JP4552650B2 - アミド誘導体及び医薬 - Google Patents
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Description
BCR−ABLチロシンキナーゼ(例えば、非特許文献1参照。)は細胞の異常増殖を引き起こすが、その活性を阻害する化合物は、BCR−ABLチロシンキナーゼの活性が原因となっている疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病の予防又は治療に有用である(例えば、非特許文献2参照。)。
技術背景
bcrは第22染色体、ablは第9染色体に存在する遺伝子であり、この第22染色体と第9染色体の転座によりフィラデルフィア染色体が形成される。該染色体の遺伝子産物であるBCR−ABLは、チロシンキナーゼ活性を有するタンパク質であり、恒常的に増殖シグナルを出し、細胞の異常増殖を引き起こすことが知られている(例えば、非特許文献2参照。)。
従って、BCR−ABLチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、該キナーゼが要因となって引き起こされる細胞の増殖を抑制することが可能であり、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療剤に有効である。同作用を有する薬物としてグリベック(登録商標)(例えば、特許文献1参照。)が既に上市されているが、同じ作用機序を有する上市薬剤は他になく、より優れた医薬品の開発が望まれている。
さらに近年、慢性骨髄性白血病の急性転化例やBCR−ABL陽性急性リンパ性白血病において、グリベック投与により寛解の得られた患者の多くに再発が認められることが報告されている(例えば、非特許文献3参照。)。再発した患者の白血病細胞を調べたところ、E255K等の変異体の出現が認められている(例えば、非特許文献4〜7参照。)。さらにBCR−ABL陽性の急性リンパ性白血病患者に対するグリベックの投与例においても、E255Kを中心とした変異を示す耐性細胞の出現が認められている(例えば、非特許文献8参照。)。今後グリベックの使用が広まるにつれ、さらなる耐性患者の増加とそれに対する治療法確立が求められることになる。
特許文献1:特開平6−87834号公報
特許文献2:国際公開第02/22597号パンフレット
非特許文献1:Shtivelman E,et al.:Nature,1985,315,550−554
非特許文献2:Daley G Q,et al.:Science,1990,247,824−830
非特許文献3:Druker B J,et al.:N Engl J Med,2001,344,1038−1042
非特許文献4:Weisberg E,et al.:Drug Resist Updat,2001,4,22−28
非特許文献5:Gorre M E,et al.:Science,2001,293,876−880
非特許文献6:Blagosklonny M V:Leukemia,2002,16,570−572
非特許文献7:Hochhaus A,et al.:Leukemia,2002,16,2190−2196
非特許文献8:Hofmann W−K,et al.:blood,2002,99,1860−1862
非特許文献9:Deninger W N,et al.:blood,2000,96,3343−3356
非特許文献10:J.Org.Chem.,1996,61,1133−1135
非特許文献11:J.Org.Chem.,2000,65,1144−1157
非特許文献12:Recl.Trav.Chim.Pays−Bas.,1950,69,673−699
非特許文献13:J.Med.Chem.,2000,43,1508−1518
非特許文献14:J.Med.Chem.,1975,18,1077−1088
非特許文献15:Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11,2235−2239
非特許文献16:J.Heterocyclic Chem.,2000,37,1457−1462
非特許文献17:J.Med.Chem.,2000,43(8),1508−1518
非特許文献18:Khim.Geterotsikl.Soedim.,1981,(7),958−962
非特許文献19:J.Heterocyclic Chem.,1990,27,579−582
非特許文献20:Arzneim.−Forsch./Drug Res.,1989,39(2),1196−1201
非特許文献21:J.Org.Chem.,1996,61,7240−7241
本発明者らは、種々の化合物について鋭意検討したところ、本発明にかかるアミド誘導体が上記目的を達成することを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式[1]で表される化合物であって、次の(A)又は(B)の場合のいずれかであるアミド誘導体又はその塩である(以下「本発明化合物」という)。
(A)
R1は、飽和環状アミノ基(かかる飽和環状アミノ基は、1〜3個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい。)、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノを表す。
R2は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はシアノを表す。
R3は、水素、ハロゲン又はアルコキシを表す。
Het1は、次の式[2]〜[8]のいずれかの基を表す。
Het2は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は1,2−ジヒドロピリダジニルを表す(かかるHet2は、1〜3個の同一又は異なる、アルキル、ハロゲン又はアミノで置換されていてもよい。)。
但し、R1が、(i)1〜3個の同一又は異なる、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル又はジアルキルカルバモイルで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル若しくはモルホリニル、(ii)モノアルキルアミノ、又は、(iii)ジアルキルアミノであり、Het1が、式[6]の基であり、Het2が、ピラジニル又はアルキルで置換されていてもよいピリジルである化合物、を除く。
(B)
R1は、4−メチルピペラジン−1−イル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、4−エチルピペラジン−1−イル、4−n−プロピルピペラジン−1−イル、シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、モルホリノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノを表す。
R2は、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、ジメチルカルバモイル又はシアノを表す。
R3は、水素、ブロモ又はメトキシを表す。
Het1は、式[6]の基を表す。
Het2は、3−ピリジルを表す。
本発明は、また、上述のアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物、詳しくは、上述のアミド誘導体又はその塩を有効成分とするBCR−ABLチロシンキナーゼ阻害剤である。具体的な疾患治療剤としては、例えば、慢性骨髄性白血病治療剤、急性リンパ性白血病治療剤、急性骨髄性白血病治療剤を挙げることができる。
上述のアミド誘導体又はその塩のなかで好ましいものとしては、例えば、次のアミド誘導体又はその塩を挙げることができる。
一般式[1]において、R1が、飽和環状アミノ基(かかる飽和環状アミノ基は、1〜3個の同一又は異なる、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい。)、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
R2が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ジアルキルカルバモイル又はシアノであり、
R3が、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、
Het1が、式[2]〜[8]のいずれかの基であり、
Het2が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又は1,2−ジヒドロピリダジニル(かかるHet2は、1〜3個の同一又は異なる、ハロゲンで置換されていてもよい。)であるアミド誘導体又はその塩。
上述のアミド誘導体又はその塩の中で特に好ましいものとしては、例えば、次の(1)〜(40)のアミド誘導体又はその塩を挙げることができる。
(1)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(2)3−ヨード−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(3)3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(4)3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(5)4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(6)4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(7)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(2−ピラジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(8)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルフェニル}ベンズアミド、
(9)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルフェニル}ベンズアミド、
(10)4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{3−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルフェニル}ベンズアミド、
(11)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[4−(1,2−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルフェニル}ベンズアミド、
(12)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリダジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(13)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(14)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(15)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(16)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[2−(3−ピリジル)ピリジン−6−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(17)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[3−(3−ピリジル)ピリジン−5−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(18)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[3−(3−ピリジル)フェニルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(19)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[2−(3−ピリジル)ピラジン−6−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(20)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(21)3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(22)4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−ニトロ−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(23)3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(24)3,5−ジブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(25)3,5−ジメトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(26)3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(27)3−ブロモ−4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(28)3−ブロモ−4−[4−(n−プロピル)ピペラジン−1−イルメチル]−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(29)3−ブロモ−4−(N,N−ジメチルアミノメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(30)3−ブロモ−4−(N,N−ジエチルアミノメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(31)3−ブロモ−4−(1−ピロリジニルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(32)3−ブロモ−4−(ピペリジノメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(33)3−ブロモ−4−(モルホリノメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(34)3−ブロモ−4−(シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(35)3−ブロモ−4−(4−メチル−ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(36)3−ブロモ−4−(1−ピペラジニルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(37)4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(38)4−(1−ピペラジニルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(39)3−メトキシカルボニル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド、
(40)3−シアノ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド。
本発明化合物は、BCR−ABLチロシンキナーゼの阻害活性を有し、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患に対する治療薬として有用である(例えば、非特許文献9参照。)。
上記(B)の化合物は、先行技術文献(特許文献1又は2参照。)に記載されているように思われるが、該公報には具体的には開示されていない。また、上記(A)の化合物は、文献等に全く記載されていない。
以下に本発明を詳述する。
「飽和環状アミノ基」としては、環構成原子として、窒素原子を少なくとも1個有する飽和環基であり、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、同一又は異なって、1個〜3個含んでいてもよい、4〜8員飽和環基が挙げられる。環状アミノの環構成原子が窒素原子、又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成してもよい。例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニルが挙げられる。これらの置換基は、いずれの位置に結合手を有していてもよい。具体的には、「ピロリジニル」は、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニルの全ての基を含むという意味である。
「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数1〜10個のもの、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、イソヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数1〜3のものが好ましい。
「ハロアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「ヒドロキシアルキル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「モノアルキルカルバモイル」、「ジアルキルカルバモイル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」のアルキル部分としては、前記のアルキルが挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「ハロアルキル」には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルを含み、「ハロアルキル」のハロゲン部分としては、前記のハロゲンが挙げられる。「ハロアルキル」としては、例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルが挙げられる。
「アシル」としては、炭素数1〜11のもの、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
「ピリジル」としては、例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルが挙げられる。
「ピリミジニル」としては、例えば、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニルが挙げられる。
「ピラジニル」としては、例えば、2−ピラジニルが挙げられる。
「ピリダジニル」としては、例えば、3−ピリダジニル、4−ピリダジニルが挙げられる。
「1,2−ジヒドロピリダジニル」としては、例えば、1,2−ジヒドロピリダジン−3−イル、1,2−ジヒドロピリダジン−4−イルが挙げられる。
本発明化合物は、公知化合物又は容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。
製法1
〔式中、R1、R2、R3、Het1、Het2は前記と同義である。〕
本反応は、化合物[9]と化合物[10]との縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体知られた公知の方法によって行われる。化合物[10]で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物[9]で表されるアミンを反応させることにより、化合物[1]を製造することができる。化合物[10]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。カルボン酸[10]を用いる場合は、縮合剤(例えば、1,1’−オキサリルジイミダゾール、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、よう化 2−クロロ−1−メチルピリジニウム)が使用され、塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エンの有機塩基)の存在又は非存在下に、−20〜100℃で反応を行う。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。この際、添加剤(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等)を加えることもできる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。化合物[10]及び縮合剤の使用量は、化合物[9]に対して1〜3倍モル量が好ましい。化合物[10]の反応性誘導体として、例えば酸ハライドを用いる場合は、ピリジン、4−メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、−20〜100℃で反応を行う。また、添加物として、例えば4−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。反応時間は、使用する酸ハライドの種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。
原料化合物である化合物[9]であってHet1が式[6]の基である場合は、例えば特許文献1に記載の方法と同様の方法により製造することができる。
原料化合物である化合物[9]であってHet1が式[4]、[5]及び[7]の基である場合は、次の方法に従って製造することができる。
〔式中、Het1、Het2は前記と同義である。R4、R5はアルキル又はヒドロキシを表し、R6、R7、R8はアルキルを表し、X1はハロゲンを表す。〕
工程1
本反応は化合物[11]と、有機ホウ素化合物[12]又は有機スズ化合物[13]を用いたクロスカップリング反応であり、公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、20〜200℃で行う。一般的にパラジウム触媒として、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ−ο−トリルホスフィン)パラジウムなどが使用され、反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミン類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。化合物[12]を用いる場合、塩基(例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、りん酸三カリウム)の添加が必須である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、1〜48時間が適当である。
工程2
本反応は、化合物[14]の芳香族ニトロ基のアミノ基への還元反応であり、それ故、還元反応としてそれ自体知られた公知の方法によって行われる。反応は、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法がある。また接触還元法としては、例えば白金、ラネーニッケル、白金−炭素(Pt−C)、パラジウム−炭素(Pd−C)、ルテニウム錯体などを触媒として水素化することができる。その他、亜ジチオン酸ナトリウムなどの硫化物を用いる方法や、金属触媒下、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどで還元する方法もある。
原料化合物である化合物[11]は、例えば、J.P.Wolfeらのパラジウム触媒を用いた方法(非特許文献10、11参照)を用い、Het1が式[4]の基の場合は、例えば、2,4−ジクロロピリジン(例えば、非特許文献12に記載の方法に準じて製造することができる。)と2−メチル−5−ニトロアニリンを反応させることによって製造することができる。Het1が式[5]の基の場合は、例えば、1−ブロモ−3−ヨードベンゼンと2−メチル−5−ニトロアニリンを反応させることによって製造することができる。Het1が式[7]の基の場合は、例えば、2,6−ジクロロピラジンと2−メチル−5−ニトロアニリンを反応させることによって製造することができる。
反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応は塩基の存在下、70〜100℃で行われる。パラジウム触媒としては、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、トリ(ο−トリルホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。通常、使用するパラジウムの量は、ハロゲン化アリルに対し0.5〜4モル%が適当である。パラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、(±)−2,2´−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1´−ビナフチル[(±)−BINAP]などが使用できる。また、使用される塩基は、例えば、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、1〜36時間が適当である。
また化合物[11]は、Het1が式[4]の基の場合は、例えば、2,4−ジクロロピリジンと2−メチル−5−ニトロアニリンを適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、20〜200℃で反応させることによっても製造することができる。使用される塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチレングリコール、2−メトキシエタノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、1〜24時間が適当である。
また、原料化合物である化合物[14a](Het1が式[4]の基である化合物[14])は、例えば、次の方法に従っても製造することができる。
〔式中、R4、R5、R6、R7、R8、Het2、X1は前記と同義である。X2はハロゲンを表す。〕
工程1
本反応は化合物[15]と有機ホウ素化合物[12]又は有機スズ化合物[13]を用いたクロスカップリング反応であり、前述の方法にしたがって行うことができる。
工程2
化合物[16]をハロゲン化することにより化合物[17]を製造する。それ故、ハロゲン化反応としてそれ自体知られた公知の方法によって行われる。反応は通常、オキシ塩化りん、オキシ臭化りん、五塩化りん、五臭化りんなどを用い、必要に応じ適当な溶媒中で行われる。反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は通常、室温〜130℃で行われ、反応時間は通常20分〜24時間が適当である。
工程3
化合物[17]と化合物[18]を前述のパラジウム触媒を用いた方法(例えば、非特許文献10、11参照。)を用い反応させて、化合物[14a]を製造することができる。
また、化合物[9a](Het1が式[4]の基である化合物[9])は、化合物[17]と化合物[19]を前述のパラジウム触媒を用いた方法(例えば、非特許文献10、11参照。)を用い反応させて化合物[20]とし、化合物[20]を脱保護反応させることによって製造することができる。
〔式中、Het2、X2は前記と同義である。R9は保護基を表す。〕
工程1
原料化合物[19]は、2,4−ジアミノトルエンを公知の方法により適当な保護基で保護し製造できる。保護基としては、例えば、ベンゾイル、アセチル、ホルミルなどのアシル誘導体やベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルなどのウレタン型誘導体などが挙げられる。化合物[17]と化合物[19]を前述のパラジウム触媒を用い反応させて化合物[20]を製造することができる。
工程2
化合物[20]の脱保護反応としては、例えば、アシル型の保護基の場合は、酸またはアルカリによる加水分解、アンモニア水、ヒドラジンなどにより除去できる。加水分解に使用される酸としては塩酸、硫酸のような無機酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。反応溶媒としては例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は0〜100℃で行われ、反応時間は通常数分〜24時間である。また、保護基がウレタン型誘導体の場合には、使用する保護基の種類により異なるが、パラジウム触媒などによる加水素分解、塩酸、トリフルオロ酢酸、よう化トリメチルシリル、三ふっ化ホウ素などにより脱保護することができる。
原料化合物[9]であってHet1が式[8]の基である場合は、例えば、後述する参考例18に記載の方法に準じて製造することができる。
原料化合物である化合物[10]は、次の方法に従って製造することができる。
[式中、R1、R2、R3は前記と同義である。R10はアルキルを表す。X3はCl、Br、I、OTs、OMs等の脱離基を表す。〕
工程1
化合物[21](例えば、非特許文献13に記載の方法に準じて製造することができる。)とアミン[22]の縮合反応により、化合物[23]を製造することができる(式中、脱離基X3は、ハロゲン、メシラート、トシラート等の脱離基を表す。)。本反応は、アルキルハライドとアミン類の求核置換反応であり、公知の方法によって行われる。本反応は、適当な溶媒中、過剰のアミンを用いるか、又は塩基の存在下で行われる。使用される好適な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜100℃で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常30分〜24時間が適当である。
工程2
化合物[23]を加水分解することにより化合物[10]を製造することができる。反応は通常、酸または塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。加水分解に使用される酸としては塩酸、硫酸のような無機酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。反応溶媒としては例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は0〜100℃で行われ、反応時間は通常30分〜24時間である。
製法2
〔式中、R1、R2、R3、Het1、Het2は前記と同義である。X4はCl、Br、I、SR11を表し、R11はアルキルを表す。〕
化合物[24]と化合物[25]を反応させることによって、化合物[1]を製造することができる。反応は、適当な溶媒中、塩基の存在または非存在下、20〜200℃で行われる。使用される塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エチレングリコール、2−メトキシエタノールなどのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、1〜24時間が適当である。
原料化合物である化合物[24]は、例えば、2,4−ジアミノトルエンと化合物[10]を製法1に準じて縮合することにより製造することができる。
原料化合物である化合物[25]は、Het1が式[2]の基の場合は、例えば、2,6−ジブロモピリジンを用いて、Het1が式[3]の基の場合は、例えば、3,5−ジブロモピリジンを用いて、Het1が式[6]の基の場合は、例えば、2,4−ジクロロピリミジンを用いて、後述の製法4により製造することができる。また、Het1が式[4]の基の場合は、前述の製法1に記載の方法により製造することができる。
製法3
〔式中、R1、R2、R3、Het2は前記と同義である。〕
化合物[26]又は該化合物の酸付加塩と、化合物[27]を反応させることにより、化合物[1b](Het1が式[6]の基である化合物[1])を製造することができる。反応は適当な溶媒中、20〜200℃で行われる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノールなどのアルコール類を挙げることができる。化合物[27]の使用量は、化合物[26]に対して1〜2倍モル量、好適には、1〜1.2倍モル量であり、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常30分〜30時間が適当である。化合物[26]の酸付加塩を用いる場合は、適当な塩基(例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)を添加し、反応を行うことができる。
原料化合物である化合物[26]は、化合物[24]を文献記載の方法(例えば、非特許文献14参照。)によりシアナミドと反応させることにより、遊離または酸付加塩の形態で製造することができる。
原料化合物である化合物[27]は、例えば、特許文献1に記載の方法に準じて製造することができる。
製法4
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Het1、Het2は前記と同義である。X5はハロゲンを表す。〕
本反応は化合物[28]と、有機ホウ素化合物[12]又は有機スズ化合物[13]を用いたクロスカップリング反応であり、公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、20〜200℃で行う。一般的にパラジウム触媒として、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ−ο−トリルホスフィン)パラジウムなどが使用され、反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミン類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。化合物[12]を用いる場合、塩基(例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、りん酸三カリウム)の添加が必須である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、1〜48時間が適当である。
原料化合物である化合物[28]は、Het1が式[4]の基の場合は、例えば、化合物[24]と4−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)ピリジンと反応させ、Het1が式[6]の基の場合は、例えば、化合物[24]と4−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)ピリミジンと反応させた後、オキシ塩化りんで処理(例えば、非特許文献15参照。)するか、又は、Het1が式[6]の基の場合は、例えば、化合物[24]と2,4−ジクロロピリミジンを用いて文献(例えば、非特許文献16参照。)記載の方法によっても製造することができる。
本発明化合物は遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
例えば、本発明にかかるアミド誘導体の塩酸塩は、アミド誘導体を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
本発明化合物は、後記の試験例に示すように、特許文献1に具体的に開示されているピリミジン誘導体に比して、BCR−ABLチロシンキナーゼの阻害活性が高い。このことから、本発明に係る医薬は、BCR−ABLチロシンキナーゼが関与する疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、等の予防又は治療剤として有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば0.1〜99.5%、好ましくは0.5〜90%を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与(経皮投与など)又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与が特に好ましい。
BCR−ABLチロシンキナーゼ阻害剤又は慢性骨髄性白血病治療剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、1日あたり、0.1〜1000mg/ヒトの範囲、好ましくは1〜500mg/ヒトの範囲が一般的である。
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また1日2〜3回に分割して投与することもできる。
参考例1
3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
工程1
3−ブロモ−4−メチル安息香酸エチル
3−ブロモ−4−メチル安息香酸10.00gをエタノール100mlに懸濁し、濃硫酸2.7mlを添加して22時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和(pH8)した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物10.99gを褐色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t),2.45(3H,s),4.37(2H,q),7.29(1H,dd),7.87(1H,dd),8.20(1H,d)
工程2
3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸エチル
本化合物は、文献(J.Med.Chem.,2000,43(8),1508−1518)記載の方法に準じて製造した。工程1で得られた3−ブロモ−4−メチル安息香酸エチル10.00gを四塩化炭素125mlに溶解し、N−ブロモコハク酸イミド6.83g、過酸化ベンゾイル80mgを添加して、白熱灯(1500W)照射下、8時間加熱還流した。不溶物を濾去後、濾液をジクロロメタン500mlで希釈した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物13.02gを褐色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t),2.45(3H,s),4.37(2H,q),4.60(2H,s),7.52(1H,d),7.96(1H,dd),8.24(1H,d)
工程3
3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸エチル
工程2で得られた3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸エチル11.40gを無水テトラヒドロフラン114mlに溶解し、炭酸カリウム5.3gを添加後、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながらN−メチルピペラジン2.86gのテトラヒドロフラン溶液10mlを10分かけて滴下した。室温で4時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物7.53gを黄褐色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t),2.30(3H,s),2.48(4H,br),2.57(4H,br),3.63(2H,s),4.38(2H,q),7.57(1H,d),7.94(1H,dd),8.20(1H,d)
工程4
3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩
工程3で得られた3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸エチル2.00gをメタノール40mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液8.8mlを添加して、1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に水40mlを加え溶解させた。エーテル40mlで洗浄後、水層は氷冷下1N塩酸にて酸性(pH2)とした。水を減圧留去後、残留物にトルエン50mlを加えて水を共沸除去する操作を3回繰り返し、粗生成物2.56gを無色結晶として得た。
1H−NMR(D2O)δ:3.04(3H,s),3.72(8H,br),4.66(2H,s),7.74(1H,d),8.05(1H,d),8.33(1H,s)
工程5
3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
工程4で得られた3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩1.50gを塩化チオニル6.3mlに懸濁し、24時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗生成物1.34gを無色結晶として得た。
融点229〜231℃(分解)
1H−NMR(D2O)δ:3.05(3H,s),3.83(8H,br),4.71(2H,s),7.76(1H,d),8.07(1H,dd),8.37(1H,s)
参考例2
3−ヨード−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程1で3−ブロモ−4−メチル安息香酸の代わりに3−ヨード−4−メチル安息香酸を用いて製造した。
微黄色結晶 融点218〜220℃(分解)
1H−NMR(D2O)δ:3.09(3H,s),3.86(8H,br),4.71(2H,s),7.77(1H,d),8.13(1H,dd),8.66(1H,d)
参考例3
3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程1で3−ブロモ−4−メチル安息香酸の代わりに3−クロロ−4−メチル安息香酸を用いて製造した。
無色結晶 融点245〜247℃(分解)
1H−NMR(D2O)δ:3.07(3H,s),3.84(8H,br),4.71(2H,s),7.79(1H,d),8.06(1H,dd),8.21(1H,s)
参考例4
3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程1で3−ブロモ−4−メチル安息香酸の代わりに3−フルオロ−4−メチル安息香酸を用いて製造した。
無色結晶 融点242〜244℃(分解)
1H−NMR(D2O)δ:3.01(3H,s),3.63(4H,br),3.84(4H,br),4.63(2H,s),7.68(1H,t),7.89(2H,t)
参考例5
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程1で3−ブロモ−4−メチル安息香酸の代わりに4−メチル−3−トリフルオロ安息香酸を用いて製造した。
微褐色結晶 融点214〜216℃(分解)
1H−NMR(D2O)δ:3.02(3H,s),3.81(8H,br),4.70(2H,s),7.91(1H,d),8.32(1H,d),8.44(1H,s)
参考例6
4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン
工程1
3−(ジメチルアミノ)−1−(5−ピリミジニル)−2−プロペン−1−オン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。5−アセチルピリミジン(Khim.Geterotsikl.Soedim.,1981,(7),958−962)1.54gにN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール6.01gを添加し、15時間加熱還流した。反応液を放冷後、少量のジイソプロピルエーテルを加えて析出晶を濾取し、目的化合物1.52gを赤褐色結晶として得た。
融点133〜135℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,s),3.22(3H,s),5.62(1H,d),7.89(1H,d),9.17(2H,s),9.27(1H,s)
工程2
1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)グアニジン
1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)グアニジン 硝酸塩(特開平6−87834号公報)135gに水酸化ナトリウム21gの冷却水溶液1.0Lを直接添加し、室温で10分攪拌した。結晶を濾過して十分に水洗し、60℃で通風乾燥して、目的化合物102gを淡黄色結晶として得た。
融点135〜142℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.16(3H,s),5.31(4H,br),7.31(1H,d),7.48(1H,d),7.59(1H,dd)
工程3
1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン
工程1で得られた3−(ジメチルアミノ)−1−(5−ピリミジニル)−2−プロペン−1−オン1.51gに、工程2で得られた1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)グアニジン1.66gを添加し、120℃で2時間攪拌した。固化した反応液に2−プロパノールを加えて結晶を濾取し、2−プロパノール、ジエチルエーテルで順次洗浄して、目的化合物1.95gを淡褐色結晶として得た。
融点200〜203℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),7.53(1H,d),7.65(1H,d),7.91(1H,dd),8.68(1H,d),8.77(1H,d),9.33(2H,s),9.47(2H,s)
工程4
4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。工程3で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン1.95gをメタノール300mlに懸濁し、10%パラジウム炭素0.50gを添加して、4atmで30℃に加温し、18時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.60gを黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,s),3.64(2H,br),6.43(1H,d),6.99(1H,s),7.01(1H,d),7.14(1H,dd),7.52(1H,s),8.54(1H,dd),9.32(1H,s),9.35(2H,s)
参考例7
4−メチル−3−[4−(2−ピラジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン
工程1
3−(ジメチルアミノ)−1−(2−ピラジニル)−2−プロペン−1−オン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。2−アセチルピラジン5.00gにN,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール5.37gを添加し、19時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を酢酸エチルに溶解し、減圧濃縮した。少量のジエチルエーテルを加えて析出晶を濾取し、ジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、目的化合物5.20gを茶色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.01(3H,s),3.21(3H,s),6.36(1H,d),7.95(1H,d),8.61(2H,m),9.33(1H,s)
工程2
1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(2−ピラジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。工程1で得られた3−(ジメチルアミノ)−1−(2−ピラジニル)−2−プロペン−1−オン2.00g及び1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)グアニジン 硝酸塩(特開平6−87834号公報)2.90gを2−プロパノール23mlに懸濁し、水酸化ナトリウム0.50gを添加して、20時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、粗結晶3.25gを得た。これをクロロホルム−メタノール(2:1)に溶解した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物1.93gを黄土色結晶として得た。
融点207〜210℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.44(3H,s),7.53(1H,d),7.74(1H,d),7.91(1H,dd),8.71(1H,d),8.81(3H,m),9.34(1H,s),9.47(1H,s)
工程3
4−メチル−3−[4−(2−ピラジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。工程2で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(2−ピラジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン1.00gをメタノール50mlに懸濁し、10%パラジウム炭素100mgを添加して、室温、3atmで14時間、3.4atmでさらに4時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.49gを黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),3.69(2H,br),6.43(1H,dd),7.00(1H,s),7.02(1H,d),7.60(1H,d),7.70(1H,d),8.58(1H,d),8.67(2H,m),9.60(1H,s)
参考例8
3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン
工程1
5−アセチル−2−クロロピリジン
粉砕した塩化マグネシウム1.84gをトルエン20mlに懸濁し、トリエチルアミン9.4ml及びマロン酸ジエチル4.46gを順次添加した。室温で1.5時間攪拌した後、6−クロロニコチノイルクロリド4.84gのトルエン懸濁液10mlを20分かけて滴下し、室温でさらに2時間攪拌した。1N塩酸60mlを加えて中和後、水層を分離した。水層はさらにジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて減圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶にジメチルスルホキシド−水(25ml−1ml)を添加し、150〜160℃で2時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、析出した結晶を濾取した。これを酢酸エチルに溶解した後、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物2.74gを乳白色結晶として得た。
融点101〜102℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.64(3H,d),7.45(1H,d),8.20(1H,dt),8.94(1H,d)
工程2
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。工程1で得られた5−アセチル−2−クロロピリジン2.68gにN,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール2.26gを添加し、12時間加熱還流した。放冷後、反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物1.87gを黄色結晶として得た。
融点122〜123℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.96(3H,s),3.19(3H,s),5.62(1H,d),7.37(1H,d),7.85(1H,d),8.16(1H,dd),8.85(1H,d)
工程3
2−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼン
工程2で得られた1−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オン1.83g及び参考例6の工程2で得られた1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)グアニジン1.69gに2−プロパノール18mlを添加し、16時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.91gを淡黄色結晶として得た。
融点210〜212℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),7.52(1H,d),7.59(1H,d),7.70(1H,d),7.90(1H,dd),8.53(1H,dd),8.64(1H,d),8.75(1H,d),9.15(1H,d),9.29(1H,s)
工程4
3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン
工程3で得られた2−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼン842mgに濃塩酸6mlを添加し、55℃で加熱攪拌しながら塩化すず(II)二水和物2.78gの濃塩酸溶液4mlを添加した。徐々に100℃まで昇温し、100℃でさらに15分加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。クロロホルムを加えてしばらく攪拌し、不溶物を濾去後、水層を分離した。水層はさらにクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。ジエチルエーテルを加えて結晶化、濾取し、目的化合物680mgを淡黄色結晶として得た。
融点117〜118℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,s),3.63(2H,br),6.42(1H,dd),6.95(1H,s),7.00(1H,d),7.10(1H,d),7.45(1H,d),7.54(1H,s),8.31(1H,dd),8.50(1H,d),9.03(1H,d)
参考例9
3−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン
工程1
5−ブロモニコチノイルクロリド
5−ブロモニコチン酸5.00gに塩化チオニル74mlを添加し、6時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物4.09gを無色結晶として得た。
融点72〜74℃
1H−NMR(CDCl3)δ:8.51(1H,t),8.96(1H,d),9.21(1H,d)
工程2
3−アセチル−5−ブロモピリジン
粉砕した塩化マグネシウム1.24gをトルエン13mlに懸濁し、トリエチルアミン6.2ml及びマロン酸ジエチル2.93gを順次添加した。室温で1.5時間攪拌した後、工程1で得られた5−ブロモニコチノイルクロリド4.08gのトルエン懸濁液10mlを15分かけて滴下し、室温でさらに2時間攪拌した。1N塩酸40mlを加えて中和後、水層を分離した。水層はさらにジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物にジメチルスルホキシド−水(17ml−0.7ml)を添加し、150〜160℃で2時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、析出した結晶を濾取した。これを酢酸エチルに溶解した後、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭(強力白鷺MOIWY433)0.60gを加えて10分放置し、活性炭を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.89gを微黄色結晶として得た。
融点87〜89.5℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.65(3H,s),8.37(1H,t),8.86(1H,d),9.07(1H,d)
工程3
1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。3−アセチル−5−ブロモピリジン(工程2)859mgにN,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール563mgを添加し、1時間加熱還流した。放冷後、反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物860mgを黄色結晶として得た。
融点131〜131.5℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,s),3.21(3H,s),5.63(1H,d),7.87(1H,d),8.33(1H,t),8.73(1H,d),8.98(1H,d)
工程4
2−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼン
工程3で得られた1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)−2−プロペン−1−オン833mg及び参考例6の工程2で得られた1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)グアニジン634mgに2−プロパノール7mlを添加し、17時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物823mgを淡黄色結晶として得た。
融点206〜208℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),7.52(1H,d),7.66(1H,d),7.90(1H,dd),8.66(1H,d),8.74(1H,d),8.80(1H,d),8.86(1H,d),9.31(2H,s)
工程5
3−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン
工程4で得られた2−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼン
807mgに濃塩酸5mlを添加し、55℃で加熱攪拌しながら塩化すず(II)二水和物2.36gの濃塩酸溶液3.5mlを添加した。徐々に100℃まで昇温し、100℃でさらに15分加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。クロロホルムを加えてしばらく攪拌し、不溶物を濾去後、水層を分離した。水層はさらにクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。ジエチルエーテル−酢酸エチルを加えて結晶化、濾取し、目的化合物528mgを黄色結晶として得た。
融点129.5〜130℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,s),3.64(2H,br),6.44(1H,dd),6.99(1H,s),7.01(1H,d),7.13(1H,d),7.59(1H,d),8.53(2H,m),8.78(1H,s),9.15(1H,s)
参考例10
3−[4−(1,2−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン
工程1
4−アセチルピリダジン
マロン酸モノエチルエステル カリウム塩3.55g及び塩化マグネシウム2.21gにN,N−ジメチルホルムアミド12mlを添加し、60℃で4時間加熱攪拌した(反応液1)。これとは別に、4−ピリダジンカルボン酸(J.Heterocyclic Chem.,1990,27,579−582.)2.07g及び1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール2.95gをN,N−ジメチルホルムアミド12ml中、室温で4時間攪拌した反応液を調製し(反応液2)、上記で調製した反応液1に添加して、室温で26時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、さらに1N塩酸50mlを加えて中和した。水層を分離し、水層はジエチルエーテルでさらに4回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物にジメチルスルホキシド−水(5ml−0.4ml)を添加し、150〜160℃で2時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物429mgを淡黄色結晶として得た。
融点66.5〜67.5℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.70(3H,s),7.87(1H,dd),9.49(1H,dd),9.62(1H,t)
工程2
3−(ジメチルアミノ)−1−(4−ピリダジニル)−2−プロペン−1−オン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。工程1で得られた4−アセチルピリダジン410mgにN,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール440mgを添加し、1時間加熱還流した。放冷後、反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物341mgを橙色結晶として得た。
融点136〜138℃
1H−NMR(CDCl3)δ:3.01(3H,s),3.24(3H,s),5.66(1H,d),7.85(1H,dd),7.92(1H,d),9.32(1H,dd),9.55(1H,t)
工程3
1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(4−ピリダジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン
工程2で得られた3−(ジメチルアミノ)−1−(4−ピリダジニル)−2−プロペン−1−オン327mg及び参考例6の工程2で得られた1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)グアニジン359mgに2−プロパノール4mlを添加し、22時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、2−プロパノール及びジエチルエーテルで順次洗浄して、目的化合物437mgを淡黄色結晶として得た。
融点243〜245℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.43(3H,s),7.53(1H,d),7.73(1H,d),7.93(1H,dd),8.29(1H,dd),8.73(2H,m),9.44(2H,m),9.88(1H,s)
工程4
3−[4−(1,2−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン
工程3で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(4−ピリダジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン413mgに濃塩酸3mlを添加し、55℃で加熱攪拌しながら塩化すず(II)二水和物1.51gの濃塩酸溶液2mlを添加した。徐々に100℃まで昇温し、100℃でさらに25分加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。クロロホルムを加えてしばらく攪拌し、不溶物を濾去後、水層を分離した。水層はさらにクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物38mgを淡黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,s),4.96(2H,s),6.37(1H,dd),6.58(1H,dd),6.73(1H,t),6.79(1H,s),6.80(1H,d),6.97(1H,d),7.41(1H,t),7.70(1H,d),8.27(1H,d)
参考例11
4−メチル−3−[4−(3−ピリダジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン
工程1
3−(ジメチルアミノ)−1−(3−ピリダジニル)−2−プロペン−1−オン
本化合物は、文献(特開平6−87834号公報)記載の方法に準じて製造した。3−アセチルピリダジン(Arzneim.−Forsch./Drug Res.,1989,39(2),1196−1201)762mgにN,N−ジメチルホルムアミドジメチル アセタール818mgを添加し、1.5時間加熱還流した。放冷後、反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して濾取し、目的化合物945mgを黄褐色結晶として得た。
融点102〜105℃
1H−NMR(CDCl3)δ:3.04(3H,s),3.22(3H,s),6.69(1H,d),7.61(1H,dd),7.99(1H,d),8.27(1H,dd),9.24(1H,dd)
工程2
1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(3−ピリダジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン
工程1で得られた3−(ジメチルアミノ)−1−(3−ピリダジニル)−2−プロペン−1−オン800mg及び参考例6の工程2で得られた1−(2−メチル−5−ニトロフェニル)グアニジシ876mgを120℃で3時間加熱攪拌した。固化した反応液に2−プロパノールを加えて結晶化し、2−プロパノール及びジエチルエーテルで順次洗浄して、目的化合物1.21gを茶褐色結晶として得た。
融点275〜277℃
1H−NMR(CF3COOD)δ:2.45(3H,s),7.56(1H,br),8.18(3H,br),8.57(1H,br),8.75(2H,br),9.18(1H,br),9.79(1H,br)
工程3
4−メチル−3−[4−(3−ピリダジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン
工程2で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(3−ピリダジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン754mgをメタノール40mlに懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウム4.21g及び炭酸水素ナトリウム3.05gを添加して、5時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水とクロロホルムを加えて水層を分離し、水層はクロロホルムでさらに3回抽出した。有機層を合わせて水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物247mgを黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.26(3H,s),3.65(2H,br),6.44(1H,dd),6.95(1H,br),7.02(1H,d),7.54(1H,d),7.63(1H,dd),8.02(1H,d),8.50(1H,dd),8.62(1H,d),9.27(1H,dd)
参考例12
4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリジン−2−イルアミノ]アニリン
工程1
2−[(4−クロロ)ピリジン−2−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼン
本化合物は、文献(J.Org.Chem.,1996,61,7240−7241.)記載の方法に準じて製造した。2,4−ジクロロピリジン(Recl.Trav.Chim.Pays−Bas.,1950,69,673−699.)2.00g、2−メチル−5−ニトロアニリン2.26g、酢酸パラジウム(II)121mg、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル[(±)−BINAP]336mg及び炭酸セシウム6.16gにトルエン120mlを添加し、アルゴン雰囲気下、70℃で23時間加熱攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物2.11gを得た。ジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物1.22gを黄色結晶として得た。
融点130〜133℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),6.40(1H,br),6.74(1H,d),6.85(1H,dd),7.38(1H,d),7.90(1H,dd),8.15(1H,d),8.57(1H,d)
工程2
1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(3−ピリジル)ピリジン−2−イルアミノ]ベンゼン
脱気したテトラヒドロフラン−水(1:1)20mlに、工程1で得られた2−[(4−クロロ)ピリジン−2−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼン264mg、ジエチル(3−ピリジル)ボラン162mg、炭酸カリウム470mg及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)173mgを順次添加し、アルゴン雰囲気下、80℃で44時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに3回抽出した。有機層を合わせて水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物247mgを得た。クロロホルム−メタノールを加えて結晶化、濾取し、目的化合物143mgを橙色結晶として得た。
融点170〜173℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),6.49(1H,br),6.99(1H,s),7.07(1H,dd),7.41(2H,m),7.87(2H,m),8.37(1H,d),8.68(1H,dd),8.69(1H,s),8.86(1H,d)
工程3
4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリジン−2−イルアミノ]アニリン
工程2で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(3−ピリジル)ピリジン−2−イルアミノ]ベンゼン126mgに濃塩酸1mlを添加し、60℃で加熱攪拌しながら塩化すず(II)二水和物465mgの濃塩酸溶液1mlを添加した。徐々に100℃まで昇温し、100℃でさらに40分加熱攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶を少量のクロロホルムで洗浄して濾取し、目的化合物93mgを微黄色結晶として得た。
融点183〜186℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.19(3H,s),3.60(2H,br),6.37(1H,br),6.47(1H,dd),6.82(1H,s),6.88(1H,d),6.91(1H,dd),7.04(1H,d),7.37(1H,dd),7.83(1H,dt),8.26(1H,d),8.64(1H,dd),8.81(1H,d)
参考例13
4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリジン−2−イルアミノ]アニリン
工程1
1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(5−ピリミジニル)ピリジン−2−イルアミノ]ベンゼン
参考例12(工程2)と同様の方法で、ジエチル(3−ピリジル)ボランの代わりにジヒドロキシ(5−ピリミジニル)ボランを用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は、ジエチルエーテルで洗浄した。
黄色結晶 融点230〜232℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.42(3H,s),7.31(1H,dd),7.47(2H,m),7.80(1H,dd),8.33(1H,d),8.61(1H,s),8.94(1H,d),9.19(2H,s),9.30(1H,s)
工程2
4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリジン−2−イルアミノ]アニリン
工程1で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(5−ピリミジニル)ピリジン−2−イルアミノ]ベンゼン163mgをテトラヒドロフラン−メタノール(1:1)32mlに溶解し、10%パラジウム炭素98mgを添加した。さらにギ酸アンモニウム284mgを添加し、浴温90℃で40分加熱還流した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて水層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物149mgを微黄色結晶として得た。
融点179〜180℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.19(3H,s),3.62(2H,br),6.39(1H,br),6.49(1H,dd),6.76(1H,s),6.83(1H,d),6.90(1H,dd),7.06(1H,d),8.31(1H,d),8.90(2H,s),9.25(1H,s)
参考例14
4−メチル−3−[2−(3−ピリジル)ピリジン−6−イルアミノ]アニリン
工程1
2−ブロモ−6−(3−ピリジル)ピリジン
本化合物は、文献(Chem.Pharm.Bull.,1985,33(11),4755−4763.)記載の方法に準じて製造した。テトラヒドロフラン40mlに、ジエチル(3−ピリジル)ボラン1.76g、2,6−ジブロモピリジン5.92g、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.99g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)692mg及び粉砕した水酸化カリウム1.87gを順次添加し、アルゴン雰囲気下、3時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて水層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.26gを微黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.34−7.51(2H,m),7.62−7.75(2H,m),8.34(1H,dt),8.67(1H,dd),9.17(1H,d)
工程2
1−メチル−4−ニトロ−2−[2−(3−ピリジル)ピリジン−6−イルアミノ]ベンゼン
本化合物は、文献(J.Org.Chem.,2000,65,1144−1157.)記載の方法に準じて製造した。工程1で得られた2−ブロモ−6−(3−ピリジル)ピリジン940mg、2−メチル−5−ニトロアニリン730mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)37mg、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル[(±)−BINAP]75mg及び炭酸セシウム1.82gにトルエン12mlを添加し、アルゴン雰囲気下、110℃で24時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧下に留去した後、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化、濾取し、酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物646mgを黄色結晶として得た。
融点148〜150℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),6.53(1H,br),6.80(1H,d),7.35(2H,d),7.44(1H,dd),7.69(1H,m),7.83(1H,dd),8.44(1H,dt),8.65(1H,dd),9.09(1H,d),9.20(1H,d)
工程3
4−メチル−3−[2−(3−ピリジル)ピリジン−6−イルアミノ]アニリン
工程2で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[2−(3−ピリジル)ピリジン−6−イルアミノ]ベンゼン500mgをエタノール10mlに溶解し、亜鉛(粉末)1.05g、塩化アンモニウム430mg及び酢酸0.46mlを添加し、80℃で30分加熱攪拌した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに3回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、目的化合物114mgを微黄色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.19(3H,s),3.40(2H,br),6.37(1H,br),6.45(1H,dd),6.68(1H,d),6.91(1H,d),7.03(1H,d),7.16(1H,d),7.38(1H,dd),7.56(1H,t),8.29(1H,dt),8.62(1H,dt),9.19(1H,d)
参考例15
4−メチル−3−[3−(3−ピリジル)ピリジン−5−イルアミノ]アニリン
工程1
3−ブロモ−5−(3−ピリジル)ピリジン
参考例14(工程1)と同様の方法で、2,6−ジブロモピリジンの代わりに3,5−ジブロモピリジンを用いて製造した。
無色結晶
1H−NMR(CDCl3)δ:7.44(1H,m),7.88(1H,m),8.04(1H,t),8.68−8.77(3H,m),8.84(1H,dd)
工程2
1−メチル−4−ニトロ−2−[3−(3−ピリジル)ピリジン−5−イルアミノ]ベンゼン
本化合物は、文献(J.Org.Chem.,1996,61,7240−7241.)記載の方法に準じて製造した。(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル[(±)−BINAP]25mgにトルエン2mlを添加し、アルゴン雰囲気下、80℃で加熱攪拌して(±)−BINAPを溶解させた。溶液を一旦室温まで放冷し、酢酸パラジウム(II)6mgを添加して1分攪拌した後、工程1で得られた3−ブロモ−5−(3−ピリジル)ピリジン620mg及び2−メチル−5−ニトロアニリン482mg、炭酸セシウム1.20g、トルエン2ml(計4ml)を添加し、アルゴン雰囲気下、80℃で18時間、さらに100℃で24時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧下に留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物108mgを黄色結晶として得た。
融点195〜198℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),5.76(1H,br),7.39(1H,br),7.42(1H,ddd),7.54(1H,dd),7.83(1H,dd),7.88(1H,m),8.09(1H,d),8.43(1H,d),8.50(1H,d),8.67(1H,dd),8.83(1H,d)
工程3
4−メチル−3−[3−(3−ピリジル)ピリジン−5−イルアミノ]アニリン
参考例12(工程3)と同様の方法で、1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(3−ピリジル)ピリジン−2−イルアミノ]ベンゼンの代わりに工程2で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[3−(3−ピリジル)ピリジン−5−イルアミノ]ベンゼンを用いて製造した。ただし、減圧濃縮により得られた残留物は、それ以上の精製を行わなかった。
微褐色油状物
1H−NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,s),3.34(2H,br),5.78(1H,br),6.40(1H,dd),6.61(1H,d),7.01(1H,d),7.33−7.40(2H,m),7.81(1H,dt),8.28(1H,d),8.30(1H,d),8.61(1H,dd),8.78(1H,d)
参考例16
4−メチル−3−[3−(3−ピリジル)フェニルアミノ]アニリン
工程1
2−(3−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−4−ニトロベンゼン
本化合物は、文献(J.Org.Chem.,2000,65,1144−1157.)記載の方法に準じて製造した。1−ブロモ−3−ヨードベンゼン1.00g、2−メチル−5−ニトロアニリン591mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)32mg、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル[(±)−BINAP]66mg及び炭酸セシウム1.61gにトルエン14mlを添加し、アルゴン雰囲気下、100℃で36時間加熱攪拌した。放冷後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物256mgを橙色結晶として得た。
融点114〜116℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),5.52(1H,br),6.99(1H,m),7.14−7.21(3H,m),7.33(1H,d),7.77(1H,dd),8.02(1H,d)
工程2
1−メチル−4−ニトロ−2−[3−(3−ピリジル)フェニルアミノ]ベンゼン
参考例12(工程2)と同様の方法で、2−[(4−クロロ)ピリジン−2−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼンの代わりに工程1で得られた2−(3−ブロモフェニルアミノ)−1−メチル−4−ニトロベンゼンを用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗生成物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
黄色結晶 融点162〜165℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.36(3H,s),7.17(1H,d),7.30(1H,d),7.40−7.70(5H,m),7.93−7.95(2H,m),8.02(1H,d),8.57(1H,d),8.85(1H,s)
工程3
4−メチル−3−[3−(3−ピリジル)フェニルアミノ]アニリン
参考例12(工程3)と同様の方法で、1−メチル−4−ニトロ−2−[4−(3−ピリジル)ピリジン−2−イルアミノ]ベンゼンの代わりに工程2で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[3−(3−ピリジル)フェニルアミノ]ベンゼンを用いて製造した。ただし、減圧濃縮により得られた残留物は、それ以上の精製を行わなかった。
微黄色油状物
1H−NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),3.50(2H,br),5.48(1H,br),6.33(1H,dd),6.64(1H,d),6.97−7.15(4H,m),7.31−7.39(2H,m),7.85(1H,dt),8.57(1H,dd),8.82(1H,d)
参考例17
4−メチル−3−[2−(3−ピリジル)ピラジン−6−イルアミノ]アニリン
工程1
2−[(2−クロロ)ピラジン−6−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼン
参考例12(工程1)と同様の方法で、2,4−ジクロロピリジンの代わりに2,6−ジクロロピラジンを用いて製造した。
黄色結晶
1H−NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),6.44(1H,s),7.43(1H,d),7.97(1H,dd),8.09(2H,d),8.58(1H,d)
工程2
1−メチル−4−ニトロ−2−[2−(3−ピリジル)ピラジン−6−イルアミノ]ベンゼン
脱気したテトラヒドロフラン−水(1:1)64mlに、工程1で得られた2−[(2−クロロ)ピラジン−6−イルアミノ]−1−メチル−4−ニトロベンゼン790mg、ジヒドロキシ(3−ピリジル)ボラン406mg、炭酸カリウム1.41g及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)520mgを順次添加し、アルゴン雰囲気下、浴温100℃で3時間加熱還流した。テトラヒドロフラン−水(1:1)32mlを追加した後さらに3時間加熱還流し、室温で一晩静置した。析出した不溶物を濾取後、メタノールで抽出洗浄し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物にジエチルエーテルを加えて攪拌し、結晶を濾取後、メタノールで洗浄し、目的化合物270mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.45(3H,s),7.51(1H,d),7.55(1H,d),7.85(1H,dd),8.45(1H,d),8.50(1H,s),8.65(1H,d),8.74(1H,s),9.04(1H,s),9.20(1H,d),9.29(1H,s)
工程3
4−メチル−3−[2−(3−ピリジル)ピラジン−6−イルアミノ]アニリン
工程2で得られた1−メチル−4−ニトロ−2−[2−(3−ピリジル)ピラジン−6−イルアミノ]ベンゼン107mgをメタノール10mlに溶解(一部溶解せず懸濁)し、10%パラジウム炭素16mgを添加した。さらにギ酸アンモニウム221mgを添加し、浴温50℃で15時間加熱攪拌した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて水層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、目的化合物95mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.22(3H,s),6.39(1H,s),6.48(1H,dd),6.99(1H,d),7.06(1H,d),7.43(1H,ddd),8.10(1H,s),8.28(1H,ddd),8.43(1H,s),8.68(1H,dd),9.23(1H,dd)
参考例18
4−メチル−3−[5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ]アニリン
工程1
3−メチルチオ−5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン
まず、文献(Heterocycles,1990,31(12),2163−2172.)記載の方法に準じて(3−ピリジル)グリオキサール 臭素酸塩を製造した。3−(ブロモアセチル)ピリジン 臭素酸塩(J.Heterocyclic.Chem.,1969,6(6),891−900.)5.00gをメタノール30mlに懸濁し、氷冷攪拌下、ピリジン N−オキシド3.40gを添加し、氷浴をはずして室温で26時間攪拌した。本化合物は単離せず、このまま次の反応に用いた。次に、文献(J.Med.Chem.,1979,22(6),671−677.)記載の方法に準じて3−メチルチオ−5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジンを製造した。上記反応液に、氷冷攪拌下、S−メチルチオセミカルバジド ヨウ素酸塩(Heterocycles,1979,12(6),745−749.)4.18g及び炭酸水素ナトリウム1.51gを添加し、さらに水6mlを添加してゆっくりと室温に戻し、室温で57時間攪拌した。反応液に冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物1.37gを得た。ジイソプロピルエーテルで熱洗浄し、目的化合物1.13gを淡黄緑色結晶として得た。
融点98〜102℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.75(3H,s),7.52(1H,ddd),8.48(1H,ddd),8.84(1H,dd),9.37(1H,t),9.43(1H,s)
工程2
3−メチルスルフィニル−5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン
工程1で得られた3−メチルチオ−5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン3.00gをジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷攪拌下、70%m−クロロ過安息香酸5.76gを添加した。氷冷下で20分攪拌した後、室温に戻し、硫酸マグネシウム1.5g及びNH−シリカゲル(クロマトレックスNH−DM1020,富士シリシア製)10gを添加した。室温で10分攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物1.65gを得た。2−プロパノール−ジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物1.07gを淡褐色結晶として得た。
融点150〜152℃
1H−NMR(CDCl3)δ:3.17(3H,s),7.58(1H,dd),8.67(1H,dd),8.97(1H,dd),9.47(1H,d),9.85(1H,s)
工程3
N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)アセトアミド
N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)アセトアミド(Can.J.Chem.,1984,62,1292−1296.)3.00gをエタノール100mlに懸濁し、10%パラジウム炭素600mgを添加して、室温、4atmで3時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去して、粗生成物2.50gを得た。ジイソプロピルエーテルで熱洗浄し、目的化合物2.37gを淡緑色結晶として得た。
融点136〜139℃
1H−NMR(D2O)δ:2.00(3H,s),3.38(3H,s),4.84(2H,br),6.29(1H,dd),6.67(1H,d),6.80(1H,d),9.01(1H,br)
工程4
4−メチル−3−[5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ]アニリン
工程3で得られたN−(5−アミノ−2−メチルフェニル)アセトアミド671mgをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、氷冷攪拌下、60%水素化ナトリウム180mgを添加した。氷冷下で5分攪拌した後、室温に戻してさらに30分攪拌し、工程2で得られた3−メチルスルフィニル−5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン900mgを添加した。室温で3.5時間攪拌後、反応液に氷水を加えてジクロロメタンで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−メチル−3−{N−アセチル−N−[5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン−3−イル]アミノ}アニリン733mgを中間体として得た。上記化合物をメタノール10mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを添加して、室温で45分攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物478mgを黄褐色アモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),3.5−3.9(2H,br),6.46(1H,dd),7.02(1H,d),7.38(1H,br),7.44−7.51(2H,m),8.38(1H,dt),8.79(1H,dd),9.19(1H,s),9.32(1H,d)
参考例19
3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
工程1
1−(4−メトキシ−2−メチルベンゾイル)−4−メチルピペラジン
4−メトキシ−2−メチル安息香酸3.32g、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩5.75g及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール4.05gにN,N−ジメチルホルムアミド10mlを添加した。室温攪拌下、N−メチルピペラジン2.00gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液10ml及びトリエチルアミン1.52gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液10mlを順次滴下し、室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物4.25gを淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),2.30(2H,br),2.31(3H,s),2.47(2H,br),3.27(2H,br),3.80(3H,s),3.80(2H,br),6.73(1H,d),6.75(1H,s),7.09(1H,dd)
工程2
1−(4−ヒドロキシ−2−メチルベンゾイル)−4−メチルピペラジン
工程1で得られた1−(4−メトキシ−2−メチルベンゾイル)−4−メチルピペラジン4.89gをジクロロメタン150mlに溶解し、氷冷攪拌下、三臭化ホウ素9.87gのジクロロメタン溶液100mlを滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、室温に戻してさらに15時間攪拌した。反応液を氷冷し、水50mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150mlを加えてアルカリ性とした後、不溶物を濾去した。濾液をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物2.20gを淡黄色結晶として得た。
融点167〜168℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.18(3H,s),2.32(3H,s),2.32(2H,br),2.50(2H,br),3.30(2H,br),3.83(2H,br),4.17(1H,br),6.52(1H,s),6.54(1H,d),6.94(1H,d)
工程3
3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェノール
工程2で得られた1−(4−ヒドロキシ−2−メチルベンゾイル)−4−メチルピペラジン1.96gをテトラヒドロフラン35mlに溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム0.317gを少量ずつ添加した。室温で4時間攪拌した後、再度氷冷し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム0.317gを少量ずつ添加して、室温で15時間攪拌した。反応液を氷冷し、含水テトラヒドロフランを加えて水素化リチウムアルミニウムを分解した後、不溶物を濾去した。濾液の溶媒を留去し、残留物にアセトンを加えて結晶化させ、目的化合物1.10gを無色結晶として得た。
融点174〜176℃
1H−NMR(CDCl3)δ:2.28(3H,s),2.29(3H,s),2.51(8H,br),3.39(2H,s),6.50(1H,dd),6.54(1H,d),7.03(1H,d)
工程4
3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニルトリフルオロメタンスルフォネート
工程3で得られた3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェノール660mgをピリジン6.6mlに溶解し、氷冷攪拌下、無水トリフルオロメタンスルホン酸1.86gを添加して、室温で12時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物535mgを淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),2.38(3H,s),2.47(8H,br),3.45(2H,s),7.04(1H,d),7.06(1H,s),7.35(1H,d)
工程5
3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸メチル
工程4で得られた3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル トリフルオロメタンスルフォネート705mgをジメチルスルホキシド8.40ml、メタノール4.96ml、1,2−ジクロロエタン2.68ml及びトリエチルアミン0.76mlの混合溶媒に溶解し、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン62.8mg及び酢酸パラジウム(II)34.2mgを添加した。室温攪拌下、一酸化炭素ガスを反応液中に5分吹き込んだ後、一酸化炭素ガスをバブリングさせながら、さらに1時間加熱還流した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチルで抽出した。水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物392mgを淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),2.39(3H,s),2.46(8H,br),3.49(2H,s),3.90(3H,s),7.36(1H,d),7.81(1H,d),7.83(1H,s)
工程6
3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩
参考例1(工程4)と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸エチルの代わりに工程5で得られた3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸メチルを用いて製造した。
無色結晶
工程7
3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1(工程5)と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩の代わりに工程6で得られた3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩を用いて製造した。
無色結晶
参考例20
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−ニトロベンゾイルクロリド 二塩酸塩
工程1
4−(ブロモメチル)−3−ニトロ安息香酸エチル
参考例1(工程1)と同様の方法で、3−ブロモ−4−メチル安息香酸の代わりに4−(ブロモメチル)−3−ニトロ安息香酸を用いて製造した。
黄色油状物
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t),4.48(2H,q),4.85(2H,s),7.67(1H,d),8.26(1H,dd),8.67(1H,d)
工程2
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−ニトロ安息香酸エチル
参考例1(工程3)と同様の方法で、3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸エチルの代わりに工程1で得られた4−(ブロモメチル)−3−ニトロ安息香酸エチルを用いて製造した。
黄色結晶 融点92〜94℃
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t),2.28(3H,s),2.33−2.54(8H,br),3.83(2H,s),4.42(2H,q),7.71(1H,d),8.19(1H,dd),8.45(1H,d)
工程3
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−ニトロ安息香酸 二塩酸塩
参考例1(工程4)と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸エチルの代わりに工程2で得られた4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−ニトロ安息香酸エチルを用いて製造した。
微褐色結晶 融点180℃(分解)
1H−NMR(D2O)δ:2.88(3H,s),3.30−3.90(8H,br),4.58(2H,s),7.72(1H,d),8.24(1H,dd),8.66(1H,d)
工程4
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−ニトロベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1(工程5)と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩の代わりに工程3で得られた4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−ニトロ安息香酸 二塩酸塩を用いて製造した。
微褐色結晶 融点190℃(分解)
1H−NMR(D2O)δ:2.99(3H,s),3.25−4.00(8H,br),4.66(2H,s),7.75(1H,d),8.28(1H,d),8.72(1H,br)
参考例21
3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1(工程2〜5)と同様の方法で、工程2で3−ブロモ−4−メチル安息香酸エチルの代わりに3−メトキシ−4−メチル安息香酸メチルを用いて製造した。
無色結晶
1H−NMR(D2O)δ:2.88(3H,s),3.54(8H,br),3.80(3H,s),4.41(2H,s),7.39(1H,d),7.52(2H,m)
参考例22
3,5−ジブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1(工程2〜5)と同様の方法で、工程2で3−ブロモ−4−メチル安息香酸エチルの代わりに3,5−ジブロモ−4−メチル安息香酸メチルを用いて製造した。
淡橙色結晶
1H−NMR(D2O)δ:2.89(3H,s),3.73(8H,br),4.73(2H,s),8.19(2H,s)
参考例23
3,5−ジメトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程1で3−ブロモ−4−メチル安息香酸の代わりに3,5−ジメトキシ−4−メチル安息香酸を用いて製造した。
淡黄色結晶
1H−NMR(D2O)δ:2.92(3H,s),3.58(8H,br),3.82(6H,s),4.44(2H,s),7.20(2H,s)
参考例24
3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
工程1
3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−メチル安息香酸エチル
本化合物は、文献(Org.Lett.,2002,4,2849−2851.)記載の方法に準じて製造した。3−ヨード−4−メチル安息香酸エチル(参考例2の中間体)1.00gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)23mgを添加した。室温攪拌下、オキシ塩化リン643μlを添加し、アルゴン雰囲気下、120℃で12時間加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物338mgを褐色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t),2.35(3H,s),2.84(3H,s),3.15(3H,s),4.36(2H,q),7.29(1H,d),7.87(1H,d),7.95(1H,dd)
工程2
4−(ブロモメチル)−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)安息香酸エチル
参考例1(工程2)と同様の方法で、3−ブロモ−4−メチル安息香酸エチルの代わりに工程1で得られた3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−メチル安息香酸エチルを用いて製造した。
黄色油状物
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t),2.91(3H,s),3.18(3H,s),4.36(2H,q),4.60(2H,s),7.51(1H,d),7.88(1H,d),7.98(1H,dd)
工程3
3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸エチル
参考例1(工程3)と同様の方法で、3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸エチルの代わりに工程2で得られた4−(ブロモメチル)−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)安息香酸エチルを用いて製造した。
褐色油状物
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t),2.28(3H,s),2.46(8H,br),2.86(3H,s),3.13(3H,s),3.58(2H,br),4.37(2H,q),7.45(1H,d),7.86(1H,d),7.97(1H,dd)
工程4
3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩
参考例1(工程4)と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸エチルの代わりに工程3で得られた3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸エチルを用いて製造した。
淡黄色アモルファス
1H−NMR(D2O)δ:2.83(3H,s),2.87(3H,s),3.02(3H,s),3.44(8H,br),4.28(2H,s),7.63(1H,d),7.97(1H,d),8.05(1H,dd)
工程5
3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1(工程5)と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩の代わりに工程4で得られた3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩を用いて製造した。
淡橙色結晶
1H−NMR(D2O)δ:2.83(3H,s),2.87(3H,s),3.03(3H,s),3.47(8H,br),4.29(2H,s),7.64(1H,d),7.99(1H,d),8.06(1H,dd)
参考例25
3−ブロモ−4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりにN−エチルピペラジンを用いて製造した。
微褐色結晶
1H−NMR(D2O)δ:1.33(3H,t),3.34(2H,q),3.67(8H,br),4.73(2H,s),7.73(1H,d),8.03(1H,dd),8.32(1H,d)
参考例26
3−ブロモ−4−[4−(n−プロピル)ピペラジン−1−イルメチル]ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりにN−(n−プロピル)ピペラジンを用いて製造した。
無色結晶
1H−NMR(D2O)δ:0.95(3H,t),1.75(2H,m),3.23(2H,m),3.79(8H,br),4.73(2H,s),7.73(1H,d),8.05(1H,dd),8.35(1H,d)
参考例27
3−ブロモ−4−(N,N−ジメチルアミノメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりにジメチルアミンを用いて製造した。
無色結晶
1H−NMR(D2O)δ:2.80(6H,d),4.41(2H,s),7.53(1H,d),7.88(1H,dd),8.16(1H,d)
参考例28
3−ブロモ−4−(N,N−ジエチルアミノメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを用いて製造した。
無色結晶
1H−NMR(D2O)δ:1.34(6H,t),3.29(4H,q),4.52(2H,s),7.65(1H,d),7.99(1H,dd),8.26(1H,d)
参考例29
3−ブロモ−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりにピロリジンを用いて製造した。
淡褐色結晶
1H−NMR(D2O)δ:1.95(4H,m),3.16(2H,m),3.46(2H,m),4.47(2H,s),7.54(1H,d),7.88(1H,d),8.17(1H,s)
参考例30
3−ブロモ−4−(ピペリジノメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりにピペリジンを用いて製造した。
無色結晶
1H−NMR(D2O)δ:1.69(6H,m),3.14(2H,t),3.53(2H,d),4.50(2H,s),7.66(1H,d),8.00(1H,d),8.29(1H,s)
参考例31
3−ブロモ−4−(モルホリノメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩
参考例1と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて製造した。
桃色結晶
1H−NMR(D2O)δ:3.39(4H,m),3.69(2H,m),3.99(2H,m),4.51(2H,s),7.60(1H,d),7.92(1H,dd),8.22(1H,s)
参考例32
3−ブロモ−4−(シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩
参考例1(工程1〜4)と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりにシス−2,6−ジメチルピペラジンを用いて製造した。
無色結晶
1H−NMR(D2O)δ:1.25(6H,d),3.11(2H,t),3.62(4H,m),4.53(2H,s),4.73(2H,s),7.59(1H,d),7.90(1H,dd),8.20(1H,d)
参考例33
3−ブロモ−4−(4−メチル−ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩
参考例1(工程1〜4)と同様の方法で、工程3でN−メチルピペラジンの代わりに4−メチル−ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピンを用いて製造した。
黄色結晶
1H−NMR(D2O)δ:2.23(2H,br),2.88(3H,s),3.57(4H,br),3.74(4H,s),4.58(2H,s),7.61(1H,d),7.90(1H,dd),8.17(1H,d)
参考例34
3−ブロモ−4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]安息香酸
工程1
3−ブロモ−4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]安息香酸エチル
3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸エチル(参考例1の中間体)1.00gを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解し、炭酸カリウム473mgを添加後、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながらN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン467mgを滴下した。室温で20時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物918mgを淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t),1.46(9H,s),2.47(4H,t),3.45(4H,m),3.63(2H,s),4.38(2H,q),7.58(1H,d),7.96(1H,dd),8.21(1H,d)
工程2
3−ブロモ−4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]安息香酸
工程1で得られた3−ブロモ−4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]安息香酸エチル898mgをメタノール5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液3.2mlを添加した。室温で3時間攪拌した後、1N塩酸3.2mlをゆっくりと滴下して中和した。析出した結晶を濾取、水洗し、減圧乾燥して目的化合物796mgを無色結晶として得た。
融点204〜205℃(分解)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40(9H,s),2.40(4H,t),3.36(4H,m),3.61(2H,s),7.63(1H,d),7.92(1H,dd),8.07(1H,d)
参考例35
4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]−3−トリフルオロメチル安息香酸
参考例34と同様の方法で、工程1で3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸エチルの代わりに4−(ブロモメチル)−3−トリフルオロメチル安息香酸エチル(参考例5の中間体)を用いて製造した。
無色結晶 融点126〜134℃
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.55(4H,br),3.54(4H,br),3.84(2H,s),8.05(1H,d),8.25(1H,d),8.37(1H,s)
4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号公報)0.74gを無水ピリジン27mlに溶解し、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例1)920mgを添加して、室温で14時間攪拌した。反応液に氷水と飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物1.48gを得た。クロロホルム−ジエチルエーテル(1:1)を加えて結晶化、濾取し、目的化合物1.05gを無色結晶として得た。
融点202〜203℃(分解)
元素分析値 (C29H30BrN7O・0.9H2Oとして)
計算値(%) C:59.17 H:5.44 N:16.65
実測値(%) C:59.16 H:5.21 N:16.64
本化合物は、実施例1と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−ヨード−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例2)を用いて製造した。ただし、反応は室温で24時間行い、得られた結晶はメタノールから再結晶した。
無色結晶 融点199〜200℃(分解)
元素分析値 (C29H30IN7Oとして)
計算値(%) C:56.23 H:4.88 N:15.83
実測値(%) C:56.13 H:4.94 N:15.80
本化合物は、実施例1と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例3)を用いて製造した。ただし、反応は室温で24時間行った。
無色結晶 融点193〜194℃(分解)
元素分析値 (C29H30ClN7O・0.6H2Oとして)
計算値(%) C:64.64 H:5.84 N:18.20
実測値(%) C:64.62 H:5.60 N:18.23
本化合物は、実施例1と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例4)を用いて製造した。ただし、反応は室温で22時間行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は、クロロホルム−ジエチルエーテル(1:1)で洗浄した。
無色結晶 融点197〜199℃(分解)
元素分析値 (C29H30FN7O・0.3H2Oとして)
計算値(%) C:67.37 H:5.97 N:18.96
実測値(%) C:67.36 H:5.96 N:18.93
本化合物は、実施例1と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例5)を用いて製造した。ただし、反応は室温で22時間行い、得られた結晶はジエチルエーテルで洗浄した。
無色結晶 融点182〜183℃(分解)
元素分析値 (C30H30F3N7O・0.3H2Oとして)
計算値(%) C:63.55 H:5.44 N:17.29
実測値(%) C:63.43 H:5.37 N:17.29
本化合物は、実施例1と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例5)を用い、4−メチル−3−[4−(3−ピリジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(参考例6)を用いて製造した。ただし、反応は室温で20時間行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は、ジエチルエーテルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点231〜233℃(分解)
元素分析値 (C29H29F3N8O・0.2H2Oとして)
計算値(%) C:61.52 H:5.23 N:19.79
実測値(%) C:61.37 H:5.24 N:19.81
本化合物は、実施例1と同様の方法で、4−メチル−3−[4−(3−ピリジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(2−ピラジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(参考例7)を用いて製造した。ただし、反応は室温で18時間行った。
微黄色結晶 融点213〜214℃(分解)
元素分析値 (C28H29BrN8Oとして)
計算値(%) C:58.64 H:5.10 N:19.54
実測値(%) C:58.41 H:5.11 N:19.24
3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン(参考例8)629mgをアセトニトリル7mlに懸濁し、4−ジメチルアミノピリジン24mg及びN,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン1.15mlを順次添加した。氷冷攪拌下、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例1)979mgを5回に分けて添加し、氷浴をはずして室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル及びジエチルエーテルで順次洗浄して濾取し、目的化合物939mgを淡黄色結晶として得た。
融点219〜222℃(分解)
元素分析値 (C29H29BrClN7Oとして)
計算値(%) C:57.39 H:4.82 N:16.15
実測値(%) C:57.07 H:4.75 N:16.09
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに3−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン(参考例9)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶した。
微黄色結晶 融点194〜195℃(分解)
元素分析値 (C29H29Br2N7O・0.3H2Oとして)
計算値(%) C:53.03 H:4.54 N:14.93
実測値(%) C:53.07 H:4.53 N:14.70
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに3−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン(参考例9)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例5)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルを加えて結晶化した。
微黄色結晶 融点171〜173℃(分解)
元素分析値 (C30H29BrF3N7O・0.7H2Oとして)
計算値(%) C:55.17 H:4.69 N:15.01
実測値(%) C:55.16 H:4.57 N:14.94
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに3−[4−(1,2−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリン(参考例10)を用いて製造した。ただし、抽出は酢酸エチルを用いて行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた残留物は、ジイソプロピルエーテルにて洗浄した。
淡黄色アモルファス
元素分析値 (C28H31BrN8O・0.8{(CH3)2CH}2Oとして)
計算値(%) C:59.94 H:6.47 N:17.05
実測値(%) C:59.51 H:6.30 N:16.80
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリダジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(参考例11)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は、酢酸エチル−クロロホルムで洗浄した。
微黄色結晶 融点185〜187℃(分解)
元素分析値 (C28H29BrN8O・0.1H2Oとして)
計算値(%) C:58.28 H:5.13 N:19.42
実測値(%) C:58.24 H:5.00 N:19.48
4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(参考例6)150mgをN,N−ジメチルホルムアミド4mlに溶解し、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩(参考例1)255mg及びトリエチルアミン109mgを順次添加した。懸濁液を室温攪拌しながら、シアノホスホン酸ジエチル106mg及びトリエチルアミン55mgを順次添加し、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物240mgを得た。これをクロロホルム−メタノールに溶解し、2−プロパノールを加えて減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、2−プロパノール、ジエチルエーテルで順次洗浄して、目的化合物147mgを微黄色結晶として得た。
融点238〜240℃(分解)
元素分析値 (C28H29BrN8O・0.1H2Oとして)
計算値(%) C:58.46 H:5.12 N:19.48
実測値(%) C:58.21 H:5.02 N:19.30
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリジン−2−イルアミノ]アニリン(参考例12)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は、酢酸エチル−クロロホルム−メタノールで洗浄した。
微黄色結晶 融点244〜245℃(分解)
元素分析値 (C30H31BrN6O・0.6H2Oとして)
計算値(%) C:61.88 H:5.57 N:14.43
実測値(%) C:61.71 H:5.49 N:14.13
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリジン−2−イルアミノ]アニリン(参考例13)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗結晶は、酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄した。
微黄色結晶 融点244〜246℃(分解)
元素分析値 (C29H30BrN7O・0.2H2O・0.2CH3COOC2H5として)
計算値(%) C:60.28 H:5.43 N:16.51
実測値(%) C:60.12 H:5.40 N:16.28
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[2−(3−ピリジル)ピリジン−6−イルアミノ]アニリン(参考例14)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた粗生成物は、それ以上の洗浄を行わなかった。
微黄色アモルファス
元素分析値 (C30H31BrN6O・1.5H2Oとして)
計算値(%) C:60.20 H:5.73 N:14.04
実測値(%) C:60.39 H:5.55 N:13.00
FAB−MS(Pos.)m/z571、(Neg.)m/z569
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[3−(3−ピリジル)ピリジン−5−イルアミノ]アニリン(参考例15)を用いて製造した。ただし、抽出は酢酸エチルを用いて行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチル−ジエチルエーテルを加えて結晶化した。
微黄色結晶 融点139〜141℃
元素分析値 (C30H31BrN6O・1.2H2Oとして)
計算値(%) C:60.75 H:5.68 N:14.17
実測値(%) C:60.96 H:5.62 N:13.98
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[3−(3−ピリジル)フェニルアミノ]アニリン(参考例16)を用いて製造した。ただし、抽出は酢酸エチルを用いて行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチル−ヘキサンを加えて結晶化した。
微褐色結晶 融点174〜175℃
元素分析値 (C31H32BrN5Oとして)
計算値(%) C:65.26 H:5.65 N:12.28
実測値(%) C:65.12 H:5.73 N:12.19
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[2−(3−ピリジル)ピラジン−6−イルアミノ]アニリン(参考例17)を用いて製造した。ただし、抽出は酢酸エチルを用いて行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られたアモルファスは、酢酸エチルを加えて結晶化した。
黄色結晶 融点192〜193℃
元素分析値 (C29H30BrN7O・0.25H2Oとして)
計算値(%) C:60.37 H:5.33 N:16.99
実測値(%) C:60.58 H:5.35 N:16.76
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[5−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ]アニリン(参考例18)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られたアモルファスは、2−プロパノールを加えて結晶化した。
黄色結晶 融点219〜221℃
元素分析値 (C28H29BrN8O・1.2H2O・0.1CH3CH(OH)CH3として)
計算値(%) C:56.55 H:5.40 N:18.64
実測値(%) C:56.58 H:5.00 N:18.27
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例19)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶 融点192〜193℃
元素分析値 (C30H33N7Oとして)
計算値(%) C:70.98 H:6.55 N:19.31
実測値(%) C:70.79 H:6.67 N:19.39
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−ニトロベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例20)を用いて製造した。ただし、抽出は酢酸エチルを用いて行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチル−ジエチルエーテルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶 融点184〜186℃
元素分析値 (C29H30N8O3・0.7H2Oとして)
計算値(%) C:63.19 H:5.74 N:20.33
実測値(%) C:63.38 H:5.57 N:20.00
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例21)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点171〜172℃(分解)
元素分析値 (C30H33N7O2・0.6H2Oとして)
計算値(%) C:67.42 H:6.45 N:18.35
実測値(%) C:67.23 H:6.36 N:18.19
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3,5−ジブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例22)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄した。
淡黄色結晶 融点227〜229℃
元素分析値 (C29H29Br2N7O・0.1H2O・0.35CH3CO2C2H5として)
計算値(%) C:53.38 H:4.72 N:14.33
実測値(%) C:53.02 H:4.74 N:14.09
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3,5−ジメトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例23)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
黄色結晶 融点201〜214℃(分解)
元素分析値 (C31H35N7O3・0.5H2Oとして)
計算値(%) C:66.17 H:6.45 N:17.43
実測値(%) C:65.91 H:6.42 N:17.42
本化合物は、実施例1と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例24)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
橙色結晶 融点210〜214℃(分解)
元素分析値 (C32H36N8O2・0.6H2Oとして)
計算値(%) C:66.79 H:6.52 N:19.47
実測値(%) C:66.41 H:6.17 N:19.36
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例25)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶 融点202〜203℃
元素分析値 (C30H32BrN7O・0.25H2Oとして)
計算値(%) C:60.97 H:5.54 N:16.59
実測値(%) C:60.96 H:5.54 N:16.32
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−[4−(n−プロピル)ピペラジン−1−イルメチル]ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例26)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶 融点204〜205℃
元素分析値 (C31H34BrN7O・0.4H2Oとして)
計算値(%) C:61.26 H:5.77 N:16.13
実測値(%) C:61.48 H:5.66 N:15.79
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−(N,N−ジメチルアミノメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例27)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
無色結晶 融点154〜155℃
元素分析値 (C26H25BrN6Oとして)
計算値(%) C:60.35 H:4.87 N:16.24
実測値(%) C:60.20 H:4.97 N:16.13
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−(N,N−ジエチルアミノメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例28)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶 融点172〜173℃
元素分析値 (C28H29BrN6Oとして)
計算値(%) C:61.65 H:5.36 N:15.41
実測値(%) C:61.35 H:5.36 N:15.35
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例29)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶 融点195〜196℃
元素分析値 (C28H27BrN6Oとして)
計算値(%) C:61.88 H:5.01 N:15.46
実測値(%) C:61.68 H:5.12 N:15.11
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−(ピペリジノメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例30)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶 融点158〜159℃
元素分析値 (C29H29BrN6Oとして)
計算値(%) C:62.48 H:5.24 N:15.07
実測値(%) C:62.23 H:5.25 N:14.83
本化合物は、実施例8と同様の方法で、3−[4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルアニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)を用い、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−(モルホリノメチル)ベンゾイルクロリド 二塩酸塩(参考例31)を用いて製造した。ただし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、酢酸エチルを加えて結晶化した。
淡黄色結晶 融点179〜180℃
元素分析値 (C28H29BrN6O2として)
計算値(%) C:60.11 H:4.86 N:15.02
実測値(%) C:59.94 H:4.93 N:14.96
本化合物は、文献(Synthesis,1982,288−291.)記載の方法に準じて製造した。4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(特開平6−87834号)356mg及び3−ブロモ−4−(シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩(参考例32)770mgにジクロロメタン7ml及びトリエチルアミン715μlを順次添加した。室温攪拌下、フェニル N−フェニルホスホアミドクロリダート(Synthesis,1982,288−291.)446mgを添加し、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで順次精製し、得られた油状物を酢酸エチルで結晶化した。ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物259mgを淡黄色結晶として得た。
融点204〜205℃
元素分析値 (C30H32BrN7Oとして)
計算値(%) C:61.43 H:5.50 N:16.72
実測値(%) C:61.19 H:5.48 N:16.49
本化合物は、実施例34と同様の方法で、3−ブロモ−4−(シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−(4−メチル−ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩(参考例33)を用いて製造した。
淡黄色結晶 融点156〜157℃
元素分析値 (C30H32BrN7Oとして)
計算値(%) C:61.43 H:5.50 N:16.72
実測値(%) C:61.13 H:5.43 N:16.39
まず、文献(Synthesis,1982,288−291.)記載の方法に準じて3−ブロモ−4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミドを製造した。実施例34と同様の方法で、4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(参考例6)を用い、3−ブロモ−4−(シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩の代わりに3−ブロモ−4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]安息香酸(参考例34)を用いて製造した。ただし、抽出は酢酸エチルを用いて行い、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィーのみを実施し、それ以上の精製を行わず次の反応に用いた。次に、3−ブロモ−4−(1−ピペラジニルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミドを製造した。上記反応粗生成物187mgにトリフルオロ酢酸1.5mlを添加し、室温で2時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性とし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルを加えて結晶化させた。酢酸エチルにて熱洗浄し、目的化合物49mgを淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶 融点225〜228℃(分解)
元素分析値 (C27H27BrN8O・0.3H2Oとして)
計算値(%) C:57.41 H:4.92 N:19.84
実測値(%) C:57.53 H:5.11 N:18.92
FAB−MS(Pos.) m/z559
本化合物は、実施例34と同様の方法で、4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリンの代わりに4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]アニリン(参考例6)を用い、3−ブロモ−4−(シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−イルメチル)安息香酸 二塩酸塩の代わりに4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]−3−トリフルオロメチル安息香酸(参考例35)を用いて製造した。ただし、抽出は酢酸エチルを用いて行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得られた油状物は、エタノールを加えて結晶化し、エタノール、ジエチルエーテルにて順次洗浄した。
淡黄色結晶 融点188〜191℃
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.36(3H,s),2.43(4H,t),3.45(4H,t),3.71(2H,s),7.09(1H,br),7.18(1H,d),7.23(2H,s),7.95(1H,d),8.05(2H,d),8.14(1H,s),8.56(1H,d),8.65(1H,br),9.30(1H,s),9.42(2H,s)
4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例37)1.00gにトリフルオロ酢酸8mlを添加し、室温で2時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性とし、ジクロロメタンを加えた。析出した結晶を濾取し、粗結晶530mgを得た。一方、濾液についてはジクロロメタンで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、粗結晶370mgを得た。両粗結晶900mgを合わせてNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、イソプロパノールを加えて結晶化させた。酢酸エチル、ジエチルエーテルにて順次洗浄し、目的化合物258mgを淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶 融点208〜211℃
元素分析値 (C28H27F3N8Oとして)
計算値(%) C:61.31 H:4.96 N:20.43
実測値(%) C:61.03 H:5.01 N:20.33
3−ヨード−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例2)100mg、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)1mg及び炭酸水素ナトリウム20mgを無水メタノール5mlに懸濁し、一酸化炭素ガスを反応液中に吹き込みながら、浴温80℃で2時間加熱還流した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチルで抽出した。水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、目的化合物64mgを無色結晶として得た。
融点159〜161℃(分解)
元素分析値 (C31H33N7O3・0.2H2Oとして)
計算値(%) C:67.06 H:6.06 N:17.66
実測値(%) C:66.77 H:6.03 N:17.68
3−ヨード−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例2)200mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)35mg及び60%シアン化亜鉛45mgを無水N,N−ジメチルホルムアミド2mlに懸濁し、80℃で24時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノールを加えて結晶化させ、目的化合物34mgを淡黄色結晶として得た。
融点191〜193℃(分解)
元素分析値 (C30H30N8O・0.5H2Oとして)
計算値(%) C:68.29 H:5.92 N:21.24
実測値(%) C:68.05 H:5.99 N:21.12
3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例13)5.00gを50%エタノール水溶液250mlに懸濁し、1N塩酸9.24mlを添加後、80℃の温浴中で加熱攪拌して均一溶液とした。反応液を熱時濾過し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をエタノール30mlに加熱溶解し、室温で1日静置した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄して、目的化合物5.13gを微黄色結晶として得た。
融点184〜186℃(分解)
元素分析値 (C28H29BrN8O・1.0HCl・2.0H2Oとして)
計算値(%) C:52.06 H:5.31 N:17.35
実測値(%) C:51.72 H:5.17 N:17.21
本化合物は、実施例41と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミドの代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例6)を用いて製造した。
微黄色結晶 融点244〜246℃(分解)
元素分析値 (C29H29F3N8O・1.0HCl・0.8H2Oとして)
計算値(%) C:56.78 H:5.19 N:18.27
実測値(%) C:56.80 H:4.96 N:18.49
本化合物は、実施例41と同様の方法で、3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミドの代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{3−[4−(5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルフェニル}ベンズアミド(実施例10)を用いて製造した。
微黄色結晶 融点184〜187℃
元素分析値 (C30H29BrF3N7O・1.0HCl・1.0H2Oとして)
計算値(%) C:51.85 H:4.64 N:14.11
実測値(%) C:51.78 H:4.74 N:13.92
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例6)7.00gをメタノール70mlに懸濁し、メタンスルホン酸1.20gのメタノール溶液3mlを滴下後、50℃の油浴中で10分加熱攪拌した。反応液に活性炭(強力白鷺MOIWY433)700mgを添加し、さらに30分加熱還流した。反応液を熱時濾過し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をメタノール10mlに加熱溶解し、室温で10分静置したところ、反応液全体が固化した。イソプロパノールを加えて結晶化し、目的化合物7.20gを淡黄色結晶として得た。
融点171〜173℃
元素分析値 (C29H29F3N8O・1.0CH3SO3H・1.0H2Oとして)
計算値(%) C:53.25 H:5.21 N:16.56
実測値(%) C:53.04 H:5.39 N:16.74
試験例1
細胞増殖抑制作用
10%(v/v)牛胎児血清(FCS)(Sigma社製)を含むRPMI−1640培地(Sigma社製)(RPMI−1640/FCS)にて継代を行い、対数増殖期にあるK562細胞(American Type Culture Collection社製)をRPMI−1640/FCS培地にて5,000cells/wellとなるように、またU937細胞(American Type Culture Collection社製)を4,000cells/wellとなるように96穴プレート(costar社製)に100μlずつ播種し、CO2インキュベーター内で一晩培養した。被験薬物を試験濃度(0,0.00001〜1μM)の1000倍濃度にジメチルスルホキシド(DMSO)(nacalai tesque社製)にて調製しRPMI−1640/FCS培地にて500倍希釈後、100μlずつ添加しCO2インキュベーター内で培養した。72時間後、生細胞数の測定試薬であるCell counting Kit−8(5mmol/l WST−8、0.2mmol/l 1−Methoxy PMS、150mmol/l NaCl)(Dojindo社製)を20μlずつ添加した。CO2インキュベーター内で3時間呈色反応後、WST−8が細胞内脱水素酵素により還元され生成するホルマザンの450nmにおける吸光度をマルチラベルカウンタARVOsx(Wallac社製)にて測定した。
0.1%のDMSOを含むRPMI−1640/FCS培地にて、72時間CO2インキュベーター内で培養後の細胞が播種してある部位の吸光度を細胞増殖抑制作用の0%とし、細胞が播種していない部位の吸光度を100%として、log(阻害率/(100−阻害率))に換算してlog conc値とプロットしてIC50値(μM)を算出した。その結果を表1に示す。
なお、対照薬物としては、4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド(特許文献1参照。)を用いた。
上記表1に示す通り、本発明化合物が優れたBCR−ABLチロシンキナーゼの阻害活性を有することは明白である。なお、試験例1で用いたK562細胞は、急性転化を起こした末期の慢性骨髄性白血病患者の胸水から採取したBCR−ABL陽性細胞であり、U937細胞は細網肉腫の患者の胸水から採取した悪性のBCR−ABL陰性細胞である。両細胞に対する細胞増殖抑制比率(U937細胞/K562細胞)を見ても、対照薬物に比べ、安全性の高い薬物であることは明白である。
また、本発明化合物は、対照薬物に比べ、数倍〜数百倍の強い細胞増殖抑制作用を示すことから、現在知られている変異型キナーゼのみならず、今後見出される変異型キナーゼに対しても、十分な細胞増殖抑制作用が期待でき、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療剤として非常に有用である。
試験例2
変異型(E255K)BCR−ABLに対する自己リン酸化抑制作用
10%のFCSを含むDulbecco’s Modified Eagle Medium培地(Sigma社製)(DMEM/FCS)にて継代維持した293T細胞(HEK293細胞(ATCC社製)をSV40Large T抗原で形質転換した細胞)を1.2×106cells/wellとなるようPoly−L−Lysinコートの6cmディッシュに5mlずつ播種し、CO2インキュベーター内で一晩培養した。リポフェクトアミン試薬(Invitrogen社製)を用いて、2μgの変異型bcr−ab1遺伝子発現ベクターを細胞内に導入した。遺伝子導入16時間後にDMSO(nacalai tesque社製)にて1000倍濃度に調整した被験薬物を5μlずつ添加し、CO2インキュベーター内で2時間培養した。トリプシン処理後、細胞を15mlの遠沈管に回収し、室温で1000rpmで1分間遠心した。培地を吸引後、細胞溶解液を50μl加え、ミキサーにより攪拌することにより細胞を溶解した。4℃で15分間静置後、反応液を1.5mlのチューブに移し、4℃で12,000rpm、15分間遠心した。上清を別の1.5mlチューブに回収し、BCA法にて蛋白濃度を測定した。5μg/laneになるように2−15%グラジエントゲルにローディング後、SDS−PAGEポリアクリルアミド電気泳動を行った。電気泳動後、ウエット法を用いて4℃にて一晩ナイロンフィルター(Hybond−P)に蛋白質を転写した。ナイロンフィルターを0.2μg/mlの抗リン酸化チロシン抗体(PY99)(東洋紡製)、0.1%Tween−20を含む10mlのPBS中にて室温で1時間反応した。PBSでナイロンフィルターを3回洗浄後、0.4μg/mlのAnti−mouse IgG AP−linked(Cell Signaling社製)、0.1%Tween−20を含む10mlのPBS中にて室温で1時間反応した。PBSでナイロンフィルターを4回洗浄後、アルカリフォスファターゼ発色試薬を用いて、p210 BCR−ABLの自己リン酸化を検出した。
ほぼ完全にリン酸化を抑制した状態を(+++)、半分程度抑制した状態を(++)、抑制の程度が弱い状態を(+)、抑制作用を示さなかったものを(−)として、表2に示す。
なお、対照薬物としては、4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(3−ピリジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド(特許文献1参照。)を用いた。
上記表2に示す通り、本発明化合物がE255K変異型BCR−ABLチロシンキナーゼに対して自己リン酸化抑制作用を有することは明白である。したがって、該変異型キナーゼが要因となって引き起こされる細胞の増殖を抑制することが可能である。特に、対照薬物においては全く抑制作用が見られないことから、本発明化合物にとってこの作用が特徴的であることは明白である。
また、本発明化合物は、対照薬物によっては自己リン酸化抑制作用が見られないE255K変異型BCR−ABLチロシンキナーゼに対しても強力な自己リン酸化抑制作用を有することから、今後見出される変異型キナーゼに対しても、十分な自己リン酸化抑制作用が期待でき、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療剤として非常に有用である
製剤例1
錠剤(内服錠)
処方1錠80mg中
実施例1の化合物 5.0mg
トウモロコシ澱粉 46.6mg
結晶セルロース 24.0mg
メチルセルロース 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
製剤例2
錠剤(内服錠)
処方1錠80mg中
実施例2の化合物 5.0mg
トウモロコシ澱粉 46.6mg
結晶セルロース 24.0mg
メチルセルロース 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
Claims (7)
- 次の一般式[1]で表される化合物であるアミド誘導体又はその塩。
R2は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はシアノを表す。
R3は、水素、ハロゲン又はアルコキシを表す。
Het1は、次の式[6]の基を表す。
- アミド誘導体が、次の(1)〜(5)の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項1記載のアミド誘導体又はその塩。
(1)4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド
(2)3−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド
(3)3−ブロモ−4−(1−ピペラジニルメチル)−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド
(4)4−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル]−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド
(5)4−(1−ピペラジニルメチル)−3−トリフルオロメチル−N−{4−メチル−3−[4−(5−ピリミジニル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル}ベンズアミド - 請求項1〜2のいずれかに記載のアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項1〜2のいずれかに記載のアミド誘導体又はその塩を有効成分とするBCR−ABLチロシンキナーゼ阻害剤。
- 請求項1〜2のいずれかに記載のアミド誘導体又はその塩を有効成分とする慢性骨髄性白血病治療剤。
- 請求項1〜2のいずれかに記載のアミド誘導体又はその塩を有効成分とする急性リンパ性白血病治療剤。
- 請求項1〜2のいずれかに記載のアミド誘導体又はその塩を有効成分とする急性骨髄性白血病治療剤。
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