強剤を使用することが好ましい。

【００９８】 適切な直腸投与可能な医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基材との組合せ
からなる坐剤である。適切な坐剤基材は、例えば、天然もしくは合成のトリグリ
セリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールもしくは高級アルカノ
ールである。

【００９９】 非経口投与のために適切なものとしては、特に、水溶性の形態での、例えば水
溶性塩の形態での活性成分の、塩化ナトリウムのような塩および／もしくはマン
ニトールのような糖アルコールの存在もしくは不存在下での水性液剤があり、ま
たは粘性増強物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトー
ルおよび／もしくはデキストラン、および必要により安定剤を含む水溶性注射懸
濁液がある。成分(ａ)および／もしくは(ｂ)は、必要により賦形剤とともに、凍
結乾燥体の形態であってもよく、そして適切な溶媒の付加により非経口投与前に
溶液にしてもよい。 例えば、非経口投与に用いる液剤はまた、輸液として用いてもよい。

【０１００】 いかなる成分(ｂ)を含む好ましい製剤処方は、技術上公知であるそのグループ
に属する化合物のいずれか一つもしくはそれ以上の薬剤のそれぞれの臨床使用上
で慣例となっているものである。 成分(ａ)のための好ましい製剤処方は、実施例に記載のものである。

【０１０１】 本発明は、また上記の病的状態を処置する方法に関する。この目的のために、
これまで記述したような組合せにおいては、成分(ａ)および／もしくは(ｂ)のい
ずれか、もしくは薬学的に許容されるその塩を、好ましくは記載した疾患に対し
て有効な量で、そのような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに、好ましく
は医薬組成物の形態で、予防的もしくは治療的に、投与してもよい。いずれかの
成分(ａ)および／もしくは(ｂ)の投与量は、処置すべき温血動物の種、その体重
、その年齢および個体の状態、個体の薬動力学的状況、処置すべき疾患および投
与経路に依存する。好ましくは、約７０ｋｇの体重に対して１０ｍｇから２５０
０ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、最も好ましくは約１０
０ｍｇから約１５００ｍｇのいずれか一つの成分（ａ）および／もしくは（ｂ）
の一日投与量を投与する。小児は、彼等の皮膚表面積(対照として、７０ｋｇの
成人の皮膚表面積は１.７３ｍ^２)に基づいてそれ相応の低い投与量を受ける。

【０１０２】 本発明は、本発明の範囲を限定しないで範例的な実施態様としてのみ役立つも
のである、以下の実施例によって、説明することができる。

【０１０３】 (実施例) 緒言 ＢＣＲ／ＡＢＬ癌原融合遺伝子は、その増強しかつ構成的なチロシンキナーゼ
活性のために、三つの異なる疾患：慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、一部の急性リン
パ性白血病(ＡＬＬ)と急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、を引き起こすハイブリッドｂ
ｃｒ／ａｂｌタンパク質をコード化する。

【０１０４】 ｂｃｒ／ａｂｌのキナーゼ活性の遮断は、ＣＭＬおよびこの癌原融合タンパク
質が引き起こすその他の癌の処置に対する革新的かつ合理的な戦略を提供する(D
ruker BJ, et al.: 選択的ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤のＢｃｒ／Ａｂｌポジ
ティブ細胞の増殖に対する効果、Nat. Med. 2:561-6, 1996)。

【０１０５】 ＳＴＩ５７１(以前はＣＧＰ５７１４８として知られた)は、ｂｃｒ／ａｂｌキ
ナーゼ活性の活性的かつ比較的選択的な阻害剤の代表例である。ＳＴＩ５７１は
増殖を遮断し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＢＣＲ／ＡＢＬ＋細胞にアポトーシスを誘導
する；それはＣＭＬ患者から得られたクローン原性の骨髄細胞の増殖を阻害し、
そしてｉｎ ｖｉｖｏで白血病細胞増殖を根絶することができる。ＳＴＩ５７１
のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、研究するネズミモデルでの毎日の多重投与を必要とす
る、安定でかつ連続的なｂｃｒ／ａｂｌ阻害の達成に適応している(le Coutre P
, et al., J. Natl. Cancer Inst. 91, 163-168 (1999))。

【０１０６】 これと追加情報に基づいて、ＳＴＩ５７１は、現在、ＣＭＬおよびその他のＢ
ＣＲ／ＡＢＬ−関連疾患での初期臨床試験において試験中である。極めて限定的
な情報がＳＴＩ５７１耐性の出現可能性に関して入手可能である。二つの細胞株
を選択して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＳＴＩ５７１に対する耐性を研究している(le
Coutre P, et al., Blood 90: 496a, 1997)。耐性機構は、一つの場合では未知
であり、一方で、第二に場合にはＢＣＲ／ＡＢＬの増幅とタンパク質過剰発現に
関与する。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの選択条件が異なりかつ通常ｉｎ ｖｉｖｏでの
状況よりもより緊縮であるので、これらのｉｎ ｖｉｔｒｏで選択した亜系の生
物学的関連は、しかしながら、これから確立されることになるだろう。

【０１０７】 ＳＴＩ５７１に対するｉｎ ｖｉｖｏ耐性の進展および特徴づけに関する情報
は入手できない。我々が以前に記述したマウスモデル(le Coutre P, et al., J.
Natl. Cancer Inst. 91, 163-168, 1999)では、白血病細胞注入後に一週間処置
を遅延させたときに、処置失敗が幾つかの動物で認められ、そして計測可能な腫
瘍塊がすでに存在していた。そのようなモデルは、それ故にＳＴＩ５７１に対す
るｉｎ ｖｉｖｏ耐性の出現可能性を研究しそして特徴づけるために有用である
。

【０１０８】 ここでは、ＳＴＩ５７１に対するｉｎ ｖｉｖｏ耐性のためのモデルを確立す
る。また、そのようなモデルの分子的な特徴づけならびに耐性の存在を克服する
ための戦略を確認しそして実験的に実証する。

【０１０９】 (材料と方法) ＳＴＩ５７１ ＳＴＩ５７１(以前はＣＧＰ５７１４８として知られた)は、ＥＰ ０ ５６４
４０９およびＷＯ ９９／０３８５４に記述のようにして得られる。ｉｎ ｖ
ｉｖｏ実験のために、この化合物の原液を蒸留水で１および１０ｍＭで調製し、
ろ過し、−２０℃で貯蔵して、そして実験を開始する前に解凍し、０.１〜１０
μＭの濃度で用いる。動物実験に用いる試料液は、毎日１６ｍｇ／ｍｌの濃度で
作成し、水もしくは５％メチルセルロース溶液(Methocell, Fluka)に溶解し、そ
して４℃で保存する。

【０１１０】 エリスロマイシン ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験のためには、エリスロマイシン塩基(Sigma)を用いる。
新しい原液は、それぞれの実験の直前に２０ｍＭの濃度で調製しそして１〜１０
０μＭの濃度で使用する。エリスロマイシンをエタノールに溶かしそしてさらに
蒸留水で希釈する。ｉｎ ｖｉｖｏ実験のためには、エリスロマイシンエストレ
ート(Gist-Brocades Italy SPA, Capua, Italyより提供)をメチルセルロース５
％およびＳＴＩ５７１ １６ｍｇ／ｍｌの溶液中で、３５ｍｇ／ｍｌの濃度で利
用する。

【０１１１】 ＳＴＩ５７１のｉｎ ｖｉｖｏ投与 Charles River Breedin Laboratories (Calco, Italy)で購入した７から９週
齢の雌性ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスを、the National Cancer Insitutes, Milan
, Italyのガイドラインに従って標準的な実験室条件下で飼う。この研究は、実
験的研究で用いる実験室動物のための研究所倫理委員会によって承認されている
。ＫＵ８１２ ｂｃｒ／ａｂｌポジティブ細胞株を、この動物の左脇腹に皮下注
入(動物当たり５０ｘ１０^６細胞)する。経口処置は、食道に導入した軟性プラス
チックチューブに連結した注射器を通じて施行する(胃管栄養法)。腫瘍重量(Ｔ
Ｗ)および全体重を３〜４日毎にモニターする。ＴＷを式ＴＷ[ｍｇ]＝(ｄ^２×Ｄ
)により計算するが、式中ｄおよびＤは、それぞれミリメートル単位で測定した
腫瘍の最短および最長の直径である。処置を、白血病細胞注入後１〜１５日に開
始する。

【０１１２】 細胞株 Ｂｃｒ／Ａｂｌポジティブのヒト白血病細胞株ＫＵ８１２を用いる(Kishi K.
好塩基球前駆体として特徴づけされたフィラデルフィア染色体を持つ新しい白血
病細胞株。Leuk Res 9: 381-90, 1985を参照)。ＫＵ８１２株は、急性転化のＣ
ＭＬ患者から得られていて、そして標準的な細胞培養条件下で１０％ウシ胎仔血
清(ＦＣＳ)を補充したＲＰＭＩ １６４０(Bio Whittaker Europe)中で保持する
。

【０１１３】 細胞株ＫＵ８１２は、アクセス番号ＤＳＭＺ：第ＡＣＣ ３７８号を持って、
Deutsche Sammlung fuer Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ), Maschero
der Weg, Braunschweig, Germanyを経由してアクセス可能である。

【０１１４】 以下に記述する試験で用い得る他の類似の細胞株は、 細胞株：ＢＶ−１７３(細胞型：ヒトＢ細胞前駆体白血病)ＤＳＭＺ：第ＡＣＣ
２０号； 細胞株：Ｋ−５６２(細胞型：急性転化のヒト慢性骨髄性白血病)ＤＳＭＺ：第Ａ
ＣＣ １０号； 細胞株：ＬＡＭＡ−８４(細胞型：急性転化のヒト慢性骨髄性白血病)ＤＳＭＺ：
第ＡＣＣ １６８号； 細胞株：ＥＭ−３(細胞型：急性転化のヒト慢性骨髄性白血病)ＤＳＭＺ：第ＡＣ
Ｃ １３４号； 細胞株：ＭＥＧ−０１(細胞型：巨核球急性転化のヒト慢性骨髄性白血病)ＤＳＭ
Ｚ：第ＡＣＣ ３６４号；もしくは 細胞株：ＮＡＬＭ−１(細胞型：急性転化のヒト慢性骨髄性白血病)ＤＳＭＺ：第
ＡＣＣ １３１号 である。

【０１１５】 ｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖活性の測定(トリチル化チミジン[^３ＨｔｄＲ]取り込み
アッセイ) 細胞１０４個を含むそれぞれの細胞株(ＫＵ８１２、ＬＡＭＡ ８４)の２００
μｌを、０から１０μＭの範囲にあるＳＴＩ５７１の種々の濃度で、６反復にて
９６ウェルマイクロタイタープレート(Corning Coster Corp., Cambridge, MA)
に接種する。３７℃で５４時間後に、トリチル化チミジン(１μＣｉ／ウェル)を
含むＲＰＭＩ １６４０＋１０％ＦＣＳの２０μｌをそれぞれのウェルに加える
。１８時間後に細胞を収穫しそしてフィルター(Spot-on filtermat, Pharmacia
Biotech Europe, Brussels, Belgium)に移す。トリチル化チミジンの取り込みを
１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンター(Wallac Inc., Turku,
Finland)で測定する。ＩＣ_５０(阻害濃度５０)は、未処置対照群と比較して増
殖の５０％低減を生み出す化合物の濃度として定義される。

【０１１６】 ウェスタンブロット分析 イムノブロッティングは、以前に記述したように実施する(Gambacorti-Passer
ini et al.: Blood Cells, Molecules, and Diseases 23, 380-94, 1997)。細胞
を冷リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で２回洗浄し、それから１×Laemmli緩衝液(
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ６.８、２％ＳＤＳ、０.１％ブロモフェノー
ルブルー、１０％グリセリン、５％β−メルカプトエタノール)２００μｌに溶
解する。９０,０００〜１５０,０００個の細胞に対応する細胞溶解物を９５℃で
１０分間煮沸し、１分間超音波処理し、そして７.５％ポリアクリルアミドゲル
上でＳＤＳゲル電気泳動にて分析する。内因性ｂｃｒ／ａｂｌ、チロシンリン酸
化ｂｃｒ／ａｂｌおよび内因性アクチンを対応するマウスモノクローナル抗体も
しくはウサギ抗血清で検出し、それからワサビペルオキシダーゼ連結ヤギ抗マウ
スもしくは抗ウサギ免疫グロブリンＧを二次抗体(Amersham Corp.)として使用す
る強化化学ルミネッセンス検出(ＥＣＬ、Amersham Corp.)により視覚化する。モ
ノクローナル抗ａｂｌ抗体(クローンＡｂ−３)は、Calbiochemから購入する。モ
ノクローナル抗ホスホチロシン抗体(クローン４Ｇ１０)は、Upstate Biotechnol
ogyから購入する。ウサギポリクローナル抗アクチンは、Sigmaから購入する。濃
度分析をEagle Eye 11 Photodensitometer (Stratagene)を用いて行い、そして
チロシン−リン酸化されたｂｃｒ／ａｂｌバンドの強度をｂｃｒ／ａｂｌおよび
アクチン発現レベルに対して正規化する。

【０１１７】 ＡＧＰ測定 α_１−酸性糖タンパク(ＡＧＰ)血清レベルを、免疫拡散法もしくは等電点分画
電気泳動法のいずれかで測定する。免疫拡散法に対しては、それぞれの試料５.
０μｌをＡＧＰ抗血清を含む寒天プレート(ＳＲＩＤ、単一ラジアル免疫拡散プ
レート試験、Cardiotech Services JINIC Louisville, 1KY, USA)の小さなウェ
ル中に平板培養する。プレートを３７℃で２４時間インキュベートする。標本内
のＡＧＰの特定量を沈降素環のサイズで測定し、それぞれの試験キットとともに
提供される１０００、２５０および１２５μｇ／ｍｌにおける規準と比較して決
定する。測定は二重反復して行う。等電点分画電気泳動法については、ｐＨ２.
５〜５の範囲のＩＰＧ(固定化ｐＨグラジエント)(Gianazza, E., Celentano, F.
, Ettori, C., Righetti, P. G., 固定化ｐＨグラジエント：理論と方法。Elect
rophoresis 1989, 10, 806−808)をImmobiline ｐＫ１、３ｍＭ、ｐＫ３.６、
１１.８３ｍＭ、ｐＫ９.３、０.７６ｍＭ、および１２.９ｍＭ Ｔｒｉｓを含む
酸性溶液、ならびにImmobiline ｐＫ３.６、９.２８ｍＭ、ｐＫ４.６、９.５０
ｍＭ、およびｐＫ９.３、１６.１３ｍＭ(Amarsham Pharmacia, Uppsala, Sweden
)を含む塩基性溶液の間に流し込む。重合後、ゲルを１％グリセリン中で３回洗
浄し、乾燥し、そして８Ｍ尿素−０.５％担体両性電解質、ｐＨ範囲２.５〜５(P
harmacia)中で再水和する。その後、２％−メルカプトエタノールで２５μｌに
希釈した血清のアリコート７.５μｌを陰極付近に挿入する。５５Ｖ／ｃｍで終
夜操作後、試料を１６５Ｖ／ｃｍで９０分間集束させる。タンパク質パターンを
クーマシーで染色する。

【０１１８】 結合パラメーターの評価 血漿もしくは精製したヒトＡＧＰ(Sigma)もしくはアルブミン(ＰＢＳで希釈)
を、種々の濃度のＳＴＩ５７１とともに室温、３０分間インキュベートする。Ｓ
ＴＩ５７１濃度を、０.１μＭの検出下限でＨＰＬＣにより測定する。遊離のＳ
ＴＩ５７１を、３０ＫＤでカットオフを有する限外ろ過で測定する。修飾型スキ
ャッチャードプロットを構築する。会合定数(Ｋａ)を、以前に記述している(Fus
e E, Tanii H, Kurata N et al., Cancer Res., 58, 3248-53, 1998)ように計算
する。

【０１１９】 統計的分析 統計的分析は、フィッシャーの直接確率法もしくはプリズムの分析プログラム
を用いるスチューデントのｔ分布で実施する。生存分析に対しては、データを対
数順位検定によって比較する。Ｐ値＜０.０５を統計的に有意であると考えそし
て両側統計検定から導き出す。

【０１２０】 実施例１：ＳＴＩ５７１の有効性は初期の腫瘍負荷に関係する ヌードマウスに、５千万個のＫＵ８１２を皮下で注入する。それぞれ１、８、
１５日後(グループＩからＩＩＩ)に、約５千万、３億、および１０億個の白血病
細胞の存在下に、処置を開始する。腫瘍縮退はすべてのグループで認められるが
、治癒は最初の２グループのみで得られる。図１Ａは代表的な実験結果を示す。
グループＩのすべての動物が再現的に治癒される一方で、グループＩＩのマウス
は３３％および４０％の間で再発を進展させる；治癒はグループＩＩＩでは何も
観察されていない。再発は普通には、処置停止の１から３週間後に進展する。図
１Ｂは、３つの異なった実験からの総合結果を提示する。処置開始時に存在する
腫瘍量と治療の成果との間の明確な関連性が明白である。これらの結果の可能な
説明は、グループＩＩおよびＩＩＩにおける不十分なＳＴＩ５７１投与期間にあ
るのかもしれない。この仮説を検定するために、グループＩＩのマウスを１１日
もしくは１８日間処置する。代表的な一つの実験結果を図１Ｃに示すが、それは
処置期間を増加させることが治癒率を改善しないことを示している。これらの結
果は、このモデルではＳＴＩ５７１による処置が、最初の１１日間の処置で腫瘍
が根絶される場合のみ動物を治癒できることを示している。もしこれが起こらな
ければ、たとえこの化合物により長期間接触させても、治癒は達成できない。換
言すれば：何らかタイプの耐性が出現している。

【０１２１】 実施例２：再発腫瘍はｉｎ ｖｉｖｏ耐性を示すものの、ＳＴＩ５７１に対す
るｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性を保持する 再発腫瘍を呈している動物を、同じＳＴＩ５７１スケジュール(１１日レジメ
ン)にて再処置する。腫瘍が再び測定可能になると直ちに処置を開始する。図２
は一つの代表的な実験を示す。再発腫瘍は新らたな処置に応答不十分であり、結
局は未処置動物(破線)での腫瘍と同様に、増殖を開始する。白血病細胞はＳＴＩ
５７１にｉｎ ｖｉｖｏで耐性であるが、ＳＴＩ５７１に対するそれら本来の感
受性は知られていない。この問題点を調べるために、腫瘍を耐性動物から切除し
、細胞懸濁物を得てから、細胞を培地に置き、以前に記述しているように(le Co
utre P, et al., J. Natl. Cancer Inst. 91, 163-168, 1999)、２４〜４８時間
以内にＳＴＩ５７１に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性を試験する。図３は、その
ような二つの腫瘍から得られた結果を示す。耐性動物から得られた白血病細胞は
、それらのＩＣ_５０がもとのＫＵ８１２細胞系統のものと違わないため、ＳＴＩ
５７１に対する感受性を保持していることが明白である。これらの結果は、ｂｃ
ｒ／ａｂｌタンパク質のキナーゼ活性がやはりＳＴＩ５７１投与によって阻害さ
れるかどうかを評価することに我々を導く。この目的のために、分子薬動力学実
験(le Coutre P, et al., J. Natl. Cancer Inst. 91, 163-168, 1999：に記載)
を実施し、前処置していない動物におけるかもしくは初期処置の後に再発しかつ
ＳＴＩ５７１投与の第二サイクルに耐性であったマウスにおける、ｉｎ ｖｉｖ
ｏ Ｂｃｒ／Ａｂｌ阻害の程度および期間を調べる。担腫瘍マウスを急性的に処
置し、そして２および４時間で屠殺する。代表的な実験で得られたＢｃｒ／Ａｂ
ｌキナーゼ活性(自己リン酸化として測定)のレベルを図４に示す。非前処置マウ
スはｂｃｒ／ａｂｌリン酸化における先に報告した阻害を２時間および４時間の
両方で示す(レーン４および６)一方で、ＳＴＩ５７１に耐性な再発動物はこの処
置によっては阻害されない(レーン３および５)。これらの実験は、再発マウスは
更なる処置に耐性であること、およびｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ活性の阻害がこの
状況では達成されなかったことを示している。白血病細胞は、しかしながら、そ
れらのＳＴＩ５７１に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性を保持している。

【０１２２】 実施例３：再発マウスにおけるＳＴＩ５７１血漿レベル 上で報告した結果の可能な説明は、結果的により低いＳＴＩ５７１血漿レベル
を持つ前処置動物におけるＳＴＩ５７１の増加した代謝にあるかもしれない。こ
の問題点を調べるために、ＳＴＩ５７１で前処置をしたか、しなかった(対照群)
、担腫瘍マウスをＳＴＩ５７１で急性的に処置後、０.５、２.０および５.０時
間で屠殺し、血漿ＳＴＩ５７１全濃度をＨＰＬＣで測定する。図５にその結果を
提示する。対照群および前処置の動物は３０分で同様な血漿レベルに到達する一
方で、ＳＴＩ５７１レベルは、対照群の動物では、前処置マウスと比較してより
速やかに低減する(Ｐ＜０．０１)。腫瘍内濃度は逆のパターンを示し、前処置動
物中に存在する腫瘍はあらゆる時点においてより低いＳＴＩ５７１濃度を含み、
この現象は５時間の時点で統計的に有意になる。これらの結果は我々の仮説を立
証せず、そして耐性動物が血液中でより長期間より高いＳＴＩ５７１濃度を保持
することさえ示す。これらのデータはその代わりに、他の選択肢の中で、耐性マ
ウスの血液中において、ＳＴＩ５７１に結合しかつそのクリアランスと生物学的
活性を低減させることのできる“因子”の存在と矛盾しないかもしれない。

【０１２３】 実施例４：α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)はＳＴＩ５７１と結合しその効果
を阻害する 薬剤に結合し得る二つの血漿タンパク質は、アルブミンおよびＡＧＰである。
ＡＧＰは、塩基性分子(Kremer et al.，健常ならびに疾病でのヒトα_１−酸性糖
タンパク質と結合する薬剤、Pharmacological Reviews 40, 1−47, 1988)と優先
的に結合する。ＫＵ８１２細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで用いて、ＳＴＩ５７１の生
物学的活性に対するＡＧＰの効果を評価する。ネズミのＡＧＰは、このタイプの
実験のために十分な量を入手できないため(Fuse E, et al., Cancer Res. 58, 3
248−53, 1998)、ヒトＡＧＰを用いる。図６Ａに一つの代表的な実験結果を提示
する。ＡＧＰがＳＴＩ５７１の活性(ＩＣ_５０として測定)を阻害することは明白
である；この効果はＡＧＰの濃度に比例する。ＩＣ_５０はＡＧＰの不存在下で通
常の０.０５μＭから増加して(Gambacorti-Passerini C, et al., Blood Cells,
Molecules, and Diseases 23, 380-94, 1997)、ＡＧＰ濃度２ｍｇ／ｍｌでは３
.０μＭ以上に達する。別の実験では、ＡＧＰ濃度２.０ｍｇ／ｍｌでのＩＣ_５０ は４.５μＭと計算されている(データは未提示)。アルブミンは、ＳＴＩ５７１
に対するＩＣ_５０を、５０ｍｇ／ｍｌにおいてさえも実質的に増加させない(図
６Ｂ)。それ故に、アルブミンではなくＡＧＰが、ＳＴＩ５７１に対するＩＣ_５
０を対照群よりも９０倍高い値にまで増加させることができる。

【０１２４】 ＡＧＰの阻害効果が認められてから後に、ＡＧＰおよびアルブミンに対するＳ
ＴＩ５７１の会合定数(Ｋａ)を計算する。この目的に対し、ＡＧＰの固定量(５
μＭ)を異なったＳＴＩ５７１濃度でインキュベートし、そして非結合薬剤(遊離
分画)の量を限外ろ過によって評価する。スキャッチャードプロット曲線をＡＧ
Ｐおよびアルブミンの両方に対して求める。ＡＧＰの場合には、８.７リットル
／モルの値が得られ、それはアルブミンに対して計算されたＫａ(０.１５)より
約６０倍高い。これらの結果は、アルブミンおよびＡＧＰはともにＳＴＩ５７１
と結合し得るものの、後者はＳＴＩ５７１とはるかに高い親和性で結合しそして
、結果として、ＳＴＩ５７１の生物学的活性を阻害することを示している。

【０１２５】 上述の結果を立証するために、ＫＵ８１２細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで異なるＡ
ＧＰ濃度を含む血清でチャレンジする。図７は、それぞれ１３０μｇ／ｍｌのＡ
ＧＰ(三角形)および１１５０μｇ／ｍｌのＡＧＰ(正方形)を含む二つの血清を、
それぞれ、ＫＵ８１２培地(対照群：０％血清；ひし形)に加える(最終濃度１５
％で)、一つの代表的な実験を提示する。ＳＴＩ５７１活性の阻害が、それぞれ
の血清試料のそれぞれのＡＧＰ含量と関連していることは明白である。培地に存
在する血清の百分率変化は、阻害活性における比例的な増加もしくは低減を生む
(未提示)。ＡＧＰはＳＴＩ５７１と結合することができて、この結合は重要な生
物学的な結果を有しそしてＢｃｒ／Ａｂｌキナーゼの酵素活性を阻害するＳＴＩ
５７１の能力を遮断するということが結論づけられる。

【０１２６】 実施例５：ＡＧＰ血清レベル、腫瘍負荷およびＳＴＩ５７１処置の間の関係 先に提示された結果は、誘導性血漿タンパク質であるＡＧＰがｉｎ ｖｉｔｒ
ｏでＳＴＩ５７１の活性を強力に阻害することを示している。ＡＧＰの血漿レベ
ルを、種々の疾患段階にあるヌードマウスにおいて免疫拡散法により測定し、こ
れらの値がＫＵ８１２白血病細胞のＳＴＩ５７１に対するｉｎ ｖｉｖｏ感受性
に関連があり得るかどうかを評価する。図８Ａは、種々の疾患段階にあるマウス
でのＡＧＰ値を提示する。マウスでの基底ＡＧＰ値は非常に低い(９６±２１μ
ｇ／ｍｌ)。ＡＧＰ濃度は存在する腫瘍負荷に比例して上昇する。約２００ｍｇ
の腫瘍負荷を持つマウス(約２億個の白血病細胞に対応)はＡＧＰ値(３８３±１
３１μｇ／ｍｌ)で４倍増加を示すが、一方で０.８〜１ｇの腫瘍を持つマウスは
、１ｍｇ／ｍｌ(１５８０±２３４μｇ／ｍｌ)の過剰でＡＧＰ値を示す。測定可
能な腫瘍を持つ治癒した動物は、ＡＧＰ濃度において漸進的減少を示し、４〜８
週間で正常レベルに戻った。精製したＡＧＰによる実験は、正常マウスおよび大
腫瘍を担う動物間で観察されたＡＧＰ濃度の変化が、ＡＧＰ−結合したＳＴＩ５
７１成分での４２％から９９％(未提示)超への変化の原因となることを示してい
る。興味あることには、ＳＴＩ５７１処置(１６０ｍｇ／ｋｇ経口、１１日間)は
また、ＡＧＰ値(２１３±４３μｇ／ｍｌ)のより低いが統計的に有意な増加を生
み出す。担腫瘍マウスにおける増加したＡＧＰレベルはまた、等電点分画電気泳
動法によって証拠付けられる(図８Ｂ)。これらの結果は、合わせると、腫瘍負荷
(および軽微な程度でＳＴＩ５７１前処置)が、今度はＳＴＩ５７１と結合しそし
て不活性化する結晶タンパク質であるＡＧＰの合成を誘起することを示している
。

【０１２７】 実施例６：エリスロマイシン、ＡＧＰの結合剤、はｉｎ ｖｉｔｒｏでＳＴＩ
５７１活性のＡＧＰ−仲介阻害を緩和することができる (ａ)エリスロマイシンを含む幾つかの薬剤がＡＧＰに結合することは公知であ
る(Kremer et al., Pharmacological reviews 40, 1-47, 1988)。もしＡＧＰが
ＳＴＩ５７１を阻害する機構が、ＡＧＰのＳＴＩ５７１との結合によって仲介さ
れるならば、ＡＧＰと結合できる第三の分子がＡＧＰ結合に対してＳＴＩ５７１
と競合し、かくしてより多くのＳＴＩ５７１を生物学的活性に利用可能とするか
もしれない。そのような仮説を実証するために、エリスロマイシンをＳＴＩ５７
１(１μＭ)、ＡＧＰ(１ｍｇ／ｍｌ)、もしくはＳＴＩ５７１(１μＭ)およびＡＧ
Ｐ(１ｍｇ／ｍｌ)の両方を含むＫＵ８１２に、５から３０μＭで加える。一つの
代表的な実験の結果を図９に提示する(ＳＴＩのみ：正方形；ＡＧＰのみ：三角
形；ＳＴＩおよびＡＧＰ：ひし形)。エリスロマイシンは、ＳＴＩ５７１に対す
る感受性を明確な用量応答性関係で回復させる。エリスロマイシンは、ＡＧＰの
不存在下ではＳＴＩ５７１に対するＩＣ_５０を変更することなく、したがってＳ
ＴＩ５７１の抗白血病効果への直接効果を除外する(未提示)。

【０１２８】 (ｂ)エリスロマイシンの効果をまた、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ活性のＳＴＩ５
７１−仲介遮断に対して評価する(図１０)。ＫＵ８１２細胞を、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏでＳＴＩ５７１、ＡＧＰおよびエリスロマイシンで処置し、３７℃で１時間イ
ンキュベートしそして溶解する；それから抗ホスホチロシン抗体を用いてキナー
ゼ活性量を評価する。図１０は、ＡＧＰがＳＴＩ５７１の活性を阻害することを
示す。ＳＴＩ５７１の活性は、エリスロマイシンの付加によって回復することが
できる。

【０１２９】 実験(ａ)および(ｂ)は、エリスロマイシンがｉｎ ｖｉｔｒｏでＳＴＩ５７１
の感受性を回復できるという証拠を二つの異なるアッセイで提供している。

【０１３０】 実施例７：エリスロマイシン投与およびＳＴＩ５７１前処置のｉｎ ｖｉｖｏ
効果 (a)ＡＧＰの阻害効果とエリスロマイシンによるｉｎ ｖｉｔｒｏでのその逆
転を 実証してきたので、我々はＡＧＰ値もしくはその結合能力のｉｎ ｖｉｖｏでの
調節を実験的に立証する。マウスにＫＵ８１２を注入し、約４００ｍｇの腫瘍負
荷の存在下で１１日後に処置を開始する。この状況においては、標準的なＳＴＩ
５７１処置から治癒はほとんどもしくは全く期待できない。マウスを、ＳＴＩ５
７1(１６０ｍｇ／ｋｇ、経口、８時間毎)のみもしくはエリスロマイシンエスト
レート(３５０ｍｇ／ｋｇ、８時間毎)との組合せで１８日間処置する。以前にマ
ウスにおけるその良好な経口でのバイオアベイラビリティーが証明されていたた
めにエリスロマイシンのエストレート製剤処方を選択し、選択した投与量は２０
μＭよりも高いピーク濃度を生み出すことが期待される。図１１Ａに例示するよ
うに、併用処置は、６日目でかつ１６日目以降で有意により高い腫瘍減少を生み
出す。併用処置を受けたマウスでは腫瘍縮退が漸進的である一方で、ＳＴＩ５７
１のみでの処置グループではいくらかの腫瘍が処置の最終の数日間で再び増殖し
始めることを指摘することは重要である。エリスロマイシンをＳＴＩ５７１に加
える効果は、この二グループにおける治癒率を比較するとさらにより明白である
(図１１Ｂ)。ＳＴＩ５７１のみを受けたシリーズでは、５／１５匹の動物が腫瘍
消失を示す。しかしながら、４匹の動物は２５および４０日の間に再発し、１／
１３匹の動物のみが１２０日目(経過観察の最終日)に治癒した。エリスロマイシ
ン／ＳＴＩ５７１併用治療を受けたグループでは、１４／１５匹のマウスが無腫
瘍となり、そして１匹の動物のみが３０日目で再発する。それ故に、１０／１２
匹の動物が併用処置により治癒されている；この値はＳＴＩ５７１単独グループ
で得られたもの(１／１３匹)から有意に異なる(ｐ＜０.０１)。エリスロマイシ
ンのみを服用する対照群は、腫瘍縮退のいかなる証拠も示さない(未提示)。

【０１３１】 (ｂ)ＳＴＩ５７１前処置の生物学的効果もまた評価する。マウスを、ＳＴＩ５
７１で１４日間前処置するかしないで、ＫＵ８１２細胞を注入し、それから白血
病細胞注入の２４時間後に始めて、ＳＴＩ５７１(１６０ｍｇ／ｋｇ、８時間毎
１１日間)で処置する。これらの状況下では、１００％の動物がＳＴＩ５７１で
治癒することが期待される。図１２に結果を提示する。対照群(非前処置マウス)
では、０／１４匹の動物が腫瘍増殖を進展させた。前処置マウスのグループでは
、腫瘍増殖が７／１４匹の動物で起こり(ｐ＜０.０５)、先行のＳＴＩ５７１処
置に関連するＡＧＰ増加がまた有意な生物学的効果を生み出すことができること
を示している。これらの結果は、合わせると、ＳＴＩ５７１の治療的活性に対す
るＡＧＰのネガティブ効果への実験的証拠を支持する：それらはまた、ＳＴＩ５
７１と競合してＡＧＰに結合できる分子を用いて、ＡＧＰ仲介のｉｎ ｖｉｖｏ
耐性を回避することを目指す戦略に対して、部分的な実験的立証を示唆しかつ提
供する。

【０１３２】 実施例８：メタンスルホン酸４−[(４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメ
チル)−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]ア
ミノ)フェニル]ベンズアミド、β結晶形の錠剤 表題名称の活性物質１００ｍｇを含む錠剤を、通常次の組成で調製する： 組成 活性成分 １００ｍｇ 結晶性乳糖 ２４０ｍｇ アビセル ８０ｍｇ ＰＶＰＰＸＬ ２０ｍｇ エアロジル ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ ―――――――― ４４７ｍｇ 調製：活性物質を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、穴直径１０ｍｍ)で
圧縮成形する。 アビセルは、微小結晶セルロース(FMC, Philadelphia, USA)。 ＰＶＰＰＸＬは、ポリビニルポリピロリドン、架橋(BASF, Germany)。 エアロジルは、二酸化珪素(Degussa, Germany)。

【０１３３】 実施例９：メタンスルホン酸４−[(４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメ
チル)−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]ア
ミノ)フェニル]ベンズアミド、β結晶形のカプセル 表題名称の活性物質の１００ｍｇを含むカプセルを、通常次の組成で作成する
： 組成 活性成分 １００ｍｇ アビセル ２００ｍｇ ＰＶＰＰＸＬ １５ｍｇ エアロジル ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １.５ｍｇ ―――――――― ３１８.５ｍｇ カプセルは、成分を混合し、混合物を硬質ゼラチンカプセル、サイズ１に充填
することにより調製する。ＰＶＰＰＸＬ＝クロスポビドンＸＬ(実施例１０参照)

【０１３４】 実施例１０：メタンスルホン酸４−[(４−メチル−１−ピペラジン−１−イル
メチル)−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]
アミノ)フェニル]ベンズアミド、β結晶形のカプセル クロスポビドンＸＬ：架橋ポビドン＝Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの非水溶性
架橋ホモポリマー。 エアロジル２００：純粋シリカゲル(ＢＥＴによる表面積２００±２５ｍ^２／
ｇ、平均粒子サイズ１２ｎｍ)。 アビセル：微小結晶セルロース。 １００、５０、および２５ｍｇのカプセルに対するカプセル充填物の組成は同
一である。異なる投与量強度は、カプセル充填物重量を変えるのみで得られる。
意図するカプセルサイズは、１００ｍｇサイズ１、５０ｍｇサイズ３および２５
ｍｇサイズ４である。

【表１】

【表２】

【０１３５】 実施例１１：典型的なエリスロマイシンの製剤処方の組成 ここでは、エリスロマイシンに公知のいずれの標準的製剤処方を用いてもよい
。 エリスロマイシンエストレートの製剤処方の一実施例を表３に提示する。

【表３】

【０１３６】 実施例１２：エリスロマイシンおよびＳＴＩ５７１の両者を用いる可能な配合
組成物

【表４】

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】 ヌードマウス１５匹の二つのグループにＫＵ８１２白血病細胞
５０×１０^６を注入する。ＳＴＩ５７１による処置(１６０ｍｇ／ｋｇ、経口投
与８時間毎、１１日間)を、１日後(グループＩ：正方形)もしくは８日後(グルー
プＩＩ：ひし形)に平均腫瘍重量２７６±９７ｍｇの存在下で開始する。括弧内
の数値は無腫瘍動物の数を示す。

【図１Ｂ】 ＫＵ８１２細胞を注入されたヌードマウスを、ＳＴＩ５７１(
１６０ｍｇ／ｋｇ、経口投与８時間毎、１１日間)で、１日後(グループＩ)、８
日後(グループＩＩ、平均腫瘍重量２５３±１２２ｍｇ)もしくは１５日後(グル
ープＩＩＩ、平均腫瘍重量１０５４±２５８ｍｇ)に処置する。結果は３連続実
験の平均を示す。

【図１Ｃ】 グループＩＩに属する動物は、未処置で放置する(対照群)かま
たはＳＴＩ５７１(１６０ｍｇ／ｋｇ、経口投与８時間毎)で１１日間もしくはＳ
ＴＩ５７１で１８日間処置する。

【図２】 ＳＴＩ５７１に対する初期応答後に再発する腫瘍についてＳＴＩ
５７１による再処置の効果を示す。破線は未処置の腫瘍の増殖を指す(実施例中
の方法の部参照)。

【図３】 二つのｉｎ ｖｉｖｏ耐性腫瘍のＳＴＩ５７１に対するｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ感受性を示す。数値は、１２９,３６２±６３２９ｃｐｍを取り込んだ
コントロールに対する％を表す。

【図４】 ＳＴＩ５７１によるＢｃｒ／Ａｂｌキナーゼ活性のｉｎ ｖｉｖ
ｏ阻害を示す。担腫瘍マウスを急性的にＳＴＩ５７１(１６０ｍｇ／ｋｇ)で経口
処置し、異なった時間点で屠殺する。腫瘍試料を抽出し、抗−ホスホチロシン(
ｐＴｙｒ)もしくは抗−Abelson(Ａｂｌ)によるウエスタンブロット分析に用いる
。ＳＴＩ５７１は、非処置動物(ｎ.ｔ.)と比較して２時間および４時間において
対照群(Ｃｔｒｌ)でＢＣＲ／ＡＢＬチロシンキナーゼのリン酸化を効果的に阻害
し(デンシトメロリー分析で８０％および５０％阻害)、一方では再発動物(Ｒｅ
ｌ)からの抽出物はＳＴＩ５７１処置に耐性である。

【図５】 ＳＴＩ５７１で前処置を実施もしくは未実施の担腫瘍マウスにお
けるＳＴＩ５７１の血漿および腫瘍濃度を示す。動物を急性的にＳＴＩ５７１(
１６０ｍｇ／ｋｇ、経口)で処置し、０.５、２および５時間後に屠殺する。ＳＴ
Ｉ５７１をＨＰＬＣにて血漿試料中および腫瘍抽出物中で測定する。対照群のマ
ウスはＳＴＩ５７１による前処置を全く受けないが、一方では前処置マウスは二
回の１１日周期のＳＴＩ５７１を受けさせる(図２のように)。平均腫瘍重量は対
照群で４５０±１２９ｍｇそして前処置マウスで６８４±２８３ｍｇである。

【図６Ａ】 α_１−酸性糖タンパクの存在下でのＫＵ８１２細胞のＳＴＩ５
７１に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性を示す(方法における^３Ｈ−チミジンの取
込みを参照)。

【図６Ｂ】 アルブミンの存在下でのＫＵ８１２細胞のＳＴＩ５７１に対す
るｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性を示す(方法における^３Ｈ−チミジンの取込みを参照)
。

【図７】 異なった量のＡＧＰを含む二つの血清試料がＫＵ８１２細胞にお
けるＳＴＩ５７１のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性に及ぼす効果を示す。

【図８Ａ】 異なった疾患もしくは処置状態のマウスにおける平均のＡＧＰ
血漿濃度。グループ１(ｎ＝１１)は正常マウスを、グループ２(ｎ＝８)は１１日
間ＳＴＩ５７１で処置した(そして処置停止の３日後に試料を採取した)マウスを
、グループ３(ｎ＝６)は８日令腫瘍 (平均重量３０４±１１６ｍｇ) を担うマウ
スを、グループ４(ｎ＝７)は１５日令腫瘍 (平均重量１１８４±２９５ｍｇ) を
担うマウスを指す。

【図８Ｂ】 等電点分画電気泳動法による正常および担腫瘍マウスでのＡＧ
Ｐの直接測定：レーン１〜２は正常マウスを、レーン３〜４は大腫瘍(＞１ｇ)を
担うマウスを指す。異なるＡＧＰのイソ型が示され、ｐＨ３.４と４.０の間で含
まれる。

【図９】 ＫＵ８１２細胞におけるＳＴＩ５７１(１μＭで)の活性に及ぼす
ＡＧＰ(１ｍｇ／ｍｌで)およびエリスロマイシンの効果を示す。

【図１０】 ＳＴＩ５７１によって誘導されたｂｃｒ／ａｂｌ自己リン酸化
の阻害に及ぼすＡＧＰおよびエリスロマイシンの効果を示す。 ウェル当たり３×１０^６の細胞を、エリスロマイシン塩基(１００μＭ)、ＳＴ
Ｉ５７１(３μＭ)、ＡＧＰ(２ｍｇ／ｍｌ)とともに３７℃でインキュベートする
。１時間後、細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で２回洗浄し、次いで１×
Laemmli緩衝液５００μｌ中で溶解する。９０,０００細胞に相当する細胞溶解物
を、７.５％ポリアクリルアミド上でのＳＤＳ電気泳動にて分析する。内因性ｂ
ｃｒ／ａｂｌおよびチロシン−リン酸化されたｂｃｒ／ａｂｌを、対応するマウ
スモノクローナル抗体で検出する。

【図１１Ａ】 処置期間(０〜２０日)中の平均腫瘍重量を示すグラフである
。

【図１１Ｂ】 担腫瘍マウスの百分率：それぞれの時点において触知可能な
腫瘍を担うマウスの百分率をその時点での生存マウスの全数で算出する。ある時
点での生存マウス数は括弧内の数値で示す(この実験の期間中に２および３匹の
動物が、それぞれＳＴＩ５７１のみを与えられたグループでおよび併用処置を受
けたグループで事故死した。)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7048 Ａ６１Ｋ 31/7048 ４Ｃ０８６ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 17/00 17/00 17/06 17/06 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １２１ １２１ Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｂ // Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/06 401/06 487/04 １４０ 487/04 １４０ 498/22 498/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF05 GG04 HH01 4C057 BB01 CC01 CC03 DD01 KK13 4C063 AA01 BB01 BB03 CC28 CC29 DD12 EE01 4C072 AA03 AA06 AA07 BB04 BB08 CC03 CC11 EE09 FF03 GG07 4C084 AA20 MA02 NA05 ZA45 ZA54 ZA89 ZB21 ZB26 ZC75 4C086 AA01 AA02 BC41 BC50 CB05 CB22 EA13 GA07 GA08 GA12 MA02 MA04 NA05 ZA45 ZA54 ZA89 ZB21 ZB26 ZC75 【要約の続き】

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／も
   しくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤および(ｂ)α_１−酸性糖タンパク
   質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物；または、もし少なくとも
   一つの塩形成基が存在するならば、いずれかの成分(ａ)、(ｂ)もしくは(ａ)と(
   ｂ)の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組合せ製剤
   。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の組合せ製剤であって、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ
   −受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤(ａ)は (ｉ)式ＶＩの７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン化合物 【化１】 式中、 ｑは０もしくは１であり、 ｎはｑが０の場合は１から３であり、もしくはｎはｑが１の場合は０から３であ
   り、 Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
   ルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
   ルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、ア
   ミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキ
   ルアミノもしくはトリフルオロメチルであって、幾つかのＲ基が分子中に存在す
   る場合にはこれらの基は同一もしくは異種であることが可能であり； ａ)Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ互いに無関係に α)カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンゾイルオキシカルボ
   ニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低
   級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
   、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、Ｎ−低級−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級−アル
   キル−カルバモイル、シアノもしくはニトロにより置換されたフェニル； β)水素； γ)未置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジル； δ)Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル；ナフチル；シアノ；カルボキシ；
   低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ
   ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−ベンジル−カルバモイル；ホルミル
   ；低級アルカノイル；低級アルケニル；低級アルケニルオキシ；または ε) εα)ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキル
   アミノ、 εβ)未置換のもしくはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、
   低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
   ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキ
   ルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミ
   ノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルによって置換
   されているフェニルアミノ、 εγ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカル
   ボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アル
   キル−カルバモイル、メルカプト、または εδ)Ｒ_３は低級アルキルであり、ｍは０、１、もしくは２である、式Ｒ_３−Ｓ(
   Ｏ)_ｍ−の基によって置換された低級アルキルであり、または ｂ)ｑが１である場合には、Ｒ_１およびＲ_２基の一方は未置換の低級アルキルも
   しくは未置換のフェニルであり、Ｒ_１およびＲ_２基の他方は水素を例外として項
   目ａ)で上記した意味の一つを有するものであり、または ｃ)Ｒ_１およびＲ_２は共に、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルア
   ミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
   アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
   Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルもしく
   はシアノによって置換されたＣ_４〜Ｃ_１０−１,４−アルカジエニレンであるか
   、または９個までの炭素原子を有するアザ−１,４−アルカジエニレンであり、
   または ｄ)ｑが１である場合には、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに無関係に、未置換の低級
   アルキルもしくは未置換のフェニルであるかもしくは項目ａ)で上記した意味の
   一つを有するものであり、そして Ｒ_６は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低
   級アルキル−カルバモイルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルで
   ある化合物、またはその塩； ならびに (ｉｉ)式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体 【化２】 式中、 Ｒ_１はピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、それぞれの場合におけるアミ
   ノ基が遊離の、アルキル化されもしくはアシル化されているアミノ−またはアミ
   ノ−低級アルキル−置換のフェニル、５員環炭素原子で結合した１Ｈ−インドリ
   ルもしくは１Ｈ−イミダゾリル、または環炭素原子で結合しかつ未置換のもしく
   は窒素原子において酸素で置換された未置換のもしくは低級アルキル−置換のピ
   リジルであり、 Ｒ_２およびＲ_３は、互いに無関係に水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８基の一つもしくは二つは、それぞれニトロ、
   フッ素置換の低級アルコキシもしくは式ＩＩの基であり 【化３】 式中、 Ｒ_９は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノも
   しくはＯ−低級−アルキル−ヒドロキシイミノであり、 Ｙは、酸素もしくはＮＨ基であり、 ｎは、０もしくは１であり、そして Ｒ_１０は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基、または芳香族、芳香族
   −脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族基
   であり、そして残りのＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８基は、それぞれ互いに
   無関係に水素、未置換であるかもしくは遊離のもしくはアルキル化されたアミノ
   、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルフォリニルで置換さ
   れた低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離の、エ
   ーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊離の、アルキル化もしくはア
   シル化されたアミノまたは遊離のもしくはエステル化されたカルボキシである誘
   導体、または 少なくとも一つの塩形成基を有する、そのような化合物の塩 からなる群から選択され； ならびに、α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物(ｂ)は ニセルゴリン、プラゾシン、アルフェンタニル、ケタミン、エチドカイン、フェ
   ンタニル、メペリジン、メタドン、フェニルブタゾン、ブピバカイン、エチドカ
   イン、フェンシクリジン、リドカイン、フェンシクリジン、アプリンジン、ジソ
   ピラミド、キニジン、ベラパミル、エリスロマイシン、アセノクマロール、ジピ
   リダモール、ＰＣＲ２３６２、チクロピジン、ワルファリン、フェニトイン、カ
   ルバマゼピン、ナプロキセン、アルプレノロール、メトプロロール、オクスプレ
   ノール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、プロゲステロン、Cort
   exone、コルチゾール、テストステロン、エストラジオール、プレドニゾロン、
   メトクリン、ｄ−ツボクラリン、アミトリプチリン、クロルプロマジン、Cyclaz
   indol、デスメチルイミプラミン、ジアゼパム、ドキセピン、フルラゼパム、フ
   ルフェナジン、ハロペリドール、イミプラミン、ロキサピン、ミアンセリン、ノ
   ルトリプチリン、ノルジメリジン、ペラジン、パーフェナジン、フェノバルビタ
   ール、フェノチアジン誘導体、プロマジン、アセプロマジン、Protipendyl、チ
   オリダジン、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、ジメリジン、
   ビタミンＢ_１２、葉酸、ＤＡＰＮ、スルホン酸１,８−アニリノナフタレン、ア
   ミノピリン、アモキサピン、ブプロピオン、マプロリチン、ノミフェンシン、ト
   ラゾドン、リトドリン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ビネダリン、アムサクリ
   ン、アパゾン、ＳＫＦ ５２５Ａ、Ciclazindol、ＰＣＲ ２３６２、インドメ
   タシン、プロベネシド、レチノイン酸、スルフィンピラゾン、トルメチン、ベノ
   キサプロフェン、ヘパリン、スフェンタニル、Lofentanil、メトクロプラミド、
   ニカルジピン、ピルメノール、ミフェプリストン、ＲＵ ４２ ６３３，Aprind
   il、オーラミンＯ、ベプリジル、デシプラミン、デスメチルクロミプレーン、Mo
   xaprindine、キニーネ、Lorcainide、Prothipendyl、プロトリプチリン、トリヘ
   キシフェニジル、ビペリデン、メタカロン、ジフェンヒドラミン、グルテチミド
   、クロルジアゼポキシド、Ｌ−トリプトファン、メピバカイン、Levomethadone
   、オピプラモール、Trifluopromazine、トリミプラミン、リン酸トリス−ブトキ
   シエチル、スタウロスポリン、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンおよび７−ヒド
   ロキシスタウロスポリン； ならびにこれらの化合物のいずれかの代謝産物 からなる群から選択され； そこにおいては、いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なく
   とも一つの塩形成基が存在するならば、薬学的に許容される塩の形態で存在し得
   る、組合せ製剤。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の組合せ製剤であって、(ａ)１−(４−クロ
   ロ−アニリノ)−４−(４−ピリジル−メチル)−フタラジン、(Ｒ)−６−(４−ヒ
   ドロキシ−フェニル)−４−[(１−フェニルエチル)アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,
   ３−ｄ]ピリミジンおよび４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[
   ４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェ
   ニル]ベンズアミド；またはこれら化合物のいずれか一つもしくはそれ以上の薬
   学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤ
   ＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤；なら
   びに (ｂ)抗生物質、スタウロスポリン、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンおよび７
   −ヒドロキシ−スタウロスポリン、もしくはその薬学的に許容される塩、からな
   る群から選択されるα_１−酸性糖タンパク質に結合できる少なくとも一つの化合
   物、 が配合される、組合せ製剤。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の組合せ製剤であって、(ａ)ａｂｌ−、ＰＤ
   ＧＦ−受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤は４−
   (４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジ
   ン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]ベンズアミドもしくは薬
   学的に許容されるその塩であり、ならびに(ｂ)α_１−酸性糖タンパク質に結合で
   きる化合物はエリスロマイシンもしくは薬学的に許容されるその塩である、組合
   せ製剤。
5. 【請求項５】 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／も
   しくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
   を含むところの生成物であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成
   基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で、 一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体物質の存在下または不存在下に
   、成分(ａ)および成分(ｂ)の両者の活性成分化合物が、そのような化合物に応答
   する増殖性疾患を処置するために、化合物(ａ)の増殖細胞に対する抗増殖活性を
   、特に患者において、増強させるのに十分に少ない時間内において、同時的にま
   たは時間差的に使用するための組合せ製剤として存在することができる、生成物
   。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の生成物であって、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−受
   容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤は (ｉ)式ＶＩの７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン化合物 【化４】 式中、 ｑは０もしくは１であり、 ｎはｑが０の場合は１から３であり、もしくはｎはｑが１の場合は０から３であ
   り、 Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
   ルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
   ルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、ア
   ミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキ
   ルアミノもしくはトリフルオロメチルであって、幾つかのＲ基が分子中に存在す
   る場合にはこれらの基は同一もしくは異種であることが可能であり； ａ)Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ互いに無関係に α)カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンゾイルオキシカルボ
   ニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低
   級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
   、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、Ｎ−低級−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級−アル
   キル−カルバモイル、シアノもしくはニトロにより置換されたフェニル； β)水素； γ)未置換のまたはハロ−もしくは低級アルキル−置換のピリジル； δ)Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル；ナフチル；シアノ；カルボキシ；
   低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ
   ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ−ベンジル−カルバモイル；ホルミル
   ；低級アルカノイル；低級アルケニル；低級アルケニルオキシ；または ε) εα)ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキル
   アミノ、 εβ)未置換のもしくはフェニル部分がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、
   低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
   ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキ
   ルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミ
   ノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルによって置換
   されているフェニルアミノ、 εγ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカル
   ボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アル
   キル−カルバモイル、メルカプト、または εδ)Ｒ_３は低級アルキルであり、ｍは０、１、もしくは２である、式Ｒ_３−Ｓ(
   Ｏ)_ｍ−の基によって置換された低級アルキルであり、または ｂ)ｑが１である場合には、Ｒ_１およびＲ_２基の一方は未置換の低級アルキルも
   しくは未置換のフェニルであり、Ｒ_１およびＲ_２基の他方は水素を例外として項
   目ａ)で上記した意味の一つを有するものであり、または ｃ)Ｒ_１およびＲ_２は共に、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルア
   ミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
   アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
   Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルもしく
   はシアノによって置換されたＣ_４〜Ｃ_１０−１,４−アルカジエニレンであるか
   、または９個までの炭素原子を有するアザ−１,４−アルカジエニレンであり、
   または ｄ)ｑが１である場合には、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに無関係に、未置換の低級
   アルキルもしくは未置換のフェニルであるかもしくは項目ａ)で上記した意味の
   一つを有するものであり、そして Ｒ_６は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低
   級アルキル−カルバモイルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルで
   ある化合物、またはその塩； ならびに (ｉｉ)式ＩのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体 【化５】 式中、 Ｒ_１はピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、それぞれの場合におけるアミ
   ノ基が遊離の、アルキル化されもしくはアシル化されているアミノ−またはアミ
   ノ−低級アルキル−置換のフェニル、５員環炭素原子で結合した１Ｈ−インドリ
   ルもしくは１Ｈ−イミダゾリル、または環炭素原子で結合しかつ未置換のもしく
   は窒素原子において酸素で置換された未置換のもしくは低級アルキル−置換のピ
   リジルであり、 Ｒ_２およびＲ_３は、互いに無関係に水素もしくは低級アルキルであり、 Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８基の一つもしくは二つは、それぞれニトロ、
   フッ素置換の低級アルコキシもしくは式ＩＩの基であり 【化６】 式中、 Ｒ_９は、水素もしくは低級アルキルであり、 Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノも
   しくはＯ−低級−アルキル−ヒドロキシイミノであり、 Ｙは、酸素もしくはＮＨ基であり、 ｎは、０もしくは１であり、そして Ｒ_１０は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基、または芳香族、芳香族
   −脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族基
   であり、そして残りのＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８基は、それぞれ互いに
   無関係に水素、未置換であるかもしくは遊離のもしくはアルキル化されたアミノ
   、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルフォリニルで置換さ
   れた低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離の、エ
   ーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊離の、アルキル化もしくはア
   シル化されたアミノまたは遊離のもしくはエステル化されたカルボキシである誘
   導体、または 少なくとも一つの塩形成基を有する、そのような化合物の塩 からなる群から選択され； ならびに、α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる有機化合物(ｂ)は ニセルゴリン、プラゾシン、アルフェンタニル、ケタミン、エチドカイン、フェ
   ンタニル、メペリジン、メタドン、フェニルブタゾン、ブピバカイン、エチドカ
   イン、フェンシクリジン、リドカイン、フェンシクリジン、アプリンジン、ジソ
   ピラミド、キニジン、ベラパミル、エリスロマイシン、アセノクマロール、ジピ
   リダモール、ＰＣＲ２３６２、チクロピジン、ワルファリン、フェニトイン、カ
   ルバマゼピン、ナプロキセン、アルプレノロール、メトプロロール、オクスプレ
   ノール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、プロゲステロン、Cort
   exone、コルチゾール、テストステロン、エストラジオール、プレドニゾロン、
   メトクリン、ｄ−ツボクラリン、アミトリプチリン、クロルプロマジン、Cyclaz
   indol、デスメチルイミプラミン、ジアゼパム、ドキセピン、フルラゼパム、フ
   ルフェナジン、ハロペリドール、イミプラミン、ロキサピン、ミアンセリン、ノ
   ルトリプチリン、ノルジメリジン、ペラジン、パーフェナジン、フェノバルビタ
   ール、フェノチアジン誘導体、プロマジン、アセプロマジン、Protipendyl、チ
   オリダジン、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、ジメリジン、
   ビタミンＢ_１２、葉酸、ＤＡＰＮ、スルホン酸１,８−アニリノナフタレン、ア
   ミノピリン、アモキサピン、ブプロピオン、マプロリチン、ノミフェンシン、ト
   ラゾドン、リトドリン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ビネダリン、アムサクリ
   ン、アパゾン、ＳＫＦ ５２５Ａ、Ciclazindol、ＰＣＲ ２３６２、インドメ
   タシン、プロベネシド、レチノイン酸、スルフィンピラゾン、トルメチン、ベノ
   キサプロフェン、ヘパリン、スフェンタニル、Lofentanil、メトクロプラミド、
   ニカルジピン、ピルメノール、ミフェプリストン、ＲＵ ４２ ６３３，Aprind
   il、オーラミンＯ、ベプリジル、デシプラミン、デスメチルクロミプレーン、Mo
   xaprindine、キニーネ、Lorcainide、Prothipendyl、プロトリプチリン、トリヘ
   キシフェニジル、ビペリデン、メタカロン、ジフェンヒドラミン、グルテチミド
   、クロルジアゼポキシド、Ｌ−トリプトファン、メピバカイン、Levomethadone
   、オピプラモール、Trifluopromazine、トリミプラミン、リン酸トリス−ブトキ
   シエチル、スタウロスポリン、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンおよび７−ヒド
   ロキシスタウロスポリン； ならびにこれらの化合物のいずれかの代謝産物 からなる群から選択され； そこにおいては、いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なく
   とも一つの塩形成基が存在するならば、薬学的に許容される塩の形態で存在し得
   る、生成物。
7. 【請求項７】 請求項５に記載の生成物であって、(ａ)ａｂｌ−、ＰＤＧＦ
   −受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤が、１−(
   ４−クロロ−アニリノ)−４−(４−ピリジル−メチル)−フタラジン、(Ｒ)−６
   −(４−ヒドロキシ−フェニル)−４−[(１−フェニルエチル)アミノ]−７Ｈ−ピ
   ロロ[２,３−ｄ]ピリミジンおよび４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル
   )−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミ
   ノ)フェニル]ベンズアミド；またはこれら化合物のいずれか一つもしくはそれ以
   上の薬学的に許容される塩からなる群から選択され；ならびに (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質に結合できる化合物が、抗生物質、スタウロスポリ
   ン、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリンおよび７−ヒドロキシ−スタウロスポリ
   ン、またはこれら化合物のいずれか一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される
   塩からなる群から選択される、生成物。
8. 【請求項８】 請求項５に記載の生成物であって、(ａ)ａｂｌ−、ＰＤＧＦ
   −受容体−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤は４−(４
   −メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン
   −３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]ベンズアミドもしくは薬学
   的に許容されるその塩であり、ならびに(ｂ)α_１−酸性糖タンパク質に結合でき
   る化合物はエリスロマイシンもしくは薬学的に許容されるその塩である、生成物
   。
9. 【請求項９】 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／も
   しくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質に結合できる少なくとも一つの有機化合物の組合せ
   の使用であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)は、またａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−お
   よび／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナーゼ阻害剤の投与によって処置され
   得る増殖性疾患に対する組合せとして使用する製剤作成のために、一つの塩形成
   基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で存在し得る、組合せの使用。
10. 【請求項１０】 ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
    −チロシンキナーゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患を処置するため
    の方法であって、 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
    −チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
    が、ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体−チロシンキナー
    ゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患に対して共同で治療的効果のある
    量において哺乳類に組合せで投与され、そこではいずれかの成分(ａ)および／も
    しくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成基が存在するならば、薬学的に
    許容される塩の形態で存在し得る、方法。
11. 【請求項１１】 ａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
    −チロシンキナーゼ阻害剤の投与によって処置し得る増殖性疾患を処置するため
    に共同で効果のある量の、 (ａ)少なくとも一つのａｂｌ−、ＰＤＧＦ−Ｒ−および／もしくはＫｉｔ受容体
    −チロシンキナーゼ阻害剤および (ｂ)α_１−酸性糖タンパク質(ＡＧＰ)に結合できる少なくとも一つの有機化合物
    を含むところの医薬製剤であって、 いずれかの成分(ａ)および／もしくは(ｂ)はまた、もし少なくとも一つの塩形成
    基が存在するならば薬学的に許容される塩の形態で、一つもしくはそれ以上の薬
    学的に許容される担体物質とともに存在することができる、製剤。