CN104244934A - 用于治疗白血病的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述用于治疗白血病的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。特别是，本文描述用于治疗各种形式的急性成淋巴细胞白血病(ALL)的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。

Description

用于治疗白血病的化合物和方法
技术领域
本文描述的发明涉及用于治疗白血病的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。本文描述的发明也涉及用于治疗各种形式的急性成淋巴细胞白血病(ALL)的化合物，化合物的方法和用途，及其药用组合物。
发明背景和概述
急性成淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的儿童癌症，其中T-细胞ALL占约15%的病例。T-细胞ALL是以转化的T-细胞的失控扩张为特征的淋巴增殖性疾病。尽管在治疗中获得成功，但白血病复发、顽固性疾病、诱导失败和婴儿白血病代表了儿科ALL和儿科T-ALL以及成人疾病中的重大挑战，而这些疾病仍是高度不可治愈的。特别是在T-细胞ALL (T-ALL)中，疾病复发和对常规疗法的缺乏响应与差的预后相关。因此，开发新的、更有效的用于复发性ALL的疗法是必要的。
之前已经尝试开发可成功地破坏或消除白血病复发、顽固性T-细胞白血病中关键的分子效应子的方法，且T-ALL的分子表征的进展提高了开发更具选择性和更有效的靶向疗法的期望。但是，尽管有这样的进展，靶向关键致癌驱动因素(例如Notch信号传导)或单分子效应子的干预显示有限的效果。挑战仍是确定主要的分子调节子，其控制白血病细胞中多个互补的非周期性信号传导途径的活动，整合致癌信号和微环境信号。
使用多种药物以破坏不同的分子途径的备选方法是靶向其功能是调节多个信号传导级联的中心分子，所述信号传导级联例如上游信号(致癌事件、细胞因子)参与的不同转录因子(TF)的活动。本文描述的化合物、组合物和方法以多个信号传导途径为靶标，所述信号传导途径介导或调节在抗药性和维持肿瘤细胞（特别是在晚期疾病和癌症复发中）中的关键功能。
本文已经发现Ref-1的氧化还原功能的选择性抑制可用于治疗白血病，包括其各种形式的ALL。Ref-1在白血病抗药性和ALL复发中的作用迄今尚不知道。本文已经发现白血病细胞（包括人白血病T-ALL细胞）表达Ref-1。此外，本文已经发现：
不受理论的束缚，本文相信通过选择性地抑制Ref-1的氧化还原功能可治疗ALL。本文描述了用于抑制Ref-1的氧化还原功能的化合物和方法。不受理论的束缚，本文也相信通过干扰STAT3信号传导可治疗ALL。本文描述了用于直接地干扰STAT3信号传导，和间接地干扰STAT3信号传导的方法。
在本发明的一个示例性实施方案中，提供用于在有需要的患者中治疗白血病的方法，其包括给予有效量的至少一种下式的Ref-1氧化还原抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤
，
其中R、RA、X和Y在下文定义。
此外，每个R、RA、X和Y的各种属和亚属在本文中描述。应理解本文描述的每个R、RA、X和Y的各种属和亚属的所有可能的组合代表本文所述发明的化合物另外的说明性实施方案。还要理解的是，化合物的那些另外的示例性实施方案的每一个可用于本文描述的任何组合物、方法和/或用途。
在另一个实施方案中，本文也描述了含有一种或多种所述化合物的药用组合物。在一个方面，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种化合物，用于治疗患有如本文所公开的白血病的患者。要理解的是所述组合物可包含其它组分和/或成分，包括但不限于其它治疗活性的化合物，和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂等。在另一个实施方案中，本文也描述了使用化合物和药用组合物治疗患有如本文公开的白血病的患者的方法。在一个方面，该方法包括将一种或多种本文描述的化合物和/或组合物给予患有如本文公开的白血病的患者的步骤。在另一方面，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种本文描述的化合物和/或组合物，用于治疗患有如本文公开的白血病的患者。在另一实施方案中，本文也描述了化合物和组合物在制备用于治疗患有如本文公开的白血病的患者的药物中的用途。在一个方面，所述药物包含治疗有效量的一种或多种化合物和/或组合物用于治疗患有如本文公开的白血病的患者。
在此应意识到本文描述的化合物可单独使用或与可用于治疗如本文公开的白血病的其它化合物（包括那些可通过相同或不同的作用模式而有效治疗的化合物）联合使用。此外，在此应意识到本文描述的化合物可与被给予以治疗如本文公开的白血病的其它症状的其它化合物联合使用。
附图简述
图1显示源自用E3330治疗复发性ALL患者的TAIL7细胞的剂量响应存活率。
图2A显示，作为浓度(μM)的的函数，E3330对TAIL7-地塞米松抗药性细胞(空心条)和TAIL7细胞(实心条)的效果。图2B显示，作为浓度(μM)的函数，实施例5a、5c和5e对TAIL7-地塞米松抗药性细胞(空心条)和TAIL7细胞(实心条)的效果。
图3A显示，作为浓度(μM)的函数，E3330对来自3个患者P3、PR和PB的T-ALL初级细胞的效果。图2B显示，作为浓度(μM)的函数，实施例5a、5c和5e对来自3个患者P3、PR和PB的T-ALL初级细胞的效果。
图4显示Ref-1在T-ALL细胞中被E3330阻断。E3330诱导白血病细胞凋亡，如在常规Annexin V/PI测定中经历5天(d1-d5)的时间所测定的，其中C=媒介物对照组，E1=25 μM E3330，和E2=40 μM E3330。
图5显示E3330 (●)，和实施例5a (◆)、5c (■)和5e (▼)在阻断NF κB反式激活中的效力。
图6显示E3330对从患有晚期Notch (ICN)-诱导T-ALL的小鼠的骨髓(BM)、胸腺(T)和脾(S)收获的白血病细胞的效果。
图7A显示，作为浓度(μM)的函数，E3330对于从复发T-ALL患者获得的抗性Jurkat、SupT1、MOLT4和HPB-ALL T-ALL细胞系的效果。图7B显示，作为浓度(μM)的函数，实施例5a、5c和5e对于从复发T-ALL患者获得的抗性Jurkat、SupT1、MOLT4和HPB-ALL T-ALL细胞系的效果。
图8A显示多柔比星连同固定剂量(20 μM)的E3330 (E)的增效作用，与媒介物比较。图8B显示STATTIC连同固定剂量(20 μM)的E3330 (E)的增效作用，与媒介物比较。
图9A显示在白血病的异种移植模型中E3330和实施例5c与媒介物对照组比较的效果,如通过在外周血(PB)中人T-ALL blasts (huCD45+)细胞的存在下所测定的。图9B显示在白血病的异种移植模型中E3330和实施例5c与媒介物对照组比较的效果，如通过在骨髓(BM)中人T-ALL blasts (huCD45+)细胞的存在下所测定的。
详述
在一个实施方案中，提供在有需要的患者中治疗白血病的方法，其包括给予有效量的至少一种下式的Ref-1氧化还原抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤
，
其中：
RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或
RA代表任选被取代的稠合芳环；
R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和
Y形成羧酸、酯或酰胺。
在以上的一个实施方案中，每个RA是烷氧基。在另一实施方案中，每个RA是甲氧基。
在以上的另一个实施方案中，RA代表任选被取代的苯并。在一个进一步的实施方案中，RA代表苯并。
在任何以上的一个实施方案中，R是烷基或杂烷基，其中的每一个任选被取代。在另一实施方案中，R是任选被取代的烷基。在又一个实施方案中，R是烷基。
在任何以上的另一个实施方案中，R是烷氧基。在另一实施方案中，R是甲氧基。
在任何以上的另一个实施方案中，R是烷基硫代。
在任何以上的一个实施方案中，X是任选被取代的亚烷基。
在任何以上的另一个实施方案中，X是环氧亚烷基。
在任何以上的另一个实施方案中，X是任选被取代的亚烯基。
在任何以上的另一个实施方案中，X是烷基取代的亚烯基。在另一实施方案中，X是2-烷基亚乙烯基(2-alkylethyenylene)。
在任何以上的一个实施方案中，Y是OH。
在任何以上的另一个实施方案中，Y形成酯。
在任何以上的另一个实施方案中，Y形成酰胺。
在一个实施方案中，Y是N(R1)2，其中每个R1独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基，和环杂烷基，其中的每一个任选被取代，或两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环。在一个实施方案中，至少一个R1是羟基烷基。在另一个实施方案中，至少一个R1是多羟基烷基。在另一实施方案中，每个R1是任选被取代的烷基。在另一实施方案中，每个R1是烷基。在另一个实施方案中，两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
在另一个实施方案中，Y是NR2OR2，其中每个R2独立地选自氢、烷基杂烷基、环烷基和环杂烷基（其中的每一个任选被取代）和前药基团，或两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环。在一个实施方案中，至少一个R2是氢。在另一个实施方案中，至少一个R2是任选被取代的烷基。在另一实施方案中，至少一个R2是烷基。在另一个实施方案中，两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自噁唑烷、噁嗪和氧杂环庚烷。
在以上的任何一个实施方案中，至少一种Ref-1氧化还原抑制剂是E3330 (也称为APX3330)。
在任何以上的另一个实施方案中，至少一种Ref-1氧化还原抑制剂不同于E3330。
任何以上的另一个实施方案是还包括给予抗白血病化疗剂或抗白血病酶抑制剂的方法。
在以上的任何一个实施方案中，所述白血病是急性成淋巴细胞白血病(ALL)。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是儿科(儿童) ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是婴儿ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是T-细胞ALL (T-ALL)。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是复发性ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是顽固性ALL。在任何以上的另一个实施方案中，所述白血病是抗药性ALL。在另一实施方案中，所述白血病是抗糖皮质激素ALL。
本发明的若干说明性实施方案通过以下列举的条款描述：
1. 一种用于治疗患者的白血病的方法，该方法包括给予有效量的至少一种下式的化合物或其药学上可接受的盐的步骤
，
其中：
RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或
RA代表任选被取代的稠合芳环；
R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和
Y形成羧酸、酯或酰胺。
2. 一种或多种化合物在制备用于治疗白血病的药物中的用途，其中至少一种化合物具有下式或其药学上可接受的盐
，
其中：
RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或
RA代表任选被取代的稠合芳环；
R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和
Y形成羧酸、酯或酰胺。
3. 一种用于治疗白血病的组合物，所述组合物包含至少一种下式的化合物或其药学上可接受的盐
，
其中：
RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或
RA代表任选被取代的稠合芳环；
R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和
Y形成羧酸、酯或酰胺。
4. 条款1-3的任一项的方法、用途或组合物，其中所述组合物还包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂，或它们的组合。
5. 条款1-4的任一项的方法、用途或组合物，其中所述化合物是Ref-1氧化还原功能的选择性抑制剂。
6. 条款1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中每个RA是烷氧基。
7. 条款1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中每个RA是甲氧基。
8. 条款1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中RA代表任选被取代的苯并。
9. 条款1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中RA代表苯并。
10. 条款1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基或杂烷基，其中的每一个任选被取代。
11. 条款1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是任选被取代的烷基。
12. 条款1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基。
13. 条款1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷氧基。
14. 条款1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是甲氧基。
15. 条款1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基硫代。
16. 条款1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烷基。
17. 条款1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是环氧亚烷基。
18. 条款1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烯基。
19. 条款1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是烷基取代的亚烯基。
20. 条款1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是2-烷基亚乙烯基(2-alkylethyenylene)。
21. 条款1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是OH。
22. 条款1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酯。
23. 条款1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酰胺。
24. 条款1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是N(R1)2，其中每个R1独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，其中的每一个任选被取代，或两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环。
25. 条款24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是羟基烷基。
26. 条款24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是多羟基烷基。
27. 条款24的方法、用途或组合物，其中每个R1是任选被取代的烷基。
28. 条款24的方法、用途或组合物，其中每个R1是烷基。
29. 条款24的方法、用途或组合物，其中两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
30. 条款1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是NR2OR2，其中每个R2独立地选自其中的每一个任选被取代的氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，和前药基团，或两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环。
31. 条款30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是氢。
32. 条款30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是任选被取代的烷基。
33. 条款30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是烷基。
34. 条款30的方法、用途或组合物，其中两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自噁唑烷、噁嗪和氧杂环庚烷。
35. 条款1-34的任一项的方法、用途或组合物，其中至少一种化合物是E3330。
36. 条款1-34的任一项的方法、用途或组合物，其中至少一种化合物不同于E3330。
37. 前述条款的任一项的方法，其还包括给予一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。
38. 前述条款的任一项的用途，其中所述药物还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。
39. 前述条款的任一项的组合物，其还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。
40. 前述条款的任一项的方法、用途或组合物，其中所述白血病是急性成淋巴细胞白血病(ALL)。
41. 条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是儿童ALL。
42. 条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是婴儿ALL。
43. 条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是T-细胞ALL (T-ALL)。
44. 条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是复发性ALL。
45. 条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是顽固性ALL。
46. 条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗药性ALL。
47. 条款40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗糖皮质激素ALL。
在前述和以下实施方案的每一个中，要理解的是，所述结构式不仅包括和代表所述化合物的所有药学上可接受的盐，而且也包括化合物式的任何和所有的水合物和/或溶剂合物。应意识到，某些官能团，例如羟基、氨基等基团与水和/或各种溶剂形成复合物和/或配位化合物，采用化合物的各种物理形式。因此，上式应理解为包括和代表那些各种水合物和/或溶剂合物。在前述和以下实施方案的每一个中，也应理解所述式包括和代表各种可能的异构体，例如立体异构体和几何异构体，二者单独存在和以任何和所有的可能混合物存在。在前述和以下实施方案的每一个中，也应理解所述式包括和代表任何和所有的结晶形式、部分结晶形式和非结晶形式和/或无定形形式的化合物。
要理解的是，各种前述实施方案可以化学相关方式组合以产生本文描述的实施方案的子集。因此，还要理解的是，所有这样的子集也是本文描述的发明的说明性实施方案。
本文描述的化合物可含有一个或多个手性中心，或可能另外能够作为多个立体异构体存在。要理解的是，在一个实施方案中，本文描述的发明不限于任何特定的立体化学要求，而且，化合物和组合物、方法、用途，以及包括它们的药物，可以是光学纯的，或可以是各种立体异构混合物的任何一种，包括对映体的外消旋混合物和其它混合物、非对映异构体的其它混合物等。也应理解这样的立体异构体的混合物可包括对于一个或多个手性中心的单一立体化学构型，同时包括对于一个或多个其它手性中心的立体化学构型的混合物。
类似地，本文描述的化合物可以包括几何中心，例如顺式、反式、E和Z双键。要理解的是，在另一个实施方案中，本文描述的发明不限于任何特定的几何异构体需求，而且，化合物和组合物、方法、用途，以及包括它们的药物，可以是纯的，或可以是各种几何异构体混合物的任何一种。也应理解这样的几何异构体的混合物可包括对于一个或多个双键的单一构型，同时包括对于一个或多个其它双键的几何结构的混合物。
如本文所用的，术语“烷基”包括碳原子的链，其任选为分支的。如本文所用的，术语“烯基”和“炔基”包括碳原子的链，其任选为分支的，并分别包括至少一个双键或三键。要理解的是，炔基也可包括一个或多个双键。还要理解的是，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。还要理解的是，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可各自有利地具有有限的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。在此意识到，较短的烷基、烯基和/或炔基基团可将较低的亲脂性加入至化合物中，因而将具有不同的药代动力学行为。示例性烷基为（但不限于）甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
亚烷基表示烷二基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基。亚烯基表示其中键不在相同碳上的烯二基，例如亚乙烯基(1,2-乙烯二基)。亚炔基表示炔二基，例如亚乙炔基。
如本文所用的，术语“环烷基”包括碳原子的链，其任选为分支的，其中至少一部分链在环上。要理解的是，环烷基烷基是环烷基的子集。要理解的是，环烷基可以是多环的。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。如本文所用的，术语“环烯基”包括碳原子的链，其任选为分支的，并包括至少一个双键，其中至少一部分链在环上。要理解的是，一个或多个双键可以在环烯基的环状部分和/或在环烯基的非环状部分。要理解的是，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子集。要理解的是，环烷基可以是多环的。示例性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。还要理解的是，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。在此意识到，形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可分别将较低的亲脂性加入至化合物中，因此将具有不同的药代动力学行为。
如本文所用的，术语“杂烷基”包括包含碳和至少一个杂原子二者的原子链，且任选为分支的。示例性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化中，示例性杂原子也包括磷和硒。如本文所用的，术语“环杂烷基”包括杂环基和杂环，包括包含碳和至少一个杂原子二者的原子链，例如杂烷基，且任选为分支的，其中至少一部分链是环状的。示例性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变化中，示例性杂原子也包括磷和硒。示例性环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、奎宁环基等。
如本文所用的，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团，其中的每一个可以是任选被取代的。本文描述的示例性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等。如本文所用的，术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其中的每一个可以是任选被取代的。示例性芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。
如本文所用的，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中在二烷基氨基中的两个烷基可以是相同或不同的，即烷基烷基氨基。示例性地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外，要理解的是，当氨基修饰另一术语或被另一术语修饰时，例如氨基烷基或酰基氨基，术语氨基的以上变化包括在其中。示例性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。示例性地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
如本文所用的，术语“氨基及其衍生物”包括如本文描述的氨基，和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基等，其中的每一个任选被取代。术语“氨基衍生物”也包括脲、氨基甲酸酯等。
如本文所用的，术语“羟基及其衍生物”包括OH，和烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、杂烷基氧基、杂烯基氧基、杂炔基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、环杂烷基氧基、环杂烯基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、芳基烯基氧基、芳基炔基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基烯基氧基、杂芳基炔基氧基、酰基氧基等，其中的每一个任选被取代。术语“羟基衍生物”也包括氨基甲酸酯等。
如本文所用的，术语“硫代及其衍生物”包括SH，和烷基硫代、烯基硫代、炔基硫代、杂烷基硫代、杂烯基硫代、杂炔基硫代、环烷基硫代、环烯基硫代、环杂烷基硫代、环杂烯基硫代、芳基硫代、芳基烷基硫代、芳基烯基硫代、芳基炔基硫代、杂芳基硫代、杂芳基烷基硫代、杂芳基烯基硫代、杂芳基炔基硫代、酰基硫代等，其中的每一个任选被取代。术语“硫代衍生物”也包括硫代氨基甲酸酯等。
如本文所用的，术语“酰基”包括甲酰基，和烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，其中的每一个任选被取代。
如本文所用的，术语“羰基及其衍生物”包括基团C(O)、C(S)、C(NH)及其被取代的氨基衍生物。
如本文所用的，术语“羧酸及其衍生物”包括基团CO2H及其盐，及其酯和酰胺，和CN。
如本文所用的，术语“亚磺酸或其衍生物”包括SO2H及其盐，及其酯和酰胺。
如本文所用的，术语“磺酸或其衍生物”包括SO3H及其盐，及其酯和酰胺。
如本文所用的，术语“磺酰基”包括烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂烯基磺酰基、杂炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环杂烷基磺酰基、环杂烯基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、芳基炔基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、杂芳基炔基磺酰基、酰基磺酰基等，其中的每一个任选被取代。
如本文所用的，术语“次膦酸(phosphinic acid)或其衍生物”包括P(R)O2H及其盐，及其酯和酰胺，其中R是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中的每一个任选被取代。
如本文所用的，术语“膦酸或其衍生物”包括PO3H2及其盐，及其酯和酰胺。
如本文所用的，术语“羟基氨基及其衍生物”包括NHOH，和烷基氧基NH、烯基氧基NH、炔基氧基NH、杂烷基氧基NH、杂烯基氧基NH、杂炔基氧基NH、环烷基氧基NH、环烯基氧基NH、环杂烷基氧基NH、环杂烯基氧基NH、芳基氧基NH、芳基烷基氧基NH、芳基烯基氧基NH、芳基炔基氧基NH、杂芳基氧基NH、杂芳基烷基氧基NH、杂芳基烯基氧基NH、杂芳基炔基氧基NH、酰基氧基等，其中的每一个任选被取代。
如本文所用的，术语“肼基及其衍生物”包括烷基NHNH、烯基NHNH、炔基NHNH、杂烷基NHNH、杂烯基NHNH、杂炔基NHNH、环烷基NHNH、环烯基NHNH、环杂烷基NHNH、环杂烯基NHNH、芳基NHNH、芳基烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、杂芳基NHNH、杂芳基烷基NHNH、杂芳基烯基NHNH、杂芳基炔基NHNH、酰基NHNH等，其中的每一个任选被取代。
如本文所用的术语"任选被取代的"包括用其它官能团在任选被取代的基团上替代氢原子。这样的其它官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤代、硫羟基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。示例性地，任何氨基、羟基、硫羟基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸是任选被取代的。
如本文所用的，术语"任选被取代的芳基"和"任选被取代的杂芳基"包括用其它官能团在任选被取代的芳基或杂芳基上替代氢原子。这样的其它官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤代、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。示例性地，任何氨基、羟基、硫代、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基，和/或磺酸是任选被取代的。
示例性取代基包括但不限于基团-(CH2)xZx，其中x是0-6的整数且Zx选自卤素、羟基、烷酰基氧基(包括C1-C6烷酰基氧基)、任选被取代的芳酰基氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、卤代烷基(包括C1-C6 卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、卤代环烷基(包括C3-C8卤代环烷基)、卤代环烷氧基(包括C3-C8卤代环烷氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或Zx选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5，和R6在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和杂芳基-C1-C6烷基。
如本文所用的术语“前药”一般指以下任何化合物：当其给予生物系统时，因一种或多种自发的化学反应、酶-催化的化学反应和/或代谢化学反应，或它们的组合的结果而产生生物活性化合物。在体内，前药通常通过酶(如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、简单的生物化学或其它体内过程起作用，以释出或再生更具药理活性的药物。这种激活可通过内源性宿主酶或在前药给药之前、之后或在期间给予宿主的非-内源性酶的作用而发生。前药使用的另外的细节描述于美国专利号5,627,165；和Pathalk等, Enzymic protecting group techniques in organic synthesis(有机合成中的酶保护基团技术), Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)。要理解的是，前述出版物，和本文引用的每个另外的出版物，通过引用结合到本文中。应意识到，当实现目标(例如靶向传递、安全性、稳定性等)后，前药有利地转化为原始药物，接着，形成前药的基团的释放剩余部分随后快速排出。
前药可通过将最终在体内分离的基团连接到存在于所述化合物上的一个或多个官能团，例如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2，由本文描述的化合物制备。示例性前药包括但不限于羧酸酯，其中所述基团是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基，以及羟基、硫羟基和胺的酯，其中连接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。示例性的酯也称为活性酯，包括但不限于1-茚满基、N-氧基琥珀酰亚胺；酰基氧基烷基如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰基氧基乙基、1-(环己基羰基氧基)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰基氧基甲基等；烷氧基羰基氧基烷基，例如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基乙基、β-乙氧基羰基氧基乙基等；二烷基氨基烷基，包括二低级烷基氨基烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等；2-(烷氧基羰基)-2-烯基如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基等；和内酯基团如2-苯并[C]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[C]呋喃酮基等。
另外的示例性前药含有用作增加本文描述的化合物的溶解性和/或稳定性的化学部分，例如酰胺或磷基团。用于氨基基团的其它示例性前药包括但不限于，(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选被取代的芳酰基，例如未取代的芳酰基或被1-3个选自卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代的芳酰基，其中的每一个任选被1-3个卤原子中的一个或多个进一步取代；任选被取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任选被取代的杂芳基(C2-C16)烷酰基，例如芳基或未取代的或被1-3个选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代的杂芳基基团，其中的每一个任选被1-3个卤原子进一步取代；和任选被取代的杂芳基烷酰基，其在杂芳基部分具有1-3个选自O、S和N的杂原子和在烷酰基部分具有2-10个碳原子，例如未取代的或被1-3个选自卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代的杂芳基基团，其中的每一个任选被1-3个卤原子进一步取代。所说明的基团为示例性的，并非穷举的，且可以通过常规方法制备。
应理解，前药本身可能不具有明显的生物活性，但相反的是，其在体内给予后经受一个或多个自发的化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应，或它们的组合，以产生具有生物活性或是生物活性化合物的前体的本文描述的化合物。然而，应理解，在一些情况下，前药具有生物活性。还应意识到，前药通常可通过改善的口服生物利用度、药效学半衰期等用于改善药效或安全性。前药还指本文描述的化合物的衍生物，其包括简单掩蔽不期望的药物性质或改善药物递送的基团。例如，一种或多种本文描述的化合物可显示出被有利地阻断或最小化的不期望性质可变成临床药物应用中的药理学、药学或药代动力学障碍，诸如低口服药物吸收、缺乏位点特异性、化学不稳定性、毒性和差的患者接受性(味道不好、臭味、注射部位疼痛等)，以及其它。在本文应理解，前药或使用可逆衍生物的其它策略可用于优化药物的临床应用。
如本文所用的术语“治疗有效量”，指由研究者、兽医、医生或其它临床医师寻求的在组织系统、动物或人中引起生物或医学响应的活性化合物或药剂的量，所述生物或医学响应包括缓治疗的疾病或病症的症状。在一个方面，治疗有效量是可以在适用于任何医学治疗的合理利益/风险比下治疗或缓解疾病或疾病症状的量。然而，要理解的是，本文描述的化合物和组合物的总日用量可由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于许多因素，包括治疗的病症和病症的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；所用的具体化合物的给药次数、给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物组合或同时使用的药物；和具有普通技能的研究者、兽医、医生或其它临床医师熟知的类似因素。
也应意识到，治疗有效量，无论是指单一疗法或联合疗法，均应考量任何毒性或其它不期望的副作用而有利地进行选择，所述毒性或副作用可在给予一种或多种本文描述的化合物期间出现。此外，应意识到本文描述的联合疗法可允许给予低剂量的显示这样的毒性或其它不期望的副作用的化合物，其中那些低剂量是在毒性的阈值以下，或者与在联合疗法不存在下以其他方式给予相比，在治疗窗口中更低。
如本文所用的，术语“组合物”一般指包括指定量的指定成分的任何产品以及直接或间接获自指定量的指定成分的组合的任何产品。要理解的是，本文描述的组合物可由本文描述的分离的化合物或本文描述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂合物和其它形式制备。也应理解，组合物可由本文描述的化合物的多种无定形、非无定形、部分结晶、结晶和/或其它形态形式制备。还应理解，组合物可由本文描述的化合物的多种水合物和/或溶剂合物制备。因此，列举本文描述的化合物的这些药物组合物应被理解为包括本文描述的化合物的多种形态形式和/或溶剂合物或水合物形式的每一种或任何组合。示例性地，组合物可包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文描述的化合物，或包含它们的组合物，可以治疗有效量配制于适合本文描述的方法的任何常规剂型中。本文描述的化合物，或包含它们的组合物(包括这样的制剂)，可通过用于本文描述的方法的多种常规途径或以多种剂量形式，利用已知程序来给药(概要参见, Remington: The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践), (第21版, 2005))。
如本文所用的术语“给药”包括将本文描述的化合物和组合物导入患者的所有方法，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、吸入、颊、眼、舌下、阴道、直肠等。本文描述的化合物和组合物可以含有常规无毒的药学上可接受的载体、辅助剂和媒介物的单位剂量形式和/或制剂给药。
口服给药的示例性途径包括片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等。
用于胃肠外给药的示例性途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬脑膜外、尿道内、胸骨内、肌内和皮下，以及任何其它领域公认的胃肠外给药途径。
胃肠外给药的示例性方法包括针管(包括微针)注射、无针注射和输注技术，以及本领域公认的胃肠外给药的任何其它方法。胃肠外制剂通常为可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地在从约3至约9范围内的pH下)的水性溶液，但为了某些应用，它们可以更适宜地配制为无菌非水性溶液或者作为干燥形式以便与合适的媒介物如无菌、无热源水组合使用。在无菌条件下例如通过冻干法制备胃肠外制剂，可使用本领域技术人员熟知的标准制药技术而容易地实现。化合物的胃肠外给药示例性地以盐水溶液或用结合于脂质体的化合物的形式进行。在其中化合物本身没有足够溶解性以被溶解的情况下，可应用增溶剂如乙醇。
请求保护的组合的各种化合物的剂量取决于几个因素，包括给药方法；要治疗的病症和病症的严重性，无论所述病症是要治疗或要预防；待治疗的病人的年龄、体重及健康状况。此外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药代动力学、药效学或效果曲线的作用)信息可影响所用的剂量。
要理解的是，在本文描述的方法中，联合给药的单个组分或组合可通过任何合适的方式给予，同期地、同时地、顺序地、分开地或以单一药物制剂给予。当联合给予的化合物或组合物以分开的剂型给予时，对于各种化合物的每天给予剂量数可以是相同或不同的。化合物或组合物可以经由相同或不同的给药途径给予。化合物或组合物可以根据同时或交替的方案、在治疗过程中的相同或不同的时间、同时以分开的形式或单一形式给予。
示例性地，给药包括局部使用，例如在局部给药至疾病、损伤或缺陷部位时。示例性的局部给药可在开放性手术或可到达疾病、损伤或缺陷部位的其它手术期间进行。或者，局部给药可使用肠胃外递送进行，其中本文描述的化合物或组合物被局部地放置到该部位，而不对待治疗的患者中的多处其它非目标部位进行全身性分配。还应意识到，局部给药可直接在损伤部位或局部地在周围组织中。涉及局部递送至特定组织类型(例如器官等)的相似变化也在本文描述。示例性地，化合物可通过经由颅内或脊椎内针和/或具有或没有泵装置的导管递送，直接地给予神经系统，包括但不限于脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊椎内和/或脊椎周围给药途径。
取决于本文描述的疾病、给药途径和给予化合物和/或组合物所通过的途径，本文预期了宽范围的可允许的剂量，包括落入约1 μg/kg-约1 g/kg范围的剂量。剂量可以是单次的或分开的，并可根据多种多样的方案给药，包括q.d.、每日两次、t.i.d.或甚至每隔一天、一周1次、一月1次、一季1次等。在这些例子的每一个中，应理解本文描述的治疗有效量对应于给药的情况，或者对应于通过给药方案确定的总的每日、每周、每月或每季的剂量。当全身给予时，例如经胃肠外，示例性剂量包括在约0.01 mg/kg-约100 mg/kg，或约0.01 mg/kg-约10 mg/kg，或约0.1 mg/kg-约100 mg/kg，或约0.1 mg/kg-约10 mg/kg范围内的那些剂量。当全身给予，例如经口服时，示例性剂量包括在约0.1 mg/kg-约1000 mg/kg，或约0.1 mg/kg-约100 mg/kg，或约0.1 mg/kg-约10 mg/kg，或约1 mg/kg-约1000 mg/kg，或约1 mg/kg-约100 mg/kg，或约1 mg/kg-约10 mg/kg范围内的那些剂量。
除了前述的示例性剂量和给药方案外，还要理解的是，有效量的任何一种本文描述的化合物或化合物的混合物可由主治诊断医生或医师通过采用已知的技术和/或通过观察在类似的环境下获得的结果而容易地确定。在确定有效量或剂量时，主治诊断医生或医师考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的种类，包括人，其大小、年龄和总体健康状况，涉及的特定疾病或病症，疾病或病症的程度或受累情况或严重性，个体患者的反应，给予的具体化合物，给药模式，给予的制剂的生物利用度特性，选择的剂量方案，伴随药物的使用，和其它相关情况。
示例性地，本文描述的化合物可如以下流程所示制备：
(a) 1. Pd(II)OAc、碱、H2O；2. 酸；(b) (COCl)2、DMF、CH2Cl2；(c) Y-H、任选的碱；(d) R-H, 任选的碱。化合物(1)根据Perez等人, Tetrahedron Lett. 48:3995–98 (2007)所述制备。在前述流程中，Y和R如本文所定义，且RA1代表1-4个任选的芳基取代基；且二价基团CH=C(R1)-X1是如本文定义的基团X的实施方案。另外的本文描述的化合物通过采用在PCT/US2008/077213 (其公开内容通过引用结合到本文中)所述方法制备。
人体具有通用的还原-氧化系统(硫氧还蛋白和谷氧还蛋白/谷胱甘肽)，其通过清除活性氧物类(ROS)帮助维持细胞内稳态。Ref-1仍然是独特的且功能不同于那些系统。Ref-1不在总体上减少转录因子；而它选择性地影响直接地控制重要的细胞功能（包括DNA修复、应激响应）的TF。Ref-1也调节其效应子下游的其它特别重要的细胞功能，包括细胞存活和周期。
至今尚不知道Ref-1在T-细胞白血病的生物学中起着重要的或许是关键的调节作用。令人惊奇地发现，靶向Ref-1氧化还原活性是对抗药性、顽固性白血病细胞中的多个促存活(pro-survival)转录程序进行破坏的有效策略。已令人惊奇地发现增加的Ref-1表达与儿科ALL (和一般的儿科癌症)有关。本文已经发现Ref-1的氧化还原功能在T-细胞ALL的增殖和存活中，包括在患者的细胞和在复发性白血病细胞中起着重要的作用。重要地，由于Ref-1调节各种转录因子（包括白血病-相关的NF-κB、STAT3和AP-1）的活性，其选择性的灭活具有破坏多个互补的、非周期性发生的信号传导途径的潜力，所述信号传导途径介导复发性、顽固性白血病细胞的关键过程。因此，本文描述的化合物、组合物和方法具有增加抗肿瘤效果同时减少“治疗逃避”(其中肿瘤变体的选择取决于备选的存活途径)的潜力。更广泛地，儿童白血病中氧化还原-调节性转录程序的关键介体的选择性靶向代表一种用于复发ALL的新的治疗途径。
Ref-1是具有DNA修复活性和独特的核氧化还原功能(其调节几种TF的活性)的多功能蛋白。本文已经发现Ref-1也调节各种白血病-相关TF的活性，因此控制它们的转录程序。特别是，Ref-1氧化还原功能调节存活-调节性转录因子NF-κB和AP-1的转录活性。本文也已发现STAT3是T-细胞ALL，且特别是T-细胞白血病生成所需的。STAT3缺失削弱由致癌Notch1诱导的T-细胞白血病的发展。STAT3阻断抑制T-ALL存活，并引发有效的细胞凋亡。在此观察到STAT3 DNA结合和活性受Ref-1的氧化还原功能的调节。也已发现Ref-1在白血病T-细胞中表达，包括得自白血病患者活组织检查的细胞，得自患者的初级细胞，复发性T-ALL细胞，和得自Notch-诱导的鼠科T-ALL的白血病细胞。也已观察到T-ALL患者的骨髓(BM)显示出比得自正常供体的BM显著更高水平的Ref-1转录物(p<0.000002)。
在此也已发现STAT3转录活性至少部分受Ref-1的控制。不受理论的束缚，本文相信化合物至少部分通过推动、促进、引发白血病细胞的凋亡，有效抑制白血病。此外，虽然不受理论的束缚，本文相信化合物至少部分通过下调、失调或以其它方式干扰作为STAT3/NF-κB的转录靶标的促存活基因(pro-survival genes)，例如存活蛋白和Bcl-xL，从而有效抑制白血病。
也已发现Ref-1氧化还原的选择性灭活提供破坏多个介导复发性白血病细胞的关键过程的互补信号传导途径的方法。这样的多个互补信号传导途径的破坏代表一种对这个标靶的新的治疗途径。在实体肿瘤中，增加的Ref-1表达与差的预后和抗药性有关。至今尚不知道Ref-1在白血病复发中的作用。此外，转录的氧化还原控制，包括Ref-1介导的氧化还原控制，在白血病抗药性（其可能是ALL复发的前兆）中的作用也至今未知。Ref-1在儿童ALL中表达。本文也已发现，白血病细胞抗药机制，例如糖皮质激素抗性，与Ref-1的增加的表达相关。从患者获得的白血病细胞的研究表明T-细胞ALL及其分子调节比致癌基因引发的细胞自发因子的排他性结果更复杂。相反，分子调节涉及致癌事件和微环境信号之间的分子相互作用，这导致增加的白血病细胞适应性。
使用一种或多种本文描述的化合物，用于治疗或改善白血病疾病的一种或多种效果的本文描述的化合物、组合物和方法的有效使用可以基于疾病的动物模型，例如鼠科、犬科、猪和非人灵长类动物模型。例如，应理解，人类的白血病可以功能丧失和/或症状发展为特征，其中的每一种可以在动物，例如小鼠，和其它替代试验动物中引发。特别是，可以使用复发T-细胞白血病的鼠科动物模型以评价本文描述的治疗方法和药用组合物，以确定本文描述的治疗有效量。
以下实施例和程序进一步说明本发明的具体实施方案；然而，以下示例性实施例不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例
实施例. 在此观察到地塞米松上调Ref-1在T-ALL细胞中的表达，和在此观察到Ref-1水平在抗糖皮质激素白血病变体中增加。复发性白血病T-细胞显示糖皮质激素受体(GR)的增加的表达和激活，且Ref-1增强子包含用于GR结合的位点。然而，地塞米松治疗或糖皮质激素-抗性并不导致Ref-1转录物的增加水平。不受理论的束缚，本文相信在白血病T-细胞中Ref-1表达的调节可能涉及翻译后机制，其不受Notch信号传导的调节。Ref-1氧化还原的阻断显著地抑制抗糖皮质激素T-ALL细胞的存活率；这是重要的，因为据报道抗糖皮质激素白血病T-细胞显示出对其它白血病-相关的信号传导途径（例如PI3K/Akt、mTOR）的抑制剂的降低敏感性，和对其它治疗药物的降低敏感性。在此已观察到，当与涉及T-ALL的其它信号传导介体比较时，Ref-1抑制作用更有效。例如，在阻断它们各自的靶标途径的最佳剂量下，Notch、PI3K/Akt或mTOR信号传导的阻断不超过白血病TAIL7细胞的70%抑制，而本文描述的化合物导致95-100%抑制的阻断。
实施例. 通过本文描述的化合物使Ref-1氧化还原灭活显著地抑制白血病细胞存活，包括得自ALL患者、复发性T-ALL的初级细胞，和得自Notch-诱导的白血病的鼠科模型的细胞。氧化还原功能选择性抑制剂E3330显著地抑制白血病细胞存活，包括得自ALL患者、复发性T-ALL的初级细胞，和得自Notch-诱导的白血病的鼠科模型的细胞。E3330的抑制作用包括显著的白血病细胞凋亡，并与通过Ref-1 ‘标靶’ STAT3和NF-κB调节的存活基因的下调相关。Ref-1阻断未显示对PI3K/Akt或mTOR途径的激活的显著作用。其它选择性Ref-1氧化还原抑制剂对白血病细胞的活性根据常规氧化还原EMSA测定进行分析。参见 Su, D.等人的 APE1与氧化还原抑制剂的相互作用：Interactions of APE1 with a redox inhibitor: Evidence for an alternate conformation of the enzyme (APE1与氧化还原抑制剂的相互作用：酶的交替构象的证据). Biochemistry 50, 82-92 (2011). Nyland等人, Design and Synthesis of Novel Quinone Inhibitors Targeted to the Redox Function of Apurinic/Apyrimidinic Endonuclease 1/Redox Enhancing Factor-1 (Ape1/Ref-1) (靶向脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原增强因子-1 (Ape1/Ref-1)的氧化还原功能的新苯醌抑制剂的设计和合成). J Med Chem 53, 1200-1210 (2010). Kelley等人, Cancer Drug Discovery and Development(癌症药物发现和开发) (Rebecca G. Bagley编辑) Springer (part of Springer Science+Business Media), 2010. Luo等人, Role of the multifunctional DNA repair and redox signaling protein Ape1/Ref-1 in cancer and endothelial cells: Small molecule inhibition of Ape1’s redox function (多功能DNA修复和氧化还原信号传导蛋白Ape1/Ref-1在癌症和内皮细胞中的作用：小分子抑制Ape1的氧化还原功能). Antioxid Redox Signal 10, 1853-1867 (2008). Georgiadis等人, Evolution of the redox function in mammalian Apurinic/apyrimidinic (氧化还原功能在哺乳动物脱嘌呤/脱嘧啶中的演化) Mutation Research 643, 54-63 (2008)。
实施例 IC50(μM)
E3330 25
5a 1
5c 1
5e 2
实施例. 本文描述的化合物降低白血病细胞的存活。用E3330处理的得自复发性ALL患者的TAIL7细胞的存活力使用标准细胞存活测定(ATP测定)在96 h测定。结果示于图1中。通过本文描述的氧化还原-选择性抑制剂阻断Ref-1以剂量-依赖方式显著抑制白血病T-细胞，使用DMSO作为对照。
实施例 IC50(μM)
E3330 29.7
5a 5.5
5c 4.2
5e 5.5
抑制也见于得自由致癌Notch诱导的T-细胞白血病鼠科模型的T-ALL系(E3330 IC50 20-30 μM)，其中模型中的癌症细胞来自患有晚期疾病的小鼠，表现为严重的白细胞增多症、脾肿大，以及来自其它由白血病细胞浸润的实质组织。
实施例. 本文描述的化合物引起由STAT3和NF-κB调节的存活基因（例如存活蛋白、Bcl-xL和miR-21）的显著下调。E3330以25-40 μM之间的剂量经24 h后,引起存活蛋白和Bcl-xL mRNA减少为1/2-1/10，如通过定量PCR所示的。不受理论的束缚，这些数据支持本文描述的化合物可诱导白血病细胞凋亡。
实施例. 本文描述的化合物有效抑制耐药性白血病，包括抗糖皮质激素ALL。地塞米松抗性白血病细胞通过用20 nM地塞米松连续培养TAIL7细胞，导致地塞米松抗性(>1 μM)而准备。使用常规ATP测定(96小时，在IL-7的存在下)，本文描述的化合物以与抑制天然TAIL7细胞所需剂量的相当或更好的剂量，有效抑制地塞米松抗性白血病细胞，如在图2A和图2B中所示。
实施例. 本文描述的化合物对从患者收获的初级白血病T-ALL细胞有效。本文描述的化合物对从患有复发性ALL的患者收获的初级白血病T-ALL细胞有效。细胞从儿科T-ALL患者收获。患者P3被诊断为患有复发性ALL。使用常规ATP测定(96小时)，E3330和实施例5a、5c和5e对于得自患者P3、PR和PB的初级细胞的结果示于图3A和图3B中。
实施例. 本文描述的化合物引起白血病细胞包括白血病T-ALL细胞的凋亡。使用常规Annexin V/PI凋亡测定，T-ALL细胞用E3330 (25μM或40μM)处理，并经5天(d1至d5)的时间与媒介物对照组作比较。结果示于图4。
实施例. 本文描述的化合物在降低和/或阻断NF κB反式激活中是有效的。使用常规NF κB报道基因测定在细胞中检测所述化合物。参见, Kelley等人, Functional analysis of new and novel analogs of E3330 that block the redox signaling activity of the multifunctional AP endonuclease/redox signaling enzyme APE1/Ref-1 (阻断多功能AP核酸内切酶/氧化还原信号传导酶APE1/Ref-1的氧化还原信号传导活性的E3330的新和新颖的类似物的功能分析). Antioxid Redox Signal 14, 1387-1401 (2011)；Luo等人, Implications for Human Health and Cancer Therapeutic Development (DNA修复的氧化还原调节：对人类健康和癌症治疗发展的意义). Antioxid Redox Signal 12, 1247-1269 (2010)。E3330 (●)，和实施例5a (◆), 5c (■)，和5e (▼)的结果示于图5。
实施例. 本文描述的化合物对从骨髓(BM)、胸腺(T)或脾(S)收获的白血病细胞有效。从患有晚期Notch (ICN)-诱导的T-ALL小鼠的骨髓(BM)、胸腺(T)或脾(S)收获细胞，如在用IL-7培养的白血病细胞的常规ATP测定(在96小时的存活率)所确定的。患有晚期白血病的小鼠也表现出高的白细胞增多、脾肿大和CNS疾病。对25或50 μM的E3330所观察到的抑制与媒介物对照组进行比较，如在图6中所示。类似的抑制在得自复发T-ALL患者的无限增殖化Jurkat、SupT1、MOLT4和HPB-ALL细胞系中观察到，具有10-30 μM的IC50。据报道复发T-ALL系(Jurkat、SupT1、MOLT4和HPB-ALL)对用糖皮质激素治疗有抵抗。本文描述的化合物也对TAIL7-地塞米松抗性细胞有效，所述细胞显示对其它白血病-相关的信号传导途径(如PI3K/Akt, mTOR)的抑制剂有降低的敏感性，以及对细胞毒性化疗药物有降低的敏感性。E3330和实施例5a、5c和5e的结果分别示于图7A和图7B中，作为浓度(μM)的函数。
实施例. 本文描述的化合物增强用于治疗白血病的常规药物例如多柔比星和STATTIC的效果。与在常规ATP测定中的媒介物(V)比较，E3330 (E)的固定剂量(20 μM)增强多柔比星(Doxo)对T-ALL细胞的活性，如在图8A中所示。与在常规ATP测定中的媒介物(V)比较，E3330 (E)的固定剂量(20 μM)增强STATTIC对T-ALL细胞的活性，如在图8B中所示。多柔比星和STATTIC二者均为治疗T-ALL的一线药物。
实施例. 复发T-细胞白血病的鼠科模型。采用在地塞米松治疗后有疾病复发的Notch-诱导的T-细胞白血病模型。白血病T-细胞最初对地塞米松有响应。有两种治疗用药方案：(i) 复发用药方案，在地塞米松缓和诱导后，在患有白血病复发的小鼠中使用本文描述的化合物；和(ii) 使用本文描述的化合物加地塞米松作为一线用药方案，以评价双重治疗对预防疾病复发的效果。
用ICN转导的Lin-造血前体/干细胞(HPSC)的移植以剂量-依赖方式诱导T-细胞肿瘤。纯化得自C57BL/6小鼠(CD45.2+)的BM HPSC，用MSCV-ICN/GFP (ICN)病毒颗粒转导，并通过FACS对GFP表达进行分类。将供体细胞(20,000)经i.v.注射进入受致死辐射(10 Gy)的8周龄接受者BoyJ小鼠(CD45.1+)，与1x105个总BM细胞的同系辐射防护剂量混合。使用Lin–/HPSC作为供体细胞，白血病进展与WBC计数、循环幼淋细胞(blasts)和肝脾肿大良好相关。在白血病小鼠中的大多数细胞为GFP+和未成熟DP (CD4+CD8+) T-细胞。正发展白血病的小鼠(WBC >20；>2% CD45.2+/DP细胞在PB中)被入选研究(i)和(ii)。
(i) 复发性白血病用药方案。将白血病发展中的小鼠首先用地塞米松治疗(i.p., 15 mg/Kg, 5天加2天休息, 持续2周)，用于诱导肿瘤缓和。在证实白血病复发(>2% ALL细胞在PB中)时，用试验化合物治疗小鼠(po, 50 mg/kg/天, 每日两次, 5天治疗和2天休息，3个周期)，或用媒介物制剂作为对照。
(ii) 使用试验化合物加地塞米松的复发预防用药方案。将发展白血病的小鼠(>2%幼淋细胞)随机分派到以下治疗组：(a) 试验化合物加地塞米松双重用药方案；(b) 单用地塞米松；(c) 单用试验化合物；(d) 对照媒介物。对于各个药物的剂量、途径和治疗持续时间如上述指明。
白血病生成和疾病进展的评估。每日监测动物，每周采血用于WBC计数和PB中ALL细胞的量化，并在垂死时施以安乐死。对治疗后未显示白血病复发征兆的小鼠施以安乐死并在移植后120天-150天(或在最后用药方案后10-12周)进行分析。
PB：白血病克隆的出现将通过流式细胞仪对WBC计数和淋巴细胞的增加来评价。在PB和BM中，通过CD45.1/CD45.2和DP染色证实白血病供体细胞。
BM：对来自股骨的BM细胞分析GFP、IL-7Rα/CD127、T-细胞标记物(CD4、CD8、CD2、CD7、CD3)，和分析剩余的正常造血干细胞(HSC；c-Kit、Sca-1加谱系标记物)。通过细胞内染色，也对GFP+细胞的N1表达进行评价。将在白血病细胞(或来自对照病症的BM)上对Notch1、Notch-IC、Hes1、Hes5和Deltex进行免疫印迹法(IB)和qPCR。
淋巴造血器官：对胫骨、脾、肝、胸腺、淋巴结和异常肿块进行处理用于H&E染色和组织学观察。对T-细胞标记物进行IHC。
CNS疾病：据报道，T-ALL模型可用CNS浸润演变，其已与白血病复发有关。不受理论的束缚，本文相信本文描述的化合物可渗透血脑屏障，并有效地靶向胶质母细胞瘤细胞。对小鼠的CNS的白血病浸润的存在和程度进行评价，与它们各自的对照组作比较。
终点：(i) 在治疗后(复发用药方案；双重用药方案)白血病缓和的时间；(ii) PB中的白血病幼淋细胞数目；(iii) 晚期或在处死小鼠时的BM疾病程度(如果没有白血病复发)；(iv) 实质器官浸润的扩展，包括CNS疾病；(v) 总体存活率。
实施例. 儿童复发、顽固性ALL的异种移植物模型。在人ALL的异种移植物模型中评价由本文描述的化合物导致的Ref-1氧化还原阻断的抗白血病效果。在第一个阶段，使用具有TAIL7细胞的异种移植模型以测试试验化合物作为单一疗法的治疗效果，和在将试验化合物与用作T-ALL(长春新碱；多柔比星；地塞米松)和复发T-ALL (地塞米松)的一线化疗的药剂组合的双重药剂用药方案中的治疗效果。在第二个阶段，最佳的用药方案(E3330单一疗法；E3330在双重用药方案中)用于来自儿科、复发T-细胞ALL (5位不同的患者)的白血病细胞发展的异种移植物模型中。这样的儿童ALL模型被用于免疫缺陷小鼠(NOD/SCID：在70-120天的晚期白血病；NSG：在28-35天的晚期白血病，具有TAIL7细胞)，包括得自复发性和婴儿ALL的样品。
儿科复发T-细胞白血病的异种移植物：对异种移植物将使用TAIL7细胞或来自患有复发T-ALL的患者的细胞(高细胞密度；涉及≥90% BM)；患者样品将由Dr. Batra提供，根据IRB条例。将白血病细胞(1x106 TAIL7细胞；2-3x106患者细胞/小鼠)经IV移植到NSG小鼠(7-9周龄)中。用流式细胞仪每周监测19,24小鼠的PB中的人幼淋细胞的存在。将呈现>2%的循环白血病幼淋细胞的动物随机分配到实验组中，并开始治疗。
治疗剂给药方案。评价以下用药方案：
(i) 试验化合物单一疗法。小鼠用试验化合物治疗(po；50 mg/kg/天；每日两次)持续3个周期(5天治疗和2天休息)或用媒介物制剂作为对照。
(ii) 试验化合物加化疗药物双重用药方案。小鼠用双重用药方案治疗，与相应的单一疗法用药方案(以一定剂量使用的单个药物，在相同的实验中)比较。在双重用药方案中，测试试验化合物(po；50 mg/kg/d；每日两次)与以下药物的组合：(a) 地塞米松 (ip, 15 mg/kg, 周一至周五, 持续2周)；(b) 长春新碱(ip, 0.5 mg/kg, 每4天，持续3周)；(c) 多柔比星(ip；1 mg/kg/d, 每4天，持续3周)；地塞米松(ip；5 mg/kg,在治疗的第一周和第三周的星期一至星期五)。这样的药物/剂量先前已在儿科ALL的异种移植物模型中得到证实。更有效的用药方案用于在T-ALL患者的异种移植物中的研究的第二个阶段。
白血病进展的评价。对动物检测白血病的出现(高WBC；存在人CD45+细胞、T-细胞标记物CD2/CD7、CD4/CD8。当表现出成熟的白血病或当垂死时，或在治疗完成后60天如果在PB中未监测出人ALL细胞，则处死小鼠。进行得自股骨的BM细胞(huCD45、CD2、CD4/CD8 Abs；muCD45)的表型分析，以及H&E染色和胫骨、脾、肝、淋巴结和异常肿块的分析。
终点：(i) 在治疗后缓和的时间；(ii) 在治疗方案后无白血病存活；(iii) 药物与对照组相比的白血病进展，对于总体存活曲线；(iv) 在晚期阶段的白血病幼淋细胞的数目(BM)；(v) 实质器官浸润的水平。将进行双重疗法相对于单一疗法组的直接比较。
实施例. 在异种移植模型中，经5天的一个周期评价E3330和实施例5c。用顽固性T-ALL细胞移植NSG小鼠(n=5/组)。在移植后14天，用Ref-1氧化还原抑制剂实施例5c (25 mg/kg/d, 每日两次)或E3330 (50 mg/kg/d, 每日两次)治疗动物。在治疗结束时，在外周血(PB)和在骨髓(BM)中分析人CD45+细胞的频率。处死动物用于分析。在试验化合物治疗一个周期(5天用药方案)后观察到循环白血病幼淋细胞显著减少。在短期治疗方案(1个周期)完成后的分析显示，用Ref-1氧化还原抑制剂E3330或5c治疗导致与媒介物组相比循环幼淋细胞的显著减少(p<0.05)，以及在处死动物BM中CD45+的频率显著减少，如分别在图9A和图9B中所示。
实施例. Ref-1由恶性肿瘤骨髓中的白血病T-细胞表达，而且其表达在抗药性白血病细胞中显著增加。免疫印迹(IB)证实在TAIL7细胞(得自复发性ALL)、无限增殖化T-ALL系(SupT1、Jurkat、MOLT4)和从患者(包括复发患者)收获的初级T-ALL细胞中的Ref-1表达。PI3K的激活对于白介素7-介导的存活率、增殖、葡萄糖利用和T-细胞急性成淋巴细胞白血病细胞的生长是需要的。参见，J Exp Med 200, 659-669 (2004)。示例性IL-7-依赖性人白血病T-细胞系在Blood 103, 1891-1900 (2004)中描述。
实施例. 蛋白质印迹分析。对于全细胞溶胞产物，收获细胞，在RIPA缓冲液(Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz, CA)中溶解，并对蛋白定量和进行电泳。使用常规方法分离核和胞浆提取物(参见，Jackson, (2006))。免疫印迹法使用以下抗体进行：APE1 (Novus Biologicals；Littleton, CO)、STAT1、STAT3、STAT5、p-STAT1(Y701)、p-STAT3(Y705)、p-STAT5 (Y694) (细胞信号传导；Danvers, MA)，和微管蛋白(Sigma Aldrich)或GAPDH (Santa Cruz)。
实施例. 电泳迁移率变动分析(EMSA)。如先前所述(Georgiadis, (2008) #15789) (带有某些修改)进行EMSA。简言之，tor超迁移分析，6 μg STAT3抗体(Santa Cruz Biotechnology, Inc, Santa Cruz, CA)用来自PaCa-2细胞(用50 ng/mL IL-6在2%血清中处理2小时)的15 mg核提取物预培育，接着用1 μg/mL聚(dI-dC) · 聚(dI-dC) (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)和0.1 pmol 5’HEX-标记的双链寡核苷酸DNA (Midland Certified Reagent Company, Midland, TX) (含有STAT3直接重复共有序列)15 min (Preston, (2005))。对于APE1与STAT3的相互作用的实验，用2 mM DTT (二硫苏糖醇)还原纯化的APE1蛋白10 min并用在PBS中的0.4 mM DTT稀释至4 mg的最终浓度。将还原的APE1加入到15 mg的如上的核提取物中。在氧化还原反应中的DTT的最终浓度是0.04 mM。对于EMSA，用本文描述的化合物，例如E3330或实施例5处理，化合物用经纯化、还原的APE1在EMSA反应缓冲液预培育30 min，接着加入3 μg核提取物。
实施例. 最大耐受剂量(MTD)。本文描述的化合物表现出宽的治疗窗。实施例E3330、5a、5c和5e表现出良好的口服剂量耐受性，最多达150-200 mg/kg/d，采用单一剂量和多剂量方案二者(2周研究)。对于所有化合物的单一剂量MTD大于250 mg/kg，而多剂量MTD大于200 mg/kg。在终止给药后，监测动物至多14天。未观察到显著的体重损失。对腹膜内给药观察到类似的结果。在各种情况下，预期150-200 mg/kg/d的剂量比如本文描述的用于治疗疾病的那些剂量高得多。
实施例. 生物化学。本文描述的化合物，包括E3330和实施例5a、c和5e，不影响涉及T-ALL的其它信号传导途径的激活状态。该结果与对其它化合物如PI3K/Akt或mTOR观察到的结果相反。本文描述的化合物，包括E3330和实施例5a、5c和5e，不影响STAT3的磷酸化状态和核易位。相反，本文描述的化合物，包括E3330和实施例5a、5c和5e，破坏Ref-1的靶标TF(包括STAT3、AP-1和NF-κB)的DNA结合和转录活性。
化合物实施例
实施例1. 以下实施例化合物在本文中描述并可如以上流程中所述制备。
实施例2a. 在装配有机械搅拌器和气体分散烧结玻璃管的2L 3颈烧瓶中放置在碳酸钾(41.4 g, 0.3 mol)的水溶液600 mL)中的2-碘-3-羟基-1,4-萘醌(18 g, 0.06 mol)和甲基丙烯酸(12.9 g, 0.15 mol)。搅拌反应混合物并用氩气吹洗30 min。加入乙酸钯(II) (0.67 g, 0.003 mol)并继续吹洗另外30 min。将得到的混合物在100℃油浴中加热。HPLC分析表明1小时后反应完成。将反应混合物冷却至室温并过滤黑色的Pd金属。将滤液放置在装配有机械搅拌器的2L 3颈烧瓶中，在冰-甲醇浴中冷却并用50% H3PO4 (160 mL)酸化至pH =2。搅拌1小时后，收集固体，用水(1L)、20%丙酮在水(500 mL)中的混合液洗涤并空气干燥，得到12.6 g (81%)为芥末色的固体2a。HPLC分析显示98%的纯度。NMR (d4-MeOH : d6-DMSO；1:2) δ 7.6-8.2 (m, 4H), 7.3 (q, 1H), 4.7 (br s, 2H), 1.8 (d, 3H)。
实施例2b. 类似地制备2b，收率72%。NMR (d6-DMSO) δ 12.6 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8(m, 2H), 7.15 (s, 1H), 2.1(m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.8 (m, 3H)。
实施例3a. 于室温下，经20分钟向2a (3.61g, 0.014 mol)和DMF (0.1 mL)在二氯甲烷(75 mL)的悬浮液中加入草酰氯(17.5 mL 2M在CH2Cl2中, 0.035 mol)。于室温下，将得到的混合物搅拌过夜，然后在减压下浓缩，得到4.1 g (100%)为棕色固体的3a。该固体直接用于下一步骤。NMR (CDCl3) δ 7.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.65 (q, 1H), 1.9 (d, 3H)。
实施例3b. 类似地制备3b。NMR (CDCl3) δ 7.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 1.2-1.7 (m, 2H), 0.6-1.0 (m, 3H)。
实施例4a. 于室温下，经45分钟向粗品3a (8.85 g, 0.03 mol)的二氯甲烷(50 mL)溶液加入二甲胺盐酸盐(3.67 g, 0.945 mol)和二异丙基胺(11.6 g, 0.09 mol)的二氯甲烷(50 mL)溶液。15分钟后，HPLC分析显示反应完成。用水(100 mL)、1M HCl (2X100 mL)、盐水(100 mL)洗涤反应混合物，通过1PS滤纸过滤并在减压下浓缩，得到8.8 g深红色固体。所述固体经顶部有无水硫酸钠(20 g)、装填有己烷的硅胶(150 g)快速层析。用125 mL份的15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱柱，级分1-4；25%乙酸乙酯的己烷溶液用于级分5-8，35%乙酸乙酯的己烷溶液用于级分9-16，和50%乙酸乙酯的己烷溶液用于级分17-32。所有级分经TLC (乙酸乙酯:己烷；1:1)检查和一些级分经HPLC检查。以级分21-30洗脱产物。合并它们并在减压下浓缩，得到6.5 g橙色固体。使该固体悬浮于己烷(50 mL)中的15%乙酸乙酯中并搅拌15 min。收集固体并空气干燥，得到6.1 g (67%)为橙色固体的4a。HPLC分析显示99%的纯度。NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2(m, 2H), 7.5-7.8(2H), 6.5(q, 1H), 3.1(br s, 6H), 1.9(d, 3H)。
实施例4b. 类似地制备4b (67%)。NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 6.9 (q, 1H), 6.3 (br s, 1H), 2.9 (d, 3H), 1.9 (d, 3H)。
实施例4c. 类似地制备4c (62%)。NMR (CDCl3) δ 8.1-8.3 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 3.6 (br d, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (br s, (6H), 0.9 (t, 3H)。
实施例4d. 类似地制备4d (73%)。NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.2 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。
实施例4e. 类似地制备4e (59%)。NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 3.2 (br d, 2H), 2.3- (t, 2H), 1.2-1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)。
实施例5a. 在氩气下，向4a (4.25 g, 0.014 mol)的甲醇(100 mL)溶液中以1份加入甲醇钠的甲醇溶液(5M，4.2 mL)。通过使用3M HCl (3.5 mL)将反应混合物酸化至pH=3，然后在减压下浓缩。使生成的残留物溶于乙酸乙酯(150 mL)，用水(2X75 m)、盐水(1X100 mL)洗涤，通过1PS滤纸过滤并在减压下浓缩，得到4.2 g固化的油。用己烷(50 mL)研磨该固体30 min并收集该固体，空气干燥后得到3.8 g (86%)为浅橙色固体的5a (86%)。HPLC分析显示100%的纯度。NMR (CDCl3) δ 8.1(m, 2H), 7.8(m, 2H), 6.3(s, 1H), 4.15(s, 3H), 3.2(br d, 6H), 1.8(s, 3H)。
实施例5c. 类似地制备5c (96%)。HPLC分析显示99%的纯度。NMR (CDCl3) δ 8.15 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.6 (br d, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.25 (br d, 4H), 0.85 (t, 3H)。
实施例5d. 类似地制备5d (83%)。HPLC分析显示99%的纯度。NMR (CDCl3) δ  8.1 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.9 (, 3H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。
实施例5e. 类似地制备5e。HPLC分析显示100%的纯度。NMR (CDCl3) δ 8.15 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.2 (br d, 6H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)。
比较实施例5b. 类似地制备5b (94%)。HPLC分析显示优于93%的纯度。NMR (CDCl3) δ 8.1 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7 (s, 1H), 6.1 (br s, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 1.85 (s, 3H)。
在各个前述实施例中，以及本文的整个描述中，要理解的是，双键的几何结构可以是(E)、(Z)，或其任何混合物，除非另外指明。例如，(Z)-5h对应于双键的(Z)异构体，和(E)-5h对应于双键的(E)异构体。

Claims (47)

1. 一种用于治疗患者的白血病的方法，该方法包括给予有效量的至少一种下式的化合物或其药学上可接受的盐的步骤
，
其中：
RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或
RA代表任选被取代的稠合芳环；
R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和
Y形成羧酸、酯或酰胺。
2. 一种或多种化合物在制备用于治疗白血病的药物中的用途，其中至少一种化合物具有下式或其药学上可接受的盐
，
其中：
RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或
RA代表任选被取代的稠合芳环；
R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和
Y形成羧酸、酯或酰胺。
3. 一种用于治疗白血病的组合物，所述组合物包含至少一种下式的化合物或其药学上可接受的盐
，
其中：
RA代表各自选自氢和烷氧基的两个取代基，其中RA不两个均为氢；或
RA代表任选被取代的稠合芳环；
R是氢或卤代，或烷基、杂烷基、环烷基或环杂烷基，其中的每一个任选被取代；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中的每一个任选被取代；和
Y形成羧酸、酯或酰胺。
4. 权利要求1-3的任一项的方法、用途或组合物，其中所述组合物还包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂，或它们的组合。
5. 权利要求1-4的任一项的方法、用途或组合物，其中所述化合物是Ref-1氧化还原功能的选择性抑制剂。
6. 权利要求1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中每个RA是烷氧基。
7. 权利要求1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中每个RA是甲氧基。
8. 权利要求1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中RA代表任选被取代的苯并。
9. 权利要求1-5的任一项的方法、用途或组合物，其中RA代表苯并。
10. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基或杂烷基，其中的每一个任选被取代。
11. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是任选被取代的烷基。
12. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基。
13. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷氧基。
14. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是甲氧基。
15. 权利要求1-9的任一项的方法、用途或组合物，其中R是烷基硫代。
16. 权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烷基。
17. 权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是环氧亚烷基。
18. 权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是任选被取代的亚烯基。
19. 权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是烷基取代的亚烯基。
20. 权利要求1-15的任一项的方法、用途或组合物，其中X是2-烷基亚乙烯基(2-alkylethyenylene)。
21. 权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是OH。
22. 权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酯。
23. 权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y形成酰胺。
24. 权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是N(R1)2，其中每个R1独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，其中的每一个任选被取代，或两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环。
25. 权利要求24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是羟基烷基。
26. 权利要求24的方法、用途或组合物，其中至少一个R1是多羟基烷基。
27. 权利要求24的方法、用途或组合物，其中每个R1是任选被取代的烷基。
28. 权利要求24的方法、用途或组合物，其中每个R1是烷基。
29. 权利要求24的方法、用途或组合物，其中两个R1与连接的氮结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
30. 权利要求1-20的任一项的方法、用途或组合物，其中Y是NR2OR2，其中每个R2独立地选自其中的每一个任选被取代的氢、烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基，和前药基团，或两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环。
31. 权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是氢。
32. 权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是任选被取代的烷基。
33. 权利要求30的方法、用途或组合物，其中至少一个R2是烷基。
34. 权利要求30的方法、用途或组合物，其中两个R2与连接的氮和氧结合在一起，形成任选被取代的杂环，所述杂环选自噁唑烷、噁嗪和氧杂环庚烷。
35. 权利要求1-34的任一项的方法、用途或组合物，其中至少一种化合物是E3330。
36. 权利要求1-34的任一项的方法、用途或组合物，其中至少一种化合物不同于E3330。
37. 前述权利要求的任一项的方法，其还包括给予一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。
38. 前述权利要求的任一项的用途，其中所述药物还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。
39. 前述权利要求的任一项的组合物，其还包含一种或多种抗白血病化疗剂或一种或多种抗白血病酶抑制剂，或它们的组合。
40. 前述权利要求的任一项的方法、用途或组合物，其中所述白血病是急性成淋巴细胞白血病(ALL)。
41. 权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是儿童ALL。
42. 权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是婴儿ALL。
43. 权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是T-细胞ALL (T-ALL)。
44. 权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是复发性ALL。
45. 权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是顽固性ALL。
46. 权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗药性ALL。
47. 权利要求40的方法、用途或组合物，其中所述白血病是抗糖皮质激素ALL。
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