KR101127725B1 - 아미드 유도체 - Google Patents

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KR101127725B1
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스기야마유키테루
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니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

본 발명은 다음 화학식(1)
Figure 112004061684328-pct00015
(R1은 포화환상 아미노기 등을 나타내고, R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬 등을 나타내며, R3은 수소, 할로겐 등을 나타내고, Het2는 피리딜, 피리미디닐 등을 나타내며, Het1은 상기 식[6] 등의 기를 나타낸다.)로 표시되는 아미드 유도체 또는 그의 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 의약 조성물로 구성된다.
본 발명 화합물은 BCR-ABL 티로신키나제 저해제로서 유용하다.

Description

아미드 유도체 {AMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 아미드 유도체 또는 그의 염, 및, 아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
BCR-ABL 티로신키나제(예컨대, 비특허문헌 1 참조.)는 세포의 이상 증식을 야기하지만, 그 활성을 저해하는 화합물은 BCR-ABL 티로신키나제의 활성이 원인으로 되어 있는 질환, 예컨대, 만성 골수성 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성 골수성 백혈병의 예방 또는 치료에 유용하다(예컨대, 비특허문헌 2 참조.).
bcr은 제22염색체, abl은 제9염색체에 존재하는 유전자이며, 이 제22염색체와 제9염색체의 전좌에 의해 필라델피아 염색체가 형성된다. 해당 염색체의 유전자 산물인 BCR-ABL은 티로신키나제 활성을 갖는 단백질이며, 항상적으로 증식 시그널을 내어, 세포의 이상 증식을 야기하는 것이 알려져 있다(예컨대, 비특허문헌 2 참조.).
따라서, BCR-ABL 티로신키나제 활성을 저해함으로써 해당 키나제가 요인이 되어 야기되는 세포의 증식을 억제하는 것이 가능하고, 만성 골수성 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 질환 치료제에 유효하다. 동일 작용을 갖는 약품으로서 글리벡(등록상표)(예컨대, 특허문헌 1 참조.)이 이미 시판되고 있지 만, 동일한 작용 메카니즘을 갖는 시판 약제는 다른 것은 없고, 보다 우수한 의약품의 개발이 요구되고 있다.
또한 최근, 만성 골수성 백혈병의 급성 전화예나 BCR-ABL 양성 급성 임파성 백혈병에 있어서 글리벡 투여에 의해 관해(寬解)가 얻어진 환자의 대부분에 재발이 확인되는 것이 보고되어 있다(예컨대, 비특허문헌 3 참조.). 재발한 환자의 백혈병 세포를 조사한 바, E255K 등의 이변체의 출현이 확인되고 있다(예컨대, 비특허문헌 4～7 참조.). 또한 BCR-ABL 양성의 급성 임파성 백혈병 환자에 대한 글리벡의 투여예에 있어서도 E255K를 중심으로 한 이변을 나타내는 내성 세포의 출현이 확인되고 있다(예컨대, 비특허문헌 8 참조.). 금후 글리벡의 사용이 넓어짐에 따라서, 더욱 더 내성 환자의 증가와 그것에 대한 치료법 확립이 요구되게 된다.
특허문헌 1: 특허 공개 평6-87834호 공보
특허문헌 2: 국제 공개 제02/22597호 팜플렛
비특허문헌 1: Shtivelman E, et al.: Nature, 1985, 315, 550-554
비특허문헌 2: Daley G Q, et al.: Science, 1990, 247, 824-830
비특허문헌 3: Druker B J, et al.: N Engl J Med, 2001, 344, 1038-1042
비특허문헌 4: Weisberg E, et al.: Drug Resist Updat, 2001, 4, 22-28
비특허문헌 5: Gorre M E, et al.: Science, 2001, 293, 876-880
비특허문헌 6: Blagosklonny M V: Leukemia, 2002, 16, 570-572
비특허문헌 7: Hochhaus A, et al.: Leukemia, 2002, 16, 2190-2196
비특허문헌 8: Hofmann W -K, et al.: blood, 2002, 99, 1860-1862
비특허문헌 9: Deninger W N, et al.: blood, 2000, 96, 3343-3356
비특허문헌 10: J. Org. Chem., 1996, 61, 1133-1135
비특허문헌 11: J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157
비특허문헌 12: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699
비특허문헌 13: J. Med. Chem., 2000, 43, 1508-1518
비특허문헌 14: J. Med. Chem., 1975, 18, 1077-1088
비특허문헌 15: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2235-2239
비특허문헌 16: J. Heterocyclic Chem., 2000, 37, 1457-1462
비특허문헌 17: J. Med. Chem., 2000, 43(8), 1508-1518
비특허문헌 18: Khim. Geterotsikl. Soedim., 1981, (7), 958-962
비특허문헌 19: J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 579-582
비특허문헌 20: Arzneim. -Forsch./Drug Res., 1989, 39(2), 1196-1201
비특허문헌 21: J. Org. Chem., 1996, 61, 7240-7241
발명의 개시
본 발명의 목적은 우수한 BCR-ABL 티로신키나제의 저해 활성을 갖는 아미드 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 여러 가지의 화합물에 관해서 예의 검토한 바, 본 발명에 관한 아미드 유도체가 상기 목적을 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 화학식[1]으로 나타내는 화합물로서, 다음 (A) 또는 (B)의 경우 중 어느 하나인 아미드 유도체 또는 그의 염이다(이하 「본 발명 화합물」이라고 한다).
Figure 112004061684328-pct00001
(A)
R1은 포화환상 아미노기(이러한 포화환상 아미노기는 1～3개의 동일하거나 또는 다른 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있더라도 좋다.), 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타낸다.
R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 시아노를 나타낸다.
R3은 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타낸다.
Het1은 다음 식[2]～[8] 중 어느 하나의 기를 나타낸다.
Figure 112004061684328-pct00002
Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,2-디히드로피리다지닐을 나타낸다(이러한 Het2는 1～3개의 동일하거나 또는 다른 알킬, 할로겐 또는 아미노로 치환되어 있더라도 좋다.).
단지, R1이 (i) 1～3개의 동일하거나 또는 다른 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있더라도 좋다, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 혹은 모르폴리닐, (ii) 모노알킬아미노, 또는, (iii) 디알킬아미노이며, Het1이 식[6]의 기이며, Het2가 피라지닐 또는 알킬로 치환되어 있더라도 좋은 피리딜인 화합물을 제외한다.
(B)
R1은 4-메틸피페라진-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 4-에틸피페라진-1- 일, 4-n-프로필피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 모르폴리노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노를 나타낸다.
R2는 메틸, 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메톡시카르보닐, 니트로, 디메틸카르바모일 또는 시아노를 나타낸다.
R3은 수소, 브로모 또는 메톡시를 나타낸다.
Het1은 식[6]의 기를 나타낸다.
Het2는 3-피리딜을 나타낸다.
본 발명은 또한 전술한 아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 자세하게는, 전술한 아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 BCR-ABL 티로신키나제 저해제이다. 구체적인 질환치료제로서는, 예컨대, 만성 골수성 백혈병 치료제, 급성 임파성 백혈병 치료제, 급성 골수성 백혈병 치료제를 예를 들 수 있다.
전술한 아미드 유도체 또는 그의 염 중에서 바람직한 것으로서는, 예컨대, 다음 아미드 유도체 또는 그의 염을 예를 들 수 있다.
화학식[1]에 있어서, R1이 포화환상 아미노기(이러한 포화환상 아미노기는 1～3개의 동일하거나 또는 다른 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있더라도 좋다.), 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이며,
R2가 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 니트로, 디알킬카르 바모일 또는 시아노이며,
R3이 수소, 할로겐 또는 알콕시이며,
Het1이 식[2]～[8] 중 어느 하나의 기이며,
Het2가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,2-디히드로피리다지닐(이러한 Het2는 1～3개의 동일하거나 또는 다른 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋다.)인 아미드 유도체 또는 그의 염.
전술한 아미드 유도체 또는 그의 염 중에서 특히 바람직한 것으로서는, 예컨대, 다음 (1)～(40)의 아미드 유도체 또는 그의 염을 예를 들 수 있다.
(1) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(2) 3-요오드-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(3) 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(4) 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(5) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(6) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피 리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(7) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(2-피라지닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(8) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드,
(9) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드,
(10) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드,
(11) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(1,2-디히드로피리다진-4-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드,
(12) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(13) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(14) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(15) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(16) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피리 딘-6-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(17) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[3-(3-피리딜)피리딘-5-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(18) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[3-(3-피리딜)페닐아미노]페닐}벤즈아미드,
(19) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피라진-6-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(20) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진-3-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(21) 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(22) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(23) 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(24) 3,5-디브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(25) 3,5-디메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(26) 3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3- [4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(27) 3-브로모-4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(28) 3-브로모-4-[4-(n-프로필)피페라진-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(29) 3-브로모-4-(N,N-디메틸아미노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(30) 3-브로모-4-(N,N-디에틸아미노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(31) 3-브로모-4-(1-피롤리디닐메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(32) 3-브로모-4-(피페리디노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(33) 3-브로모-4-(모르폴리노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(34) 3-브로모-4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(35) 3-브로모-4-(4-메틸-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(36) 3-브로모-4-(1-피페라지닐메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미 딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(37) 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(38) 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(39) 3-메톡시카르보닐-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
(40) 3-시아노-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드.
본 발명 화합물은 BCR-ABL 티로신키나제의 저해 활성을 가지고, 만성 골수성 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 질환에 대한 치료약으로서 유용하다(예컨대, 비특허문헌 9 참조.).
상기 (B)의 화합물은 선행 기술 문헌(특허문헌 1 또는 2 참조.)에 기재되어 있는 것과 같이 생각되지만, 해당 공보에는 구체적으로는 개시되어 있지 않다. 또한, 상기 (A)의 화합물은 문헌 등에 전혀 기재되어 있지 않다.
이하에 본 발명을 상술한다.
「포화환상 아미노기」로서는 환 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화환기이며, 또한, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 동일하거나 또는 다르며, 1개～3개 포함하고 있더라도 좋은 4～8원 포화환기를 들 수 있다. 환상 아미노의 환 구성 원자가 질소 원자, 또는 황 원자인 경우, 이러한 질소 원자, 황 원자 는 옥사이드를 형성하더라도 좋다. 예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐을 들 수 있다. 이들 치환기는 어느쪽의 위치에 결합수를 갖고 있더라도 좋다. 구체적으로는, 「피롤리디닐」은 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐의 모든 기를 포함한다고 하는 의미이다.
「알킬」로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1～10개인 것, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실을 들 수 있다. 특히, 직쇄형의 탄소수 1～3인 것이 바람직하다.
「할로알킬」, 「알콕시카르보닐」, 「히드록시알킬」, 「모노알킬아미노」, 「디알킬아미노」, 「모노알킬카르바모일」, 「디알킬카르바모일」, 「알콕시」, 「알콕시알킬」 및 「히드록시알킬」의 알킬 부분으로서는 상기한 알킬을 들 수 있다.
「할로겐」으로서는, 예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
「할로알킬」에는 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬을 포함하고, 「할로알킬」의 할로겐 부분으로서는 상기한 할로겐을 들 수 있다. 「할로알킬」로서는, 예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸을 들 수 있다.
「아실」로서는 탄소수 1～11인 것, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일을 들 수 있다.
「피리딜」로서는, 예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜을 들 수 있다.
「피리미디닐」로서는, 예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐을 들 수 있다.
「피라지닐」으로서는, 예컨대, 2-피라지닐을 들 수 있다.
「피리다지닐」으로서는, 예컨대, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐을 들 수 있다.
「1,2-디히드로피리다지닐」으로서는, 예컨대, 1,2-디히드로피리다진-3-일, 1,2-디히드로피리다진-4-일을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 공지 화합물 또는 용이하게 조제 가능한 중간체로부터, 예컨대 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치게 하는 치환기를 갖는 경우에는 원료를 미리 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 하는 것이 일반적이다. 보호기는 반응후에 공지의 방법에 의해 이탈할 수 있다.
Figure 112004061684328-pct00003
[식 중, R1, R2, R3, Het1, Het2는 상기와 같은 의미이다.]
본 반응은 화합물[9]과 화합물[10]과의 축합 반응으로서, 그 때문에, 축합 반응으로서 그 자체 알려진 공지의 방법에 의해서 행해진다. 화합물[10]로 나타내는 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와, 화합물[9]로 나타내는 아민을 반응시킴으로써 화합물[1]을 제조할 수 있다. 화합물[10]의 반응성 유도체로서는, 예컨대, 산할라이드(예컨대, 산염화물, 산브롬화물), 혼합산무수물, 이미다졸리드, 활성아미드 등, 아미드 축합 형성 반응에 통상 이용되는 것을 예를 들 수 있다. 카르복실산[10]을 이용하는 경우는 축합제(예컨대, 1,1'-옥살릴디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 시아노포스폰산디에틸, 디페닐포스포릴아지드, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄)이 사용되고, 염기(예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔의 유기 염기)의 존재 또는 부재하에, -20～100℃에서 반응을 행한다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 이 때, 첨가제(1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시호박산이미드 등)를 가할 수도 있다. 반응 시간은 원료 및 축합제의 종류, 반응 온도 등에 의해서 다르지만, 통상, 30분～24시간이 적당하다. 화합물[10] 및 축합제의 사용량은 화합물[9]에 대해서 1～3배 몰량이 바람직하다. 화합물[10]의 반응성 유도체로서, 예컨대 산할라이드를 이용하는 경우는 피리딘, 4-메틸피리딘 등의 피리딘계 용매 또는 상기와 동일한 염 기와 용매를 사용하여, -20～100℃에서 반응을 행한다. 또한, 첨가물로서, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘을 가할 수도 있다. 반응 시간은 사용하는 산할라이드의 종류, 반응 온도에 의해서 다르지만, 통상, 30분～24시간이 적당하다.
원료 화합물인 화합물[9]로서 Het1이 식[6]의 기인 경우는, 예컨대 특허문헌 1에 기재한 방법과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화합물[9]로서 Het1이 식[4], [5] 및 [7]의 기인 경우는 다음 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112004061684328-pct00004
[식 중, Het1, Het2는 상기와 같은 의미이다. R4, R5는 알킬 또는 히드록시를 나타내고, R6, R7, R8은 알킬을 나타내며, X1은 할로겐을 나타낸다.]
공정 1
본 반응은 화합물[11]과, 유기 붕소 화합물[12] 또는 유기 주석 화합물[13]을 이용한 크로스 커플링 반응이며, 공지의 방법에 의해서 행할 수 있다. 본 반응은, 예컨대 팔라듐 촉매 존재하, 적당한 용매 중, 20～200℃에서 행한다. 일반적으 로 팔라듐 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 등이 사용되고, 반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기아민류, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 화합물[12]을 이용하는 경우 염기(예컨대 수산화나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨)의 첨가가 필수이다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 의해서 다르지만, 통상, 1～48시간이 적당하다.
공정 2
본 반응은 화합물[14]의 방향족 니트로기의 아미노기에의 환원 반응이며, 그 때문에, 환원 반응으로서 그 자체 알려진 공지의 방법에 의해서 행해진다. 반응은 산성 조건하에서 아연이나 주석을 이용하여 처리하는 방법이 있다. 또한 접촉 환원법으로서는, 예컨대 백금, 라니-니켈, 백금-탄소(Pt-C), 팔라듐-탄소(Pd-C), 루테늄 착체 등을 촉매로서 수소화할 수 있다. 그 외, 아디티온산나트륨 등의 황화물을 이용하는 방법이나, 금속 촉매하, 포름산암모늄, 히드라진 등으로 환원하는 방법도 있다.
원료 화합물인 화합물[11]은, 예컨대, J. P. Wolfe 연구진의 팔라듐 촉매를 이용한 방법(비특허문헌 10, 11 참조)을 이용하여, Het1이 식[4]의 기인 경우는, 예컨대, 2,4-디클로로피리딘(예컨대, 비특허문헌 12에 기재한 방법에 준하여 제조 할 수 있다.)과 2-메틸-5-니트로아닐린을 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. Het1이 식[5]의 기인 경우는, 예컨대, 1-브로모-3-요오드벤젠과 2-메틸-5-니트로아닐린을 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. Het1이 식[7]의 기인 경우는, 예컨대, 2,6-디클로로피라진과 2-메틸-5-니트로아닐린을 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 반응은 염기의 존재하, 70～100℃에서 행해진다. 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)이팔라듐(0), 초산팔라듐(II), 트리(o-톨릴포스핀)팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 통상, 사용하는 팔라듐의 양은 할로겐화알릴에 대하여 0.5～4 몰%이 적당하다. 팔라듐 촉매의 리간드로서는, 예컨대, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸[(±)-BINAP] 등을 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 염기는, 예컨대, 나트륨 t-부톡시도, 칼륨 t-부톡시도, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 예를 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 의해서 다르지만, 통상, 1～36시간이 적당하다.
또한 화합물[11]은 Het1이 식[4]의 기인 경우는, 예컨대, 2,4-디클로로피리딘과 2-메틸-5-니트로아닐린을 적당한 용매 중, 염기의 존재 또는 부재하, 20～200℃에서 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 사용되는 염기는, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산 화칼륨 등을 예를 들 수 있다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 에틸렌글리콜, 2-메톡시에탄올 등의 알콜류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 디메틸설폭시드, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 의해서 다르지만, 통상, 1～24시간이 적당하다.
또한, 원료 화합물인 화합물[14a](Het1이 식[4]의 기인 화합물[14])은, 예컨대, 다음 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure 112004061684328-pct00005
[식 중, R4, R5, R6, R7, R8, Het2, X1은 상기와 같은 의미이다. X2는 할로겐을 나타낸다.]
공정 1
본 반응은 화합물[15]과 유기 붕소 화합물[12] 또는 유기 주석 화합물[13]을 이용한 크로스 커플링 반응이며, 전술한 방법에 따라서 행할 수 있다.
공정 2
화합물[16]을 할로겐화함으로써 화합물[17]을 제조한다. 그 때문에, 할로겐화 반응으로서 그 자체 알려진 공지의 방법에 의해서 행해진다. 반응은 통상, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 오염화인, 오브롬화인 등을 이용하여, 필요에 따라 적당한 용매속에서 행해진다. 반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 반응 온도는 통상, 실온～130℃에서 행해지고, 반응 시간은 통상 20분～24시간이 적당하다.
공정 3
화합물[17]과 화합물[18]을 전술한 팔라듐 촉매를 이용한 방법(예컨대, 비특허문헌 10, 11 참조.)을 이용하여 반응시켜, 화합물[14a]을 제조할 수 있다.
또한, 화합물[9a](Het1이 식[4]의 기인 화합물[9])은 화합물[17]과 화합물[19]을 전술한 팔라듐 촉매를 이용한 방법(예컨대, 비특허문헌 10, 11 참조.)을 이용하여 반응시켜 화합물[20]로 하여, 화합물[20]을 탈보호 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112004061684328-pct00006
[식 중, Het2, X2는 상기와 같은 의미이다. R9는 보호기를 나타낸다.]
공정 1
원료 화합물[19]은 2,4-디아미노톨루엔을 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호하여 제조할 수 있다. 보호기로서는, 예컨대, 벤조일, 아세틸, 포르밀 등의 아실 유도체나 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등의 우레탄형 유도체 등을 들 수 있다. 화합물[17]과 화합물[19]을 전술한 팔라듐 촉매를 이용하여 반응시켜 화합물[20]을 제조할 수 있다.
공정 2
화합물[20]의 탈보호 반응으로서는, 예컨대, 아실형의 보호기인 경우는 산 또는 알칼리에 의한 가수분해, 암모니아수, 히드라진 등에 의해 제거할 수 있다. 가수분해에 사용되는 산으로서는 염산, 황산과 같은 무기산, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기를 예를 들 수 있다. 반응 용매로서는 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 반응 온도는 0～100℃에서 행해지고, 반 응 시간은 통상 수분～24시간이다. 또한, 보호기가 우레탄형 유도체인 경우에는 사용하는 보호기의 종류에 의해 다르지만, 팔라듐 촉매 등에 의한 가수소분해, 염산, 트리플루오로초산, 요오드화트리메틸실릴, 삼불화붕소 등에 의해 탈보호할 수 있다.
원료 화합물[9]으로서 Het1이 식[8]의 기인 경우는, 예컨대, 후술하는 참고예 18에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화합물[10]은, 다음 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112004061684328-pct00007
[식 중, R1, R2, R3은 상기와 같은 의미이다. R10은 알킬을 나타낸다. X3은 Cl, Br, I, OTs, OMs 등의 이탈기를 나타낸다.]
공정 1
화합물[21](예컨대, 비특허문헌 13에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다.)과 아민[22]의 축합 반응에 의해 화합물[23]을 제조할 수 있다(식 중, 이탈기 X3은 할로겐, 메실라이트, 토실라이트 등의 이탈기를 나타낸다.). 본 반응은 알킬할라이드와 아민류의 구핵 치환 반응이며, 공지의 방법에 의해서 행해진다. 본 반응은 적당한 용매 중, 과잉의 아민을 이용하거나, 또는 염기의 존재하에서 행해진다. 사용되는 적합한 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 예를 들 수 있다. 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃～100℃에서 행해지고, 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 의해서 다르지만, 통상 30분～24시간이 적당하다.
공정 2
화합물[23]을 가수분해함으로써 화합물[10]을 제조할 수 있다. 반응은 통상 산 또는 염기 존재하, 적당한 용매속에서 행해진다. 가수분해에 사용되는 산으로서는 염산, 황산과 같은 무기산, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기를 예를 들 수 있다. 반응 용매로서는 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 반응 온도는 0～100℃에서 행해지고, 반응 시간은 통상 30분～24시간이다.
Figure 112004061684328-pct00008
[식 중, R1, R2, R3, Het1, Het2는 상기와 같은 의미이다. X4는 Cl, Br, I, SR11을 나타내고, R11은 알킬을 나타낸다.]
화합물[24]과 화합물[25]을 반응시키는 것에 의해 화합물[1]을 제조할 수 있다. 반응은 적당한 용매중, 염기의 존재 또는 부재하, 20～200℃에서 행해진다. 사용되는 염기는, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 등을 예를 들 수 있다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에탄올 등의 알콜류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 디메틸설폭시드, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 의해서 다르지만, 통상, 1～24시간이 적당하다.
원료 화합물인 화합물[24]은, 예컨대, 2,4-디아미노톨루엔과 화합물[10]을 제법 1에 준하여 축합함으로써 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화합물[25]은 Het1이 식[2]의 기인 경우는, 예컨대, 2,6-디브로모피리딘을 이용하고, Het1이 식[3]의 기인 경우는, 예컨대, 3,5-디브로모피리딘을 이용하며, Het1이 식[6]의 기인 경우는, 예컨대, 2,4-디클로로피리미딘을 이용하여, 후술하는 제법 4에 의해 제조할 수 있다. 또한, Het1이 식[4]의 기인 경우는 전술한 반응식 1에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112004061684328-pct00009
[식 중, R1, R2, R3, Het2는 상기와 같은 의미이다.]
화합물[26] 또는 해당 화합물의 산부가염과 화합물[27]을 반응시킴으로써 화합물[1b](Het1이 식[6]의 기인 화합물[1])을 제조할 수 있다. 반응은 적당한 용매중, 20～200℃에서 행해진다. 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올 등의 알콜류를 예를 들 수 있다. 화합물[27]의 사용량은 화합물[26]에 대해서 1～2배 몰량, 적합하게는, 1～1.2배 몰량이며, 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 의해서 다르지만, 통상 30분～30시간이 적당하다. 화합물[26]의 산부가염을 이용하는 경우는 적당한 염기(예컨대 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼 륨)를 첨가하여 반응을 할 수 있다.
원료 화합물인 화합물[26]은 화합물[24]을 문헌 기재의 방법(예컨대, 비특허문헌 14 참조.)에 의해 시아나미드와 반응시킴으로써 유리 또는 산부가염의 형태로 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화합물[27]은, 예컨대, 특허문헌 1에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다.
Figure 112004061684328-pct00010
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, Het1, Het2는 상기와 같은 의미이다. X5는 할로겐을 나타낸다.]
본 반응은 화합물[28]과, 유기 붕소 화합물[12] 또는 유기 주석 화합물[13]을 이용한 크로스 커플링 반응이며, 공지의 방법에 의해서 행할 수 있다. 본 반응은, 예컨대 팔라듐 촉매 존재하, 적당한 용매중, 20～200℃에서 행한다. 일반적으로 팔라듐 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 등이 사용되고, 반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기아민류, 또는 이들의 혼합 용매를 예를 들 수 있다. 화합물[12]을 이용하는 경우, 염기(예컨대 수산화나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨)의 첨가가 필수이다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 의해서 다르지만, 통상, 1～48시간이 적당하다.
원료 화합물인 화합물[28]은 Het1이 식[4]의 기인 경우는, 예컨대, 화합물[24]과 4-히드록시-2-(메틸티오)피리딘과 반응시키고, Het1이 식[6]의 기인 경우는, 예컨대, 화합물[24]과 4-히드록시-2-(메틸티오)피리미딘과 반응시킨 후, 옥시염화인으로 처리(예컨대, 비특허문헌 15 참조.)하거나, 또는, Het1이 식[6]의 기인 경우는, 예컨대, 화합물[24]과 2,4-디클로로피리미딘을 이용하여 문헌(예컨대, 비특허문헌 16 참조.)에 기재한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은 유리의 염기대로 의약으로서 이용할 수 있지만, 공지의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염의 형태로 하여 이용할 수도 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 광산의 염, 초산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 호박산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염 등을 예를 들 수 있다.
예컨대, 본 발명에 관한 아미드 유도체의 염산염은 아미드 유도체를 염화수소의 알콜 용액, 초산에틸 용액 또는 에테르 용액에 용해함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물은 후기의 시험예에 나타낸 바와 같이 특허문헌 1에 구체적으 로 개시되어 있는 피리미딘 유도체에 비하여 BCR-ABL 티로신키나제의 저해 활성이 높다. 이것으로부터, 본 발명에 관한 의약은 BCR-ABL 티로신키나제가 관여하는 질환, 예컨대, 만성 골수성 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약상 허용될 수 있는 무독성 또한 불활성의 담체중에, 예컨대 0.1～99.5%, 바람직하게는 0.5～90%을 함유하는 의약 조성물로서, 사람을 포함하는 포유동물에 투여할 수 있다.
담체로서는 고형, 반고형 또는 액형상 희석제, 충전제 및 그 밖의 처방용의 조제 일종 이상이 이용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 관한 의약 조성물은 정맥내 투여, 경구 투여, 조직내 투여, 국소 투여(경피 투여 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들의 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여하는 것은 물론이다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
BCR-ABL 티로신키나제 저해제 또는 만성 골수성 백혈병 치료제로서의 용량은 병의 성질과 정도, 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 경로 등을 고려한 뒤에 설정하는 것이 바람직하지만, 통상은, 성인에 대해서 본 발명 화합물의 유효 성분량으로서 1일당 0.1～1000 mg/인간의 범위, 바람직하게는 1～500 mg/인간의 범위가 일반적이다.
경우에 따라서는, 이것 이하로 충분하고, 또한 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한 하루 2～3회로 분할하여 투여할 수도 있다.
이하에 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들에만 한정되는 것이 아니다.
참고예 1
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
공정 1
3-브로모-4-메틸안식향산에틸
3-브로모-4-메틸안식향산 10.00 g을 에탄올 100 ml에 현탁하고, 농황산 2.7 ml을 첨가하여 22시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔류물에 얼음물을 가하여, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화(pH8)한 후, 초산에틸로 추출했다. 추출액을 수세후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 목적화합물 10.99 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.39(3H, t), 2.45(3H, s), 4.37(2H, q), 7.29(1H, dd), 7.87(1H, dd), 8.20(1H, d)
공정 2
3-브로모-4-(브로모메틸)안식향산에틸
본 화합물은 문헌(J. Med. Chem., 2000, 43(8), 1508-1518)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 공정 1에서 얻어진 3-브로모-4-메틸안식향산에틸 10.00 g을 사염화탄소 125 ml에 용해하고, N-브로모호박산이미드 6.83 g, 과산화벤조일 80 mg을 첨가하여, 백열등(1500 W) 조사하, 8시간 가열 환류했다. 불용물을 여과 제거후, 여과액을 디클로로메탄 500 ml으로 희석했다. 물, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 조생성물 13.02 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.40(3H, t), 2.45(3H, s), 4.37(2H, q), 4.60(2H, s), 7.52(1H, d), 7.96(1H, dd), 8.24(1H, d)
공정 3
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸
공정 2에서 얻어진 3-브로모-4-(브로모메틸)안식향산에틸 11.40 g을 무수테트라히드로푸란 114 ml에 용해하고, 탄산칼륨 5.3 g을 첨가후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서 N-메틸피페라진 2.86 g의 테트라히드로푸란 용액 10 ml을 10분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 4시간 교반후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 7.53 g을 황갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.39(3H, t), 2.30(3H, s), 2.48(4H, br), 2.57(4H, br), 3.63(2H, s), 4.38(2H, q), 7.57(1H, d), 7.94(1H, dd), 8.20(1H, d)
공정 4
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산이염산염
공정 3에서 얻어진 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸 2.00 g을 메탄올 40 ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 8.8 ml을 첨가하여, 1시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔류물에 물 40 ml을 가하여 용해시켰다. 에테르 40 ml으로 세정후, 수층은 빙냉하 1N 염산으로 산성(pH2)으로 했다. 물을 감압 증류 제거후, 잔류물에 톨루엔 50 ml을 가하여 물을 공비 제거하는 조작을 3회 반복, 조생성물 2.56 g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(D20) δ : 3.04(3H, s), 3.72(8H, br), 4.66(2H, s), 7.74(1H, d), 8.05(1H, d), 8.33(1H, s)
공정 5
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
공정 4에서 얻어진 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염 1.50 g을 염화티오닐 6.3 ml에 현탁하여, 24시간 가열 교반했다. 반응액을 방냉후, 석출한 결정을 여과 수취하여, 디에틸에테르로 세정하여, 조생성물 1.34 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 229～231℃(분해)
1H-NMR(D2O) δ : 3.05(3H, s), 3.83(8H, br), 4.71(2H, s), 7.76(1H, d), 8.07(1H, dd), 8.37(1H, s)
참고예 2
3-요오드-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 1에서 3-브로모-4-메틸안식향산 대신에 3-요오드-4-메틸안식향산을 이용하여 제조했다.
미황색 결정 융점 218～220℃(분해)
1H-NMR(D20) δ : 3.09(3H, s), 3.86(8H, br), 4.71(2H, s), 7.77(1H, d), 8.13(1H, dd), 8.66(1H, d)
참고예 3
3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 1에서 3-브로모-4-메틸안식향산 대신에 3-클로로-4-메틸안식향산을 이용하여 제조했다.
무색 결정 융점 245～247℃(분해)
1H-NMR(D2O) δ : 3.07(3H, s), 3.84(8H, br), 4.71(2H, s), 7.79(1H, d), 8.06(1H, dd), 8.21(1H, s)
참고예 4
3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 1에서 3-브로모-4-메틸안식향산 대신에 3-플루오로-4-메틸안식향산을 이용하여 제조했다.
무색 결정 융점 242～244℃(분해)
1H-NMR(D20) δ : 3.01(3H, s), 3.63(4H, br), 3.84(4H, br), 4.63(2H, s), 7.68(1H, t), 7.89(2H, t)
참고예 5
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 1에서 3-브로모-4-메틸안식향산 대신에 4-메틸-3-트리플루오로안식향산을 이용하여 제조했다.
미갈색 결정 융점 214～216℃(분해)
1H-NMR(D20) δ : 3.02(3H, s), 3.81(8H, br), 4.70(2H, s), 7.91(1H, d), 8.32(1H, d), 8.44(1H, s)
참고예 6
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린
공정 1
3-(디메틸아미노)-1-(5-피리미디닐)-2-프로펜-1-온
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 5-아세틸피리미딘(Khim. Geterotsikl. Soedim., 1981, (7), 958-962) 1.54 g에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 6.01 g을 첨가하여, 15시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉후, 소량의 디이소프로필에테르를 가하여 석출 결정를 여과 수취하여, 목적화합물 1.52 g을 적갈색 결정으로서 얻었다.
융점 133～135℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.98(3H, s), 3.22(3H, s), 5.62(1H, d), 7.89(1H, d), 9.17(2H, s), 9.27(1H, s)
공정 2
1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘
1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 질산염(특허 공개 평6-87834호 공보) 135 g에 수산화나트륨 21 g의 냉각 수용액 1.0 L을 직접 첨가하여, 실온에서 10분 교반했다. 결정을 여과하여 충분히 수세하고, 60℃에서 통풍 건조하여, 목적화합물 102 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 135～142℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.16(3H, s), 5.31(4H, br), 7.31(1H, d), 7.48(1H, d), 7.59(1H, dd)
공정 3
1-메틸-4-니트로-2-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠
공정 1에서 얻어진 3-(디메틸아미노)-1-(5-피리미디닐)-2-프로펜-1-온 1.51 g에, 공정 2에서 얻어진 1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 1.66 g을 첨가하여, 120℃에서 2시간 교반했다. 고화한 반응액에 2-프로판올을 가하여 결정을 여과 수취하고, 2-프로판올, 디에틸에테르로 순차 세정하여, 목적화합물 1.95 g을 담갈색 결정 으로서 얻었다.
융점 200～203℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.43(3H, s), 7.53(1H, d), 7.65(1H, d), 7.91(1H, dd), 8.68(1H, d), 8.77(1H, d), 9.33(2H, s), 9.47(2H, s)
공정 4
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 공정 3에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠 1.95 g을 메탄올 300 ml에 현탁하고, 10% 팔라듐탄소 0.50 g을 첨가하여, 4 atm에서 30℃으로 가온하여, 18시간 수소 첨가했다. 촉매를 여과 제거하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 0.60 g을 황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.25(3H, s), 3.64(2H, br), 6.43(1H, d), 6.99(1H, s), 7.01(1H, d), 7.14(1H, dd), 7.52(1H, s), 8.54(1H, dd), 9.32(1H, s), 9.35(2H, s)
참고예 7
4-메틸-3-[4-(2-피라지닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린
공정 1
3-(디메틸아미노)-1-(2-피라지닐)-2-프로펜-1-온
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 2-아세틸피라진 5.00 g에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 5.37 g을 첨가하여, 19시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉후, 석출한 결정을 초산에틸에 용해하여, 감압 농축했다. 소량의 디에틸에테르를 가하여 석출 결정을 여과 수취하고, 디에틸에테르 및 디이소프로필에테르로 순차 세정하여, 목적화합물 5.20 g을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.01(3H, s), 3.21(3H, s), 6.36(1H, d), 7.95(1H, d), 8.61(2H, m), 9.33(1H, s)
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[4-(2-피라지닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 공정 1에서 얻어진 3-(디메틸아미노)-1-(2-피라지닐)-2-프로펜-1-온 2.00 g 및 1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 질산염(특허 공개 평6-87834호 공보) 2.90 g을 2-프로판올 23 ml에 현탁하고, 수산화나트륨 0.50 g을 첨가하여, 20시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉후, 석출한 결정을 여과 수취하여, 조결정 3.25 g을 얻었다. 이것을 클로로포름-메탄올(2:1)에 용해한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하여, 목적화합물 1.93 g을 황토색 결정으로서 얻었다.
융점 207～210℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.44(3H, s), 7.53(1H, d), 7.74(1H, d), 7.91(1H, dd), 8.71(1H, d), 8.81(3H, m), 9.34(1H, s), 9.47(1H, s)
공정 3
4-메틸-3-[4-(2-피라지닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(2-피라지닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠 1.00 g을 메탄올 50 ml에 현탁하여, 10% 팔라듐탄소 100 mg을 첨가하고, 실온, 3 atm에서 14시간, 3.4 atm에서 4시간 더 수소 첨가했다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 0.49 g을 황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.27(3H, s), 3.69(2H, br), 6.43(1H, dd), 7.00(1H, s), 7.02(1H, d), 7.60(1H, d), 7.70(1H, d), 8.58(1H, d), 8.67(2H, m), 9.60(1H, s)
참고예 8
3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린
공정 1
5-아세틸-2-클로로피리딘
분쇄한 염화마그네슘 1.84 g을 톨루엔 20 ml에 현탁하고, 트리에틸아민 9.4 ml 및 말론산디에틸 4.46 g을 순차 첨가했다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 6-클로로니코티노일염화물 4.84 g의 톨루엔 현탁액 10 ml을 20분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 2시간 더 교반했다. 1N 염산 60 ml을 가하여 중화후, 수층을 분리했다. 수층은 디에틸에테르로 더 추출하여, 유기층을 합쳐서 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 조결정에 디메틸설폭시드-물(25 ml-1 ml)을 첨가하여, 150～160℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 방냉후, 물을 가하여, 석출한 결정을 여과 수취 했다. 이것을 초산에틸에 용해한 후, 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 조결정을 디이소프로필에테르로 세정하여 여과 수취하여, 목적화합물 2.74 g을 유백색 결정으로서 얻었다.
융점 101～102℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.64(3H, d), 7.45(1H, d), 8.20(1H, dt), 8.94(1H, d)
공정 2
1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 공정 1에서 얻어진 5-아세틸-2-클로로피리딘 2.68 g에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 2.26 g을 첨가하여, 12시간 가열 환류했다. 방냉후, 반응액을 직접 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 세정하여 여과 수취하여, 목적화합물 1.87 g을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 122～123℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.96(3H, s), 3.19(3H, s), 5.62(1H, d), 7.37(1H, d), 7.85(1H, d), 8.16(1H, dd), 8.85(1H, d)
공정 3
2-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠
공정 2에서 얻어진 1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 1.83 g 및 참고예 6의 공정 2에서 얻어진 1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 1.69 g에 2-프로판올 18 ml을 첨가하여, 16시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉후, 석출한 결정을 여과 수취하여, 디에틸에테르로 세정했다. 얻어진 조결정을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 0.91 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 210～212℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.42(3H, s), 7.52(1H, d), 7.59(1H, d), 7.70(1H, d), 7.90(1H, dd), 8.53(1H, dd), 8.64(1H, d), 8.75(1H, d), 9.15(1H, d), 9.29(1H, s)
공정 4
3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린
공정 3에서 얻어진 2-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠 842 mg에 농염산 6 ml을 첨가하여, 55℃에서 가열 교반하면서 염화 주석(II)이수화물 2.78 g의 농염산 용액 4 ml을 첨가했다. 서서히 100℃까지 승온하여, 100℃에서 15분 더 가열 교반했다. 반응액을 방냉후, 물을 가하여, 10% 수산화나트륨 수용액으로 알카리성으로 했다. 클로로포름을 가하여 잠시 교반하여, 불용물을 여과 제거후, 수층을 분리했다. 수층은 또한 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 디에틸에테르를 가하여 결정화, 여과 수취하여, 목적화합물 680 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 117～118℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.25(3H, s), 3.63(2H, br), 6.42(1H, dd), 6.95(1H, s), 7.00(1H, d), 7.10(1H, d), 7.45(1H, d), 7.54(1H, s), 8.31(1H, dd), 8.50(1H, d), 9.03(1H, d)
참고예 9
3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린
공정 1
5-브로모니코티노일염화물
5-브로모니코틴산 5.00 g에 염화티오닐 74 ml을 첨가하여, 6시간 가열 환류했다. 용매를 감압 증류 제거후, 결정을 디이소프로필에테르로 세정하여 여과 수취 하여, 목적화합물 4.09 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 72～74℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 8.51(1H, t), 8.96(1H, d), 9.21(1H, d)
공정 2
3-아세틸-5-브로모피리딘
분쇄한 염화마그네슘 1.24 g을 톨루엔 13 ml에 현탁하고, 트리에틸아민 6.2 ml 및 말론산디에틸 2.93 g을 순차 첨가했다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 공정 1에서 얻어진 5-브로모니코티노일염화물 4.08 g의 톨루엔 현탁액 10 ml을 15분에 걸 쳐 적하하고, 실온에서 2시간 더 교반했다. 1N 염산 40 ml을 가하여 중화후, 수층을 분리했다. 수층은 또한 디에틸에테르로 추출하여, 유기층을 합쳐서 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 유상물에 디메틸설폭시드-물(17 ml-0.7 ml)을 첨가하여, 150～160℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 방냉후, 물을 가하여, 석출한 결정을 여과 수취했다. 이것을 초산에틸에 용해한 후, 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 활성탄(강력 백로 MOIWY433) 0.60 g을 가하여 10분 방치하고, 활성탄을 여과 제거후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 0.89 g을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 87～89.5℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.65(3H, s), 8.37(1H, t), 8.86(1H, d), 9.07(1H, d)
공정 3
1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 3-아세틸-5-브로모피리딘(공정 2) 859 mg에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 563 mg을 첨가하여, 1시간 가열 환류했다. 방냉후, 반응액을 직접 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 세정하여 여과 수취하여, 목적화합물 860 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 131～131.5℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.98(3H, s), 3.21(3H, s), 5.63(1H, d), 7.87(1H, d), 8.33(1H, t), 8.73(1H, d), 8.98(1H, d)
공정 4
2-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠
공정 3에서 얻어진 1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 833 mg 및 참고예 6의 공정 2에서 얻어진 1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 634 mg에 2-프로판올 7 ml을 첨가하여, 17시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉후, 석출한 결정을 여과 수취하여, 디에틸에테르로 세정하여, 목적화합물 823 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 206～208℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.43(3H, s), 7.52(1H, d), 7.66(1H, d), 7.90(1H, dd), 8.66(1H, d), 8.74(1H, d), 8.80(1H, d), 8.86(1H, d), 9.31(2H, s)
공정 5
3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린
공정 4에서 얻어진 2-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠 807 mg에 농염산 5 ml을 첨가하여, 55℃에서 가열 교반하면서 염화주석(II)이수화물 2.36 g의 농염산 용액 3.5 ml을 첨가했다. 서서히 100℃까지 승온하여, 100℃에서 또한 15분 가열 교반했다. 반응액을 방냉후, 물을 가하여, 10% 수산화나트륨 수용액으로 알카리성으로 했다. 클로로포름을 가하여 잠시 교반하여, 불용물을 여과 제거후, 수층을 분리했다. 수층은 또한 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 디에틸에테르-초산에틸을 가하여 결정화, 여과 수취하여, 목적화합물 528 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 129.5～130℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.26(3H, s), 3.64(2H, br), 6.44(1H, dd), 6.99(1H, s), 7.01(1H, d), 7.13(1H, d), 7.59(1H, d), 8.53(2H, m), 8.78(1H, s), 9.15(1H, s)
참고예 10
3-[4-(1,2-디히드로피리다진-4-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린
공정 1
4-아세틸피리다진
말론산모노에틸에스테르칼륨염 3.55 g 및 염화마그네슘 2.21 g에 N,N-디메틸포름아미드 12 ml을 첨가하여, 60℃에서 4시간 가열 교반했다(반응액 1). 이것과는 달리, 4-피리다진카르복실산(J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 579-582.) 2.07 g 및 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 2.95 g을 N,N-디메틸포름아미드 12 ml 중, 실온에서 4시간 교반한 반응액을 조제하여(반응액 2), 상기에서 조제한 반응액 1에 첨가하여, 실온에서 26시간 교반했다. 반응액에 디에틸에테르를 가하고, 또한 1N 염산 50 ml을 가하여 중화했다. 수층을 분리하여, 수층은 디에틸에테르로 4회 더 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 유상물에 디메틸설폭시드-물(5 ml-0.4 ml)을 첨가하여, 150～160℃에서 2시간 가열 교반했다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 조결정을 디이소프로필에테르로 세정하여 여과 수취하여, 목적화합물 429 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 66.5～67.5℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.70(3H, s), 7.87(1H, dd), 9.49(1H, dd), 9.62(1H, t)
공정 2
3-(디메틸아미노)-1-(4-피리다지닐)-2-프로펜-1-온
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제 조했다. 공정 1에서 얻어진 4-아세틸피리다진 410 mg에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 440 mg을 첨가하여, 1시간 가열 환류했다. 방냉후, 반응액을 직접 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 세정하여 여과 수취하여, 목적화합물 341 mg을 등색 결정으로서 얻었다.
융점 136～138℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.01(3H, s), 3.24(3H, s), 5.66(1H, d), 7.85(1H, dd), 7.92(1H, d), 9.32(1H, dd), 9.55(1H, t)
공정 3
1-메틸-4-니트로-2-[4-(4-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠
공정 2에서 얻어진 3-(디메틸아미노)-1-(4-피리다지닐)-2-프로펜-1-온 327 mg 및 참고예 6의 공정 2에서 얻어진 1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 359 mg에 2-프로판올 4 ml을 첨가하여, 22시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉후, 석출한 결정을 여과 수취하고, 2-프로판올 및 디에틸에테르로 순차 세정하여, 목적화합물 437 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 243～245℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.43(3H, s), 7.53(1H, d), 7.73(1H, d), 7.93(1H, dd), 8.29(1H, dd), 8.73(2H, m), 9.44(2H, m), 9.88(1H, s)
공정 4
3-[4-(1,2-디히드로피리다진-4-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린
공정 3에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(4-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠 413 mg에 농염산 3 ml을 첨가하여, 55℃에서 가열 교반하면서 염화주석(II)이수화물 1.51 g의 농염산 용액 2 ml을 첨가했다. 서서히 100℃까지 승온하여, 100℃에서 25분 더 가열 교반했다. 반응액을 방냉후, 물을 가하여, 10% 수산화나트륨 수용액으로 알카리성으로 했다. 클로로포름을 가하여 잠시 교반하여, 불용물을 여과 제거후, 수층을 분리했다. 수층은 클로로포름으로 더 추출하여, 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 표기화합물 38 mg을 담황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.24(3H, s), 4.96(2H, s), 6.37(1H, dd), 6.58(1H, dd), 6.73(1H, t), 6.79(1H, s), 6.80(1H, d), 6.97(1H, d), 7.41(1H, t), 7.70(1H, d), 8.27(1H, d)
참고예 11
4-메틸-3-[4-(3-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린
공정 1
3-(디메틸아미노)-1-(3-피리다지닐)-2-프로펜-1-온
본 화합물은 문헌(특허 공개 평6-87834호 공보)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 3-아세틸피리다진(Arzneim. -Forsch./Drug Res., 1989, 39(2), 1196-1201) 762 mg에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 818 mg을 첨가하여, 1.5시간 가열 환류했다. 방냉후, 반응액을 직접 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 조결정을 디이소프로필에테르로 세정하여 여과 수취하여, 목적화합물 945 mg을 황갈색 결정으로서 얻었다.
융점 102～105℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.04(3H, s), 3.22(3H, s), 6.69(1H, d), 7.61(1H, dd), 7.99(1H, d), 8.27(1H, dd), 9.24(1H, dd)
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[4-(3-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠
공정 1에서 얻어진 3-(디메틸아미노)-1-(3-피리다지닐)-2-프로펜-1-온 800 mg 및 참고예 6의 공정 2에서 얻어진 1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 876 mg을 120℃에서 3시간 가열 교반했다. 고화한 반응액에 2-프로판올을 가하여 결정화하고, 2-프로판올 및 디에틸에테르로 순차 세정하여, 목적화합물 1.21 g을 다갈색 결정으로서 얻었다.
융점 275～277℃
1H-NMR(CF3COOD) δ : 2.45(3H, s), 7.56(1H, br), 8.18(3H, br), 8.57(1H, br), 8.75(2H, br), 9.18(1H, br), 9.79(1H, br)
공정 3
4-메틸-3-[4-(3-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린
공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(3-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠 754 mg을 메탄올 40 ml에 현탁하고, 아디티온산나트륨 4.21 g 및 탄산수소나트륨 3.05 g을 첨가하여, 5시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물에 물과 클로로포름을 가하여 수층을 분리하여, 수층은 클로로포름으로 3회 더 추출했다. 유기층을 합쳐서 물 및 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 247 mg을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.26(3H, s), 3.65(2H, br), 6.44(1H, dd), 6.95(1H, br), 7.02(1H, d), 7.54(1H, d), 7.63(1H, dd), 8.02(1H, d), 8.50(1H, dd), 8.62(1H, d), 9.27(1H, dd)
참고예 12
4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]아닐린
공정 1
2-[(4-클로로)피리딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠
본 화합물은 문헌(J. Org. Chem., 1996, 61, 7240-7241.)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 2,4-디클로로피리딘(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699.) 2.00 g, 2-메틸-5-니트로아닐린 2.26 g, 초산팔라듐(II) 121 mg, (±)- 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸[(±)-BINAP] 336 mg 및 탄산세슘 6.16 g에 톨루엔 120 ml을 첨가하여, 아르곤 분위기하, 70℃에서 23시간 가열 교반했다. 불용물을 여과 제거후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 조생성물 2.11 g을 얻었다. 디에틸에테르로 세정하여, 목적화합물 1.22 g을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 130～133℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.38(3H, s), 6.40(1H, br), 6.74(1H, d), 6.85(1H, dd), 7.38(1H, d), 7.90(1H, dd), 8.15(1H, d), 8.57(1H, d)
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]벤젠
탈기한 테트라히드로푸란-물(1:1) 20 ml에 공정 1에서 얻어진 2-[(4-클로로)피리딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠 264 mg, 디에틸(3-피리딜)보란 162 mg, 탄산칼륨 470 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 173 mg을 순차 첨가하여, 아르곤 분위기하, 80℃에서 44시간 가열 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석후, 수층을 분리하여, 수층은 초산에틸로 3회 더 추출했다. 유기층을 합쳐서 물 및 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 조생성물 247 mg을 얻었다. 클로로포름-메탄올을 가하여 결정화, 여과 수취하여, 목적화합물 143 mg을 등색 결정으로서 얻었다.
융점 170～173℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.43(3H, s), 6.49(1H, br), 6.99(1H, s), 7.07(1H, dd), 7.41(2H, m), 7.87(2H, m), 8.37(1H, d), 8.68(1H, dd), 8.69(1H, s), 8.86(1H, d)
공정 3
4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]아닐린
공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]벤젠 126 mg에 농염산 1 ml을 첨가하여, 60℃에서 가열 교반하면서 염화주석(II)이수화물 465 mg의 농염산 용액 1 ml을 첨가했다. 서서히 100℃까지 승온하여, 100℃에서 40분 더 가열 교반했다. 반응액을 방냉후, 물을 가하여, 10% 수산화나트륨 수용액으로 알카리성으로 했다. 초산에틸로 3회 추출하여, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 조결정을 소량의 클로로포름으로 세정하여 여과 수취하여, 목적화합물 93 mg을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 183～186℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.19(3H, s), 3.60(2H, br), 6.37(1H, br), 6.47(1H, dd), 6.82(1H, s), 6.88(1H, d), 6.91(1H, dd), 7.04(1H, d), 7.37(1H, dd), 7.83(1H, dt), 8.26(1H, d), 8.64(1H, dd), 8.81(1H, d)
참고예 13
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]아닐린
공정 1
1-메틸-4-니트로-2-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]벤젠
참고예 12(공정 2)와 같은 방법으로 디에틸(3-피리딜)보란 대신에 디히드록시(5-피리미디닐)보란을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 디에틸에테르로 세정했다.
황색 결정 융점 230～232℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.42(3H, s), 7.31(1H, dd), 7.47(2H, m), 7.80(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.61(1H, s), 8.94(1H, d), 9.19(2H, s), 9.30(1H, s)
공정 2
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]아닐린
공정 1에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]벤젠 163 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(1:1) 32 ml에 용해하여, 10% 팔라듐탄소 98 mg을 첨가했다. 또한 포름산암모늄 284 mg을 첨가하여, 욕온 90℃에서 40분 가열 환류했다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물에 물과 초산에틸을 가하여 수층을 분리하여, 수층은 초산에틸로 더 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 149 mg을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 179～180℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.19(3H, s), 3.62(2H, br), 6.39(1H, br), 6.49(1H, dd), 6.76(1H, s), 6.83(1H, d), 6.90(1H, dd), 7.06(1H, d), 8.31(1H, d), 8.90(2H, s), 9.25(1H, s)
참고예 14
4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피리딘-6-일아미노]아닐린
공정 1
2-브로모-6-(3-피리딜)피리딘
본 화합물은 문헌(Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(11), 4755-4763.)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 테트라히드로푸란 40 ml에 디에틸(3-피리딜)보란 1.76 g, 2,6-디브로모피리딘 5.92 g, 브롬화테트라-n-부틸암모늄 1.99 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 692 mg 및 분쇄한 수산화칼륨 1.87 g을 순차 첨가하여, 아르곤 분위기하, 3시간 가열 환류했다. 방냉후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물에 초산에틸과 포화식염수를 가하여 수층을 분리했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 1.26 g을 미황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.34-7.51(2H, m), 7.62-7.75(2H, m), 8.34(1H, dt), 8.67(1H, dd), 9.17(1H, d)
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[2-(3-피리딜)피리딘-6-일아미노]벤젠
본 화합물은 문헌(J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157.)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 공정 1에서 얻어진 2-브로모-6-(3-피리딜)피리딘 940 mg, 2-메틸-5-니트로아닐린 730 mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 37 mg, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸[(±)-BINAP] 75 mg 및 탄산세슘 1.82 g에 톨루엔 12 ml을 첨가하여, 아르곤 분위기하, 110℃에서 24시간 가열 교반했다. 방냉후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 결정화, 여과 수취하고, 초산에틸-디에틸에테르로 세정하여, 목적화합물 646 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 148～150℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.42(3H, s), 6.53(1H, br), 6.80(1H, d), 7.35(2H, d), 7.44(1H, dd), 7.69(1H, m), 7.83(1H, dd), 8.44(1H, dt), 8.65(1H, dd), 9.09(1H, d), 9.20(1H, d)
공정 3
4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피리딘-6-일아미노]아닐린
공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[2-(3-피리딜)피리딘-6-일아미노]벤젠 500 mg을 에탄올 10 ml에 용해하고, 아연(분말) 1.05 g, 염화암모늄 430 mg 및 초 산 0.46 ml을 첨가하여, 80℃에서 30분 가열 교반했다. 촉매를 여과 제거하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물에 초산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 수층을 분리하여, 수층은 초산에틸로 3회 더 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적화합물 114 mg을 미황색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.19(3H, s), 3.40(2H, br), 6.37(1H, br), 6.45(1H, dd), 6.68(1H, d), 6.91(1H, d), 7.03(1H, d), 7.16(1H, d), 7.38(1H, dd), 7.56(1H, t), 8.29(1H, dt), 8.62(1H, dt), 9.19(1H, d)
참고예 15
4-메틸-3-[3-(3-피리딜)피리딘-5-일아미노]아닐린
공정 1
3-브로모-5-(3-피리딜)피리딘
참고예 14(공정 1)와 같은 방법으로 2,6-디브로모피리딘 대신에 3,5-디브로모피리딘을 이용하여 제조했다.
무색 결정
1H-NMR(CDCl3) δ : 7.44(1H, m), 7.88(1H, m), 8.04(1H, t), 8.68-8.77(3H, m), 8.84(1H, dd)
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[3-(3-피리딜)피리딘-5-일아미노]벤젠
본 화합물은 문헌(J. Org. Chem., 1996, 61, 7240-7241.)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸[(±)-BINAP] 25 mg에 톨루엔 2 ml을 첨가하여, 아르곤 분위기하, 80℃에서 가열 교반하여 (±)-BINAP를 용해시켰다. 용액을 일단 실온까지 방냉하고, 초산팔라듐(II) 6 mg을 첨가하여 1분 교반한 후, 공정 1에서 얻어진 3-브로모-5'-(3-피리딜)피리딘 620 mg 및 2-메틸-5-니트로아닐린 482 mg, 탄산세슘 1.20 g, 톨루엔 2 ml(계4 ml)를 첨가하여, 아르곤 분위기하, 80℃에서 18시간, 추가로 100℃에서 24시간 가열 교반했다. 방냉후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 108 mg을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 195～198℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.41(3H, s), 5.76(1H, br), 7.39(1H, br), 7.42(1H, ddd), 7.54(1H, dd), 7.83(1H, dd), 7.88(1H, m), 8.09(1H, d), 8.43(1H, d), 8.50(1H, d), 8.67(1H, dd), 8.83(1H, d)
공정 3
4-메틸-3-[3-(3-피리딜)피리딘-5-일아미노]아닐린
참고예 12(공정 3)와 같은 방법으로 1-메틸-4-니트로-2-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]벤젠 대신에 공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[3-(3-피리딜)피리 딘-5-일아미노]벤젠을 이용하여 제조했다. 다만, 감압 농축에 의해 얻어진 잔류물은 그 이상의 정제를 하지 않았다.
미갈색 유상물
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.16(3H, s), 3.34(2H, br), 5.78(1H, br), 6.40(1H, dd), 6.61(1H, d), 7.01(1H, d), 7.33-7.40(2H, m), 7.81(1H, dt), 8.28(1H, d), 8.30(1H, d), 8.61(1H, dd), 8.78(1H, d)
참고예 16
4-메틸-3-[3-(3-피리딜)페닐아미노]아닐린
공정 1
2-(3-브로모페닐아미노)-1-메틸-4-니트로벤젠
본 화합물은 문헌(J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157.)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 1-브로모-3-요오드벤젠 1.00 g, 2-메틸-5-니트로아닐린 591 mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 32 mg, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸[(±)-BINAP] 66 mg 및 탄산세슘 1.61 g에 톨루엔 14 ml을 첨가하여, 아르곤 분위기하, 100℃에서 36시간 가열 교반했다. 방냉후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 256 mg을 등색 결정으로서 얻었다.
융점 114～116℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.34(3H, s), 5.52(1H, br), 6.99(1H, m), 7.14-7.21(3H, m), 7.33(1H, d), 7.77(1H, dd), 8.02(1H, d)
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[3-(3-피리딜)페닐아미노]벤젠
참고예 12(공정 2)와 같은 방법으로 2-[(4-클로로)피리딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠 대신에 공정 1에서 얻어진 2-(3-브로모페닐아미노)-1-메틸-4-니트로벤젠을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조생성물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
황색 결정 융점 162～165℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.36(3H, s), 7.17(1H, d), 7.30(1H, d), 7.40-7.70(5H, m), 7.93-7.95(2H, m), 8.02(1H, d), 8.57(1H, d), 8.85(1H, s)
공정 3
4-메틸-3-[3-(3-피리딜)페닐아미노]아닐린
참고예 12(공정 3)와 같은 방법으로 1-메틸-4-니트로-2-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]벤젠 대신에 공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[3-(3-피리딜)페닐아미노]벤젠을 이용하여 제조했다. 다만, 감압 농축에 의해 얻어진 잔류물은 그 이상의 정제를 하지 않았다.
미황색 유상물
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.17(3H, s), 3.50(2H, br), 5.48(1H, br), 6.33(1H, dd), 6.64(1H, d), 6.97-7.15(4H, m), 7.31-7.39(2H, m), 7.85(1H, dt), 8.57(1H, dd), 8.82(1H, d)
참고예 17
4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피라진-6-일아미노]아닐린
공정 1
2-[(2-클로로)피라진-6-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠
참고예 12(공정 1)와 같은 방법으로 2,4-디클로로피리딘 대신에 2,6-디클로로피라진을 이용하여 제조했다.
황색 결정
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.42(3H, s), 6.44(1H, s), 7.43(1H, d), 7.97(1H, dd), 8.09(2H, d), 8.58(1H, d)
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[2-(3-피리딜)피라진-6-일아미노]벤젠
탈기한 테트라히드로푸란-물(1:1) 64 ml에 공정 1에서 얻어진 2-[(2-클로로)피라진-6-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠 790 mg, 디히드록시(3-피리딜)보란 406 mg, 탄산칼륨 1.41 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 520 mg을 순차 첨가하여, 아르곤 분위기하, 욕온 100℃에서 3시간 가열 환류했다. 테트라히드로푸란- 물(1:1) 32 ml을 추가한 후 3시간 더 가열 환류하여, 실온에서 밤새 정치했다. 석출한 불용물을 여과 수취후, 메탄올로 추출 세정하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 교반하고, 결정을 여과 수취후, 메탄올로 세정하여, 목적화합물 270 mg을 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.45(3H, s), 7.51(1H, d), 7.55(1H, d), 7.85(1H, dd), 8.45(1H, d), 8.50(1H, s), 8.65(1H, d), 8.74(1H, s), 9.04(1H, s), 9.20(1H, d), 9.29(1H, s)
공정 3
4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피라진-6-일아미노]아닐린
공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[2-(3-피리딜)피라진-6-일아미노]벤젠 107 mg을 메탄올 10 ml에 용해(일부 용해하지 않고 현탁)하여, 10% 팔라듐탄소 16 mg을 첨가했다. 또한 포름산암모늄 221 mg을 첨가하여, 욕온 50℃에서 15시간 가열 교반했다. 촉매를 여과 제거하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물에 물과 초산에틸을 가하여 수층을 분리하여, 수층은 초산에틸로 더 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적화합물 95 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.22(3H, s), 6.39(1H, s), 6.48(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.06(1H, d), 7.43(1H, ddd), 8.10(1H, s), 8.28(1H, ddd), 8.43(1H, s), 8.68(1H, dd), 9.23(1H, dd)
참고예 18
4-메틸-3-[5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진-3-일아미노]아닐린
공정 1
3-메틸티오-5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진
우선, 문헌(Heterocycles, 1990, 31(12), 2163-2172.)에 기재한 방법에 준하여 (3-피리딜)글리옥살브롬산염을 제조했다. 3-(브로모아세틸)피리딘브롬산염(J. Heterocyclic. Chem., 1969, 6(6), 891-900.) 5.00 g을 메탄올 30 ml에 현탁하고, 빙냉 교반하, 피리딘 N-옥사이드 3.40 g을 첨가하여, 빙욕을 제거하여 실온에서 26시간 교반했다. 본 화합물은 단리하지 않고, 이대로 다음 반응에 이용했다. 다음에, 문헌(J. Med. Chem., 1979, 22(6), 671-677.)에 기재한 방법에 준하여 3-메틸티오-5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진을 제조했다. 상기 반응액에, 빙냉 교반하, S-메틸티오세미카르바지드요소산염(Heterocycles, 1979, 12(6), 745-749.) 4.18 g 및 탄산수소나트륨 1.51 g을 첨가하고, 게다가 물 6 ml을 첨가하여 천천히 실온으로 복귀하여, 실온에서 57시간 교반했다. 반응액에 냉포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 알카리성으로 한 후, 초산에틸로 2회 추출하여, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 조생성물1.37 g을 얻었다. 디이소프로필에테르로 열세정하여, 목적화합물 1.13 g을 담황녹색 결정으로서 얻었다.
융점 98～102℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.75(3H, s), 7.52(1H, ddd), 8.48(1H, ddd), 8.84(1H, dd), 9.37(1H, t), 9.43(1H, s)
공정 2
3-메틸술피닐-5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진
공정 1에서 얻어진 3-메틸티오-5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진 3.00 g을 디클로로메탄 50 ml에 용해하고, 빙냉 교반하, 70% m-클로로과안식향산 5.76 g을 첨가했다. 빙냉하에서 20분 교반한 후, 실온으로 복귀하여, 황산마그네슘 1.5 g 및 NH-실리카겔 (크로마토렉스 NH-DM1020, 후지 실리시아 제조) 10 g을 첨가했다. 실온에서 10분 교반후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 조생성물 1.65 g을 얻었다. 2-프로판올-디에틸에테르로 세정하여, 목적화합물 1.07 g을 담갈색 결정으로서 얻었다.
융점 150～152℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.17(3H, s), 7.58(1H, dd), 8.67(1H, dd), 8.97(1H, dd), 9.47(1H, d), 9.85(1H, s)
공정 3
N-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트아미드
N-(2-메틸-5-니트로페닐)아세트아미드(Can. J. Chem., 1984, 62, 1292- 1296.) 3.00 g을 에탄올 100 ml에 현탁하여, 10% 팔라듐탄소 600 mg을 첨가하여, 실온, 4 atm에서 3시간 수소 첨가했다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거하여, 조생성물 2.50 g을 얻었다. 디이소프로필에테르로 열세정하여, 목적화합물 2.37 g을 담록색 결정으로서 얻었다.
융점 136～139℃
1H-NMR(D20) δ : 2.00(3H, s), 3.38(3H, s), 4.84(2H, br), 6.29(1H, dd), 6.67(1H, d), 6.80(1H, d), 9.01(1H, br)
공정 4
4-메틸-3-[5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진-3-일아미노]아닐린
공정 3에서 얻어진 N-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트아미드 671 mg을 테트라히드로푸란 40 ml에 용해하여, 빙냉 교반하, 60% 수소화나트륨 180 mg을 첨가했다. 빙냉하에서 5분 교반한 후, 실온으로 복귀하여 30분 더 교반하여, 공정 2에서 얻어진 3-메틸술피닐-5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진 900 mg을 첨가했다. 실온에서 3.5시간 교반후, 반응액에 얼음물을 가하여 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-3-{N-아세틸-N-[5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진-3-일]아미노}아닐린 733 mg을 중간체로서 얻었다. 상기 화합물을 메탄올 10 ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 2.0 ml을 첨가하여, 실온에서 45분 교반했다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용 매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 478 mg을 황갈색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.27(3H, s), 3.5-3.9(2H, br), 6.46(1H, dd), 7.02(1H, d), 7.38(1H, br), 7.44-7.51(2H, m), 8.38(1H, dt), 8.79(1H, dd), 9.19(1H, s), 9.32(1H, d)
참고예 19
3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
공정 1
1-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-4-메틸피페라진
4-메톡시-2-메틸안식향산 3.32 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 5.75 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 4.05 g에 N,N-디메틸포름아미드 10 ml을 첨가했다. 실온 교반하, N-메틸피페라진 2.00 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 10 ml 및 트리에틸아민 1.52 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 10 ml을 순차 적하하여, 실온에서 15시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 초산에틸로 2회 추출했다. 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 4.25 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.30(3H, s), 2.30(2H, br), 2.31(3H, s), 2.47(2H, br), 3.27(2H, br), 3.80(3H, s), 3.80(2H, br), 6.73(1H, d), 6.75(1H, s), 7.09(1H, dd)
공정 2
1-(4-히드록시-2-메틸벤조일)-4-메틸피페라진
공정 1에서 얻어진 1-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-4-메틸피페라진 4.89 g을 디클로로메탄 150 ml에 용해하고, 빙냉 교반하, 삼브롬화붕소 9.87 g의 디클로로메탄 용액 100 ml을 적하했다. 빙냉하에서 1시간 교반한 후, 실온으로 복귀하여 15시간 더 교반했다. 반응액을 빙냉하여, 물 50 ml과 포화탄산수소나트륨 수용액 150 ml을 가하여 알카리성으로 한 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 2.20 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 167～168℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.18(3H, s), 2.32(3H, s), 2.32(2H, br), 2.50(2H, br), 3.30(2H, br), 3.83(2H, br), 4.17(1H, br), 6.52(1H, s), 6.54(1H, d), 6.94(1H, d)
공정 3
3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페놀
공정 2에서 얻어진 1-(4-히드록시-2-메틸벤조일)-4-메틸피페라진 1.96 g을 테트라히드로푸란 35 ml에 용해하고, 빙냉 교반하, 수소화리튬알루미늄 0.317 g을 소량씩 첨가했다. 실온에서 4시간 교반한 후, 재차 빙냉하고, 빙냉 교반하, 수소화리튬알루미늄 0.317 g을 소량씩 첨가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 함수테트라히드로푸란을 가하여 수소화리튬알루미늄을 분해한 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 아세톤을 가하여 결정화시켜, 목적화합물 1.10 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 174～176℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.28(3H, s), 2.29(3H, s), 2.51(8H, br), 3.39(2H, s), 6.50(1H, dd), 6.54(1H, d), 7.03(1H, d)
공정 4
3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐트리플루오로메탄술포네이트
공정 3에서 얻어진 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페놀 660 mg을 피리딘 6.6 ml에 용해하고, 빙냉 교반하, 무수트리플루오로메탄술폰산 1.86 g을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 얼음물을 가하고, 초산에틸로 3회 추출하고, 물로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 535 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.31(3H, s), 2.38(3H, s), 2.47(8H, br), 3.45(2H, s), 7.04(1H, d), 7.06(1H, s), 7.35(1H, d)
공정 5
3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산메틸
공정 4에서 얻어진 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐트리플루오로메탄술포네이트 705 mg을 디메틸설폭시드 8.40 ml, 메탄올 4.96 ml, 1,2-디클로로에탄 2.68 ml 및 트리에틸아민 0.76 ml의 혼합용매에 용해하고, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 62.8 mg 및 초산팔라듐(II) 34.2 mg을 첨가했다. 실온 교반하, 일산화탄소가스를 반응액 중에 5분 불어넣은 후, 일산화탄소가스를 버블링시키면서, 1시간 더 가열 환류했다. 방냉후, 반응액에 물 및 초산에틸을 가하고, 불용물을 여과 제거후, 여과액을 초산에틸로 추출했다. 물로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 392 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.29(3H, s), 2.39(3H, s), 2.46(8H, br), 3.49(2H, s), 3.90(3H, s), 7.36(1H, d), 7.81(1H, d), 7.83(1H, s)
공정 6
3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염
참고예 1(공정 4)과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸 대신에 공정 5에서 얻어진 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산메틸을 이용하여 제조했다.
무색 결정
공정 7
3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1(공정 5)과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염 대신에 공정 6에서 얻어진 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염을 이용하여 제조했다.
무색 결정
참고예 20
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로벤조일염화물 이염산염
공정 1
4-(브로모메틸)-3-니트로안식향산에틸
참고예 1(공정 1)과 같은 방법으로 3-브로모-4-메틸안식향산 대신에 4-(브로모메틸)-3-니트로안식향산을 이용하여 제조했다.
황색 유상물
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.43(3H, t), 4.48(2H, q), 4.85(2H, s), 7.67(1H, d), 8.26(1H, dd), 8.67(1H, d)
공정 2
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로안식향산에틸
참고예 1(공정 3)과 같은 방법으로 3-브로모-4-(브로모메틸)안식향산에틸 대 신에 공정 1에서 얻어진 4-(브로모메틸)-3-니트로안식향산에틸을 이용하여 제조했다.
황색 결정 융점 92～94℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.42(3H, t), 2.28(3H, s), 2.33-2.54(8H, br), 3.83(2H, s), 4.42(2H, q), 7.71(1H, d), 8.19(1H, dd), 8.45(1H, d)
공정 3
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로안식향산 이염산염
참고예 1(공정 4)과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸 대신에 공정 2에서 얻어진 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로안식향산에틸을 이용하여 제조했다.
미갈색 결정 융점 180℃(분해)
1H-NMR(D20) δ : 2.88(3H, s), 3.30-3.90(8H, br), 4.58(2H, s), 7.72(1H, d), 8.24(1H, dd), 8.66(1H, d)
공정 4
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로벤조일염화물 이염산염
참고예 1(공정 5)과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염 대신에 공정 3에서 얻어진 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로안식향산 이염산염을 이용하여 제조했다.
미갈색 결정 융점 190℃(분해)
1H-NMR(D20) δ : 2.99(3H, s), 3.25-4.00(8H, br), 4.66(2H, s), 7.75(1H, d), 8.28(1H, d), 8.72(1H, br)
참고예 21
3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1(공정 2～5)과 같은 방법으로 공정 2에서 3-브로모-4-메틸안식향산에틸 대신에 3-메톡시-4-메틸안식향산메틸을 이용하여 제조했다.
무색 결정
1H-NMR(D20) δ : 2.88(3H, s), 3.54(8H, br), 3.80(3H, s), 4.41(2H, s), 7.39(1H, d), 7.52(2H, m)
참고예 22
3,5-디브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1(공정 2～5)과 같은 방법으로 공정 2에서 3-브로모-4-메틸안식향산에틸 대신에 3,5-디브로모-4-메틸안식향산메틸을 이용하여 제조했다.
담등색 결정
1H-NMR(D20) δ : 2.8 g(3H, s), 3.73(8H, br), 4.73(2H, s), 8.19(2H, s)
참고예 23
3,5-디메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 1에서 3-브로모-4-메틸안식향산 대신에 3,5-디메톡시-4-메틸안식향산을 이용하여 제조했다.
담황색 결정
1H-NMR(D20) δ : 2.92(3H, s), 3.58(8H, br), 3.82(6H, s), 4.44(2H, s), 7.20(2H, s)
참고예 24
3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
공정 1
3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-메틸안식향산에틸
본 화합물은 문헌(Org. Lett., 2002, 4, 2849-2851.)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 3-요오드-4-메틸안식향산에틸(참고예 2의 중간체) 1.00 g을 N,N-디메틸포름아미드 30 ml에 용해하여, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 23 mg을 첨가했다. 실온 교반하, 옥시염화인 643 ㎕를 첨가하여, 아르곤 분위기하, 120℃에서 12시간 가열 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 초산에틸로 2회 추출하고, 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 338 mg을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.38(3H, t), 2.35(3H, s), 2.84(3H, s), 3.15(3H, s), 4.36(2H, q), 7.29(1H, d), 7.87(1H, d), 7.95(1H, dd)
공정 2
4-(브로모메틸)-3-(N,N-디메틸카르바모일)안식향산에틸
참고예 1(공정 2)과 같은 방법으로 3-브로모-4-메틸안식향산에틸 대신에 공정 1에서 얻어진 3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-메틸안식향산에틸을 이용하여 제조했다.
황색 유상물
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.38(3H, t), 2.91(3H, s), 3.18(3H, s), 4.36(2H, q), 4.60(2H, s), 7.51(1H, d), 7.88(1H, d), 7.98(1H, dd)
공정 3
3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸
참고예 1(공정 3)과 같은 방법으로 3-브로모-4-(브로모메틸)안식향산에틸 대신에 공정 2에서 얻어진 4-(브로모메틸)-3-(N,N-디메틸카르바모일)안식향산에틸을 이용하여 제조했다.
갈색 유상물
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.39(3H, t), 2.28(3H, s), 2.46(8H, br), 2.86(3H, s), 3.13(3H, s), 3.58(2H, br), 4.37(2H, q), 7.45(1H, d), 7.86(1H, d), 7.97(1H, dd)
공정 4
3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염
참고예 1(공정 4)과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸 대신에 공정 3에서 얻어진 3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸을 이용하여 제조했다.
담황색 비정질
1H-NMR(D20) δ : 2.83(3H, s), 2.87(3H, s), 3.02(3H, s), 3.44(8H, br), 4.28(2H, s), 7.63(1H, d), 7.97(1H, d), 8.05(1H, dd)
공정 5
3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1(공정 5)과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염 대신에 공정 4에서 얻어진 3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염을 이용하여 제조했다.
담등색 결정
1H-NMR(D2O) δ : 2.83(3H, s), 2.87(3H, s), 3.03(3H, s), 3.47(8H, br), 4.29(2H, s), 7.64(1H, d), 7.99(1H, d), 8.06(1H, dd)
참고예 25
3-브로모-4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 N-에틸피페라진을 이용하여 제조했다.
미갈색 결정
1H-NMR(D20) δ : 1.33(3H, t), 3.34(2H, q), 3.67(8H, br), 4.73(2H, s), 7.73(1H, d), 8.03(1H, dd), 8.32(1H, d)
참고예 26
3-브로모-4-[4-(n-프로필)피페라진-1-일메틸]벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 N-(n-프로필)피페라진을 이용하여 제조했다.
무색 결정
1H-NMR(D2O) δ : 0.95(3H, t), 1.75(2H, m), 3.23(2H, m), 3.79(8H, br), 4.73(2H, s), 7.73(1H, d), 8.05(1H, dd), 8.35(1H, d)
참고예 27
3-브로모-4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 디메틸아민을 이용하여 제조했다.
무색 결정
1H-NMR(D20) δ : 2.80(6H, d), 4.41(2H, s), 7.53(1H, d), 7.88(1H, dd), 8.16(1H, d)
참고예 28
3-브로모-4-(N,N-디에틸아미노메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 디에틸아민을 이용하여 제조했다.
무색 결정
1H-NMR(D20) δ : 1.34(6H, t), 3.29(4H, q), 4.52(2H, s), 7.65(1H, d), 7.99(1H, dd), 8.26(1H, d)
참고예 29
3-브로모-4-(1-피롤리디닐메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 피롤리딘을 이용하여 제조했다.
담갈색 결정
1H-NMR(D20) δ : 1.95(4H, m), 3.16(2H, m), 3.46(2H, m), 4.47(2H, s), 7.54(1H, d), 7.88(1H, d), 8.17(1H, s)
참고예 30
3-브로모-4-(피페리디노메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 피페리딘을 이용하여 제조했다.
무색 결정
1H-NMR(D2O) δ : 1.69(6H, m), 3.14(2H, t), 3.53(2H, d), 4.50(2H, s), 7.66(1H, d), 8.00(1H, d), 8.29(1H, s)
참고예 31
3-브로모-4-(모르폴리노메틸)벤조일염화물 이염산염
참고예 1과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 모르폴린을 이용하여 제조했다.
분홍색 결정
1H-NMR(D20) δ : 3.39(4H, m), 3.69(2H, m), 3.99(2H, m), 4.51(2H, s), 7.60(1H, d), 7.92(1H, dd), 8.22(1H, s)
참고예 32
3-브로모-4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염
참고예 1(공정 1～4)과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 시스-2,6-디메틸피페라진을 이용하여 제조했다.
무색 결정
1H-NMR(D20) δ : 1.25(6H, d), 3.11(2H, t), 3.62(4H, m), 4.53(2H, s), 4.73(2H, s), 7.59(1H, d), 7.90(1H, dd), 8.20(1H, d)
참고예 33
3-브로모-4-(4-메틸-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)안식향산 이염산염
참고예 1(공정 1～4)과 같은 방법으로 공정 3에서 N-메틸피페라진 대신에 4-메틸-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀을 이용하여 제조했다.
황색 결정
1H-NMR(D20) δ : 2.23(2H, br), 2.88(3H, s), 3.57(4H, br), 3.74(4H, s), 4.58(2H, s), 7.61(1H, d), 7.90(1H, dd), 8.17(1H, d)
참고예 34
3-브로모-4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]안식향산
공정 1
3-브로모-4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]안식향산에틸
3-브로모-4-(브로모메틸)안식향산에틸(참고예 1의 중간체) 1.OOg을 무수테트라히드로푸란 10 ml에 용해하고, 탄산칼륨 473 mg을 첨가후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서 N-(t-부톡시카르보닐)피페라진 467 mg을 적하했다. 실온에서 20시간 교반후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 목적화합물 918 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.40(3H, t), 1.46(9H, s), 2.47(4H, t), 3.45(4H, m), 3.63(2H, s), 4.38(2H, q), 7.58(1H, d), 7.96(1H, dd), 8.21(1H, d)
공정 2
3-브로모-4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]안식향산
공정 1에서 얻어진 3-브로모-4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]안식향산에틸 898 mg을 메탄올 5 ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 3.2 ml을 첨가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 1N 염산 3.2 ml을 천천히 적하하여 중화했다. 석출한 결정을 여과 수취하고, 수세하여, 감압 건조하여 목적화합물 796 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 204～205℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.40(gH, s), 2.40(4H, t), 3.36(4H, m), 3.61(2H, s), 7.63(1H, d), 7.92(1H, dd), 8.07(1H, d)
참고예 35
4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산
참고예 34와 같은 방법으로 공정 1에서 3-브로모-4-(브로모메틸)안식향산에틸 대신에 4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸(참고예 5의 중간체)을 이용하여 제조했다.
무색 결정 융점 126～134℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.47(9H, s), 2.55(4H, br), 3.54(4H, br), 3.84(2H, s), 8.05(1H, d), 8.25(1H, d), 8.37(1H, s)
실시예 1
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호 공보) 0.74 g을 무수피리딘 27 ml에 용해하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 1) 920 mg을 첨가하여, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액에 얼음물과 포화탄산수소나트륨을 가하여, 초산에틸로 추출했다. 추출액을 수세후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 조생성물 1.48 g을 얻었다. 클로로포름-디에틸에테르(1:1)를 가하여 결정화, 여과 수취하여, 목적화합물 1.05 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 202～203℃(분해)
원소분석치(C29H30BrN7O?O. 9H2O로서)
계산치(%) C:59.17 H:5.44 N:16.65
실측치(%) C:59.16 H:5.21 N:16.64
실시예 2
3-요오드-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 1과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-요오드-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 2)을 이용하여 제조했다. 다만, 반응은 실온에서 24시간 행하고, 얻어진 결정은 메탄올로부터 재결정했다.
무색 결정 융점 199～200℃(분해)
원소분석치(C29H30IN7O로서)
계산치(%) C:56.23 H:4.88 N:15.83
실측치(%) C:56.13 H:4.94 N:15.80
실시예 3
3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 1과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 3)을 이용하여 제조했다. 다만, 반응은 실온에서 24시간 행했다.
무색 결정 융점 193～194℃(분해)
원소분석치(C29H30ClN7O?O. 6H2O로서)
계산치(%) C:64.64 H:5.84 N:18.20
실측치(%) C:64.62 H:5.60 N:18.23
실시예 4
3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 1과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 4)을 이용하여 제조했다. 다만, 반응은 실온에서 22시간 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 클로로포름-디에틸에테르(1:1)로 세정했다.
무색 결정 융점 197～199℃(분해)
원소분석치(C29H30FN7O?O. 3H2O로서)
계산치(%) C:67.37 H:5.97 N:18.96
실측치(%) C:67.36 H:5.96 N:18.93
실시예 5
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 1과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메 틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일염화물 이염산염(참고예 5)을 이용하여 제조했다. 다만, 반응은 실온에서 22시간 행하고, 얻어진 결정은 디에틸에테르로 세정했다.
무색 결정 융점 182～183℃(분해)
원소분석치(C30H30F3N7O?O. 3H2O로서)
계산치(%) C:63.55 H:5.44 N:17.29
실측치(%) C:63.43 H:5.37 N:17.29
실시예 6
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 1과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일염화물 이염산염(참고예 5)을 이용하고, 4-메틸-3-[4-(3-피리디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 6)을 이용하여 제조했다. 다만, 반응은 실온에서 20시간 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 디에틸에테르로 세정했다.
담황색 결정 융점 231～233℃(분해)
원소분석치(C29H29F3N8O?O. 2H2O로서)
계산치(%) C:61.52 H:5.23 N:19.79
실측치(%) C:61.37 H:5.24 N:19.81
실시예 7
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(2-피라지닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 1과 같은 방법으로 4-메틸-3-[4-(3-피리디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(2-피라지닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 7)을 이용하여 제조했다. 다만, 반응은 실온에서 18시간 행했다.
미황색 결정 융점 213～214℃(분해)
원소분석치(C28H29BrN8O로서)
계산치(%) C:58.64 H:5.10 N:19.54
실측치(%) C:58.41 H:5.11 N:19.24
실시예 8
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린(참고예 8) 629 mg을 아세토니트릴 7 ml에 현탁하고, 4-디메틸아미노피리딘 24 mg 및 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 1.15 ml을 순차 첨가했다. 빙냉 교반하, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 1) 979 mg을 5회에 나눠 첨가하고, 얼음욕을 제거하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포 름으로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 조결정을 초산에틸 및 디에틸에테르로 순차 세정하여 여과 수취하여, 목적화합물 939 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 219～222℃(분해)
원소분석치(C29H29BrClN7O로서)
계산치(%) C:57.39 H:4.82 N:16.15
실측치(%) C:57.07 H:4.75 N:16.09
실시예 9
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린(참고예 9)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 초산에틸-디에틸에테르로부터 재결정했다.
미황색 결정 융점 194～195℃(분해)
원소분석치(C29H29Br2N7O?O. 3H2O로서)
계산치(%) C:53.03 H:4.54 N:14.93
실측치(%) C:53.07 H:4.53 N:14.70
실시예 10
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린(참고예 9)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일염화물 이염산염(참고예 5)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 디이소프로필에테르-초산에틸을 가하여 결정화했다.
미황색 결정 융점 171～173℃(분해)
원소분석치(C30H29BrF3N7O?O. 7H2O로서)
계산치(%) C:55.17 H:4.69 N:15.01
실측치(%) C:55.16 H:4.57 N:14.94
실시예 11
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(1,2-디히드로피리다진-4-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 3-[4-(1,2-디히드로피리다진-4-일)피리미딘-2- 일아미노]-4-메틸아닐린(참고예 10)을 이용하여 제조했다. 다만, 추출은 초산에틸을 이용하여 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 잔류물은 디이소프로필에테르로 세정했다.
담황색 비정질
원소분석치(C28H31BrN80?O.8{(CH3)2CH}2O로서)
계산치(%) C:59.94 H:6.47 N:17.05
실측치(%) C:59.51 H:6.30 N:16.80
실시예 12
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 11)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 초산에틸-클로로포름으로 세정했다.
미황색 결정 융점 185～187℃(분해)
원소분석치(C28H29BrN8O?O. 1H2O로서)
계산치(%) C:58.28 H:5.13 N:19.42
실측치(%) C:58.24 H:5.00 N:19.48
실시예 13
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 6) 150 mg을 N,N-디메틸포름아미드 4 ml에 용해하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염(참고예 1) 255 mg 및 트리에틸아민 109 mg을 순차 첨가했다. 현탁액을 실온 교반하면서, 시아노포스폰산디에틸 106 mg 및 트리에틸아민 55 mg을 순차 첨가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔류물에 물과 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 수세후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 조생성물 240 mg을 얻었다. 이것을 클로로포름-메탄올에 용해하여, 2-프로판올을 가하여 감압 농축했다. 석출한 결정을 여과 수취하여, 2-프로판올, 디에틸에테르로 순차 세정하여, 목적화합물 147 mg을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 238～240℃(분해)
원소분석치(C28H29BrN8O?O. 1H2O로서)
계산치(%) C:58.46 H:5.12 N:19.48
실측치(%) C:58.21 H:5.02 N:19.30
실시예 14
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2- 일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]아닐린(참고예 12)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 초산에틸-클로로포름-메탄올로 세정했다.
미황색 결정 융점 244～245℃(분해)
원소분석치(C30H31BrN6O?O. 6H2O로서)
계산치(%) C:61.88 H:5.57 N:14.43
실측치(%) C:61.71 H:5.49 N:14.13
실시예 15
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]아닐린(참고예 13)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 초산에틸-디에틸에테르로 세정했다.
미황색 결정 융점 244～246℃(분해)
원소분석치(C29H30BrN7O?O. 2H2O?O. 2CH3COOC 2H5로서)
계산치(%) C:60.28 H:5.43 N:16.51
실측치(%) C:60.12 H:5.40 N:16.28
실시예 16
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피리딘-6-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피리딘-6-일아미노]아닐린(참고예 14)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조생성물은 그 이상의 세정을 하지 않았다.
미황색 비정질
원소분석치(C30H31BrN6O?1. 5H2O로서)
계산치(%) C:60.20 H:5.73 N:14.04
실측치(%) C:60.39 H:5.55 N:13.00
FAB-MS(Pos.) m/z 571, (Neg.) m/z 569
실시예 17
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[3-(3-피리딜)피리딘-5-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[3-(3-피리딜)피리딘-5-일아미노]아닐린(참고예 15)을 이용하여 제조했다. 다만, 추출은 초산에틸을 이용하여 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸-디에틸에테르를 가하여 결정화했다.
미황색 결정 융점 139～141℃
원소분석치(C30H31BrN6O?1. 2H2O로서)
계산치(%) C:60.75 H:5.68 N:14.17
실측치(%) C:60.96 H:5.62 N:13.98
실시예 18
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[3-(3-피리딜)페닐아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[3-(3-피리딜)페닐아미노]아닐린(참고예 16)을 이용하여 제조했다. 다만, 추출은 초산에틸을 이용하여 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸-헥산을 가하여 결정화했다.
미갈색 결정 융점 174～175℃
원소분석치(C31H32BrN5O로서)
계산치(%) C:65.26 H:5.65 N:12.28
실측치(%) C:65.12 H:5.73 N:12.19
실시예 19
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피라진-6-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피라진-6-일아미노]아닐린(참고예 17)을 이용하여 제조했다. 다만, 추출은 초산에틸을 이용하여 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 비정질은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
황색 결정 융점 192～193℃
원소분석치(C29H30BrN7O?O. 25H2O로서)
계산치(%) C:60.37 H:5.33 N:16.99
실측치(%) C:60.58 H:5.35 N:16.76
실시예 20
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진-3-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진-3-일아미노]아닐린(참고예 18)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 비정질은 2-프로판올을 가하여 결정화했다.
황색 결정 융점 219～221℃
원소분석치(C28H29BrN8O?1. 2H2O?O. 1CH3CH(OH)CH 3으로서)
계산치(%) C:56.55 H:5.40 N:18.64
실측치(%) C:56.58 H:5.00 N:18.27
실시예 21
3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 19)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
담황색 결정 융점 192～193℃
원소분석치(C30H33N7O로서)
계산치(%) C:70.98 H:6.55 N:19.31
실측치(%) C:70.79 H:6.67 N:19.39
실시예 22
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로벤조일염화물 이염산염(참고예 20)을 이용하여 제조했다. 다만, 추출은 초산에틸을 이용하여 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸-디에틸에테르를 가하여 결정화했다.
담황색 결정 융점 184～186℃
원소분석치(C29H30N8O3?O. 7H2O로서)
계산치(%) C:63.19 H:5.74 N:20.33
실측치(%) C:63.38 H:5.57 N:20.00
실시예 23
3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 21)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정 제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화하여, 디에틸에테르로 세정했다.
담황색 결정 융점 171～172℃(분해)
원소분석치(C30H33N7O2?O. 6H2O로서)
계산치(%) C:67.42 H:6.45 N:18.35
실측치(%) C:67.23 H:6.36 N:18.19
실시예 24
3,5-디브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3,5-디브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 22)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화하여, 디에틸에테르로 세정했다.
담황색 결정 융점 227～229℃
원소분석치(C29H29Br2N7O?O. 1H2O?O. 35CH3 CO2C2H5로서)
계산치(%) C:53.38 H:4.72 N:14.33
실측치(%) C:53.02 H:4.74 N:14.09
실시예 25
3,5-디메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3,5-디메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 23)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
황색 결정 융점 201～214℃(분해)
원소분석치(C31H35N7O3?O. 5H2O로서)
계산치(%) C:66.17 H:6.45 N:17.43
실측치(%) C:65.91 H:6.42 N:17.42
실시예 26
3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 1과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1- 일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 24)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
등색 결정 융점 210～214℃(분해)
원소분석치 (C32H36N8O2?O. 6H2O로서)
계산치(%) C:66.79 H:6.52 N:19.47
실측치(%) C:66.41 H:6.17 N:19.36
실시예 27
3-브로모-4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-브로모-4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 25)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
담황색 결정 융점 202～203℃
원소분석치(C30H32BrN7O?O. 25H2O로서)
계산치(%) C:60.97 H:5.54 N:16.59
실측치(%) C:60.96 H:5.54 N:16.32
실시예 28
3-브로모-4-[4-(n-프로필)피페라진-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87,834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-브로모-4-[4-(n-프로필)피페라진-1-일메틸]벤조일염화물 이염산염(참고예 26)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
담황색 결정 융점 204～205℃
원소분석치(C31H34BrN7O?O. 4H2O로서)
계산치(%) C:61.26 H:5.77 N:16.13
실측치(%) C:61.48 H:5.66 N:15.79
실시예 29
3-브로모-4-(N,N-디메틸아미노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸) 벤조일염화물 이염산염 대신에 3-브로모-4-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 27)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
무색 결정 융점 154～155℃
원소분석치(C26H25BrN6O로서)
계산치(%) C:60.35 H:4.87 N:16.24
실측치(%) C:60.20 H:4.97 N:16.13
실시예 30
3-브로모-4-(N,N-디에틸아미노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-브로모-4-(N,N-디에틸아미노메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 28)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
담황색 결정 융점 172～173℃
원소분석치(C28H29BrN6O로서)
계산치(%) C:61.65 H:5.36 N:15.41
실측치(%) C:61.35 H:5.36 N:15.35
실시예 31
3-브로모-4-(1-피롤리디닐메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-브로모-4-(1-피롤리디닐메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 29)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
담황색 결정 융점 195～196℃
원소분석치(C28H27BrN6O로서)
계산치(%) C:61.88 H:5.01 N:15.46
실측치(%) C:61.68 H:5.12 N:15.11
실시예 32
3-브로모-4-(피페리디노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아 닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-브로모-4-(피페리디노메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 30)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
담황색 결정 융점 158～159℃
원소분석치(C29H29BrN6O로서)
계산치(%) C:62.48 H:5.24 N:15.07
실측치(%) C:62.23 H:5.25 N:14.83
실시예 33
3-브로모-4-(모르폴리노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 8과 같은 방법으로 3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호)을 이용하고, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일염화물 이염산염 대신에 3-브로모-4-(모르폴리노메틸)벤조일염화물 이염산염(참고예 31)을 이용하여 제조했다. 다만, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 초산에틸을 가하여 결정화했다.
담황색 결정 융점 179～180℃
원소분석치(C28H29BrN6O2로서)
계산치(%) C:60.11 H:4.86 N:15.02
실측치(%) C:59.94 H:4.93 N:14.96
실시예 34
3-브로모-4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 문헌(Synthesis, 1982, 288-291.)에 기재한 방법에 준하여 제조했다. 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 공개 평6-87834호) 356 mg 및 3-브로모-4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염(참고예 32) 770 mg에 디클로로메탄 7 ml 및 트리에틸아민 715 ㎕을 순차 첨가했다. 실온 교반하, 페닐 N-페닐포스포아미드클로리데이트(Synthesis, 1982,288-291.) 446 mg을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 2회 추출했다. 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 및 NH-실리카겔 컬럼크로마토그래피로 순차 정제하여, 얻어진 유상물을 초산에틸로 결정화했다. 디에틸에테르로 세정하여, 목적화합물 259 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 204～205℃
원소분석치(C30H32BrN7O로서)
계산치(%) C:61.43 H:5.50 N:16.72
실측치(%) C:61.19 H:5.48 N:16.49
실시예 35
3-브로모-4-(4-메틸-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 34와 같은 방법으로 3-브로모-4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염 대신에 3-브로모-4-(4-메틸-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)안식향산 이염산염(참고예 33)을 이용하여 제조했다.
담황색 결정 융점 156～157℃
원소분석치(C30H32BrN7O로서)
계산치(%) C:61.43 H:5.50 N:16.72
실측치(%) C:61.13 H:5.43 N:16.39
실시예 36
3-브로모-4-(1-피페라지닐메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
우선, 문헌(Synthesis, 1982, 288-291.)에 기재한 방법에 준하여 3-브로모-4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 제조했다. 실시예 34와 같은 방법으로 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 6)을 이용하고, 3-브로모-4-(시스-3,5-디메틸피페 라진-1-일메틸)안식향산 이염산염 대신에 3-브로모-4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]안식향산(참고예 34)을 이용하여 제조했다. 다만, 추출은 초산에틸을 이용하여 행하고, 정제는 실리카겔 컬럼크로마토그래피만을 실시하여, 그 이상의 정제를 하지 않고 다음 반응에 이용했다. 다음에, 3-브로모-4-(1-피페라지닐메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 제조했다. 상기 반응 조생성물 187 mg에 트리플루오로초산 1.5 ml을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알카리성으로 하여, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 초산에틸을 가하여 결정화시켰다. 초산에틸로 열세정하여, 목적화합물 49 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
담황색 결정 융점 225～228℃(분해)
원소분석치(C27H27BrN8O?O. 3H2O로서)
계산치(%) C:57.41 H:4.92 N:19.84
실측치(%) C:57.53 H:5.11 N:18.92
FAB-MS(Pos.) m/z 559
실시예 37
4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
본 화합물은 실시예 34와 같은 방법으로 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2- 일아미노]아닐린 대신에 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 6)을 이용하고, 3-브로모-4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 이염산염 대신에 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 35)을 이용하여 제조했다. 다만, 추출은 초산에틸을 이용하여 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 유상물은 에탄올을 가하여 결정화하여, 에탄올, 디에틸에테르로 순차 세정했다.
담황색 결정 융점 188～191℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.47(9H, s), 2.36(3H, s), 2.43(4H, t), 3.45(4H, t), 3.71(2H, s), 7.09(1H, br), 7.18(1H, d), 7.23(2H, s), 7.95(1H, d), 8.05(2H, d), 8.14(1H, s), 8.56(1H, d), 8.65(1H, br), 9.30(1H, s), 9.42(2H, s)
실시예 38
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 37) 1.00 g에 트리플루오로초산 8 ml을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알카리성으로 하여, 디클로로메탄을 가했다. 석출한 결정을 여과 수취하여, 조결정 530 mg을 얻었다. 한편, 여과액에 관해서는 디클로로메탄으로 2회 추출하여, 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거하 여, 조결정 370 mg을 얻었다. 양조결정 900 mg을 합쳐서 NH-실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 이소프로판올을 가하여 결정화시켰다. 초산에틸, 디에틸에테르로 순차 세정하여, 목적화합물 258 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
담황색 결정 융점 208～211℃
원소분석치(C28H27F3N8O로서)
계산치(%) C:61.31 H:4.96 N:20.43
실측치(%) C:61.03 H:5.01 N:20.33
실시예 39
3-메톡시카르보닐-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
3-요오드-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 2) 100 mg, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 1 mg 및 탄산수소나트륨 20 mg을 무수메탄올 5 ml에 현탁하고, 일산화탄소가스를 반응액중에 불어넣으면서, 욕온 80℃에서 2시간 가열 환류했다. 방냉후, 반응액에 물 및 초산에틸을 가하여, 불용물을 여과 제거후, 여과액을 초산에틸로 추출했다. 물로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 초산에틸-디에틸에테르를 가하여 결정화시켜, 목적화합물 64 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 159～161℃(분해)
원소분석치(C31H33N7O3?O. 2H2O로서)
계산치(%) C:67.06 H:6.06 N:17.66
실측치(%) C:66.77 H:6.03 N:17.68
실시예 40
3-시아노-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
3-요오드-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 2) 200 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 35 mg 및 60% 시안화아연 45 mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드 2 ml에 현탁하고, 80℃에서 24시간 가열 교반했다. 방냉후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 2회 추출했다. 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에탄올을 가하여 결정화시켜, 목적화합물 34 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 191～193℃(분해)
원소분석치(C30H30N8O?O. 5H2O로서)
계산치(%) C:68.29 H:5.92 N:21.24
실측치(%) C:68.05 H:5.99 N:21.12
실시예 41
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리 미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드염산염
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 13) 5.00 g을 50% 에탄올 수용액 250 ml에 현탁하고, 1N 염산 9.24 ml을 첨가후, 80℃의 온욕속에서 가열 교반하여 균일 용액으로 했다. 반응액을 열시 여과하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 에탄올 30 ml에 가열 용해하여, 실온에서 하루 정치했다. 석출한 결정을 여과 수취하고, 에탄올로 세정하여, 목적화합물 5.13 g을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 184～186℃(분해)
원소분석치(C28H29BrN8O?1. OHCl?2. OH2O로서)
계산치(%) C:52.06 H:5.31 N:17.35
실측치(%) C:51.72 H:5.17 N:17.21
실시예 42
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드염산염
본 화합물은 실시예 41과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 대신에 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 6)를 이용하여 제조했다.
미황색 결정 융점 244～246℃(분해)
원소분석치(C29H29F3N8O?1. OHCl?O. 8H2O로서)
계산치(%) C:56.78 H:5.19 N:18.27
실측치(%) C:56.80 H:4.96 N:18.49
실시예 43
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드염산염
본 화합물은 실시예 41과 같은 방법으로 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 대신에 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드(실시예 10)를 이용하여 제조했다.
미황색 결정 융점 184～187℃
원소분석치(C30H29BrF3N7O?1.OHCl?1.OH2O로서)
계산치(%) C:51.85 H:4.64 N:14.11
실측치(%) C:51.78 H:4.74 N:13.92
실시예 44
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드메탄술폰산염
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미 디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 6) 7.00 g을 메탄올 70 ml에 현탁하고, 메탄술폰산 1.20 g의 메탄올 용액 3 ml을 적하후, 50℃의 유욕속에서 10분 가열 교반했다. 반응액에 활성탄(강력 백로 MOIWY433) 700 mg을 첨가하여, 30분 더 가열 환류했다. 반응액을 열시 여과하여, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔류물을 메탄올 10 ml에 가열 용해하여, 실온에서 10분 정치한 바, 반응액 전체가 고화했다. 이소프로판올을 가하여 결정화하여, 목적화합물 7.20 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 171～173℃
원소분석치(C29H29F3N8O?1.OCH3SO3H?1.OH 2O로서)
계산치(%) C:53.25 H:5.21 N:16.56
실측치(%) C:53.04 H:5.39 N:16.74
시험예 1
세포 증식 억제 작용
10%(v/v) 소태아 혈청(ECS)(Sigma사 제조)을 포함하는 RPMI-1640배지(Sigma사 제조)(RPMI-1640/FCS)에서 계대를 행하여, 대수증식기에 있는 K562 세포(American Type Culture Collection사 제조)를 RPMI-1640/FCS 배지에서 5,000 cells/well이 되도록, 또한 U937 세포(American Type Culture Collection사 제조)를 4,000 cells/wel이 되도록 96구멍 플레이트(costar사 제조)에 100 ㎕씩 파종하여, CO2 인큐베이터내에서 밤새 배양했다. 피검약품을 시험 농도(0, 0.00001～1 μ M)의 1000배 농도로 디메틸설폭시드(DMSO)(nacalai tesque사 제조)로 조제하여 RPMI-1640/FCS 배지에서 500배 희석후, 100 ㎕씩 첨가하여 CO2 인큐베이터내에서 배양했다. 72시간 후, 생세포수의 측정 시약인 Cell counting Kit8(5 mmol/l WST-8, 0.2 mmol/l 1-메톡시 PMS, 150 mmol/l NaCl)(Dojindo사 제조)을 20 ㎕씩 첨가했다. CO2 인큐베이터내에서 3시간 정색 반응후, WST-8이 세포내 탈수소효소에 의해 환원되어 생성하는 포르마잔의 450 nm에서의 흡광도를 멀티라벨카운터 ARVOsx(Wallac사 제조)로 측정했다.
O.1%의 DMS0를 포함하는 RPMI-1640/FCS 배지에서 72시간 CO2 인큐베이터내에서 배양후의 세포가 파종되어 있는 부위의 흡광도를 세포 증식 억제 작용의 0%로 하고, 세포가 파종되어 있지 않은 부위의 흡광도를 100%로 하여, log(저해율/(100-저해율))로 환산하여 log conc치와 플롯하여 IC50치(μM)를 산출했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
또, 대조약품으로서는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(특허문헌 1 참조.)를 이용했다.
[표 1]
세포증식 억제작용
Figure 112004061684328-pct00011
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물이 우수한 BCR-ABL 티로신키나제의 저해 활성을 갖는 것은 명백하다. 또, 시험예 1에서 이용한 K562세포는 급성전화를 일으킨 말기의 만성 골수성 백혈병 환자의 흉수로부터 채취한 BCR-ABL 양 성세포이며, U937세포는 세망육종(細網肉腫)의 환자의 흉수로부터 채취한 악성의 BCR-ABL 음성세포이다. 양세포에 대한 세포 증식 억제 비율(U937 세포/K562 세포)을 보더라도 대조약품에 비교하여 안정성이 높은 약품인 것은 명백하다.
또한, 본 발명 화합물은 대조약품에 비교하여 수배～수백배의 강한 세포 증식 억제 작용을 나타내는 것으로부터, 현재 알려져 있는 이변형 키나제뿐만 아니라, 금후 발견되는 이변형 키나제에 대해서도 충분한 세포 증식 억제 작용을 기대할 수 있고, 만성 골수성 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 질환 치료제로서 매우 유용하다.
시험예 2
이변형(E255K) BCR-ABL에 대한 자기인산화 억제 작용 10%의 FCS를 포함하는 Dulbecco's Modified Eagle Medium 배지(Sigma사 제조)(DMEM/FCS)에서 계대 유지한 293T 세포(HEK293 세포(ATCC사 제조)를 SV40 Large T항원으로 형질 전환한 세포)를 1.2×106 cells/well이 되도록 폴리-L-라이신 코트의 6 cm 디쉬에 5 ml씩 파종하여, CO2 인큐베이터내에서 밤새 배양했다. 리포텍트아민 시약(Invitrogen사 제조)을 이용하여, 2 ㎍의 이변형 bcr-abl 유전자 발현 벡터를 세포내에 도입했다. 유전자 도입 16시간 후에 DMSO(nacalai tesque사 제조)로 1000배 농도로 조정한 피검약품을 5 ㎕씩 첨가하여, CO2 인큐베이터내에서 2시간 배양했다. 트립신 처리후, 세포를 15 ml의 원심관에 회수하여, 실온에서 1000 rpm으로 1분간 원심했다. 배지를 흡인후, 세포 용해액을 50 ㎕ 가하여, 믹서에 의해 교반함으로써 세포를 용해했다. 4℃에서 15분간 정치 후, 반응액을 1.5 ml의 튜브에 옮겨, 4℃에서 12,000 rpm, 15분간 원심했다. 상청을 별도의 1.5 ml 튜브에 회수하여, BCA법으로 단백농도를 측정했다. 5 ㎍/lane이 되도록 2-15% 그래디언트 겔(gradient gel)에 로딩후, SDS-PAGE 폴리아크릴아미드 전기 영동을 행했다. 전기 영동후, 웨트법을 이용하여 4℃에서 밤새 나일론 필터(Hybond-P)에 단백질을 전사했다. 나일론 필터를 0.2 ㎍/ml의 항인산화티로신항체(PY99)(도요보 제조), 0.1% Tween-20을 포함하는 10 ml의 PBS중에서 실온에서 1시간 반응했다. PBS에서 나일론 필터를 3회 세정후, O.4 ㎍/ml의 항-마우스 IgGAP-연결(Cell Signaling사 제조), 0.1% Tween-20을 포함하는 10 ml의 PBS중에서 실온에서 1시간 반응했다. PBS에서 나일론 필터를 4회 세정후, 알칼리포스파타제 발색 시약을 이용하여 p210 BCR-ABL의 자기인산화를 검출했다.
거의 완전히 인산화를 억제한 상태를 (+++), 반정도 억제한 상태를 (++), 억제의 정도가 약한 상태를 (+), 억제 작용을 나타내지 않은 것을 (-)로 하여 표 2에 나타낸다.
또, 대조약품으로서는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(특허문헌 1 참조.)를 이용했다.
[표 2]
이변형 BCR-ABL에 대한 자기인산화 억제작용
Figure 112004061684328-pct00012
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물이 E255K 이변형 BCR-ABL 티로신키나제에 대해서 자기인산화 억제 작용을 갖는 것은 명백하다. 따라서, 해당 이변형 키나제가 요인이 되어 야기되는 세포의 증식을 억제하는 것이 가능하다. 특히, 대조약품에 있어서는 전혀 억제 작용이 보이지 않는 것으로부터 본 발명 화합물에 있어서 이 작용이 특징적인 것은 명백하다.
또한, 본 발명 화합물은 대조약품에 따라서는 자기인산화 억제 작용이 보이지 않는 E255K 이변형 BCR-ABL 티로신키나제에 대해서도 강력한 자기인산화 억제 작용을 갖는 것으로부터, 금후 발견되는 이변형 키나제에 대해서도 충분한 자기인산화 억제 작용을 기대할 수 있고, 만성 골수성 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 질환 치료제로서 매우 유용하다.
제제예 1
정제(내복정)
처방 1정 80 mg 중
실시예 1의 화합물 5.0 mg
옥수수 전분 46.6 mg
결정셀룰로오스 24.0 mg
메틸셀룰로오스 4.0 mg
스테아린산마그네슘 0.4 mg
이 비율의 혼합 분말을 통상의 방법에 의해 타정 성형하여 내복정으로 한다.
제제예 2
정제(내복정)
처방 1정 80 mg 중
실시예 2의 화합물 5.0 mg
옥수수 전분 46.6 mg
결정셀룰로오스 24.0 mg
메틸셀룰로오스 4.0 mg
스테아린산마그네슘 0.4 mg
이 비율의 혼합 분말을 통상의 방법에 의해 타정 성형하여 내복정으로 한다.
이상에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 BCR-ABL 티로신키나제의 저해 활성을 갖는 화합물이기 때문에 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 대해서 BCR-ABL 티로신키나제 저해제, 만성 골수성 백혈병 치료제, 급성 골수성 백혈병 치료제, 급성 임파성 백혈병 치료제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 다음 화학식[1]로 나타내는 화합물인 아미드 유도체 또는 그의 염.
    Figure 112010083307556-pct00016
    R1은 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 모노(C1-C10)알킬아미노 또는 디(C1-C10)알킬아미노이며, 여기서 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐은 1～3개의 동일하거나 또는 다른 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카르보닐, 할로겐, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, 아미노, 모노(C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, 카르바모일, 모노(C1-C10)알킬카르바모일 또는 디(C1-C10)알킬카르바모일로 치환 또는 비치환되어 있고,
    R2는 (C1-C10)알킬, 할로겐, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카르보닐, (C1-C11)아실, 아미노, 모노(C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, 니트로, 카르바모일, 모노(C1-C10)알킬카르바모일, 디(C1-C10)알킬카르바모일 또는 시아노이고,
    R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C10)알콕시이며,
    Het1은 다음 식[2]의 기를 나타내며,
    Figure 112010083307556-pct00017
    Het2는 1～3개의 동일하거나 또는 다른 (C1-C10)알킬, 할로겐 또는 아미노로 치환 또는 비치환된 피리미디닐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 모노(C1-C10)알킬아미노 또는 디(C1-C10)알킬아미노이며, 여기서 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐은 1～3개의 동일하거나 또는 다른 (C1-C10)알킬, 또는 (C1-C10)알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환되어 있고,
    R2가 (C1-C10)알킬, 할로겐, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알콕시카르보닐, 니트로, 디(C1-C10)알킬카르바모일 또는 시아노이며,
    R3이 수소, 할로겐 또는 (C1-C10)알콕시이며,
    Het1이 식[2]의 기이며,
    Het2가 1～3개의 동일하거나 또는 다른 할로겐으로 치환 또는 비치환된 피리미디닐인 아미드 유도체 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 아미드 유도체가 (1)～(5)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 아미드 유도체 또는 그의 염.
    (1) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (2) 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (3) 3-브로모-4-(1-피페라지닐메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (4) 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (5) 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 만성 골수성 백혈병 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 급성 임파성 백혈병 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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