KR20140136436A - 백혈병을 치료하기 위한 화합물과 방법 - Google Patents

백혈병을 치료하기 위한 화합물과 방법 Download PDF

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마크 알. 켈레이
멜리싸 엘. 피쉘
안젤로 에이. 카르도소
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인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션
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Abstract

백혈병을 치료하기 위한 화합물, 방법, 그리고 화합물의 용도와 이들의 제약학적 조성물이 본원에서 설명된다. 특히, 다양한 형태에서 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)을 치료하기 위한 화합물, 방법, 그리고 화합물의 용도와 이들의 제약학적 조성물이 본원에서 설명된다.

Description

백혈병을 치료하기 위한 화합물과 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING LEUKEMIA}
기술 분야
본원에서 설명된 발명은 백혈병을 치료하기 위한 화합물, 방법, 그리고 화합물의 용도와 이들의 제약학적 조성물에 관계한다. 본원에서 설명된 발명은 또한, 다양한 형태에서 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)을 치료하기 위한 화합물, 방법, 그리고 화합물의 용도와 이들의 제약학적 조성물에 관계한다.
발명의 배경과 요약
급성 림프모구성 백혈병 (ALL)은 가장 빈번한 소아 암인데, T-세포 ALL이 이들 사례의 약 15%를 차지한다. T-세포 ALL은 형질전환된 T-세포의 탈조절된 확장으로 특징되는 림프증식성 질환이다. 치료에서 성공에도 불구하고, 백혈병 재발, 난치성 질환, 유도 실패, 그리고 유아 백혈병은 소아 ALL과 소아 T-ALL뿐만 아니라 성인병에서 중대한 과제를 대표하고, 그리고 이들 질환은 여전히 난치성이다. 특히, T-세포 ALL (T-ALL)에서, 질병 재발 및 전통적인 요법에 대한 결함성 반응은 불량한 예후와 연관된다. 이런 이유로, 재발성 ALL에 대한 신규하고 더욱 효과적인 요법의 개발이 필요하다.
이전 시도는 백혈병 재발, 난치성 T-세포 백혈병에서 중요한 분자 작동체 (molecular effector)를 성공적으로 파괴하거나 또는 제거할 수 있는 접근법을 개발하기 위해 이루어졌고, 그리고 T-ALL의 분자 특징화에서 진전은 더욱 선별적이고 효과적인 표적화된 요법의 개발 기대를 높였다. 하지만, 이런 진전에도 불구하고, 핵심 종양원성 드라이버 (oncogenic driver), 예를 들면, Notch 신호전달, 또는 단일 분자 작동체를 표적으로 하는 개입은 제한된 효능을 보였다. 백혈병 세포에서 복수의 상보성, 비-재발성 신호전달 경로의 활성을 조절하고, 종양원성 신호와 미세환경 단서를 통합하는 마스터 분자 조절물질을 확인해야 하는 과제가 여전히 남아있다.
별개의 분자 경로를 파괴하기 위해 복수 약물을 이용하는 것에 대한 대안은 복수의 신호전달 캐스케이드, 예를 들면, 상류 신호가 관여하는 별개의 전사 인자 (transcription factor, TF) (종양원성 사건, 사이토킨)의 활성을 조절하는 기능을 하는 중심 분자를 표적으로 하는 것이다. 본원에서 설명된 화합물, 조성물, 그리고 방법은 약제 내성 (drug resistance)과 종양 세포의 유지, 특히 진전된 질환과 암 재발에서 핵심 기능을 매개하거나 또는 조절하는 복수의 신호전달 경로를 표적으로 한다.
본원에서, Ref-1의 산화 환원 기능의 선별적 저해는 다양한 형태에서 ALL을 비롯한 백혈병을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 백혈병 약제 내성과 ALL 재발에서 Ref-1의 역할은 지금까지 알려진 바가 없다. 본원에서, 인간 백혈병 T-ALL 세포를 비롯한 백혈병 세포는 Ref-1을 발현하는 것으로 밝혀졌다. 이에 더하여, 본원에서 하기 내용이 밝혀졌다.
이론에 한정됨 없이, 본원에서, ALL은 Ref-1의 산화 환원 기능을 선별적으로 저해함으로써 치료가능한 것으로 생각된다. Ref-1의 산화 환원 기능을 저해하기 위한 화합물과 방법이 본원에서 설명된다. 이론에 한정됨 없이, 본원에서 또한, ALL은 STAT3 신호전달을 간섭함으로써 치료가능한 것으로 생각된다. STAT3 신호전달을 직접적으로 간섭하고, 그리고 STAT3 신호전달을 간접적으로 간섭하기 위한 방법이 본원에서 설명된다.
본 발명의 한 예시적인 구체예에서, 하기 화학식의 최소한 하나의 Ref-1 산화 환원 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 백혈병을 치료하기 위한 방법이 제시된다:
Figure pct00001
,
여기서 R, RA, X와 Y는 하기에 정의된다.
이에 더하여, R, RA, X와 Y 각각의 다양한 속과 아속이 본원에서 설명된다. 본원에서 설명된 R, RA, X와 Y 각각의 다양한 속과 아속의 모든 가능한 조합은 본원에서 설명된 발명의 화합물의 추가의 예시적인 구체예를 나타내는 것으로 이해된다. 화합물의 이들 추가의 예시적인 구체예 각각은 본원에서 설명된 임의의 조성물, 방법, 및/또는 용도에서 이용될 수 있는 것으로 더욱 이해된다.
다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 화합물을 내포하는 제약학적 조성물 역시 본원에서 설명된다. 한 양상에서, 이들 조성물은 본원에서 개시된 바와 같은 백혈병을 앓는 환자를 치료하기 위한 하나 또는 그 이상의 화합물의 치료 효과량을 포함한다. 이들 조성물은 다른 치료 활성 화합물, 및/또는 하나 또는 그 이상의 담체, 희석제, 부형제 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 요소 및/또는 성분을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 다른 구체예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 백혈병을 앓는 환자를 치료하기 위해 화합물과 제약학적 조성물을 이용하기 위한 방법 역시 본원에서 설명된다. 한 양상에서, 이들 방법은 본원에서 개시된 바와 같은 백혈병을 앓는 환자에 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물 및/또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양상에서, 이들 방법은 본원에서 개시된 바와 같은 백혈병을 앓는 환자를 치료하기 위한 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물 및/또는 조성물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 백혈병을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 이들 화합물과 조성물의 용도 역시 본원에서 설명된다. 한 양상에서, 이들 약제는 본원에서 개시된 바와 같은 백혈병을 앓는 환자를 치료하기 위한 하나 또는 그 이상의 화합물 및/또는 조성물의 치료 효과량을 포함한다.
본원에서 설명된 화합물은 단독으로, 또는 동일한 또는 상이한 작용 방식에 의해 치료적으로 효과적일 수 있는 화합물을 비롯하여, 본원에서 개시된 바와 같은 백혈병을 치료하는데 유용한 다른 화합물과 공동으로 이용될 수 있는 것으로 본원에서 인정된다. 이에 더하여, 본원에서 설명된 화합물은 본원에서 개시된 바와 같은 백혈병의 다른 증상을 치료하기 위해 투여되는 다른 화합물과 공동으로 이용될 수 있는 것으로 본원에서 인정된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 E3330으로 치료된 재발성 ALL 환자로부터 유래된 TAIL7 세포의 용량 반응 생존력을 도시한다.
도 2A는 TAIL7-덱사메타손 내성 세포 (열린 막대), 그리고 TAIL7 세포 (채워진 막대)에 대한 E3330의 효능을 농도 (μM)의 함수로서 도시한다. 도 2B는 TAIL7-덱사메타손 내성 세포 (열린 막대), 그리고 TAIL7 세포 (채워진 막대)에 대한 실시예 5a, 5c와 5e의 효능을 농도 (μM)의 함수로서 도시한다.
도 3A는 3명의 환자 P3, PR, 그리고 PB로부터 T-ALL 일차 세포에 대한 E3330의 효능을 농도 (μM)의 함수로서 도시한다. 도 2B는 3명의 환자 P3, PR, 그리고 PB로부터 T-ALL 일차 세포에 대한 실시예 5a, 5c와 5e의 효능을 농도 (μM)의 함수로서 도시한다.
도 4는 T-ALL 세포에서 E3330에 의한 Ref-1의 차단을 도시한다. E3330은 5일 (d1-d5)의 기간에 걸쳐, 전통적인 아넥신 V/PI 검정에서 측정될 때, 백혈병 세포 아폽토시스를 유도하고, 여기서 C = 운반제 대조, E1 = 25 μM E3330, 그리고 E2 = 40 μM E3330이다.
도 5는 NF κB 전사활성화를 차단하는데 있어서 E3330 (●), 그리고 실시예 5a (◆), 5c (■)와 5e (▼)의 효능을 도시한다.
도 6은 말기 Notch (ICN)-유도된 T-ALL을 앓는 생쥐의 골수 (BM), 흉선 (T)과 비장 (S)으로부터 수확된 백혈병 세포에 대한 E3330의 효능을 도시한다.
도 7A는 재발성 T-ALL 환자로부터 획득된 내성 Jurkat, SupT1, MOLT4, 그리고 HPB-ALL T-ALL 세포주에 대한 E3330의 효능을 농도 (μM)의 함수로서 도시한다. 도 7B는 재발성 T-ALL 환자로부터 획득된 내성 Jurkat, SupT1, MOLT4, 그리고 HPB-ALL T-ALL 세포주에 대한 실시예 5a, 5c와 5e의 효능을 농도 (μM)의 함수로서 도시한다.
도 8A는 운반제와 비교하여, 고정된 분량 (20 μM)의 E3330 (E)로 독소루비신의 강화를 도시한다. 도 8B는 운반제와 비교하여, 고정된 분량 (20 μM)의 E3330 (E)으로 STATTIC의 강화를 도시한다.
도 9A는 말초혈 (PB) 내에 인간 T-ALL 블라스트 (huCD45+) 세포의 존재에 의해 결정될 때, 백혈병의 이종이식편 모델에서 운반제 대조와 비교하여 E3330과 실시예 5c의 효능을 도시한다. 도 9B는 골수 (BM) 내에서 인간 T-ALL 블라스트 (huCD45+) 세포의 존재에 의해 결정될 때, 백혈병의 이종이식편 모델에서 운반제 대조와 비교하여 E3330과 실시예 5c의 효능을 도시한다.
상세한 설명
한 구체예에서, 병든 환자에서 백혈병을 치료하기 위한 방법이 제시되고, 상기 방법은 하기 화학식의 최소한 하나의 Ref-1 산화 환원 저해제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
여기서:
RA는 수소와 알콕시에서 각각 선택되는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 RA는 둘 모두 수소는 아니고; 또는
RA는 선택적으로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
R은 수소 또는 할로이거나, 또는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
X는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 그리고
Y는 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드를 형성한다.
상기의 한 구체예에서, 각 RA는 알콕시이다. 추가의 구체예에서, 각 RA는 메톡시이다.
상기의 다른 구체예에서, RA는 선택적으로 치환된 벤조를 나타낸다. 추가의 구체예에서, RA는 벤조를 나타낸다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 한 구체예에서, R은 알킬 또는 헤테로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 추가의 구체예에서, R은 선택적으로 치환된 알킬이다. 다른 추가의 구체예에서, R은 알킬이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, R은 알콕시이다. 추가의 구체예에서, R은 메톡시이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, R은 알킬티오이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 한 구체예에서, X는 선택적으로 치환된 알킬렌이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, X는 에폭시 알킬렌이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, X는 선택적으로 치환된 알케닐렌이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, X는 알킬 치환된 알케닐렌이다. 추가의 구체예에서, X는 2-알킬에티에닐렌이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 한 구체예에서, Y는 OH이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, Y는 에스테르를 형성한다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, Y는 아미드를 형성한다.
한 구체예에서, Y는 N(R1)2이고, 여기서 각 R1은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 그리고 시클로헤테로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 양쪽 R1은 부착된 질소와 함께 합쳐 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성한다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 R1은 히드록시알킬이다. 다른 구체예에서, 최소한 하나의 R1은 폴리히드록시알킬이다. 다른 구체예에서, 각 R1은 선택적으로 치환된 알킬이다. 다른 구체예에서, 각 R1은 알킬이다. 다른 구체예에서, 양쪽 R1은 부착된 질소와 함께 합쳐 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 그리고 모르폴린으로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성한다.
다른 구체예에서, Y는 NR2OR2이고, 여기서 각 R2는 수소, 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬, 그리고 시클로헤테로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, 그리고 프로드러그 기이거나, 또는 양쪽 R2는 부착된 질소와 산소와 함께 합쳐 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성한다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 R2는 수소이다. 다른 구체예에서, 최소한 하나의 R2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 추가의 구체예에서, 최소한 하나의 R2는 알킬이다. 다른 구체예에서, 양쪽 R2는 부착된 질소와 산소와 함께 합쳐 옥사졸리딘, 옥사진, 그리고 옥사자핀으로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성한다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 한 구체예에서, 최소한 하나의 Ref-1 산화 환원 저해제는 E3330 (일명, APX3330)이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 하나의 Ref-1 산화 환원 저해제는 E3330이 아니다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예는 항백혈병성 화학치료제 또는 항백혈병성 효소 저해제를 더욱 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
상기 중에서 임의의 한 가지의 한 구체예에서, 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)이다. 상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, 백혈병은 소아 (아동) ALL이다. 상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, 백혈병은 유아 ALL이다. 상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, 백혈병은 T-세포 ALL (T-ALL)이다. 상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, 백혈병은 재발성 ALL이다. 상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, 백혈병은 난치성 ALL이다. 상기 중에서 임의의 한 가지의 다른 구체예에서, 백혈병은 약제내성 ALL이다. 추가의 구체예에서, 백혈병은 글루코코르티코이드-내성 ALL이다.
본 발명의 일부 예시적인 구체예는 하기 열거 조항에 의해 설명된다:
1. 환자에서 백혈병을 치료하기 위한 방법, 여기서 상기 방법은 하기 화학식의 최소한 하나의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
여기서:
RA는 수소와 알콕시에서 각각 선택되는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 RA는 둘 모두 수소는 아니고; 또는
RA는 선택적으로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
R은 수소 또는 할로이거나, 또는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
X는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 그리고
Y는 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드를 형성한다.
2. 백혈병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 하나 또는 그 이상의 화합물의 용도, 여기서 최소한 하나의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00004
여기서:
RA는 수소와 알콕시에서 각각 선택되는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 RA는 둘 모두 수소는 아니고; 또는
RA는 선택적으로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
R은 수소 또는 할로이거나, 또는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
X는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 그리고
Y는 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드를 형성한다.
3. 백혈병을 치료하기 위한 조성물, 여기서 상기 조성물은 하기 화학식의 최소한 하나의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00005
여기서:
RA는 수소와 알콕시에서 각각 선택되는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 RA는 둘 모두 수소는 아니고; 또는
RA는 선택적으로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
R은 수소 또는 할로이거나, 또는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
X는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 그리고
Y는 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드를 형성한다.
4. 조항 1 내지 3중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 더욱 포함한다.
5. 조항 1 내지 4중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 화합물은 Ref-1 산화 환원 기능의 선별적 저해제이다.
6. 조항 1 내지 5중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 각 RA는 알콕시이다.
7. 조항 1 내지 5중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 각 RA는 메톡시이다.
8. 조항 1 내지 5중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 RA는 선택적으로 치환된 벤조를 나타낸다.
9. 조항 1 내지 5중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 RA는 벤조를 나타낸다.
10. 조항 1 내지 9중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 R은 알킬 또는 헤테로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
11. 조항 1 내지 9중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 R은 선택적으로 치환된 알킬이다.
12. 조항 1 내지 9중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 R은 알킬이다.
13. 조항 1 내지 9중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 R은 알콕시이다.
14. 조항 1 내지 9중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 R은 메톡시이다.
15. 조항 1 내지 9중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 R은 알킬티오이다.
16. 조항 1 내지 15중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 X는 선택적으로 치환된 알킬렌이다.
17. 조항 1 내지 15중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 X는 에폭시 알킬렌이다.
18. 조항 1 내지 15중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 X는 선택적으로 치환된 알케닐렌이다.
19. 조항 1 내지 15중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 X는 알킬 치환된 알케닐렌이다.
20. 조항 1 내지 15중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 X는 2-알킬에티에닐렌이다.
21. 조항 1 내지 20중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 Y는 OH이다.
22. 조항 1 내지 20중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 Y는 에스테르를 형성한다.
23. 조항 1 내지 20중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 Y는 아미드를 형성한다.
24. 조항 1 내지 20중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 Y는 N(R1)2이고, 여기서 각 R1은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 그리고 시클로헤테로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 양쪽 R1은 부착된 질소와 함께 합쳐 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성한다.
25. 조항 24의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 최소한 하나의 R1은 히드록시알킬이다.
26. 조항 24의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 최소한 하나의 R1은 폴리히드록시알킬이다.
27. 조항 24의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 각 R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
28. 조항 24의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 각 R1은 알킬이다.
29. 조항 24의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 양쪽 R1은 부착된 질소와 함께 합쳐 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 그리고 모르폴린으로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성한다.
30. 조항 1 내지 20중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 Y는 NR2OR2이고, 여기서 각 R2는 수소, 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬, 그리고 시클로헤테로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, 그리고 프로드러그 기이거나, 또는 양쪽 R2는 부착된 질소와 산소와 함께 합쳐 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성한다.
31. 조항 30의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 최소한 하나의 R2는 수소이다.
32. 조항 30의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 최소한 하나의 R2는 선택적으로 치환된 알킬이다.
33. 조항 30의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 최소한 하나의 R2는 알킬이다.
34. 조항 30의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 양쪽 R2는 부착된 질소와 산소와 함께 합쳐 옥사졸리딘, 옥사진, 그리고 옥사자핀으로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성한다.
35. 조항 1 내지 34중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 최소한 하나의 화합물은 E3330이다.
36. 조항 1 내지 34중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 최소한 하나의 화합물은 E3330이 아니다.
37. 전술한 조항중에서 임의의 한 가지의 방법, 여기서 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 화학치료제 또는 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 효소 저해제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함한다.
38. 전술한 조항중에서 임의의 한 가지의 용도, 여기서 약제는 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 화학치료제 또는 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 효소 저해제, 또는 이들의 조합을 더욱 포함한다.
39. 전술한 조항중에서 임의의 한 가지의 조성물, 여기서 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 화학치료제 또는 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 효소 저해제, 또는 이들의 조합을 더욱 포함한다.
40. 전술한 조항중에서 임의의 한 가지의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)이다.
41. 조항 40의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 백혈병은 소아 ALL이다.
42. 조항 40의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 백혈병은 유아 ALL이다.
43. 조항 40의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 백혈병은 T-세포 ALL (T-ALL)이다.
44. 조항 40의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 백혈병은 재발성 ALL이다.
45. 조항 40의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 백혈병은 난치성 ALL이다.
46. 조항 40의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 백혈병은 약제내성 ALL이다.
47. 조항 40의 방법, 용도, 또는 조성물, 여기서 백혈병은 글루코코르티코이드-내성 ALL이다.
전술한 구체예와 하기 구체예 각각에서, 상기 화학식은 이들 화합물의 모든 제약학적으로 허용되는 염을 포함하고 대표할 뿐만 아니라, 화학식 화합물의 임의의 모든 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일정한 기능 기, 예를 들면, 히드록시, 아미노, 그리고 기타 기는 이들 화합물의 다양한 물리적 형태에서, 물 및/또는 다양한 용매로 복합물 및/또는 배위 화합물을 형성하는 것으로 인정된다. 따라서, 상기 화학식은 이들 다양한 수화물 및/또는 용매화물을 포함하고 대표하는 것으로 이해된다. 전술한 구체예와 하기 구체예 각각에서, 상기 화학식은 또한, 개별적으로 및 임의의 모든 가능한 혼합물에서 각각의 가능한 이성질체, 예를 들면, 입체이성질체 (stereoisomer)와 기하학적 이성질체 (geometric isomer)를 포함하고 대표하는 것으로 이해된다. 전술한 구체예와 하기 구체예 각각에서, 상기 화학식은 또한, 이들 화합물의 임의의 모든 결정성 형태, 부분적으로 결정성 형태, 그리고 비결정성 및/또는 무정형 형태를 포함하고 대표하는 것으로 이해된다.
전술한 구체예 각각은 본원에서 설명된 구체예의 부분집합을 산출하기 위해 화학적으로 적절한 방식에서 합동될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 이와 같은 모든 부분집합 역시 본원에서 설명된 발명의 예시적인 구체예인 것으로 더욱 이해된다.
본원에서 설명된 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 내포하거나, 또는 만약 그렇지 않으면, 복수의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 본원에서 설명된 발명은 임의의 특정 입체화학적 요건 (stereochemical requirement)에 한정되지 않고, 그리고 이들 화합물, 그리고 이들을 포함하는 조성물, 방법, 용도와 약제는 광학적으로 순수하거나, 또는 거울상이성질체의 라세미 혼합물과 기타 혼합물, 부분입체이성질체의 다른 혼합물 등을 비롯한 다양한 입체이성질성 혼합물 중에서 한 가지일 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 입체이성질체의 이런 혼합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심에서 단일 입체화학적 배열 (single stereochemical configuration)을 포함하면서, 하나 또는 그 이상의 다른 키랄 중심에서 입체화학적 배열의 혼합물을 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
유사하게, 본원에서 설명된 화합물은 기하학적 중심 (geometric center), 예를 들면, 시스 (cis), 트랜스 (trans), E, 그리고 Z 이중 결합을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 발명은 임의의 특정 기하학적 이성질체 요건에 한정되지 않고, 그리고 이들 화합물, 그리고 이들을 포함하는 조성물, 방법, 용도와 약제는 순수하거나, 또는 다양한 기하학적 이성질체 혼합물 중에서 한 가지일 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 기하학적 이성질체의 이런 혼합물은 하나 또는 그 이상의 이중 결합에서 단일 배열을 포함하면서, 하나 또는 그 이상의 다른 이중 결합에서 기하학적 구조의 혼합물을 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 선택적으로 가지화된 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알케닐"과 "알키닐"은 선택적으로 가지화된 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 그리고 최소한 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 포함한다. 알키닐은 또한, 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 일정한 구체예에서, 알킬은 유리하게는, C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, 그리고 C1-C4를 비롯한 제한된 길이를 갖는 것으로 더욱 이해된다. 일정한 구체예에서 알케닐 및/또는 알키닐은 각각, 유리하게는 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 그리고 C2-C4를 비롯한 제한된 길이를 갖는 것으로 더욱 이해된다. 본원에서, 더욱 짧은 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기는 화합물에 더욱 적은 친유성 (lipophilicity)을 부가하고, 따라서 상이한 약동학적 행태 (pharmacokinetic behavior)를 가질 것으로 인정된다. 예시적인 알킬 기는 제한 없이, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이다.
알킬렌은 알칸디일 기, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 표시한다. 알케닐렌은 결합이 동일한 탄소 상에 있지 않은 알켄디일 기, 예를 들면, 에테닐렌 (1,2-에텐디일)을 표시한다. 알키닐렌은 알킨디일 기, 예를 들면, 에티닐렌을 표시한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 선택적으로 가지화된 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 여기서 사슬 중에서 최소한 일부는 환상이다. 시클로알킬알킬은 시클로알킬의 부분집합인 것으로 이해된다. 시클로알킬은 다중환상일 수 있는 것으로 이해된다. 예시적인 시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로프로필, 시클로펜틸에트-2-일, 아다만틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 선택적으로 가지화된 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 그리고 최소한 하나의 이중 결합을 포함하고, 여기서 사슬의 최소한 일부는 환상이다. 하나 또는 그 이상의 이중 결합은 시클로알케닐의 환상 부분 및/또는 시클로알케닐의 비-환상 부분 내에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 시클로알케닐알킬과 시클로알킬알케닐은 각각, 시클로알케닐의 부분집합인 것으로 이해된다. 시클로알킬은 다중환상일 수 있는 것으로 이해된다. 예시적인 시클로알케닐에는 시클로펜테닐, 시클로헥실에텐-2-일, 시클로헵테닐프로페닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐을 형성하는 사슬은 유리하게는, C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6, 그리고 C5-C6을 비롯한 한정된 길이를 갖는 것으로 더욱 이해된다. 본원에서, 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐을 각각 형성하는 더욱 짧은 알킬 및/또는 알케닐 사슬은 화합물에 더욱 적은 친유성 (lipophilicity)을 부가하고, 따라서 상이한 약동학적 행태 (pharmacokinetic behavior)를 가질 것으로 인정된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 탄소와 최소한 하나의 헤테로원자 둘 모두를 포함하고, 그리고 선택적으로 가지화되는 원자의 사슬을 포함한다. 예시적인 헤테로원자에는 질소, 산소, 그리고 황이 포함된다. 일정한 변형에서, 예시적인 헤테로원자에는 또한, 인, 그리고 셀레늄이 포함된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 헤테로시클릴과 헤테로환을 비롯한 용어 "시클로헤테로알킬"은 탄소와 최소한 하나의 헤테로원자, 예를 들면, 헤테로알킬 둘 모두를 포함하고, 그리고 선택적으로 가지화되는 원자의 사슬을 포함하고, 여기서 사슬의 최소한 일부는 환상이다. 예시적인 헤테로원자에는 질소, 산소, 그리고 황이 포함된다. 일정한 변형에서, 예시적인 헤테로원자에는 또한, 인, 그리고 셀레늄이 포함된다. 예시적인 시클로헤테로알킬에는 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리디닐 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일환상과 다중환상 방향족 탄소환상 기를 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에서 설명된 예시적인 방향족 탄소환상 기에는 페닐, 나프틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로환상 기를 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 방향족 헤테로환상 기에는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 그리고 디알킬아미노 기를 포함하고, 여기서 디알킬아미노 내에 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다 (즉, 알킬알킬아미노). 예시적으로, 아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 등이 포함된다. 이에 더하여, 아미노가 다른 용어, 예를 들면 아미노알킬, 또는 아실아미노를 수식하거나 또는 이에 의해 수식될 때, 용어 아미노의 상기 변형은 그 안에 포함되는 것으로 이해된다. 예시적으로, 아미노알킬에는 H2N-알킬, 메틸아미노알킬, 에틸아미노알킬, 디메틸아미노알킬, 메틸에틸아미노알킬 등이 포함된다. 예시적으로, 아실아미노에는 아실메틸아미노, 아실에틸아미노 등이 포함된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미노와 이의 유도체"는 본원에서 설명된 아미노, 그리고 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 헤테로알킬아미노, 헤테로알케닐아미노, 헤테로알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 시클로헤테로알킬아미노, 시클로헤테로알케닐아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아릴알케닐아미노, 아릴알키닐아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알케닐아미노, 헤테로아릴알키닐아미노, 아실아미노 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 용어 "아미노 유도체"는 또한, 요소, 카르밤산염 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "히드록시와 이의 유도체"는 OH, 그리고 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 헤테로알킬옥시, 헤테로알케닐옥시, 헤테로알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 시클로헤테로알킬옥시, 시클로헤테로알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알케닐옥시, 아릴알키닐옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알키닐옥시, 아실옥시 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 용어 "히드록시 유도체"는 또한, 카르밤산염 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "티오와 이의 유도체"는 SH, 그리고 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 헤테로알킬티오, 헤테로알케닐티오, 헤테로알키닐티오, 시클로알킬티오, 시클로알케닐티오, 시클로헤테로알킬티오, 시클로헤테로알케닐티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아릴알케닐티오, 아릴알키닐티오, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알케닐티오, 헤테로아릴알키닐티오, 아실티오 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 용어 "티오 유도체"는 또한, 티오카르밤산염 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아실"은 포르밀, 그리고 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 헤테로알킬카르보닐, 헤테로알케닐카르보닐, 헤테로알키닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알케닐카르보닐, 시클로헤테로알킬카르보닐, 시클로헤테로알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알케닐카르보닐, 아릴알키닐카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴알킬카르보닐, 헤테로아릴알케닐카르보닐, 헤테로아릴알키닐카르보닐, 아실카르보닐 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "카르보닐과 이의 유도체"는 C(O), C(S), C(NH) 기 및 이들의 치환된 아미노 유도체를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "카르복실산과 이의 유도체"는 C02H 기와 이의 염, 그리고 이의 에스테르와 아미드, 그리고 CN을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "술핀산 또는 이의 유도체"는 S02H와 이의 염, 그리고 이의 에스테르와 아미드를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "술폰산 또는 이의 유도체"는 SO3H와 이의 염, 그리고 이의 에스테르와 아미드를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "술포닐"은 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 헤테로알킬술포닐, 헤테로알케닐술포닐, 헤테로알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알케닐술포닐, 시클로헤테로알킬술포닐, 시클로헤테로알케닐술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴알케닐술포닐, 아릴알키닐술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알케닐술포닐, 헤테로아릴알키닐술포닐, 아실술포닐 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포스핀산 또는 이의 유도체"는 P(R)02H와 이의 염, 그리고 이의 에스테르와 아미드를 포함하고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포스폰산 또는 이의 유도체"는 P03H2와 이의 염, 그리고 이의 에스테르와 아미드를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "히드록실아미노와 이의 유도체"는 NHOH, 그리고 알킬옥실NH, 알케닐옥실NH, 알키닐옥실NH, 헤테로알킬옥실NH, 헤테로알케닐옥실NH, 헤테로알키닐옥실NH, 시클로알킬옥실NH, 시클로알케닐옥실NH, 시클로헤테로알킬옥실NH, 시클로헤테로알케닐옥실NH, 아릴옥실NH, 아릴알킬옥실NH, 아릴알케닐옥실NH, 아릴알키닐옥실NH, 헤테로아릴옥실NH, 헤테로아릴알킬옥실NH, 헤테로아릴알케닐옥실NH, 헤테로아릴알키닐옥실NH, 아실옥시 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "히드라지노와 이의 유도체"는 알킬NHNH, 알케닐NHNH, 알키닐NHNH, 헤테로알킬NHNH, 헤테로알케닐NHNH, 헤테로알키닐NHNH, 시클로알킬NHNH, 시클로알케닐NHNH, 시클로헤테로알킬NHNH, 시클로헤테로알케닐NHNH, 아릴NHNH, 아릴알킬NHNH, 아릴알케닐NHNH, 아릴알키닐NHNH, 헤테로아릴NHNH, 헤테로아릴알킬NHNH, 헤테로아릴알케닐NHNH, 헤테로아릴알키닐NHNH, 아실NHNH 등을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 본원에서 이용된 바와 같이, 선택적으로 치환되는 라디칼 상에서 다른 기능 기로 수소 원자의 대체를 포함한다. 이런 다른 기능 기에는 예시적으로, 아미노, 히드록실, 할로, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산과 이의 유도체, 카르복실산과 이의 유도체 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 예시적으로, 아미노, 히드록실, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 및/또는 술폰산 중에서 임의의 한 가지가 선택적으로 치환된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된 아릴" 및 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 다른 기능 기로 수소 원자의 대체를 포함한다. 이런 다른 기능 기에는 예시적으로, 아미노, 히드록실, 할로, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산과 이의 유도체, 카르복실산과 이의 유도체 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 예시적으로, 아미노, 히드록실, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 및/또는 술폰산 중에서 임의의 한 가지가 선택적으로 치환된다.
예시적인 치환기에는 라디칼 -(CH2)xZX가 포함되지만 이에 국한되지 않고, 여기서 x는 0-6의 정수이고, 그리고 ZX는 할로겐, 히드록시, C1-C6 알카노일옥시를 비롯한 알카노일옥시, 선택적으로 치환된 아로일옥시, C1-C6 알킬을 비롯한 알킬, C1-C6 알콕시를 비롯한 알콕시, C3-C8 시클로알킬을 비롯한 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시를 비롯한 시클로알콕시, C2-C6 알케닐을 비롯한 알케닐, C2-C6 알키닐을 비롯한 알키닐, C1-C6 할로알킬을 비롯한 할로알킬, C1-C6 할로알콕시를 비롯한 할로알콕시, C3-C8 할로시클로알킬을 비롯한 할로시클로알킬, C3-C8 할로시클로알콕시를 비롯한 할로시클로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노, 아미노알킬, C1-C6 알킬아미노알킬, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노알킬, 시아노, 그리고 니트로에서 선택되고; 또는 ZX는 -C02R4 및 -CONR5R6에서 선택되고, 여기서 R4, R5, 그리고 R6은 각 경우에, 수소, C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 그리고 헤테로아릴-C1-C6 알킬에서 각각 독립적으로 선택된다.
용어 "프로드러그"는 본원에서 이용된 바와 같이, 생물체에 투여될 때, 하나 또는 그 이상의 자발적인 화학 반응(들), 효소-촉진된 화학 반응(들), 및/또는 대사 화학 반응(들), 또는 이들의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 산출하는 임의의 화합물을 일반적으로 지칭한다. 생체내에서, 프로드러그는 전형적으로, 더욱 약리학적으로 활성 약물을 해방하거나 재생하는 효소 (가령, 에스테라아제, 아미다아제, 포스파타아제 등), 단순한 생화학, 또는 다른 생체내 과정에 의해 작동된다. 이러한 활성화는 프로드러그의 투여 이전에, 투여 이후에, 또는 투여 동안 호스트에 투여되는 내인성 호스트 효소 또는 비-내인성 효소의 작용을 통해 발생할 수 있다. 프로드러그 이용에 관한 추가의 상세는 U.S. Pat. No. 5,627,165; 그리고 Pathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)에서 설명된다. 전술한 간행물, 그리고 본원에서 언급된 각 추가의 간행물은 본원에 참조로서 편입되는 것으로 이해된다. 프로드러그는 유리하게는, 목적, 예를 들면, 표적화된 전달, 안전성, 안정성 등이 달성되고, 그 이후에 프로드러그를 형성하는 기의 방출된 잔류물이 신속하게 제거된 직후에, 본래 약물로 전환되는 것으로 인정된다.
프로드러그는 화합물 상에 존재하는 하나 또는 그 이상의 기능 기, 예를 들면, -OH-, -SH, -C02H, -NR2로 생체내에서 궁극적으로 개열하는 기를 부착함으로써, 본원에서 설명된 화합물로부터 제조될 수 있다. 예시적인 프로드러그에는 기가 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬인 카르복실산염 에스테르뿐만 아니라 부착된 기가 아실 기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 인산염 또는 황산염인 히드록실, 티올과 아민의 에스테르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 활성 에스테르로 지칭되는 예시적인 에스테르에는 1-인다닐, N-옥시숙신이미드; 아실옥시알킬 기, 예를 들면, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-아세톡시에틸, β-피발로일옥시에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로프-1-일, (1-아미노에틸)카르보닐옥시메틸 등; 알콕시카르보닐옥시알킬 기, 예를 들면, 에톡시카르보닐옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸, β-에톡시카르보닐옥시에틸 등; 디-저급 알킬아미노 알킬 기, 예를 들면, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 등을 비롯한 디알킬아미노알킬 기; 2-(알콕시카르보닐)-2-알케닐 기, 예를 들면, 2-(이소부톡시카르보닐) 펜트-2-에닐, 2-(에톡시카르보닐)부트-2-에닐 등; 그리고 락톤 기, 예를 들면, 프탈리딜, 디메톡시프탈리딜 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
추가의 예시적인 프로드러그는 본원에서 설명된 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증가시키는 기능을 하는 화학적 모이어티 (chemical moiety), 예를 들면, 아미드 또는 인 기를 내포한다. 아미노 기에 대한 추가의 예시적인 프로드러그에는 (C3-C20)알카노일; 할로-(C3-C20)알카노일; (C3-C20)알케노일; (C4-C7)시클로알카노일; (C3-C6)-시클로알킬(C2-C16)알카노일; 선택적으로 치환된 아로일, 예를 들면, 치환되지 않은 아로일, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오르메탄술포닐옥시, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개 치환기 (이들 각각은 하나 또는 그 이상의 1 내지 3개 할로겐 원자로 선택적으로 더욱 치환된다)에 의해 치환된 아로일; 선택적으로 치환된 아릴(C2-C16)알카노일 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C2-C16)알카노일, 예를 들면, 치환되지 않거나, 또는 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개 치환기 (이들 각각은 1 내지 3개 할로겐 원자로 선택적으로 더욱 치환된다)에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼; 그리고 헤테로아릴 모이어티에서 O, S와 N에서 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자 및 알카노일 모이어티에서 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알카노일, 예를 들면, 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 시아노, 트리플루오르메탄술포닐옥시, (C1-C3)알킬, 그리고 (C1-C3)알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개 치환기 (이들 각각은 1 내지 3개 할로겐 원자로 선택적으로 더욱 치환된다)에 의해 치환된 헤테로아릴 라디칼이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 예시된 이들 기는 실례이고, 전체를 포괄하지 않고, 그리고 전통적인 과정에 의해 제조될 수 있다.
프로드러그는 그 자체로, 유의미한 생물학적 활성을 갖지 않을 수도 있지만, 생물학적 활성이거나 또는 생물학적 활성 화합물의 전구체인 본원에서 설명된 화합물을 생산하기 위해 생체내 투여 후, 하나 또는 그 이상의 자발적인 화학 반응(들), 효소-촉진된 화학 반응(들), 및/또는 대사 화학 반응(들), 또는 이들의 조합을 겪는 것으로 이해된다. 하지만, 일부 경우에, 프로드러그는 생물학적으로 활성인 것으로 인정된다. 또한, 프로드러그는 종종, 개선된 경구 생체이용효율 (oral bioavailability), 약력학적 반감기 (pharmacodynamic half-life) 등을 통해 약물 효능 또는 안전성을 개선하는 역할을 하는 것으로 인정된다. 프로드러그는 또한, 바람직하지 않은 약물 성질을 단순히 엄폐하거나 또는 약물 전달을 개선하는 기를 포함하는 본원에서 설명된 화합물의 유도체를 지칭한다. 가령, 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물은 유리하게는 차단되거나 최소화되는 바람직하지 않은 성질을 나타내고, 임상적 약물 적용에서 약리학적, 제약학적, 또는 약동학적 장벽, 예를 들면, 낮은 경구 약물 흡수, 부위 특이성의 결여, 화학적 불안정성, 독성, 그리고 불량한 환자 수용 (맛없음, 악취, 주사 부위에서 통증 등)을 유발하고, 기타 등등일 수 있다. 본원에서 프로드러그, 또는 가역성 유도체를 이용하는 다른 전략이 약물의 임상적 적용의 최적화에서 유용할 수 있는 것으로 인정된다.
용어 "치료 효과량"은 본원에서 이용된 바와 같이, 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 제약학적 작용제의 양을 지칭한다. 한 양상에서, 치료 효과량은 임의의 의학적 치료에 적용되는 합리적인 이익/위험 비율에서 질환 또는 질환의 증상을 치료하거나 경감할 수 있는 양이다. 하지만, 본원에서 설명된 화합물과 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료 효과적 분량 수준은 치료되는 질환과 질환의 심각도; 이용된 특정 화합물의 활성; 이용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별과 식이: 이용된 특정 화합물의 투여 시기, 투여 루트, 그리고 배출 속도; 치료의 지속 기간; 이용된 특정 화합물과 공동으로 또는 동시에 이용되는 약물; 그리고 당분야의 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에게 널리 공지된 기타 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
또한, 치료 효과량은 단일요법 또는 복합요법을 지칭하는 지에 상관없이, 유리하게는, 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물의 투여 동안 발생할지도 모르는 임의의 독성, 또는 다른 바람직하지 않은 부작용에 대하여 선별되는 것으로 인정된다. 게다가, 본원에서 설명된 공동-요법은 이런 독성, 또는 다른 바람직하지 않은 부작용을 보이는 화합물의 더욱 적은 분량의 투여를 가능하게 하고, 여기서 이들 더욱 적은 분량은 독성의 역치 미만이거나, 또는 공동-요법의 부재에서 만약 그렇지 않으면 투여되는 것보다 치료 윈도우 (therapeutic window)에서 더욱 적은 것으로 인정된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 일반적으로, 특정된 양에서 특정된 성분을 포함하는 임의의 산물뿐만 아니라 특정된 양에서 특정된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 발생하는 임의의 산물을 지칭한다. 본원에서 설명된 조성물은 본원에서 설명된 단리된 화합물로부터 또는 본원에서 설명된 화합물의 염, 용액, 수화물, 용매화물, 그리고 기타 형태로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 이들 조성물은 본원에서 설명된 화합물의 다양한 무정형, 비-무정형, 부분적으로 결정성, 결정성, 및/또는 기타 형태적 형태로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 이들 조성물은 본원에서 설명된 화합물의 다양한 수화물 및/또는 용매화물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에서 설명된 화합물을 인용하는 이런 제약학적 조성물은 본원에서 설명된 화합물의 다양한 형태적 형태 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태 각각, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. 예시적으로, 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 설명된 화합물, 또는 이들을 내포하는 조성물은 본원에서 설명된 방법에 적합한 임의의 전통적인 제형에서 치료 효과량으로 조제될 수 있다. 본원에서 설명된 화합물, 또는 이런 제제를 비롯한 이들을 내포하는 조성물은 공지된 절차 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005) 참조)를 활용하여, 본원에서 설명된 방법을 위한 매우 다양한 전통적인 루트에 의해, 그리고 매우 다양한 제형에서 투여될 수 있다.
용어 "투여"는 본원에서 이용된 바와 같이, 경구 (po), 정맥내 (iv), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피, 흡입, 협점막, 안구, 설하, 질, 직장 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 본원에서 설명된 화합물과 조성물을 환자에 도입하는 모든 수단을 포함한다. 본원에서 설명된 화합물과 조성물은 전통적인 비독성의 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 그리고 운반제를 내포하는 단위 제형 및/또는 제제에 담겨 투여될 수 있다.
경구 투여의 예시적인 루트에는 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등이 포함된다.
비경구 투여를 위한 예시적인 루트에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막외, 요도내, 흉골내, 근육내와 피하뿐만 아니라 비경구 투여의 임의의 다른 공인된 루트가 포함된다.
비경구 투여의 예시적인 수단에는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-없는 주사기와 주입 기술뿐만 아니라 당분야에서 공인된 비경구 투여의 임의의 다른 수단이 포함된다. 비경구 제제는 전형적으로, 부형제, 예를 들면, 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는, 약 3 내지 약 9 범위의 pH에서)를 내포하는 수성 용액이지만, 일부 적용의 경우에 이들은 적절한 운반제, 예를 들면, 무균, 무-발열원 물과 함께 이용되는 무균 비-수성 용액으로서 또는 건조된 형태로서 더욱 적절하게 조제될 수 있다. 무균 조건하에, 예로서 냉동 건조 (lyophilization)에 의한 비경구 제제의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 제약학적 기술을 이용하여 쉽게 달성될 수 있다. 화합물의 비경구 투여는 예시적으로, 식염수 용액의 형태에서 또는 리포좀 내로 통합된 화합물로 수행된다. 화합물 자체가 용해될 만큼 충분히 용해성이 아닌 경우에, 용해제, 예를 들면, 에탄올이 적용될 수 있다.
청구된 조합의 각 화합물의 용량은 투여 방법, 치료되는 질환, 질환의 심각도, 질환이 치료되거나 예방되는 지의 여부, 그리고 치료되는 개체의 연령, 체중과 건강을 비롯한 여러 인자에 좌우된다. 부가적으로, 특정 환자에 대한 게놈약학 (치료제의 약동학적, 약역학적 또는 효능 프로필에 대한 유전형의 효과) 정보가 이용된 용량에 영향을 줄 수 있다.
본원에서 설명된 방법에서, 공동-투여, 또는 조합의 개별 요소는 같은 시기에, 동시에, 순차적으로, 별개로 또는 단일 제약학적 제제에서 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 공동-투여된 화합물 또는 조성물이 별개의 제형에서 투여되는 경우에, 각 화합물에 대해 일일 투여되는 용량의 숫자는 동일하거나 상이할 수 있다. 화합물 또는 조성물은 동일한 또는 상이한 투여 루트를 통해 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 동시적 또는 교대적 섭생에 따라, 치료의 경과 동안 동일하거나 상이한 시점에서, 분할 또는 단일 형태에서 함께 투여될 수 있다.
예시적으로, 투여는 예로서, 질환, 손상 또는 결함의 부위에 국부 투여될 때, 국부 이용을 포함한다. 예시적인 국부 투여는 개복술, 또는 질환, 손상 또는 결함의 부위가 접근가능할 때 다른 시술 동안 수행될 수 있다. 대안으로, 국부 투여는 비경구 전달을 이용하여 수행될 수 있는데, 여기서 본원에서 설명된 화합물 또는 조성물은 치료되는 환자에서 복수의 다른 비-표적 부위에 전반적인 분포 없이 부위에 국부적으로 부착된다. 국부 투여는 손상 부위에서 직접적, 또는 주변 조직에서 국부적일 수 있는 것으로 더욱 인정된다. 특정 조직 유형, 예를 들면, 장기 등에 국부 전달에 관한 유사한 변형 역시 본원에서 설명된다. 예시적으로, 화합물은 펌프 장치와 함께 또는 펌프 장치 없이, 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 카테터를 통한 전달에 의한 투여의 뇌내, 심실내, 뇌실내, 척추강내, 대조내, 척수내 및/또는 척추 주위 루트가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 신경계에 직접 투여될 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같은 질환, 투여 루트, 그리고 화합물 및/또는 조성물이 투여되는 루트에 따라, 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg의 범위에 속하는 분량을 비롯한 광범위한 범위의 허용 용량이 본원에서 예기된다. 용량은 단일 또는 분할이고, 그리고 q.d., b.i.d., t.i.d., 또는 심지어 격일, 주 1회, 월 1회, 분기 1회 등을 비롯한 매우 다양한 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 이들 각 경우에, 본원에서 설명된 치료 효과량은 투약 프로토콜 (dosing protocol)에 의해 결정될 때, 투여의 사례, 또는 대안으로 전체 일일, 매주, 매월, 또는 분기별 분량에 상응하는 것으로 이해된다. 전신, 예를 들면, 비경구 제공될 때, 예시적인 분량에는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위 내에 있는 것들이 포함된다. 전신, 예를 들면, 경구 제공될 때, 예시적인 분량에는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위 내에 있는 것들이 포함된다.
전술한 예시적인 용량과 투약 프로토콜에 추가하여, 본원에서 설명된 화합물 중에서 임의의 한 가지 또는 이들의 혼합물의 효과량은 공지된 기술의 이용에 의해 및/또는 유사한 환경 하에 획득된 결과를 관찰함으로써, 담당 진단의 또는 의사에 의해 쉽게 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 효과량 또는 분량을 결정함에 있어서, 인간을 비롯한 포유동물의 종류, 크기, 연령과 전반적인 건강, 관련된 특정 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 개입 또는 심각도의 정도, 개별 환자의 반응, 투여된 특정 화합물, 투여 양식, 투여된 제조물의 생체이용효율 특징, 선택된 투약 섭생, 병용 약제의 이용, 그리고 기타 관련 환경이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 인자가 담당 진단의 또는 의사에 의해 고려된다.
예시적으로, 본원에서 설명된 화합물은 하기 반응식에서 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00006

(a) 1. Pd(II)OAc, 염기, H20; 2. 산; (b) (C0Cl)2, DMF, CH2Cl2; (c) Y-H, 선택적 염기; (d) R-H, 선택적 염기. 화합물 (1)은 Perez et al., Tetrahedron Lett. 48:3995-98 (2007)에 따라 제조된다. 전술한 반응식에서, Y와 R은 본원에서 정의된 바와 같고, 그리고 RA1은 1 내지 4개 선택적 아릴 치환기를 나타내고; 그리고 이가 라디칼 CH=C(R1)-X1은 본원에서 정의된 바와 같이, X 기의 구체예이다. 본원에서 설명된 추가의 화합물은 본원에서 참조로서 편입되는 PCT/US2008/077213에서 설명된 공정을 적합시킴으로써 제조된다.
인체는 반응성 산소 종 (ROS)을 청소함으로써 세포내 항상성 (intracellular homeostasis)을 유지하는데 도움을 주는 보편적인 환원-산화 시스템 (티오레독신과 글루타레독신/ 글루타티온)을 갖는다. Ref-1은 그럼에도 불구하고, 독특하고 이들 시스템과 다르게 기능한다. Ref-1은 전사 인자를 보편적으로 환원시키지 않는다; 오히려, 이것은 DNA 수복, 스트레스 반응을 비롯한 중요한 세포 기능을 직접적으로 지배하는 TF에 선별적으로 영향을 준다. Ref-1은 또한, 세포 생존과 주기를 비롯하여, 이의 작동체의 하류에서 다른 특히 중요한 세포 기능을 조절한다.
지금까지, Ref-1은 T-세포 백혈병의 생물 활동에서 중요한, 그리고 아마도 결정적인 조절 역할을 수행하는 것으로 알려진 바가 없다. 놀랍게도, Ref-1 산화 환원 활성을 표적으로 하는 것은 약제내성, 난치성 백혈병 세포에서 복수의 프로-생존 전사 프로그램 (pro-survival transcription program)을 파괴하는 효과적인 전략인 것으로 밝혀졌다. 증가된 Ref-1 발현은 놀랍게도, 소아 ALL (및 소아 암, 일반적으로)과 연관되는 것으로 밝혀졌다. 본원에서, Ref-1의 산화 환원 기능은 환자의 세포 및 재발성 백혈병 세포를 비롯하여, T-세포 ALL의 증식과 생존에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 중요하게는, Ref-1이 백혈병-연관된 NF-κB, STAT3과 AP-1을 비롯한 다양한 전사 인자의 활성을 조절하기 때문에, 이의 선별적 비활성화는 재발, 난치성 백혈병 세포에 대한 결정적인 과정을 매개하는 복수의 상보성, 비-반복성 신호전달 경로를 파괴하는 잠재력을 갖는다. 이런 이유로, 본원에서 설명된 화합물, 조성물, 그리고 방법은 종양 변이체의 선별이 대안적 생존 경로에 의존하는 "치료적 탈주 (therapeutic escape)"를 감소시키면서, 증가된 항-종양 효능에 대한 잠재력을 갖는다. 더욱 넓게는, 소아 백혈병에서 산화 환원-조절 전사 프로그램의 핵심 매개인자의 선별적 표적화는 재발 ALL에 대한 새로운 치료적 접근법을 대표한다. Ref-1은 DNA 수복 활성, 그리고 여러 TF의 활성을 조절하는 독특한 핵 산화 환원 기능을 갖는 다기능성 단백질이다. 본원에서, Ref-1은 또한, 다양한 백혈병-연관된 TF의 활성을 조절하고, 따라서 이들의 전사 프로그램을 제어하는 것으로 밝혀졌다. 특히, Ref-1 산화 환원 기능은 생존-조절 전사 인자 NF-κB와 AP-1의 전사 활성을 조절한다. 또한, 본원에서 STAT3은 T-세포 ALL, 그리고 특히, T-세포 백혈병유발 (leukemogenesis)에 필요한 것으로 밝혀졌다. STAT3의 결실은 종양원성 Notch1에 의해 유도된 T-세포 백혈병의 발달을 약화시킨다. STAT3 차단은 T-ALL 생존을 저해하고, 그리고 강력한 아폽토시스를 유인한다. 본원에서 STAT3 DNA 결합과 활성은 Ref-1의 산화 환원 기능에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다. 또한, Ref-1은 백혈병 환자의 생검으로부터 세포, 환자로부터 일차 세포, 재발성 T-ALL 세포, 그리고 Notch-유도된 뮤린 T-ALL로부터 백혈병 세포를 비롯한 백혈병 T-세포에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또한, T-ALL 환자의 골수 (BM)는 정상 공여자로부터 BM과 비교하여, 훨씬 높은 수준의 Ref-1 전사체 (p<0.000002)를 보이는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본원에서 STAT3 전사 활성은 Ref-1에 의해 최소한 부분적으로 제어되는 것으로 밝혀졌다. 이론에 한정됨 없이, 본원에서 이들 화합물은 백혈병 세포의 아폽토시스를 조장하거나, 촉진하거나, 또는 개시함으로써 최소한 부분적으로, 백혈병에 대해 효과적인 것으로 생각된다. 게다가, 비록 이론에 한정되지 않지만, 본원에서 이들 화합물은 STAT3, NF-κB의 전사 표적인 프로-생존 유전자, 예를 들면, Survivin과 Bcl-xL을 하향 조절하거나, 이상 조절하거나, 또는 달리 간섭함으로써 최소한 부분적으로 백혈병에 대해 효과적인 것으로 생각된다.
또한, Ref-1 산화 환원의 선별적 비활성화는 재발성 백혈병 세포에 대한 결정적인 과정을 매개하는 복수의 상보성 신호전달 경로를 파괴하는 통로를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 복수의 상보성 신호전달 경로의 이런 파괴는 이러한 표적에 대한 신규한 치료적 접근법을 대표한다. 고형 종양에서, 증가된 Ref-1 발현은 불량한 예후와 약제 내성과 연관되었다. 백혈병 재발에서 Ref-1의 역할은 지금까지 알려진 바가 없다. 이에 더하여, ALL 재발을 예언하는, 백혈병 약제 내성에서 Ref-1 매개된 산화 환원 제어를 비롯한 전사의 산화 환원 제어의 역할 역시 지금까지 알려진 바가 없다. Ref-1은 소아 ALL에서 발현된다. 또한, 본원에서 백혈병 세포 내성 기전, 예를 들면, 글루코코르티코이드 내성이 Ref-1의 증가된 발현과 연관되는 것으로 밝혀졌다. 환자로부터 획득된 백혈병 세포의 연구는 T-세포 ALL과 이의 분자 조절이 종양유전자-유인된, 세포 자율 인자의 독점적인 결과보다 더욱 복합적이라는 것을 지시한다. 대신에, 분자 조절은 종양원성 사건과 미세환경 신호 사이에 분자 상호작용 (molecular interplay)을 수반하고, 이것은 증가된 백혈병 세포 피트니스 (cell fitness)를 결과한다.
본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물을 이용하여 백혈병 질환의 하나 또는 그 이상의 효과를 치료하거나 경감하기 위한 본원에서 설명된 화합물, 조성물, 그리고 방법의 효과적인 이용은 질병의 동물 모델, 예를 들면, 뮤린, 개, 돼지, 그리고 비-인간 영장류 동물 모델에 기초될 수 있다. 가령, 인간에서 백혈병은 동물, 예를 들면, 생쥐, 그리고 다른 대리 시험 동물에서 각각 유도되는 기능 상실, 및/또는 증상의 발달에 의해 특징될 수 있는 것으로 이해된다. 특히, 재발성 T-세포 백혈병의 뮤린 모델은 본원에서 설명된 치료 효과량을 결정하기 위해, 본원에서 설명된 치료 방법과 제약학적 조성물을 평가하는데 이용될 수 있다.
하기 실시예와 절차는 본 발명의 특정 구체예를 더욱 예시한다; 하지만, 하기 예시적인 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 결코 해석되지 않는다.
실시예
실시예. 덱사메타손은 T-ALL 세포에서 Ref-1 발현을 상향 조절하는 것으로 여기에서 관찰되고, 그리고 Ref-1 수준은 글루코코르티코이드-내성 백혈병 변이체에서 증가하는 것으로 여기에서 관찰된다. 재발성 백혈병 T-세포는 글루코코르티코이드 수용체 (GR)의 증가된 발현과 활성화를 보이고, 그리고 Ref-1 프로모터는 GR 결합을 위한 부위를 내포한다. 하지만, 덱사메타손 치료 또는 글루코코르티코이드-내성은 Ref-1 전사체의 증가된 수준을 유발하지 않는다. 이론에 한정됨 없이, 본원에서 백혈병 T-세포에서 Ref-1 발현의 조절은 Notch 신호전달에 의해 조절되지 않는 번역후 기전 (post-translational mechanism)을 수반하는 것으로 생각된다. Ref-1 산화 환원의 차단은 글루코코르티코이드-내성 T-ALL 세포의 생존력을 현저하게 저해한다; 이것은 중요한데, 그 이유는 글루코코르티코이드-내성 백혈병 T-세포가 알려진 바에 따르면, 다른 백혈병-연관된 신호전달 경로, 예를 들면, PI3K/Akt, mTOR의 저해제에 대해, 그리고 다른 치료 약물에 대해 감소된 민감성을 나타내기 때문이다. 본원에서 Ref-1 저해는 T-ALL에 관여하는 다른 신호전달 매개인자와 비교할 때, 더욱 효과적인 것으로 밝혀졌다. 가령, 개별 표적 경로를 차단하는 최적 분량에서, Notch, PI3K/Akt 또는 mTOR 신호전달의 차단은 백혈병 TAIL7 세포의 70% 저해를 초과하지 못하는 반면, 본원에서 설명된 화합물은 95 내지 100% 저해의 차단을 유발한다.
실시예. 본원에서 설명된 화합물에 의한 Ref-1 산화 환원의 비활성화는 ALL 환자로부터 일차 세포, 재발성 T-ALL, 그리고 Notch-유도된 백혈병의 뮤린 모델로부터 세포를 비롯하여, 백혈병 세포 생존을 현저하게 저해한다. 산화 환원 기능 선별적 저해제 E3330은 ALL 환자로부터 일차 세포, 재발성 T-ALL, 그리고 Notch-유도된 백혈병의 뮤린 모델로부터 세포를 비롯하여, 백혈병 세포 생존을 현저하게 저해한다. E3330의 저해 효과는 현저한 백혈병 세포 아폽토시스를 수반하고, 그리고 Ref-1 '표적' STAT3과 NF-κB에 의해 조절되는 생존 유전자의 하향 조절과 상관한다. Ref-1 차단은 PI3K/Akt 또는 mTOR 경로의 활성화에 대한 별다른 효과를 보이지 않았다. 다른 선별적 Ref-1 산화 환원 저해제의 활성은 전통적인 산화 환원 EMSA 검정에 따라 백혈병 세포에 대해 분석된다. Su, D. et al. Interactions of APE1 with a redox inhibitor: Evidence for an alternate conformation of the enzyme. Biochemistry 50, 82-92 (2011). Nyland et al., Design and Synthesis of Novel Quinone Inhibitors Targeted to the Redox Function of Apurinic/Apyrimidinic Endonuclease 1/Redox Enhancing Factor-1 (Ape1/Ref-1). J Med Chem 53, 1200-1210 (2010). Kelley et al., Cancer Drug Discovery and Development (ed Rebecca G. Bagley) Springer (part of Springer Science+Business Media), 2010. Luo et al., Role of the multifunctional DNA repair and redox signaling protein Ape1/Ref-1 in cancer and endothelial cells: Small molecule inhibition of Apel's redox function. Antioxid Redox Signal 10, 1853-1867 (2008). Georgiadis et al., Evolution of the redox function in mammalian Apurinic/apyrimidinic Mutation Research 643, 54-63 (2008)을 참조한다.
실시예 IC50 (μM)
E330 25
5a 1
5c 1
5e 2
실시예. 본원에서 설명된 화합물은 백혈병 세포의 생존을 감소시킨다. 재발성 ALL 환자로부터 유래되고 E3330으로 처리된 TAIL7 세포의 생존력은 96시 시점에서, 표준 세포 생존 검정 (ATP 검정)을 이용하여 측정된다. 결과는 도 1에 도시된다. 본원에서 설명된 산화 환원-선별적 저해제에 의한 Ref-1의 차단은 DMSO를 대조로서 이용할 때, 백혈병 T-세포를 용량-의존성 방식으로 유의미하게 저해하였다.
실시예 IC50 (μM)
E330 29.7
5a 5.5
5c 4.2
5e 5.5
저해는 또한, 종양원성 Notch에 의해 유도된 T-세포 백혈병의 뮤린 모델로부터 T-ALL 세포주 (E3330 IC50 20-30 μM)에서 관찰되고, 여기서 상기 모델에서 암 세포는 말기 질환을 앓는 생쥐로부터 유래되고, 유의미한 백혈구 증가증 (leukocytosis), 비장 비대증 (splenomegaly), 그리고 백혈병 세포에 의한 기타 실질 조직 침윤을 보였다.
실시예. 본원에서 설명된 화합물은 STAT3과 NF-κB에 의해 조절되는 생존 유전자, 예를 들면, Survivin, Bcl-xL, 그리고 miR-21의 실질적인 하향 조절을 유발하였다. E3330은 정량적 PCR에 의해 확인되는 바와 같이, 25-40 μM 범위의 분량에서 24시간 후, Survivin과 Bcl-xL mRNA에서 2-10배 감소를 유발한다. 이론에 한정됨 없이, 이들 데이터는 본원에서 설명된 화합물이 백혈병 세포 아폽토시스를 유도할 수 있다는 것을 뒷받침한다.
실시예. 본원에서 설명된 화합물은 글루코코르티코이드-내성 ALL을 비롯한 내성 백혈병에 대해 효과적이다. 덱사메타손 내성 백혈병 세포는 TAIL7 세포를 20 nM의 덱사메타손과 함께 연속적으로 배양하고, 덱사메타손 내성 (>1 μM)을 유발함으로써 준비된다. 본원에서 설명된 화합물은 도 2A와 도 2B에서 도시된 바와 같이, 전통적인 ATP 검정 (96시간, IL-7의 존재에서)을 이용할 때, 고유 TAIL7 세포에 대해 필요한 것에 필적하거나 또는 이보다 우수한 분량에서 덱사메타손 내성 백혈병 세포에 대해 효과적이다.
실시예. 본원에서 설명된 화합물은 환자로부터 수확된 일차 백혈병 T-ALL 세포에 대해 효과적이다. 본원에서 설명된 화합물은 재발성 ALL을 앓는 환자로부터 수확된 일차 백혈병 T-ALL 세포에 대해 효과적이다. 세포는 소아 T-ALL 환자로부터 수확된다. 환자 P3은 재발성 ALL로 진단된다. 환자 P3, PR, 그리고 PB로부터 일차 세포에 대한, 전통적인 ATP 검정 (96시간)을 이용한 E3330 및 실시예 5a, 5c와 5e의 결과는 도 3A와 도 3B에 도시된다.
실시예. 본원에서 설명된 화합물은 백혈병 T-ALL 세포를 비롯한 백혈병 세포의 아폽토시스를 유발한다. 아폽토시스의 전통적인 아넥신 V/PI 검정을 이용하여, T-ALL 세포는 E3330 (25μM 또는 40μM)으로 처리되고, 그리고 5일 (d1 내지 d5)의 기간에 걸쳐 운반제 대조와 비교되었다. 결과는 도 4에 도시된다.
실시예. 본원에서 설명된 화합물은 NF κB 전사활성화를 감소시키고 및/또는 차단하는데 효과적이다. 이들 화합물은 세포에서 전통적인 NF κB 리포터 검정을 이용하여 시험된다. Kelley et al., Functional analysis of new and novel analogs of E3330 that block the redox signaling activity of the multifunctional AP endonuclease/redox signaling enzyme APE1/Ref-1. Antioxid Redox Signal 14, 1387-1401 (2011); Luo et al, Redox Regulation of DNA Repair: Implications for Human Health and Cancer Therapeutic Development. Antioxid Redox Signal 12, 1247-1269 (2010)를 참조한다. E3330 (●), 그리고 실시예 5a (◆), 5c (■)와 5e (▼)에 대한 결과는 도 5에 도시된다.
실시예. 본원에서 설명된 화합물은 골수 (BM), 흉선 (T) 또는 비장 (S)으로부터 수확된 백혈병 세포에 대해 효과적이다. 세포는 IL-7과 함께 배양된 백혈병 세포의 전통적인 ATP 검정 (96시에서 생존력)에서 측정될 때, 말기 Notch (ICN)-유도된 T-ALL을 앓는 생쥐의 골수 (BM), 흉선 (T) 또는 비장 (S)으로부터 수확된다. 말기 백혈병을 앓는 생쥐는 또한, 높은 백혈구 증가증, 비장 비대증, 그리고 CNS 질환을 나타낸다. 25 또는 50 μM에서 E3330에 대해 관찰된 저해는 도 6에서 도시된 바와 같이, 운반제 대조와 비교된다. 유사한 저해가 10-30 μM의 IC50으로, 재발성 T-ALL 환자로부터 유래된 영속화된 Jurkat, SupT1, MOLT4, 그리고 HPB-ALL 세포주에서 관찰된다. 재발성 T-ALL 세포주 (Jurkat, SupT1, MOLT4, 그리고 HPB-ALL)는 알려진 바에 따르면, 글루코코르티코이드로 치료에 내성이다. 본원에서 설명된 화합물은 또한, 다른 백혈병-연관된 신호전달 경로 (가령, PI3K/Akt, mTOR)의 저해제에 대해, 그리고 세포독성 화학요법 약물에 대해 감소된 민감성을 보이는 TAIL7-덱사메타손 내성 세포에 대해 효과적이다. E3330 및 실시예 5a, 5c와 5e에 대한 결과는 각각, 농도 (μM)의 함수로서 도 7A와 도 7B에 도시된다.
실시예. 본원에서 설명된 화합물은 백혈병을 치료하기 위한 전통적인 약물, 예를 들면, 독소루비신과 STATTIC의 효능을 증강시킨다. 고정된 분량 (20 μM)의 E3330 (E)은 전통적인 ATP 검정에서 운반제 (V)와 비교하여 도 8A에서 도시된 바와 같이, T-ALL 세포에 대한 독소루비신 (Doxo)의 활성을 증강시킨다. 고정된 분량 (20 μM)의 E3330 (E)은 전통적인 ATP 검정에서 운반제 (V)와 비교하여 도 8B에서 도시된 바와 같이, T-ALL 세포에 대한 STATTIC의 활성을 증강시킨다. 독소루비신과 STATTIC 둘 모두 T-ALL를 치료하기 위한 최전방 약물이다.
실시예. 재발성 T-세포 백혈병의 뮤린 모델. 덱사메타손 치료 후 재발된 T-세포 백혈병의 Notch-유도된 모델이 이용된다. 백혈병 T-세포는 덱사메타손에 초기에 반응한다. 질병 재발의 예방에서 이중 요법의 효능을 산정하기 위한 2가지 치료 섭생 (therapeutic regimen)이 있다: (i) 덱사메타손에 의한 관해 유도 이후에 백혈병 재발을 앓는 생쥐에서 본원에서 설명된 화합물을 이용한 재발 섭생; 그리고 (ii) 최전방 섭생으로서 본원에서 설명된 화합물 + 덱사메타손을 이용한 섭생.
ICN으로 형질도입된 Lin-조혈 전구체/줄기 세포 (HPSC)의 이식은 T-세포 신생물을 용량-의존성 방식으로 유도한다. C57BL/6 생쥐 (CD45.2+)로부터 BM HPSC는 정제되고, MSCV-ICN/GFP (ICN) 바이러스 입자로 형질도입되고, 그리고 FACS에 의해 GFP 발현에 대해 분류된다. 공여자 세포 (20,000)는 1x105 총 BM 세포의 동계 방사선보호 분량 (syngeneic radioprotective dose)과 함께, 치명적으로 조사된 (10 Gy) 8-주령 수용자 BoyJ 생쥐 (CD45.1+) 내로 i.v. 주사된다. Lin-/HPSC를 공여자 세포로서 이용할 때, 백혈병 진행은 WBC 계수, 순환 블라스트, 그리고 간비장 비대증과 충분히 상관한다. 백혈병 생쥐에서 대부분의 세포는 GFP+와 미성숙 DP (CD4+CD8+) T-세포이다. 백혈병이 발병하는 생쥐 (WBC >20; PB에서 >2% CD45.2+/DP 세포)는 연구 (i), 그리고 (ii)에 등록된다.
(i) 재발성 백혈병 섭생. 백혈병이 발병하는 생쥐는 종양 관해의 유도를 위해 덱사메타손 (i.p., 15 mg/Kg, 5d + 2d 휴식, 2주 동안)으로 먼저 치료된다. 백혈병 재발 (PB에서 >2% ALL 세포)의 증거에서, 생쥐는 검사 화합물 (po, 50 mg/kg/day, b.i.d, 5d 치료와 2d 휴식의 3회 주기)로, 또는 대조로서 운반제 제제로 치료된다.
(ii) 검사 화합물 + 덱사메타손으로 재발 예방 섭생. 백혈병이 발병하는 생쥐 (>2% 블라스트)는 하기 치료 군에 무작위로 할당된다: (a) 검사 화합물 + 덱사메타손 이중 섭생; (b) 덱사메타손 단독; (c) 검사 화합물 단독; (d) 대조 운반제. 개별 약물에 대한 치료의 분량, 루트와 지속 기간은 앞서 지시된 바와 같다.
백혈병유발과 질병 진행의 평가. 동물은 매일 모니터링되고, PB에서 ALL 세포의 WBC 계수와 정량을 위해 주 1회 방혈되고, 그리고 사망 직전에 안락사된다. 치료 후, 백혈병 재발의 징후를 보이지 않는 생쥐는 안락사되고 이식 후 d120-d150 (또는 최종 치료 섭생 후 10-12주)에서 분석된다.
PB: 백혈병 클론의 출현은 WBC 계수 및 유동 세포분석법에 의한 림프상 세포의 증가에 의해 평가될 것이다. 백혈병 공여자 세포는 PB와 BM에서, CD45.1/CD45.2, 그리고 DP 염색에 의해 확증된다.
BM: 대퇴골로부터 BM 세포는 GFP, IL-7Rα/CD127, T-세포 마커 (CD4, CD8, CD2, CD7, CD3), 그리고 잔여 정상 조혈 줄기 세포 (HSC; c-Kit, Sca-1 + 계통 마커)에 대해 분석된다. GFP+ 세포는 또한, 세포내 염색에 의해 N1의 발현에 대해 평가된다. 면역블롯팅 (IB)과 qPCR이 백혈병 세포 (또는 대조 조건으로부터 BM)에서 Notch1, Notch-IC, Hes1, Hes5, 그리고 Deltex에 대해 수행될 것이다.
림프조혈계 장기: 경골, 비장, 간, 흉선, 림프절과 비정상 덩어리 (abnormal mass)는 H&E 염색과 조직학적 관찰을 위해 처리된다. IHC는 T-세포 마커에 대해 수행된다.
CNS 질환: 알려진 바에 따르면, T-ALL 모델은 CNS 침윤으로 진화하고, 이것은 백혈병 재발과 연관되었다. 이론에 한정됨 없이, 본원에서 설명된 화합물은 혈액 뇌 장벽 (brain-blood barrier)을 침투하고, 그리고 신경교아종 세포를 효과적으로 표적으로 할 수 있는 것으로 생각된다. 생쥐는 그들의 개별 대조와 비교하여, CNS의 백혈병 침윤의 존재와 정도에 대해 평가된다.
종점: (i) 치료 후 백혈병 관해의 시간 (재발 섭생; 이중 섭생); (ii) PB에서 백혈병 블라스트의 숫자; (iii) 말기에서 또는 생쥐 희생 (백혈병 재발이 없으면)에서 BM 질환의 정도; (iv) CNS 질환을 비롯하여, 실질 기관의 침윤의 확대; (v) 전체 생존.
실시예. 소아 재발, 난치성 ALL의 이종이식편 모델. 본원에서 설명된 화합물에 의한 Ref-1 산화 환원 차단의 항-백혈병 효능은 인간 ALL의 이종이식편 모델에서 평가된다. 첫 번째 단계에서, TAIL7 세포를 포함하는 이종이식편 모델이 단일요법으로서, 그리고 검사 화합물을 T-ALL (빈크리스틴; 독소루비신; 덱사메타손)과 재발성 T-ALL (메토트렉사트)에 대한 최전방 화학요법으로서 이용되는 작용제와 합동하는 이중-작용제 섭생에서 검사 화합물의 치료 효능을 조사하는데 이용된다. 두 번째 단계에서, 최적 섭생 (E3330 단일요법; 이중-작용제 섭생에서 E3330)이 소아, 재발성 T-세포 ALL (5명의 상이한 환자)로부터 백혈병 세포로 발달된 이종이식편 모델에서 이용된다. 재발성과 유아 ALL로부터 시료를 비롯한 소아 ALL의 이런 모델은 면역결함성 생쥐 (NOD/SCID: 70-120d에서 말기 백혈병; NSG: TAIL7 세포와 함께 28-35일에서 말기 백혈병)에서 이용된다.
소아 재발성 T-세포 백혈병의 이종이식편: TAIL7 세포 또는 재발성 T-ALL을 앓는 환자로부터 세포 (높은 세포질; ≥90 BM 관여)가 이종이식편에 이용될 것이다; 환자 시료는 IRB 규정에 따라, Dr. Batra에 의해 제공될 것이다. 백혈병 세포 (1x106 TAIL7 세포; 2-3x106 환자 세포/생쥐)는 NSG 생쥐 (7-9주령) 내로 IV 이식될 것이다. 19,24 생쥐는 유동 세포분석법에 의해, PB에서 인간 블라스트의 존재에 대해 주 1회 모니터링될 것이다. >2% 순환 백혈병 블라스트를 나타내는 동물은 실험 군으로 무작위로 할당되고, 그리고 치료를 시작할 것이다.
치료 섭생. 하기 섭생이 평가될 것이다:
(i) 검사 화합물 단일요법. 생쥐는 3회 주기 (5d 치료 및 2d 휴식) 동안 검사 화합물 (po; 50 mg/kg/day; b.i.d.)로, 또는 대조로서 운반제 제제로 치료된다.
(ii) 검사 화합물 + 화학요법 약물 이중 섭생. 생쥐는 개별 단일요법 섭생 (동일한 실험 내에서, 동일한 용량에서 이용되는 개별 약물)과 비교하여, 이중 섭생으로 치료된다. 이중 섭생에서, 검사 화합물 (po; 50 mg/kg/d; b.i.d.)은 (a) 덱사메타손 (ip, 15 mg/kg, 월-금, 2주 동안); (b) 빈크리스틴 (ip, 0.5 mg/kg, 3주 동안 4일마다); (c) 독소루비신 (ip; 1 mg/kg/d, 3주 동안 4일마다); 메토트렉사트 (ip; 5 mg/kg, 치료의 1주와 3주에서 월-금)과 공동으로 조사된다. 이런 약물/분량은 소아 ALL의 이종이식편 모델에서 이미 인증되었다. 더욱 효과적인 섭생 또는 섭생들이 T-ALL 환자의 이종이식편에서 연구의 2번째 단계에서 이용된다.
백혈병 진행의 평가. 동물은 백혈병 (높은 WBC; 인간 CD45+ 세포, T-세포 마커 CD2/CD7, CD4/CD8의 존재)의 출현에 대해 모니터링된다. 생쥐는 완전히 진행된 백혈병을 나타낼 때, 또는 사망 직전에, 또는 PB에서 인간 ALL 세포가 검출되지 않으면 치료 완결 후 d60에서 희생된다. 대퇴골로부터 BM 세포의 표현형적 분석 (huCD45, CD2, CD4/CD8 Abs; muCD45)뿐만 아니라 경골, 비장, 간, 림프절과 비정상 덩어리 (abnormal mass)의 H&E 염색과 분석이 수행된다.
종점: (i) 치료 이후에 관해까지 시간; (ii) 치료 섭생 후 백혈병-없는 생존; (iii) 전체 생존 곡선에서, 약물 군 대 대조 군에서 백혈병 진행; (iv) 말기 (BM)에서 백혈병 블라스트의 숫자; (v) 실질 기관 침윤의 수준. 이중요법 군 대 단일요법 군의 직접 비교가 수행될 것이다.
실시예. E3330과 실시예 5c는 5일의 한 주기에 걸쳐 이종이식편 모델에서 평가되었다. 난치성 T-ALL 세포가 이식된 NSG 생쥐 (n=5/군). 이식후 14일 시점에, 이들 동물은 Ref-1 산화 환원 저해제 실시예 5c (25 mg/kg/d, b.i.d.) 또는 E3330 (50 mg/kg/d, b.i.d.)로 치료되었다. 치료의 종결 시점에서, 인간 CD45+ 세포의 빈도는 말초혈 (PB) 및 골수 (BM)에서 수행되었다. 동물은 분석을 위해 희생된다. 검사 화합물 치료의 한 주기 (5일 섭생) 후, 순환 백혈병 블라스트의 유의미한 감소가 관찰되었다. 짧은 치료 섭생 (1회 주기)의 완결에서 분석은 각각, 도 9A와 도 9B에서 도시된 바와 같이, Ref-1 산화 환원 저해제 E3330 또는 5c로 치료가 운반제 군과 비교하여 순환 블라스트의 유의미한 감소 (p<0.05)뿐만 아니라, 희생된 동물의 BM에서 CD45+의 빈도에서 현저한 감소를 유발한다는 것을 입증하였다.
실시예. Ref-1은 악성 골수에서 백혈병 T-세포에 의해 발현되고, 그리고 이의 발현은 약제내성 백혈병 세포에서 유의미하게 증가된다. 면역블롯 (IB)은 TAIL7 세포 (재발성 ALL로부터), 영속화된 T-ALL 세포주 (SupT1, Jurkat, MOLT4), 그리고 재발 환자를 비롯한 환자로부터 수확된 일차 T-ALL 세포에서 Ref-1 발현을 증명하였다. PI3K의 활성화는 인터류킨 7-매개된 생존력, 증식, 글루코오스 이용, 그리고 T 세포 급성 림프모구성 백혈병 세포의 성장을 위해 필요하다. J Exp Med 200, 659-669 (2004)를 참조한다. 예시적인 IL-7-의존성 인간 백혈병 T-세포주는 Blood 103, 1891-1900 (2004)에서 설명된다.
실시예. 웨스턴 블롯 분석. 전체 세포 용해물을 위해, 세포는 수확되고, RIPA 완충액 (Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA)에서 용해되고, 그리고 단백질이 정량되고 전기영동되었다. 핵과 세포질 추출물은 전통적인 방법 (Jackson, (2006) 참조)을 이용하여 단리된다. 면역블롯팅은 하기 항체를 이용하여 수행된다: APE1 (Novus Biologicals; Littleton, CO), STAT1, STAT3, STAT5, p-STAT1(Y701), p-STAT3(Y705), p-STAT5 (Y694) (Cell Signaling; Danvers, MA), 그리고 튜불린 (Sigma Aldrich) 또는 GAPDH (Santa Cruz).
실시예. 전기영동 이동성 이동 검정 (EMSA). EMSA는 일부 변형된 점을 제외하고, 기존 문헌 (Georgiadis, (2008) #15789)에서 설명된 바와 같이 수행된다. 간단히 말하면, 초-이동 검정을 위해, 6 μg STAT3 항체 (Santa Cruz Biotechnology, Inc, Santa Cruz, CA)는 PaCa-2 세포 (2% 혈청에서 2시간 동안 50 ng/mL IL-6으로 처리됨)로부터 15 mg 핵 추출물, 그 이후에 1 μg/mL 폴리(dI-dC)ㆍ폴리(dI-dC) (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) 및 STAT3 직접 반복 공통 서열을 내포하는 0.1 pmol 5'HEX-표지된 이중-가닥 올리고뉴클레오티드 DNA (Midland Certified Reagent Company, Midland, TX)와 함께 15분 동안 미리-배양된다 (Preston, (2005)). APE1과 STAT3의 상호작용 실험을 위해, 정제된 APE1 단백질은 2 mM DTT (디티오트레이톨)로 10분 동안 환원되고 PBS에서 0.4 mM DTT로 4 mg의 최종 농도까지 희석된다. 환원된 APE1은 상기와 같은 15 mg 핵 추출물에 첨가된다. 산화 환원 반응에서 DTT의 최종 농도는 0.04 mM이다. 본원에서 설명된 화합물, 예를 들면, E3330 또는 실시예 5로 치료에서 EMSA의 경우에, 화합물은 EMSA 반응 완충액에서 정제되고, 환원된 APE1과 함께 30분 동안 미리-배양되고, 그 이후에 3 μg 핵 추출물이 첨가된다.
실시예. 최대 허용량 (maximum tolerated dose, MTD). 본원에서 설명된 화합물은 광범위한 치료 윈도우 (therapeutic window)를 나타낸다. 실시예 E3330, 5a, 5c와 5e는 단일 투약 프로토콜과 복수 투약 프로토콜 (2주 연구) 둘 모두에서 150-200 mg/kg/d까지 경구 분량의 우수한 허용을 드러냈다. 모든 화합물에 대한 단일 분량 MTD는 250 mg/kg 이상이었고, 그리고 복수 분량 MTD는 200 mg/kg 이상이었다. 동물은 투약의 종결 후 최대 14일 동안 모니터링되었다. 유의미한 체중 감소는 관찰되지 않았다. 유사한 결과가 복강내 투약에서 관찰되었다. 각 경우에, 150-200 mg/kg/d의 분량은 본원에서 설명된 바와 같은 질환을 치료하는데 이용된 것들보다 훨씬 높을 것으로 기대된다.
실시예. 생화학. E3330, 그리고 실시예 5a, 5c와 5e을 비롯한 본원에서 설명된 화합물은 T-ALL에 관련된 다른 신호전달 경로의 활성화 상태에 영향을 주지 않는다. 이러한 결과는 다른 화합물, 예를 들면, PI3K/Akt 또는 mTOR에서 관찰되는 것과 대조적이다. E3330, 그리고 실시예 5a, 5c와 5e를 비롯한 본원에서 설명된 화합물은 STAT3의 인산화 상태와 핵 변위 (nuclear translocation)에 영향을 주지 않는다. 대신에, E3330, 그리고 실시예 5a, 5c와 5e를 비롯한 본원에서 설명된 화합물은 STAT3, AP-1, 그리고 NF-κB를 비롯한, Ref-1의 표적 TF의 DNA 결합과 전사 활성을 파괴한다.
화합물 실시예
실시예 1. 하기 실시예 화합물이 본원에서 설명되고, 그리고 상기 반응식에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00007

Figure pct00008
2a: R1 = Me
2b: R1 = Pr
실시예 2a. 기계식 교반기와 가스 분산 용융 튜브가 구비된 2L 3-목 플라스크에 물 (600 mL)에서 탄산칼륨 (41.4 g, 0.3 mol)의 용액에서 2-요오드-3-히드록시-1,4 나프토퀴논 (18 g, 0.06 mol)과 메타크릴산 (12.9 g, 0.15 mol)이 배치되었다. 반응 혼합물은 교반되고 아르곤으로 30분 동안 살포되었다. 팔라듐(II) 아세테이트 (0.67 g, 0.003 mol)이 첨가되고 추가로 30분 동안 살포가 지속되었다. 결과의 혼합물은 유조에서 100℃에서 가열되었다. HPLC 분석은 반응이 1시간 후 완결되었음을 증명하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 그리고 검은색 Pd 금속은 여과되었다. 여과액은 기계식 교반기가 구비된 2L 3-목 플라스크에 배치되고, 아이스-메탄올 전해조에서 냉각되고, 그리고 50% H3P04 (160 mL)로 pH =2까지 산성화되었다. 1시간 동안 교반 후, 고체는 수집되고, 물 (1L)과 물에서 20% 아세톤의 혼합물 (500 mL)로 세척되고, 그리고 자연 건조되어 12.6 g (81%)의 2a가 겨자색 고체로서 제공되었다. HPLC 분석은 98%의 순도를 보였다. NMR (d4-MeOH: d6-DMSO; 1:2) δ 7.6-8.2 (m, 4H), 7.3 (q, 1H), 4.7 (br s, 2H), 1.8 (d, 3H).
실시예 2b. 유사하게, 2b가 72% 수율에서 제조되었다. NMR (d6-DMSO) δ 12.6 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8(m, 2H), 7.15 (s, 1H), 2.1(m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.8 (m, 3H).
Figure pct00009
3a: R1 = Me
3b: R1 = Pr
실시예3a. 디클로로메탄 (75 mL)에서 2a (3.61g, 0.014 mol)와 DMF (0.1 mL)의 현탁액에 실온에서 20분에 걸쳐 옥살릴 염화물 (17.5 mL의 CH2Cl2에서 2M, 0.035 mol)이 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되고, 이후 감압 하에 농축되어 4.1 g (100%) 3a가 갈색 고체로서 제공되었다. 고체는 다음 단계에서 직접 이용되었다. NMR (CDCl3) δ 7.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.65 (q, 1H), 1.9 (d, 3H).
실시예 3b. 유사하게, 3b가 제조되었다. NMR (CDCl3) δ 7.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 1.2-1.7 (m, 2H), 0.6-1.0 (m, 3H).
Figure pct00010
4a: R1 = Me, R2 = R3 = Me
4b: R1 = Me, R2 = H, R3 = Me
4c: R1 = Pr, R2 = R3 = Et
4d: R1 = Pr, R2 = H, R3 = OMe
4e: R1 = Pr, R2 = R3 = Me
실시예 4a. 디클로로메탄 (50 mL)에서 가공되지 않은 3a (8.85 g, 0.03 mol)의 용액에 디클로로메탄 (50 mL)에서 디메틸 아민 염산염 (3.67 g, 0.945 mol)과 디이소프로필 아민 (11.6 g, 0.09 mol)의 용액이 실온에서 45분에 걸쳐 첨가되었다. 15분 후 HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 증명하였다. 반응 혼합물은 물 (100 mL), 1M HC1 (2X100 mL), 염수 (100 mL)로 세척되고, 1PS 필터 페이퍼를 통해 여과되고, 그리고 감압 하에 농축되어 8.8 g의 짙은 적색 고체가 제공되었다. 고체는 상부가 헥산으로 채워진, 무수성 황산나트륨 (20 g)을 포함하는 실리카 겔 (150 g)에서 플래시 크로마토그래피되었다. 칼럼은 분획물 1-4의 경우에 헥산에서 15% 에틸 아세테이트, 분획물 5-8의 경우에 헥산에서 25% 에틸 아세테이트, 분획물 9-16의 경우에 헥산에서 35% 에틸 아세테이트, 그리고 분획물 17-32의 경우에 헥산에서 50% 에틸 아세테이트의 125 mL 분할로 용리되었다. 모든 분획물은 TLC (에틸 아세테이트: 헥산; 1:1)에 의해 점검되고, 그리고 일부 분획물은 HPLC에 의해 점검되었다. 산물은 분획물 21 내지 30에서 용리되었다. 이들은 합동되고 감압 하에 농축되어 6.5 g의 오렌지색 고체가 제공되었다. 고체는 헥산에서 15% 에틸 아세테이트 (50 mL)에서 현탁되고 15분 동안 교반되었다. 고체는 수집되고 자연 건조되어 6.1 g (67%)의 4a가 오렌지색 고체로서 제공되었다. HPLC 분석은 99%의 순도를 보였다. NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2(m, 2H), 7.5-7.8(2H), 6.5(q, 1H), 3.1(br s, 6H), 1.9(d, 3H).
실시예 4b. 유사하게, 4b (67%)가 제조되었다. NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 6.9 (q, 1H), 6.3 (br s, 1H), 2.9 (d, 3H), 1.9 (d, 3H).
실시예 4c. 유사하게, 4c (62%)가 제조되었다. NMR (CDCl3) δ 8.1-8.3 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 3.6 (br d, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (br s, (6H), 0.9 (t, 3H).
실시예 4d. 유사하게, 4d (73%)가 제조되었다. NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.2 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
실시예 4e. 유사하게, 4e (59%)가 제조되었다. NMR (CDCl3) δ 7.9-8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 6.1 (s, 1H), 3.2 (br d, 2H), 2.3-(t, 2H), 1.2-1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
Figure pct00011
5a: R1 = Me, R2 = R3 = Me
5b: R1 = Me, R2 = H, R3 = Me
5c: R1 = Pr, R2 = R3 = Et
5d: R1 = Pr, R2 = H, R3 = OMe
5e: R1 = Pr, R2 = R3 = Me
실시예 5a. 메탄올 (100 mL)에서 4a (4.25 g, 0.014 mol)의 용액에 메탄올에서 나트륨 메톡시드의 용액 (4.2 mL의 5M)이 아르곤 하에 한 번에 첨가되었다. 반응 혼합물은 3M HCl (3.5 mL)을 이용함으로써 pH=3까지 산성화되고, 이후 감압 하에 농축되었다. 결과의 잔류물은 에틸 아세테이트 (150 mL)에서 용해되고, 물 (2X75 mL), 염수 (1X100 mL)로 세척되고, IPS 필터 페이퍼를 통해 여과되고, 그리고 감압 하에 농축되어 4.2 g 오일이 제공되고, 이것은 고체화되었다. 고체는 헥산 (50 mL)으로 30분 동안 분쇄되고, 그리고 고체는 수집되고 자연 건조되어 3.8 g (86%)의 5a (86%)가 밝은 오렌지색 고체로서 제공되었다. HPLC 분석은 100%의 순도를 보였다. NMR (CDCl3) δ 8.1(m, 2H), 7.8(m, 2H), 6.3(s, 1H), 4.15(s, 3H), 3.2(br d, 6H), 1.8(s, 3H).
실시예 5c. 유사하게, 5c (96%)가 제조되었다. HPLC 분석은 99%의 순도를 보였다. NMR (CDCl3) δ 8.15 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.6 (br d, 4H), 2.2 (t, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.25 (br d, 4H), 0.85 (t, 3H).
실시예 5d. 유사하게, 5d (83%)가 제조되었다. HPLC 분석은 99%의 순도를 보였다. NMR (CDCl3) δ 8.1 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.9 (, 3H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
실시예 5e. 유사하게, 5e가 제조되었다. HPLC 분석은 100%의 순도를 보였다. NMR (CDCl3) δ 8.15 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.2 (br d, 6H), 2.2 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
비교 실시예 5b. 유사하게, 5b (94%)가 제조되었다. HPLC 분석은 93%보다 나은 순도를 보였다. NMR (CDCl3) δ 8.1 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7 (s, 1H), 6.1 (br s, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 1.85 (s, 3H).
전술한 실시예 각각에서뿐만 아니라 본원의 명세서 전반에서, 이중 결합의 기하학적 구조는 달리 지시되지 않으면, (E), (Z), 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 가령, (Z)-5h는 (Z) 이성질체에 상응하고, 그리고 (E)-5h는 이중 결합의 (E) 이성질체에 상응하는 것으로 이해된다.

Claims (47)

  1. 환자에서 백혈병을 치료하기 위한 방법에 있어서, 하기 화학식의 최소한 하나의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00012

    여기서:
    RA는 수소와 알콕시에서 각각 선택되는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 RA는 둘 모두 수소는 아니고; 또는
    RA는 선택적으로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
    R은 수소 또는 할로이거나, 또는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
    X는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 그리고
    Y는 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드를 형성한다.
  2. 백혈병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 하나 또는 그 이상의 화합물의 용도에 있어서, 최소한 하나의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure pct00013

    여기서:
    RA는 수소와 알콕시에서 각각 선택되는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 RA는 둘 모두 수소는 아니고; 또는
    RA는 선택적으로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
    R은 수소 또는 할로이거나, 또는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
    X는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 그리고
    Y는 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드를 형성한다.
  3. 백혈병을 치료하기 위한 조성물에 있어서, 하기 화학식의 최소한 하나의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pct00014

    여기서:
    RA는 수소와 알콕시에서 각각 선택되는 2개의 치환기를 나타내고, 여기서 RA는 둘 모두 수소는 아니고; 또는
    RA는 선택적으로 치환된 융합된 아릴 고리를 나타내고;
    R은 수소 또는 할로이거나, 또는 각각 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이고;
    X는 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 그리고
    Y는 카르복실산, 에스테르, 또는 아미드를 형성한다.
  4. 청구항 1 내지 3중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 Ref-1 산화 환원 기능의 선별적 저해제인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, 각 RA는 알콕시인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  7. 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, 각 RA는 메톡시인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  8. 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, RA는 선택적으로 치환된 벤조를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  9. 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, RA는 벤조를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R은 알킬 또는 헤테로알킬이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  11. 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R은 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  12. 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R은 알킬인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  13. 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R은 알콕시인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  14. 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R은 메톡시인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  15. 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R은 알킬티오인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  16. 청구항 1 내지 15중 어느 한 항에 있어서, X는 선택적으로 치환된 알킬렌인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  17. 청구항 1 내지 15중 어느 한 항에 있어서, X는 에폭시 알킬렌인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  18. 청구항 1 내지 15중 어느 한 항에 있어서, X는 선택적으로 치환된 알케닐렌인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  19. 청구항 1 내지 15중 어느 한 항에 있어서, X는 알킬 치환된 알케닐렌인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  20. 청구항 1 내지 15중 어느 한 항에 있어서, X는 2-알킬에티에닐렌인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  21. 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, Y는 OH인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  22. 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, Y는 에스테르를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  23. 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, Y는 아미드를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  24. 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, Y는 N(R1)2이고, 여기서 각 R1은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 그리고 시클로헤테로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나, 또는 양쪽 R1은 부착된 질소와 함께 합쳐 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 최소한 하나의 R1은 히드록시알킬인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  26. 청구항 24에 있어서, 최소한 하나의 R1은 폴리히드록시알킬인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  27. 청구항 24에 있어서, 각 R1은 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  28. 청구항 24에 있어서, 각 R1은 알킬인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  29. 청구항 24에 있어서, 양쪽 R1은 부착된 질소와 함께 합쳐 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 그리고 모르폴린으로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  30. 청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, Y는 NR2OR2이고, 여기서 각 R2는 수소, 알킬 헤테로알킬, 시클로알킬, 그리고 시클로헤테로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, 그리고 프로드러그 기이거나, 또는 양쪽 R2는 부착된 질소와 산소와 함께 합쳐 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서, 최소한 하나의 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  32. 청구항 30에 있어서, 최소한 하나의 R2는 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  33. 청구항 30에 있어서, 최소한 하나의 R2는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  34. 청구항 30에 있어서, 양쪽 R2는 부착된 질소와 산소와 함께 합쳐 옥사졸리딘, 옥사진, 그리고 옥사자핀으로 구성된 군에서 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  35. 청구항 1 내지 34중 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 화합물은 E3330인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  36. 청구항 1 내지 34중 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 화합물은 E3330이 아닌 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  37. 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 화학치료제 또는 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 효소 저해제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 약제는 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 화학치료제 또는 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 효소 저해제, 또는 이들의 조합을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 화학치료제 또는 하나 또는 그 이상의 항백혈병성 효소 저해제, 또는 이들의 조합을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 전술한 청구항중 어느 한 항에 있어서, 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  41. 청구항 40에 있어서, 백혈병은 소아 ALL인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  42. 청구항 40에 있어서, 백혈병은 유아 ALL인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  43. 청구항 40에 있어서, 백혈병은 T-세포 ALL (T-ALL)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  44. 청구항 40에 있어서, 백혈병은 재발성 ALL인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  45. 청구항 40에 있어서, 백혈병은 난치성 ALL인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  46. 청구항 40에 있어서, 백혈병은 약제내성 ALL인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.
  47. 청구항 40에 있어서, 백혈병은 글루코코르티코이드-내성 ALL인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 또는 조성물.

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