KR20110101159A - 신규 염 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 히드로클로라이드, 말레이트, 옥살레이트 및 타르트레이트 염 형태, 이들 염을 포함하는 제약 조성물, 이들 염을 형성하기 위한 방법, 및 의학적 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 또한 각각의 이들 염의 신규 다형적 형태, 및 또한 이들 다형적 형태를 포함하는 제약 조성물, 이들을 수득하기 위한 방법, 및 의학적 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 염 {NEW SALTS}

본 발명은 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (이하, 화합물 I로 지칭함)의 신규한 염 형태, 이들 염 형태를 포함하는 제약 조성물, 이들을 형성하기 위한 방법, 및 의학적 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 화합물 I의 신규한 염 형태의 특정 다형적 형태뿐 아니라, 이러한 다형적 형태를 포함하는 제약 조성물, 이들을 수득하기 위한 방법, 및 의학적 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.

편리하게 제조되고 제제화되어 환자에게 투여될 수 있는 약물의 형태를 확인하는 것은 중요하다.

게다가, 경구 약물 조성물의 제조에서, 약물이 환자에게 투여된 후 신뢰성 있고 재현가능한 혈장 농도를 제공하는 형태인 것이 중요하다.

약물 물질의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 "저장 수명" 또한 특히 중요한 인자이다. 약물 물질, 및 그를 함유하는 조성물은 이상적으로는 활성 성분의 물리-화학적 특성 (예를 들어, 그의 화학적 조성, 밀도, 흡습도 및 용해도)에서 유의한 변화를 나타내지 않고 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 저장가능하여야 한다.

게다가, 가능한 한 화학적으로 순수한 형태의 약물을 제공할 수 있는 것이 또한 중요하다.

무정형 약물 물질은 이와 관련해서 몇몇 문제가 존재할 수 있다고 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 물질은 통상적으로 취급 및 제제화가 어려우며, 신뢰성 없는 용해도를 제공하며, 종종 불안정하며 화학적으로 불순한 것으로 밝혀졌다.

따라서, 당업자들은 약물이 안정한 결정질 형태로 용이하게 얻을 수 있다면 상기 여러 문제점이 해결될 수 있다는 점을 알 것이다. 따라서, 상업적으로 실행가능하며 제약상 허용되는 약물 조성물의 제조에서, 가능하다면 실질적으로 결정질이며 안정한 형태인 약물을 제공하는 것이 중요하다. 그러나, 이러한 목표는 항상 달성가능한 것은 아니라는 점이 주목된다. 실제로, 분자 구조만을 기초로, 화합물 (그대로 또는 염 형태 중 하나임)의 결정질화 거동이 어떠한지를 예상하는 것은 통상적으로 가능하지는 않다. 이는 오직 실험적으로만 측정할 수 있다.

전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2004/103306은 EDG 수용체를 억제할 수 있는 일련의 화합물을 개시한다. WO2004/103306은 이 문헌에 개시된 화합물이 예를 들어 이식 거부반응, 자가면역 병태 및 암과 같은 림프구에 의해 매개되는 여러 의학적 병태의 치료에서 사용하기 위한 잠재적으로 유용한 작용제임을 교시한다. 가능한 병태의 완전한 목록은 WO2004/103306의 제13쪽 제9줄 내지 제14쪽 제3줄에 언급되어 있다. WO2004/103306에서 개시된 한 특정 화합물은 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)이며, 그의 구조를 아래에 나타낸다.

그러나, WO2004/103306에는 화합물 I의 어떠한 염 또는 결정질 형태의 설명도 없다.

본 발명자들은 화합물 I의 소정 결정질 염 형태가 유리한 제약 특성을 갖는다는 점을 발견하였다.

화합물 I의 히드로클로라이드 염

본 발명자들은 이제 화합물 I을 히드로클로라이드 염으로서 얻을 수 있다는 점을 발견하였으며, 이는 여러 유리한 제약 특성을 갖는다 (예를 들어, 우수한 안정성 및 낮은 흡습성 포함).

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 화합물 I의 히드로클로라이드 염을 제공한다.

화합물 I의 히드로클로라이드 염은 결정질 형태로 존재할 수 있다.

적합하게는, 화합물 I의 히드로클로라이드 염은 실질적으로 결정질이다.

"실질적으로 결정질"에 대하여, 본 발명자들은 X-선 분말 회절 데이터로 측정된 것과 같은 결정화도의 정도가 편리하게는 약 20％ 초과, 보다 편리하게는 60％ 초과, 보다 더 편리하게는 약 80％ 초과, 바람직하게는 약 90％ 초과인 것을 의미한다.

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A를 제공한다.

화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것으로 특성화된다.

화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A에 대한 가장 우세한 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 1에 나타낸다.

<표 1>

화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A의 가장 우세한 피크

* 피크 강도는 다음과 같이 할당되었다: 약 = 가장 강한 피크 강도의 1％ 내지 19.9％; 중 = 가장 강한 피크 강도의 20％ 내지 79.9％; 및 강 = 가장 강한 피크 강도의 80％ 이상

본 발명에 따르면, 약 12.2°, 15.8°, 18.9° 또는 19.7°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 12.2°, 15.8°, 18.9° 및 19.7°의 2-쎄타에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 8.1°, 12.2°, 15.8°, 18.9° 또는 19.7°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 8.1°, 12.2°, 15.8°, 18.9° 및 19.7°의 2-쎄타에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 상기 표 1에 나열된 대략의 값에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

화합물 I의 말레이트 염

또한, 본 발명자들은 화합물 I을 말레이트 염으로서 얻을 수 있다는 점을 발견하였으며, 이는 또한 여러 유리한 제약 특성을 갖는다.

따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 화합물 I의 말레이트 염을 제공한다.

화합물 I의 말레이트 염은 결정질 형태로 존재할 수 있다.

적합하게는, 화합물 I의 말레이트 염은 실질적으로 결정질이다.

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A를 제공한다.

화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것으로 특성화된다.

화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A에 대한 가장 우세한 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 2에 나타낸다.

<표 2>

화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A의 가장 우세한 피크

* 피크 강도는 다음과 같이 할당되었다: 약 = 가장 강한 피크 강도의 1％ 내지 19.9％; 중 = 가장 강한 피크 강도의 20％ 내지 79.9％; 및 강 = 가장 강한 피크 강도의 80％ 이상

본 발명에 따르면, 약 13.7°의 2-쎄타에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 6.8°, 13.7°, 15.8°, 17.2° 또는 20.5°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 6.8°, 13.7°, 15.8°, 17.2° 및 20.5°의 2-쎄타에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 상기 표 2에 나열된 대략의 값에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 도 2에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

화합물 I의 옥살레이트 염

또한, 본 발명자들은 화합물 I을 옥살레이트 염으로서 얻을 수 있다는 점을 발견하였으며, 이는 또한 여러 유리한 제약 특성을 갖는다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 화합물 I의 옥살레이트 염을 제공한다.

화합물 I의 옥살레이트 염은 결정질 형태로 존재할 수 있다.

적합하게는, 화합물 I의 옥살레이트 염은 실질적으로 결정질이다.

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A를 제공한다.

화합물 I의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것으로 특성화된다.

화합물 I의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A에 대한 가장 우세한 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 3에 나타낸다.

<표 3>

화합물 I의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A의 가장 우세한 피크

* 피크 강도는 다음과 같이 할당되었다: 약 = 가장 강한 피크 강도의 1％ 내지 19.9％; 중 = 가장 강한 피크 강도의 20％ 내지 79.9％; 및 강 = 가장 강한 피크 강도의 80％ 이상

본 발명에 따르면, 약 7.3°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 상기 표 3에 나열된 대략의 값에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

화합물 I의 타르트레이트 염

또한, 본 발명자들은 화합물 I을 타르트레이트 염으로서 얻을 수 있다는 점을 발견하였으며, 이는 여러 유리한 제약 특성 (예를 들어 양호한 화학적 안정성 포함)을 갖는다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 화합물 I의 타르트레이트 염을 제공한다.

화합물 I의 타르트레이트 염은 결정질 형태로 존재할 수 있다.

적합하게는, 화합물 I의 타르트레이트 염은 실질적으로 결정질이다.

추가의 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A를 제공한다.

화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것으로 특성화된다.

화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A에 대한 가장 우세한 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 4에 나타낸다.

<표 4>

화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A의 가장 우세한 피크

* 피크 강도는 다음과 같이 할당되었다: 약 = 가장 강한 피크 강도의 1％ 내지 19.9％; 중 = 가장 강한 피크 강도의 20％ 내지 79.9％; 및 강 = 가장 강한 피크 강도의 80％ 이상

본 발명에 따르면, 약 13.6° 또는 17.9°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 13.6° 및 17.9°의 2-쎄타에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 6.8°, 13.6° 또는 17.9°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 약 6.8°, 13.6° 및 17.9°의 2-쎄타에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 상기 표 4에 나열된 대략의 값에 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본 발명에 따르면, 도 4에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A가 제공된다.

본원에서 기재된 화합물 I의 염의 결정질 형태는 유익한 제약 특성을 가져, 약제 개발에 대한 가능한 후보자가 되도록 한다. 이러한 유익한 특성 중 하나는 안정성일 수 있다.

본원에 정의된 용어 "안정성"에는 화학적 안정성 및/또는 고체 상태 안정성이 포함된다.

"화학적 안정성"에 의해, 본 발명자들은 대표적인 화합물이 정상적인 저장 조건 하에서 제한된 수준의 화학적 붕해 또는 분해를 갖는, 단리된 형태로 저장되거나, 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제와 함께 제공되는 제제 형태 (예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐 등)로 저장될 수 있다는 점을 포함한다.

"고체 상태 안정성"에 의해, 본 발명자들은 대표적인 화합물이 정상적인 저장 조건 하에서 무의미한 정도의 고체 상태 변환 (예를 들어, 결정화, 재결정화, 고체 상태 상 전이, 수화, 탈수화, 용매화 또는 탈용매화)을 갖는, 단리된 고체 형태로 저장되거나, 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제와 함께 제공되는 고체 제제 형태로 저장될 수 있다는 점을 포함한다.

측정 조건 (예컨대, 사용되는 장비, 샘플 표본 또는 기계)에 따라서 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 얻을 수 있다는 점이 당업계에 알려져 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서의 강도는 측정 조건 및 샘플 표본에 따라서 변동할 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절 분야의 숙련자들은 피크의 상대 강도가, 예를 들어 30 μm 초과 크기의 과립 및 비-단일 종횡비 (이는 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있음)에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 당업자들은 반사 위치가 샘플이 회절계에 위치하는 정확한 높이 및 회절계의 0점 보정에 의해 영향을 받을 수 있다는 점을 이해할 것이다. 샘플의 표면 편평도 (planarity) 또한 약간 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 당업자들은 본원에서 제시되는 회절 패턴 데이터가 절대적인 것으로 해석되는 것이 아니라는 점을 알 것이다 (추가의 정보에 대하여, 문헌 [Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996] 참조). 따라서, 본원에 정의된 화합물 I의 염의 결정질 형태는 첨부된 도면에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정으로 제한되지 않으며, 도면에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 어떠한 결정도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 이해하여야 한다. X-선 분말 회절 분야의 숙련자들은 X-선 분말 회절 패턴의 실질적 동일성을 판단할 수 있다.

본원에 정의된 화합물 I의 염의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 정의하는 선행 단락에서, 용어 "약 ... 에"는 표현 "약...의 2-쎄타에"에서 피크의 정확한 위치 (즉, 언급된 2-쎄타 각도 값)가 절대적인 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 또한, 본원에 정의된 화합물 I의 염의 결정질 형태가 첨부된 도면에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 '실질적으로' 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다는 것으로 선행 단락에서 언급된다. 이 문맥에서의 용어 '실질적으로'의 사용은 X-선 분말 회절 패턴의 2-쎄타 각도 값이 이들 측정에서 일어날 수 있는 고유의 실험 편차의 결과로서 약간 변할 수 있다는 것 또한 나타내려고 한다. 따라서, 도면에 도시된 피크 자취는 절대적인 것으로 해석해서는 안 된다.

일반적으로, X-선 분말 회절도에서의 회절 각의 측정 오차는 약 0.2°의 2-쎄타이거나 그보다 작으며, 본원에 기재된 X-선 분말 회절 패턴의 고려시에 이러한 측정 오차 정도를 고려하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 결정질 형태가 약 15.2°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 언급되는 경우에, 이는 15.2°± 0.2°의 2-쎄타인 것으로 해석할 수 있다.

제조 방법

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물의 존재 하에서 화합물 I의 유리 염기를 상응하는 산과 반응시키는 단계를 포함한다.

따라서, 본 발명의 특정 측면에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 히드로클로라이드 염 (그의 결정질 형태 포함)의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물의 존재 하에서 화합물 I의 유리 염기를 염산과 반응시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 측면에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 말레이트 염 (그의 결정질 형태 포함)의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물의 존재 하에서 화합물 I의 유리 염기를 말산과 반응시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 측면에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 옥살레이트 염 (그의 결정질 형태 포함)의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물의 존재 하에서 화합물 I의 유리 염기를 옥살산과 반응시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 측면에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 타르트레이트 염 (그의 결정질 형태 포함)의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물의 존재 하에서 화합물 I의 유리 염기를 타르타르산과 반응시키는 단계를 포함한다.

화합물 I의 유리 염기는 WO2004/103306의 실시예 3에서 설명하는 절차에 따라 제조할 수 있다.

임의의 적합한 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 본원에 정의된 화합물 I의 염을 형성할 수 있다.

특히 적합한 용매는 에탄올이다.

당업자들은 염 형성 반응의 수행에 적절한 반응 시간 및 조건을 선택할 수 있을 것이다.

적합하게는, 화합물 I의 유리 염기를 상응하는 산과 함께 적합한 용매 (예컨대, 첨부하는 실시예에 기재된 용매)에 용해시킨다. 별법으로, 화합물 I의 유리 염기의 용액을 적합한 용매에 용해시키고, 상응하는 산의 용액 (이는 동일하거나 또는 상용가능한 용매 중 하나에 용해됨)과 혼합할 수 있다. 적합하게는, 용액을 교반하여 화합물 I의 유리 염기 및 상응하는 산의 혼합을 촉진시킨다. 비록 상기 절차는 보다 높은 온도에서 수행될 수도 있지만, 용액은 주위 온도에서 혼합할 수 있다.

본원에 정의된 화합물 I의 염은 당업자들에게 잘 알려진 기법, 예를 들어 경사분리, 여과 또는 원심분리를 사용하여 단리할 수 있다. 적합하게는, 염은 여과에 의해 수집한다.

추가로, 상기 방법은 화합물 I의 염을 적합한 용매로 세척하고, 염을 건조시키는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 세척된 염을 진공 하에 건조시킨다. 당업자들은 건조 온도 및 건조 시간이 용매화물 형태인 화합물의 고체 상태 특성에 영향을 미칠 수 있다는 점을 알 것이다 (예를 들어, 탈용매화는 승온 및/또는 감압에서 일어날 수 있음).

추가의 실험적 세부사항은 실시예에 제공된다.

제약 제제 및 의약 용도

본 발명에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 경구로, 정맥내로, 피하로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 비강으로, 기관으로, 기관지로, 임의의 다른 비경구 경로로, 또는 흡입을 통해, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 제약상 허용되는 투여 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다.

따라서, 전형적으로 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 경구 또는 비경구로 (본원에서 사용되는 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 및 동맥내 주사 및 주입을 비롯한 투여 방식을 지칭함) 수용자에게 투여될 수 있다. 대형 동물, 예컨대 인간의 경우, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합된 조성물로서 투여하는 것에 대한 대안으로서 단독으로 투여될 수 있다.

장애 및 치료되는 환자, 및 또한 투여 경로에 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 다양한 용량으로 투여할 수 있다 (하기 참조).

본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 적합한 제약 제제로의 제제화 전에 추가로 가공될 수 있으며, 예를 들어 이들은 보다 작은 입자로 밀링 또는 분쇄될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

이러한 조성물에서 사용되는 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)의 양은 병태 및 치료되는 환자에 따를 것이지만, 이는 비-독창적으로 결정할 수 있다.

비경구 주사용의 본 발명의 제약 조성물은 적합하게는 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액제, 분산액제, 현탁액제 또는 에멀젼, 및 사용 직전에 멸균 주사가능 용액제 또는 분산액제로의 재구성을 위한 멸균 산제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질 (예컨대, 레시틴)을 사용하고, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.

또한, 이들 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀 소르브산을 포함시킴으로써 미생물의 활동 방지를 보장할 수 있다. 또한, 예를 들어 당 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 흡수 지연제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 포함시킴으로써 주사가능한 약제 형태의 흡수를 연장할 수 있다.

일부 경우, 약물의 효과를 연장하기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 난용성인 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능한 데포 형태는 생체분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드 내에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 적합하게 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직에 적합성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획시킴으로써 제조될 수 있다. 주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통해 여과시키거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균의 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.

경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 전형적으로 1종 이상의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 (예컨대, 시트르산나트륨 또는 제2인산칼슘), 및/또는 1종 이상의 a) 충전재 또는 증량제 (예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산); b) 결합제 (예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아); c) 휴멕턴트 (예컨대, 글리세롤); d) 붕해제 (예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨); e) 용해지연제 (예컨대, 파라핀); f) 흡수촉진제 (예컨대, 4급 암모늄 화합물); g) 습윤제 (예컨대, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트); h) 흡수제 (예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토); 및 i) 윤활제 (예컨대, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물)와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 예를 들어 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있다.

적합하게는, 경구 제제는 용해 보조제를 함유한다. 용해 보조제는 제약상 허용되는 한 그 종류에 제한이 없다. 예로는 비이온성 계면활성제, 예컨대 수크로스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 티오에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 지방산 알킬올아미드 및 알킬아민 옥시드; 담즙산 및 그의 염 (예를 들어, 케노데옥시콜린산, 콜린산, 데옥시콜린산, 데히드로콜린산 및 이들의 염, 및 이들의 글리신 또는 타우린 접합체); 이온성 계면활성제, 예컨대 라우릴황산나트륨, 지방산 비누, 알킬술포네이트, 알킬포스페이트, 에테르 포스페이트, 염기성 아미노산의 지방산 염, 트리에탄올아민 비누 및 알킬 4급 암모늄 염; 및 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인 및 아미노카르복실산 염이 있다.

정제, 당제, 캡슐, 환제 및 입제의 고체 투여 형태는 제약 제제화 기술에서 잘 알려져 있는 코팅 및 쉘 (예컨대, 장용 코팅 및 기타 코팅)을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 장관의 특정 부분에서 및/또는 지연 방식으로 활성 성분만을 또는 활성 성분을 우선적으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 임베딩 (embedding) 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 있다.

또한, 적절한 경우에 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 상기 언급한 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 미분된 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어 마이크로화될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 액체 투여 형태는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함) 이외에 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제 (예컨대, 물 또는 기타 용매), 가용화제 및 유화제 (예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물)을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 또한 불활성 희석제 이외에 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 현탁액제는 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 적합한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스 (실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이므로, 직장강 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출함)와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래한다. 리포좀은 수성 매질 내에 분산되어 있는 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학상 허용가능하고 대사가능한 액체가 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성 둘 다)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976)]의 33페이지 이후 참조).

유리하게는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 경구 활성일 수 있으며, 빠른 활성 개시 및 낮은 독성을 가질 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)의 실제 투여 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대하여 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 소정 양의 활성 약물을 얻도록 변할 수 있다. 선택되는 투여 수준은 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 병태의 경중, 및 치료되는 환자의 병태 및 이전 병력에 따를 것이다. 그러나, 원하는 치료 효과의 달성을 위해 요구되는 것보다 낮은 수준의 화합물의 용량에서 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시키는 것은 당업계 지식 내에 있다.

WO2004/103306은 실시예 3 (제29쪽, 제1줄 내지 제15줄)에서 본 발명의 화합물 I을 개시하며, 제8쪽, 제19줄 내지 제11쪽, 제28줄에서 바람직한 화합물의 항목 중 하나로서 언급되어 있다. 추가적으로, WO2004/103306은 기재된 화합물이 EDG 수용체의 효과적인 억제제이며, 따라서 EDG 수용체 활성에서의 변경이 질환의 병리 또는 증상에 기여하는 림프구 상호작용과 관련된 질환의 치료에 대한 유용한 작용제라는 점을 교시한다.

따라서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 이에 따라 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 (예를 들어, 이식에서) 세포, 조직 또는 장기 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부반응, 또는 이식편 기능의 지연, 이식편 대 숙주 질환; 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염 (hashimoto's thyroidis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 또는 제II형 당뇨병 및 그와 관련된 장애, 혈관염, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군 (Sjoegren syndrome), 포도막염, 건선, 그레이브스 안병증 (Graves ophthalmopathy), 원형 탈모증 및 기타 탈모증; 알레르기성 질환, 예를 들어 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염/결막염, 알레르기성 접촉 피부염; 임의로 기저 이상 반응을 수반하는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론 질환 또는 궤양성 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성 동맥경화증, 골관절염, 자극성 접촉 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역학적으로 매개되는 장애의 피부 징후, 염증성 안질환, 각결막염, 염증성 근병증; 심근염 또는 간염; 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근경색증, 뇌졸중, 장 허혈, 신부전증 또는 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크; T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병; 감염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크 (예를 들어, 슈퍼항원에 의해 유발됨), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 박테리아 감염; 근육 질환, 예를 들어 다발성근염; 또는 노인성 치매의 치료법에 유용하다. 세포, 조직 또는 고형 장기 이식의 예에는, 예를 들어 췌장섬, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 심장-폐 (동시 이식), 신장, 간, 장, 췌장, 기관지 또는 식도 이식이 포함된다. 상기 용도에 필요한 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.

추가적으로, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 암 화학요법, 특히 고형 종양, 예를 들어 유방암의 암 화학요법에서, 또는 항맥관형성제로서 잠재적으로 유용하다.

추가적으로, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 다양한 말초 신경병증, 특히 급성 또는 만성 탈수초성 신경병증의 치료법에 유용할 수 있다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 길랑 바레 증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 전도 차단을 동반하는 다초점 운동 신경병증 (MMN), 및 파라단백혈성 (paraproteinaemic) 탈수초성 말초 신경병증 (PDN) 중 하나 이상의 치료법에 유용할 수 있다. 특히, 신경병증은 CIPD이다. 화합물의 효과는 환자들 사이에서 변할 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 다발성 경화증, 포도막염, 염증성 장 질환, 크론 질환, 궤양성 대장염, 감염성 질환 (예를 들어, 바이러스 감염), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIPD) 및 다발성근염의 치료에 잠재적으로 유용하다.

화합물의 치료 용도에는 말초 신경병증을 앓을 위험이 있는 대상체의 말초 신경병증의 강도를 예방, 제어 또는 감소시키기 위한 예방적 용도, 및 또한 존재하는 질환의 강도를 제어 또는 감소시키기 위한 치료가 포함될 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)은 증상의 개시 전에 투여하거나 또는 증상의 개시 후에 투여할 수 있다. 이는 말초 신경병증을 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여할 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 사용할 수 있는 치료는 이에 따라 의학적 병태를 개선, 유지시키거나 또는 그의 악화를 지연시키고/거나, 말초 신경병증을 갖거나, 말초 신경병증을 갖는 것으로 생각되거나, 또는 말초 신경병증을 가질 위험이 있는 환자를 편안하게 할 수 있다.

용어 "치료법"에는 말초 신경병증의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 또는 이러한 질환의 진행을 지연시키기 위한 치료가 포함되며; 이는 또한 이러한 질환을 치유하고/거나, 대상체를 기능적 상태로 만들고/거나, 또는 대상체를 기능적 상태로 유지하거나, 또는 재발 시간을 연장하기 위한 치료를 포함한다.

요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료되는 특정 병태 및 원하는 효과에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 1일 당 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 500 mg의 일일 투여량에서 만족스러운 결과가 전신적으로 얻어지는 것으로 나타났으며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여할 수 있다. 투여량 수준은 1일 당 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 예를 들어 1일 당 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일 당 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 당 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일 당 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 1일 당 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여에 대하여, 조성물은 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 또는 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회 섭생으로 투여할 수 있다. 투여 섭생을 조절하여 최적 치료 반응을 제공할 수 있다.

상기에 따라서, 본 발명은 아래 사항을 더 제공한다:

1.01 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 상기 언급된 것과 같은 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 예를 들어 상기 언급된 것과 같은 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.02 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 장기 또는 조직 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 병태, 또는 근육 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 장기 또는 조직 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 병태, 또는 근육 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.03 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 상기 언급된 것과 같은 급성 또는 만성 이식 거부반응 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 예를 들어 상기 언급된 것과 같은 급성 또는 만성 이식 거부반응 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.04 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 탈조절된 맥관형성, 예를 들어 스핑고신-I-포스페이트 (SIP) 매개된 맥관형성의 억제 또는 제어가 필요한 대상체에서 탈조절된 맥관형성, 예를 들어 스핑고신-I-포스페이트 (SIP) 매개된 맥관형성을 억제 또는 제어하기 위한 방법;

1.05 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신-맥관형성 (neo-angiogenesis) 과정에 의해 매개되는 질환 또는 탈조절된 맥관형성과 관련된 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 신-맥관형성 과정에 의해 매개되는 질환 또는 탈조절된 맥관형성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.06 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 암을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.07 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 신경병증의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 말초 신경병증을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.08 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 길랑 바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIPD), 전도 차단을 동반하는 다초점 운동 신경병증, 및 파라단백혈성 탈수초성 말초 신경병증으로부터 선택되는 말초 신경병증의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 길랑 바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIPD), 전도 차단을 동반하는 다초점 운동 신경병증, 및 파라단백혈성 탈수초성 말초 신경병증으로부터 선택되는 말초 신경병증을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.09 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIPD)의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIPD)을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.10 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 다발성 경화증을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.11 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 포도막염을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.12 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환, 크론 질환 또는 궤양성 대장염의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환, 크론 질환 또는 궤양성 대장염을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.13 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 염증성 장 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.14 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 크론 질환의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 크론 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.15 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 궤양성 대장염의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 궤양성 대장염을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.16 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환 (예를 들어, 바이러스 감염)의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 감염성 질환 (예를 들어, 바이러스 감염)을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.17 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

1.18 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성근염의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에서 다발성근염을 예방 또는 치료하기 위한 방법;

2. 약제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함);

2.1 상기 단락 1.01 내지 1.18에서 정의된 방법 중 어느 하나에서의 약제로서 사용하거나 또는 상기 언급된 의학적 병태 중 어느 하나를 치료하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함);

3. 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)을 그에 대한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 상기 단락 1.01 내지 1.18에서 정의된 방법 중 어느 하나에서 사용하거나 또는 상기 언급된 의학적 병태 중 어느 하나를 치료하기 위한 제약 조성물;

4. 상기 단락 1.01 내지 1.18에서 정의된 방법 중 어느 하나에서 사용하거나 또는 상기 언급된 의학적 병태 중 어느 하나를 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함).

또한, 본 발명은 상기 언급된 의학적 병태 중 어느 하나의 치료에서 사용하거나 또는 상기 단락 1.01 내지 1.18에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)의 용도에 관한 것이다.

조합 치료법

본원에 정의된 화합물 I의 염 (그의 임의의 결정질 형태 포함)은 단독 활성 성분으로서, 또는 다른 약물, 예컨대 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방에서의 면역억제제, 면역조절제 또는 기타 항염증제; 또는 암 치료용 화학요법제, 예를 들어 악성 세포 항증식제와 함께, 예를 들어 이에 대한 보조제로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 정의된 화합물 I의 염 (그의 임의의 결정질 형태 포함)은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578 또는 AP23573; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 미조리빈; 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 그들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 영역의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 5 68629로 명명된 것) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LF A-I 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제와 함께 사용될 수 있다.

용어 "화학요법제"는 임의의 화학요법제를 의미하고, 이 용어에는

i. 아로마타제 억제제,

ii. 항-에스트로겐, 항-안드로겐 (특히, 전립선 암의 경우) 또는 고나도렐린 효능제,

iii. 토포이소머라제 Ⅰ 억제제 또는 토포이소머라제 II 억제제,

iv. 미세소관 (microtubule) 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사물 또는 플라틴 화합물,

v. 단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 추가 항-맥관형성 화합물, 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물,

vi. 브라디키닌 I 수용체 또는 안지오텐신 II 길항제,

vii. 시클로옥시게나제 억제제, 비스포스포네이트, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 헤파라나제 억제제 (헤파란 술페이트 분해를 방지함), 예를 들어 PI-88, 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ, 유비퀴틴화 억제제, 또는 항-아팝토시스 경로를 차단하는 억제제,

viii. Ras 종양유전자 이소형, 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 억제제, 또는 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 L-744,832 또는 DK8G557,

ix. 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴,

x. 프로테아제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 예를 들어 벤가미드 (bengamide) 또는 그의 유도체, 또는 프로테오좀 억제제, 예를 들어 PS-341, 및/또는

xi. mTOR 억제제

가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 각각 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노 글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 이 용어에는 비칼루타미드가 포함되지만, 이로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"에는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 Ⅰ 억제제"에는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄토테신 및 거대분자 캄토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A 1)이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"에는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신과 같은 안트라사이클린; 안트라퀴논류인 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신류인 에토포시드 및 테니포시드가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "미세소관 활성제"는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈), 디스코더몰라이드, 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체 등을 비제한적으로 비롯한 미세소관 안정화제 및 미세소관 탈안정화제에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 "알킬화제"에는 부술판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델 (Gliadel)™)이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "항신생물성 항대사물"에는 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈, 시타라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"에는 카르보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 또는 추가 항-맥관형성 화합물"에는 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 군 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4), 수용체 티로신 키나제의 혈관 내피 성장 인자 군 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR), 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR), 인슐린-유사 성장 인자 수용체 1 (IGF-IR), Trk 수용체 티로신 키나제 군, Axl 수용체 티로신 키나제 군, Ret 수용체 티로신 키나제, KitlSCFR 수용체 티로신 키나제, c-Abl 군의 구성원 및 그들의 유전자융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl), 단백질 키나제 C (PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 군, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 또는 PI(3) 키나제 군의 구성원, 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 군의 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 군 (CDK)의 구성원, 및 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관하게 그들의 활성을 위해 다른 메카니즘을 갖는 항-맥관형성 화합물이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

VEGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하거나, VEGF 수용체를 억제하거나, VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 98/35958에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 WO 00/27820의 숙시네이트, 예를 들어 N-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 예를 들어 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 또는 2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-트리플루오로메틸페닐]벤즈아미드; 또는 WO 00/09495, WO 00/159509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 문헌 [M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996], [Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214] 및 [J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 기재된 것들; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재되어 있는 안지오스타틴 (Angiostatin)™; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재되어 있는 엔도스타틴 (Endostatin)™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 RhuMab이다.

항체는 온전한 (intact) 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다.

상피 성장 인자 수용체 군의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 군의 구성원 (예를 들어, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4)을 억제하거나, EGF 또는 EGF 관련된 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 또는 ErbB 및 VEGF 수용체 키나제에 대해 이중 억제 효과를 갖는 화합물, 단백질 또는 항체이며, 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물), 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 알려진 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180) 또는 PCT/EP02/08780에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르페틴 (Herpetin)®), 세툭시맙, 이레싸 (Iressa), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3이다.

PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙이다.

c-Abl 군 구성원 및 이의 유전자 융합 산물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙; PD180970; AG957; 또는 NSC 680410이다.

단백질 키나제 C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK 및 PDK 군 구성원, 또는 PI(3) 키나제 또는 PI(3) 키나제-관련 군 구성원, 및/또는 사이클린-의존적 키나제 군 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 특히 EP 0 296 110에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린이고; 추가 화합물의 예에는 UCN-Ol, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; 또는 LY333531/LY379196이 포함된다.

추가의 항-맥관형성 화합물로는, 예를 들어 탈리도마이드 (탈로미드 (THALOMID)) 및 TNP-470이 있다.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 (okadaic acid) 또는 그의 유도체가 있다.

세포 분화 과정을 유도하는 화합물로는, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리엔올이 있다.

본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제에는, 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex)^®), 로페콕시브 (바이옥스 (Vioxx)^®), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"에는 MS-275, SAHA, 피록사미드, FR-901228 또는 발프로산이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"에는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제"에는 콜라겐 펩티드-모방성 (peptidomimetic) 및 비-펩티드-모방성 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드-모방성 억제제인 바티마스타트 및 그의 경구적으로 생체이용가능한 유사체인 마리마스타트, 프리노마스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 또는 AAJ996이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "mTOR 억제제"에는 라파마이신 (시롤리무스) 또는 그의 유도체, 예를 들어 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 및 보다 바람직하게는 40-O-(2-히드록시-에틸)-라파마이신이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 라파마이신 유도체의 추가 예에는, 예를 들어 USP 5,362,718에 개시되어 있는 CCI779 또는 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 WO 99/15530에 개시되어 있는 ABT578 또는 40-(테트라졸릴)-라파마이신, 특히 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신, 또는 예를 들어 WO 98/02441 및 WOO/14387에 개시되어 있는 라팔로그, 예를 들어 AP23573이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 화합물 I의 염이 다른 면역억제, 면역조절, 항-염증 또는 화학요법적 치료법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 면역억제제 화합물, 면역조절 화합물, 항-염증 화합물 또는 화학요법 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동-약물의 유형, 예를 들어 공동-약물이 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제인지의 여부, 사용되는 특정 약물, 치료되는 병태 등에 따라 달라질 것이다.

말초 신경병증의 치료를 위해, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염은 말초 신경병증, 예를 들어 탈수초성 말초 신경병증의 치료에 유용한 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 제2 치료제는 면역억제제 (예를 들어, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 15-데옥시스페르구알린), 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 또는 히드로코르티손), 면역글로불린, 또는 1형 인터페론일 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 및 제2 작용제는 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

상기 내용에 따라, 본 발명은 추가 측면에서

5. 치료적으로 유효한 무독성 양의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함) 및 1종 이상의 제2 약물 물질, 예를 들어 상기 표시된 바와 같은 면역억제제 약물, 면역조절 약물, 항-염증 약물 또는 화학요법 약물의 공동-투여 (예를 들어, 동시 또는 순차적 투여)를 포함하는 상기 정의된 방법;

6. a) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 결정질 형태 포함)인 제1 작용제, 및 b) 1종 이상의 공동-작용제, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 면역억제제 약물, 면역조절 약물, 항-염증 약물 또는 화학요법 약물을 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트

를 제공한다.

키트는 투여용 지침을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제들의 투여를 포함하는 의미이고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로로 투여되거나 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 섭생을 포함하고자 의도된다.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1개 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 초래되는 산물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 임의의 결정질 형태 포함) 및 공동-작용제 둘 모두가 단일 물질 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화합물 I의 염 (그의 임의의 결정질 형태 포함) 및 공동-작용제 둘 모두가 동시에, 함께, 또는 특정된 시간 제한 없이 순차적으로 개별 물질로서 환자에게 투여되고, 그러한 투여가 환자의 신체에서 치료 유효 수준의 2가지 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 치료법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

실시예

본 발명은 하기 실시예 및 첨부된 도면을 참조로 하여 예시되지만, 어떤 식으로든 이들로 제한되지는 않는다.

일반 절차

X-선 분말 회절

표준 방법, 예를 들어 문헌 [Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press]; [Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York]; [Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; 또는 [Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 방법에 따라 제조된 샘플에 대하여 X-선 분말 회절 분석 (XRPD)을 수행하였다. 브루커 D8 어드밴스 (Bruker D8 Advance) 분말 X-선 회절계를 사용하여 X-선 분석을 수행하였다. 샘플을 분말로서 분석하였으며, 표본 홀더 (specimen holder)에 분말로서 두었다.

XRPD 회절 각 (2-쎄타)은 범위 ± 0.2°(2-쎄타)로 변할 수 있다.

하기 실시예 중 일부에서, 동일한 결정질 형태가 다양한 방법에 의해 제조된다. 이러한 경우에서, 동일한 대표적인 특성분석 데이터가 언급되는데, 각각의 방법이 "본질적으로" 동일한 XRPD 회절 패턴을 갖는 동일한 결정질 형태를 생성하기 때문이다. 즉, 이는 동일한 결정질 형태가 생성하는 상대 패턴 (실험 오차 가능)으로부터 명백하였다.

출발 물질의 제조

본원에 달리 기재되어 있지 않다면, 화합물 I의 유리 염기 형태는 WO2004/103306의 실시예 3에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.

도면의 요약

본원에서 기재된 것과 같이 얻어진 결정을 XRPD에 의해 분석하였으며, 결과를 상기 표로 만들고, 각각의 도면에 도시한다.

도 1은 화합물 I의 HCl 염의 결정질 형태 A의 XRPD-회절도를 나타낸다.

도 2는 화합물 I의 말레이트 염의 결정질 형태 A의 XRPD-회절도를 나타낸다.

도 3은 화합물 I의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A의 XRPD-회절도를 나타낸다.

도 4는 화합물 I의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A의 XRPD-회절도를 나타낸다.

실시예 1 - 1-(4-{1-[(E)-4- 시클로헥실 -3- 트리플루오로메틸 -벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)- 아제티딘 -3- 카르복실산 (화합물 I)의 히드로 클로라이드 염의 결정질 형태 A의 제조

방법 1

화합물 I의 유리 염기 (100 mg) 및 1 N HCl (193.5 μL)을 에탄올 1 mL에 첨가하였다. 얻어진 용액을 72시간 동안 교반하였다. 이후, 아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 백색 고체 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다.

방법 2

화합물 I의 유리 염기 (200 mg) 및 1 N HCl (387 μL)을 에탄올 2 ml에 첨가하였다. 일단 화합물 I의 유리 염기가 용해되면, 용액을 증발 건조시켰으며, 무정형 유리질 물질이 형성되었다. 아세토니트릴 (4 mL)을 난온 수조에서 20분 동안 초음파처리하면서 분취액 중의 무정형 유리질 생성물에 첨가하였다. 이후, 얻어진 용액을 밤새 교반하도록 하였으며, 형성된 백색 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였다.

화합물 I의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A의 분석:

XRPD 분석은 생성물이 상기 표 1에서 나타낸 가장 우세한 피크를 가지며 도 1에 도시된 것과 같은 XRPD 자취를 갖는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A임을 나타내었다.

실시예 2 - 1-(4-{1-[(E)-4- 시클로헥실 -3- 트리플루오로메틸 -벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)- 아제티딘 -3- 카르 복실산 (화합물 I)의 말레이 트 염의 결정질 형태 A의 제조

고형 말산 (26 mg) 및 화합물 I의 유리 염기 (100 mg)를 에탄올 1 mL에 첨가하였다. 용액을 72시간 동안 교반하고, 이후 질소 기체 흐름에 의해 증발 건조시켜, 무정형 유리질 물질을 형성하였다. 아세토니트릴 (2 mL)을 무정형 유리질 물질에 첨가하고, 생성된 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다.

XRPD 분석은 생성물이 상기 표 2에서 나타낸 가장 우세한 피크 및 도 2에 도시된 것과 같은 XRPD 자취를 갖는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 말레이트 염의 결정질 형태 A임을 나타내었다.

실시예 3 - 1-(4-{1-[(E)-4- 시클로헥실 -3- 트리플루오로메틸 -벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)- 아제티딘 -3- 카르복실산 (화합물 I)의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A의 제조

화합물 I의 유리 염기 (100 mg) 및 옥살산 (17.43 mg)을 에탄올 1 mL에 용해시켰다. 용액을 72시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다.

XRPD 분석은 생성물이 상기 표 3에서 나타낸 가장 우세한 피크 및 도 3에 도시된 것과 같은 XRPD 자취를 갖는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A임을 나타내었다.

실시예 4 - 1-(4-{1-[(E)-4- 시클로헥실 -3- 트리플루오로메틸 -벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)- 아제티딘 -3- 카르복실산 (화합물 I)의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A의 제조

방법 1

화합물 I의 유리 염기 (64.4 mg)를 에탄올 1 mL 및 0.125 mM 타르타르산 용액 1 mL에 용해시켰다. 용액을 밤새 교반하였으며, 이후 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다.

방법 2

타르타르산 (116 mg)을 에탄올 EtOH 1 mL에 첨가하고, 용해될 때까지 50℃로 가열하였다. 이후, 화합물 I의 유리 염기 (400 mg)를 이 용액에 첨가하였다. 침전물이 30분 내에 형성되었다. 혼합물의 교반을 2시간 동안 계속하고, 슬러리를 추가로 30분 동안 얼음조에서 냉각시켰다. 이후, 슬러리를 진공 여과하여, 백색 고체를 수집하였다.

방법 3

화합물 I의 유리 염기 (50 mg) 및 타르타르산 (14.5 mg)을 40℃에서 에탄올 1 mL에 용해시키고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 증발 건조시켜, 무정형 유리질 물질을 수득하였다. 아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하고, 무정형 유리질 물질이 백색 결정질 분말로 변하였다. 백색 결정질 분말을 진공 여과에 의해 수집하였다.

XRPD 분석은 생성물이 상기 표 4에서 나타낸 가장 우세한 피크 및 도 4에 도시된 것과 같은 XRPD 자취를 갖는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산 (화합물 I)의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A임을 나타내었다.

실시예 5 - 화합물 I의 히드로클로라이드 및 타르트레이트 염의 결정질 형태 A의 흡습성

화합물 I의 히드로클로라이드 및 타르트레이트 염의 결정질 형태 A를 실시예 1 및 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

샘플을 95％ RH의 분위기에 노출시켜 흡습성에 대해 시험하였다. 타르트레이트 염은 약간 흡습성인 것으로 밝혀졌으며, 2.49％의 수분을 흡수하였다. 히드로클로라이드 염은 낮은 흡습성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 0.61％의 수분을 흡수하였다. 어떠한 샘플도 93％ RH 및 25℃에서 1일 동안 저장한 후에 XRPD 패턴에서의 어떠한 변화도 나타내지 않았다.

실시예 6 - 화합물 I의 히드로클로라이드 및 타르트레이트 염의 결정질 형태 A의 안정성

화합물 I의 히드로클로라이드 및 타르트레이트 염의 결정질 형태 A를 실시예 1 및 4에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이후, 온도 및 광에 대한 안정성을 하기 기재되는 것과 같이 측정하였다.

샘플을 80℃의 기밀 용기에 1주 동안 (벌크 형태 및 2개 혼합물 중의 1％ 성분으로서)둠으로써, 그리고 80℃ 및 75％ 상대 습도의 동일한 용기에 1주 동안 둠으로써 유발된 분해 및 색 변화를 측정하여 온도 안정성을 시험하였다. XRPD에서의 변화가 관찰되는 경우에, 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 사용하여 상 전이 온도를 측정하였다.

크세논 광으로부터의 1200 킬로룩스아워 (kiloLuxhour)에 샘플을 노출시킨 이후의 분해 및 색 변화를 측정하여 광 안정성을 시험하였다.

결과를 하기 표 5에 나타낸다.

<표 5>

화합물 I의 히드로클로라이드 및 타르트레이트 염의 결정질 형태 A의 안정성

이러한 결과는 히드로클로라이드 및 타르트레이트 결정 형태 모두가 승온에서의 분해에 대한 양호한 저항성을 보인다는 것을 나타낸다. 추가적으로, 타르트레이트 형태는 높은 습도 조건 하에서, 및 대표적인 제약 조성물과 혼합한 경우에 분해에 대한 월등한 저항성을 보인다.

Claims (18)

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 히드로클로라이드 염.

제1항에 있어서, 실질적으로 결정질인 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 히드로클로라이드 염.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A.

제3항에 있어서, 결정질 형태가 약 8.1°, 12.2°, 15.8°, 18.9° 또는 19.7°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A.

제3항 또는 제4항에 있어서, 결정질 형태가 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 A.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 말레이트 염.

약 6.8°, 13.7°, 15.8°, 17.2° 또는 20.5°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 제6항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 말레이트 염의 결정질 형태 A.

제7항에 있어서, 결정질 형태가 도 2에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 말레이트 염의 결정질 형태 A.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 옥살레이트 염.

약 7.3°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 제9항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A.

제10항에 있어서, 결정질 형태가 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 옥살레이트 염의 결정질 형태 A.

1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 타르트레이트 염.

약 6.8°, 13.6° 또는 17.9°의 2-쎄타에 하나 이상의 특이적 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 제12항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A.

제13항에 있어서, 결정질 형태가 도 4에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 타르트레이트 염의 결정질 형태 A.

제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.

약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 염.

유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 염을 림프구에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 림프구에 의해 매개된 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.

유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1-(4-{1-[(E)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 염을 장기 또는 조직 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 병태, 근육 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 장기 또는 조직 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 알레르기성 질환, 염증성 질환 또는 병태, 근육 질환을 예방 또는 치료하는 방법.

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