CN105585556A

CN105585556A - 一种伊马替尼的合成方法

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Publication number: CN105585556A
Application number: CN201410636717.5A
Authority: CN
Inventors: 王秀军; 温树启; 刘强
Original assignee: LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-11-13
Filing date: 2014-11-13
Publication date: 2016-05-18

Abstract

一种伊马替尼的合成方法，其特征是以伊马替尼酸为原料，在常温常压下，以二氯甲烷或氯仿为反应溶剂，与氯化亚砜进行氯代反应，反应产物直接加伊马替尼胺进行酰胺化反应，经“一锅煮”法合成得到伊马替尼。本发明采用氯化亚砜为氯代试剂在二氯甲烷等溶剂中对伊马替尼酸进行氯代，氯代反应产物直接加入伊马替尼胺进行酰胺化，可以简化反应步骤，避免伊马替尼酰氯易分解给产品收率和质量带来的不利影响，步骤简短，操作简单，反应条件温和，收率高（≥87%），产品纯度高（≥99%），适合于工业化生产。

Description

一种伊马替尼的合成方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗肿瘤药物化合物的合成方法，特别是涉及一种伊马替尼，即4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺的合成方法。

背景技术

伊马替尼，化学名称4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基)]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺，是制备甲磺酸伊马替尼的前体，用于治疗慢性骨髓细胞白血病。该药于2001年在FDA获准上市，其结构式如下：

伊马替尼酸（I）和伊马替尼胺（II）是合成伊马替尼最便宜、常用的两个原料。很多专利公开报道二者在缩合剂作用下进行缩合反应，最终合成得到伊马替尼的方法。

中国专利CN101921260A报道了以伊马替尼酸和伊马替尼胺为起始原料，在有机溶剂中和吡啶的催化下，于50~90℃下滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼。该方法的缺点是：所用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，不易回收，加热回收耗能较高，滴加操作麻烦，缩合过程不易控制。

中国专利CN102206205A报道了在缩合剂二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或者1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺催化下，伊马替尼酸和伊马替尼胺缩合制备得到伊马替尼。该方法的缺点是：缩合剂价格昂贵，每公斤价格均在1000元左右。

专利EP0564409、US20060149061、WO2004/074502等报道了伊马替尼酸和氯化亚砜在回流下24h后抽滤得到伊马替尼酰氯，伊马替尼酰氯作为中间体与伊马替尼胺在吡啶中反应得到伊马替尼。

上述制备方法的缺点是，第一步反应氯化亚砜作为反应溶剂用量很大，而且需要加热回流，对设备要求较高，而且制备得到的酰氯需要过滤分离，对过滤设备的要求也高；第二步反应伊马替尼酰氯和伊马替尼胺反应时用吡啶作溶剂，毒性较大，不易回收，成本较高，吡啶在产品中残留量较大。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、节能环保、成本低的“一锅煮”法高纯度伊马替尼的合成方法。

这实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种伊马替尼的合成方法，包括以下步骤：

（1）氯代反应：以4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐（伊马替尼酸）为起始原料，在有机溶剂（优选二氯甲烷、三氯甲烷）中，加入傅酸剂反应30~60min，而后加入氯化亚砜，继续反应1~6h；

（2）酰胺化反应：直接在上述反应液中加入N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-(3-吡啶)-2-氨基嘧啶（伊马替尼胺）和傅酸剂，继续反应2~12h，抽滤，所得固体酸溶碱沉，抽滤、水洗，干燥，得到伊马替尼。

本发明采用氯化亚砜做为氯代试剂在二氯甲烷等溶剂中对伊马替尼酸进行氯代，伊马替尼酸的氯代反应产物直接加入伊马替尼胺进行酰胺化，以“一锅煮”的方式反应制备伊马替尼，可以避免伊马替尼酰氯易分解给产品收率和质量带来的不利影响，步骤简短，操作简单，反应条件温和，收率高（≥87%），产品纯度高（≥99%，HPLC面积归一化法）。

所述的方法其反应过程可以化学方程式表示如下：

所述的方法中，氯代反应过程中加入有机溶剂与伊马替尼酸的用量比为10~50ml:1g。傅酸剂与伊马替尼酸的摩尔比为2.0~3.0:1.0。氯化亚砜与伊马替尼酸的摩尔比为1.0~2.0:1.0。

所述的氯代反应温度优选为-5~35℃。

所述的酰胺化反应过程中，加入的伊马替尼胺与伊马替尼酸的摩尔比为0.6~0.9:1.0；加入傅酸剂与伊马替尼胺的摩尔比为2.0~10.0:1.0。

所述的酰胺化反应温度优选为-5~35℃。

所述的傅酸剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾和碳酸钠。

所述的酸溶碱沉是指，所得固体用酸（优选稀盐酸）溶解，而后用碱液（优选氢氧化钠水溶液）调节pH值为9~10，再加入无水乙醇后，搅拌结晶。

本发明的伊马替尼的合成方法，以“一锅煮”方式反应制备伊马替尼，具有以下有益效果：（1）避免大量使用氯化亚砜做溶剂进行回流反应，对设备要求低；（2）不需要过滤分离得到伊马替尼酰氯中间体，可以直接进入酰胺化反应，避免了伊马替尼酰氯易分解带来的不易储存、质量不易控制的缺陷，操作简洁方便，收率和产品质量提高；（3）在氯代反应常用的试剂如三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和氯化亚砜中，氯化亚砜最便宜，每公斤价格在10元以下，极大的降低了伊马替尼的合成成本；（4）在制备过程中采用单一有机溶剂进行反应，不采用毒性较大的吡啶，反应溶剂易回收利用；（5）该方法只需在常温下即可进行反应，耗能极低。

附图说明

图1为本发明的HPLC面积归一化法。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。

实施例1

在1000ml的三口瓶上安装好机械搅拌器、温度计和回流冷凝器，然后加入31.6g（100mmol）伊马替尼酸和三乙胺22.2g（220mmol），而后加入900ml二氯甲烷-5℃搅拌反应，反应40min后，加入13.0g（110mmol）氯化亚砜继续-5℃反应4h，TLC检测反应完全时加入25.0g（90mmol）伊马替尼胺和22.2g（220mmol）三乙胺，连续-5℃反应2h~12h后，HPLC检测反应完全后抽滤，所得滤饼用20％稀盐酸溶解，而后用20％氢氧化钠水溶液调节pH值为9~10，再加入无水乙醇50ml，搅拌析晶，抽滤、水洗滤饼，干燥后得到40.7g伊马替尼粗品，产品收率为91.6％，纯度为99.3％，如图1中HPLC面积归一化法所示。

实施例2

在1000ml的三口瓶上安装好机械搅拌器、温度计和回流冷凝器，然后加入31.6g（100mmol）伊马替尼酸和三乙胺22.2g（220mmol），而后加入900ml二氯甲烷35℃搅拌反应，反应40min后，加入13.0g（110mmol）氯化亚砜继续35℃反应4h，TLC检测反应完全时加入25.0g（90mmol）伊马替尼胺和22.2g（220mmol）三乙胺，连续35℃反应2h~12h后，HPLC检测反应完全后抽滤，所得滤饼用20％稀盐酸溶解，而后用20％氢氧化钠水溶液调节pH值为9~10，再加入无水乙醇50ml，搅拌析晶，抽滤、水洗滤饼，干燥后得到40.4g伊马替尼粗品，产品收率为90.9％，纯度为99.2％，如图1中HPLC面积归一化法所示。

实施例3

在1000ml的三口瓶上安装好机械搅拌器、温度计和回流冷凝器，然后加入31.6g（100mmol）伊马替尼酸和三乙胺22.2g（220mmol），而后加入900ml三氯甲烷25℃搅拌反应，反应40min后，加入13.0g（110mmol）氯化亚砜继续25℃反应4h，TLC检测反应完全时加入25.0g（90mmol）伊马替尼胺和22.2g（220mmol）三乙胺，连续25℃反应2h~12h后，HPLC检测反应完全后抽滤，所得滤饼用20％稀盐酸溶解，而后用20％氢氧化钠水溶液调节pH值为9~10，再加入无水乙醇50ml，搅拌析晶，抽滤水洗滤饼，干燥后得到38.8g伊马替尼粗品，产品收率为87.2％，纯度为99.5％，如图1中HPLC面积归一化法所示。

实施例4

在1000ml的三口瓶上安装好机械搅拌器、温度计和回流冷凝器，然后加入31.6g（100mmol）伊马替尼酸和三乙胺22.2g（220mmol），而后加入900ml二氯甲烷25℃搅拌反应，反应40min后，加入13.0g（110mmol）氯化亚砜继续25℃反应4h，TLC检测反应完全时加入25.0g（90mmol）伊马替尼胺和60.8g（440mmol）无水碳酸钾，连续25℃反应2h~12h后，HPLC检测反应完全后抽滤，所得滤饼用20％稀盐酸溶解，而后用20％氢氧化钠水溶液调节pH值为9~10，再加入无水乙醇50ml，搅拌析晶，抽滤水洗滤饼，干燥后得到41.5g伊马替尼粗品，产品收率为93.5％，纯度为99.6％，如图1中HPLC面积归一化法所示。

实施例5

在1000ml的三口瓶上安装好机械搅拌器、温度计和回流冷凝器，然后加入31.6g（100mmol）伊马替尼酸和三乙胺22.2g（220mmol），而后加入300ml二氯甲烷25℃搅拌反应，反应40min后，加入11.8g（100mmol）氯化亚砜继续25℃反应4h，TLC检测反应完全时加入16.6g（60mmol）伊马替尼胺和44.4g（440mmol）三乙胺，连续25℃反应2h~12h后，HPLC检测反应完全后抽滤，所得滤饼用20％稀盐酸溶解，而后用20％氢氧化钠水溶液调节pH值为9~10，再加入无水乙醇50ml，搅拌析晶，抽滤、水洗滤饼，干燥后得到27.0g伊马替尼粗品，产品收率为91.4％，纯度为99.3％，如图1中HPLC面积归一化法所示。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims

1.一种伊马替尼的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）氯代反应：以伊马替尼酸，即4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基)]苯甲酸二盐酸盐为起始原料，在有机溶剂中，加入傅酸剂反应30~60min，随后加入氯化亚砜，继续反应1~6h，得到反应液；

（2）酰胺化反应：在步骤（1）所述反应液中加入伊马替尼胺，即N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-(3-吡啶)-2-氨基嘧啶和傅酸剂，反应2~12h；抽滤，所得固体酸溶碱沉，抽滤、水洗，干燥，得到伊马替尼。

2.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）的氯代反应过程中，傅酸剂与伊马替尼酸的摩尔比为2.0~3.0:1.0，氯化亚砜与伊马替尼酸的摩尔比为1.0~2.0:1.0。

4.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的氯代反应温度控制在-5~35℃。

5.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中有机溶剂与伊马替尼酸的用量比为10~50ml:1g。

6.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）的在酰胺化反应过程中，加入伊马替尼胺与伊马替尼酸的摩尔比为0.6~0.9:1.0，加入傅酸剂与伊马替尼胺的摩尔比为2.0~10.0:1.0。

7.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）的酰胺化反应温度控制在-5~35℃。

8.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于所述的傅酸剂为三乙胺、二乙胺、碳酸钾和碳酸钠。