CZ283944B6 - N-fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Abstract

N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.znamená 4-pyrazinyl, 1-methyl-1H-pyrroly, fenyl substituovaný aminoskupinou nebo amino(alkyl)skupinou, přičemž tato aminová skupina je buď volná, nebo alkylovaná nebo acylovaná, 1H-indolyl vázaný na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu, 1H-imidazolyl vázaný na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu nebo pyridyl, který je vázán na kruhovém uhlíkovém atomu, případně substituovaný alkylovou skupinou a případně substituovaný na atomu dusíku atomem kyslíku, R.sub.2 .sub..n.a R.sub.3 .n.znamenají buď atom vodíku nebo alkyl, jeden nebo dva z R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n., R.sub.7 .n.a R.sub.8 .n.znamená , popřípadě znamenají nitroskupinu, alkoxyl substituovaný fluorem nebo skupinu obecného vzorce II -N(R.sub.9.n.)-C(=X)-(Y).sub.n.n.-R.sub.10.n., ve kterém R.sub.9 .sub..n.znamená atom vodíku nebo alkyl, X znamená oxoskupinu, thioskupinu, iminoskupinu, N-(alkyl)iminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo ŕ

Description

N-fenyl-2-pyrimidinaminový derivát, způsob jeho přípravy, použití tohoto derivátu při výrobě farmaceutické kompozice a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká N-fenyl-pyrimidinaminového derivátu, způsobu jeho přípravy, použití tohoto derivátu při výrobě farmaceutické kompozice a farmaceutické kompozice tento derivát obsahující.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou N-fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty obecného vzorce I

ve kterém

Ri znamená pyrazinylovou skupinu, 1-methyl-lH-pyrrolylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou aminovou skupinou nebo amino(nižší alkyl)ovou skupinou, přičemž tato aminová skupina je buď volná, nebo alkylovaná nižší alkylovou skupinou nebo acylovaná (nižší alkan)oylovou skupinou, lH-indolylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu, lH-imidazolylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu nebo pyridylovou skupinu, která je vázáná na uhlíkový atom kruhu, připadne substituovaná nižší alkylovou skupinnou a případně substituovaná na atomu dusíku atomem kyslíku,

R₂ a R₃ nezávisle jeden na druhém znamenají buď atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu, jeden nebo dva z R4, R_s, R«, R₇ a Rg znamená, popřípadě znamenají nitro-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou fluorem nebo skupinu obecného vzorce II

-N(R₉)-C(=XHY)„-R_Io (II) ve kterém R₉ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, X znamená oxo-skupinu, thio-skupinu, imino-skupinu, N-(nižší alkyl)imino-skupinu, hydroximino-skupinu nebo O(nižší alkyl)hydroximino-skupinu. Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a R10 znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující vždy alespoň 5 a nejvýše 22 uhlíkových atomů, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je vždy nesubstituovaná nebo substituovaná kyano-skupinou, nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, (4-methylpiperazinyl) (nižší alkyl)ovou skupinou, trifluormethylovou skupinou.

- 1 CZ 283944 B6 hydroxy-skupinou, nižší alkoxyskupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, atomem halogenu, amino-skupinou, (nižší alkyl)amino-skupinou, di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)amino-skupinou, benzoylamino-skupinou, karboxy-skupinou nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou a která obsahuje až 20 uhlíkových atomů, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován předešle uvedeným způsobema obsahuje nejvýše 20 uhlíkových atomů, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 30 uhlíkových atomů, cykloalkyl(nižší alkyl)ovou nebo cykloalkenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek obsahuje vždy nejvýše 30 uhlíkových atomů, monocyklickou skupinu s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 kruhovými atomy zvolenými z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ke které mohou přikondenzovány jeden nebo dva benzenové zbytky, nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována takovou monocyklickou skupinou, a ostatní z R», R₅, Ré, R₇ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je případně substituovaná amino-skupinou nebo alkylovanou aminovou skupinou obsahující až 14 uhlíkových atomů, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, etherifíkovanou nebo esterifíkovanou hydroxy-skupinu obsahující až 7 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylovanou aminoskupinu obsahující až 14 uhlíkových atomů nebo acylovanou amino-skupinu obsahující až 7 uhlíkových atomů, karboxy-skupinu nebo esterifíkovanou karboxy-skupinu obsahující až 7 uhlíkových atomů, přičemž výraz nižší zde uvádí zbytky s nejvýše 7 uhlíkovými atomy, a soli tohoto N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.

1-Methyl-1H—pyrrolylovou skupinou je výhodně 1 -methyl-1 H-pyrrol—2-ylová skupina nebo

1- methyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina.

Fenylovou skupinou Ri substituovanou aminovou skupinou nebo amino(nižší alkyl)ovou skupinou, kde aminová skupina je buď volná, nebo alkylovaná nebo acylovaná, je v libovolné poloze (ortho, meta nebo para) substituovaná fenylová skupina, ve které je jedna alkylovaná aminová skupina, výhodně mono- nebo di-(nižší alkyl)aminová skupina, například dimethylaminová skupina, a nižší alkylový zbytek amino(nižší alkyl)ové skupiny je výhodně lineární alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, zejména methylovou nebo ethylovou skupinou.

H-Indolylová skupina vázaná na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu je tvořena lH-indol-2ylovou skupinou nebo lH-indol-3-ylovou skupinou.

Na kruhovém uhlíkovém atomu vázanou nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinou je nižší alkylovou skupinou substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná 2-, 4- nebo výhodně 3-pyridylová skupina, například 3-pyridylová skupina,

2- methyl-3-pyridylová skupina nebo 4-methyl-3-pyridylová skupina. Pyridylová skupina, která je substituovaná na atomu dusíku atomem kyslíku je zbytkem odvozeným od pyridin-Noxidu, tzn. N-oxidopyridylovým zbytkem.

Nižší alkoxylovou skupinou substituovanou fluorem je nižší alkoxylová skupina, která nese alespoň jeden, výhodně však několik fluorových substituentů, zejména trifluormethoxylová skupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethoxylová skupina.

V případě, že X znamená oxo-skupinu, thio-skupinu, iminoskupinu, N-(nižší alkyl)iminoskupinu, hydroximino-skupinu nebo O-(nižší alkyl)hydroximino-skupinu, znamená skupina C=X v uvedeném pořadí zbytek C=O, zbytek C=S, zbytek C=N-H, C=N-(nižší alkyl)ový zbytek, zbytek C=N-OH, popřípadě C=N-O-(nižší alkyl)ový zbytek. Výhodně X znamená oxo-skupinu.

Výhodně n znamená 0, což znamená, že skupina Y není přítomna.

V případě, že je skupina Y přítomna, potom výhodně znamená skupinu NH.

Nižší alkylovou skupinou Rj, R₂, R₃ a R₉ je výhodně methylová nebo ethylová skupina.

Specifikace nižší označuje zbytky s až 7 uhlíkovými atomy, výhodně s až 4 uhlíkovými atomy.

Alifatický zbytek R_!0 s alespoň 5 uhlíkovými atomy nemá výhodně více než 22 uhlíkových atomů, přičemž zpravidla nemá více než 10 uhlíkových atomů a je substituovaným nebo výhodně nesubstituovaným alifatickým uhlovodíkovým zbytkem, tzn. substituovaným nebo výhodně nesubstituovaným alkinylovým, alkenylovým nebo výhodně alkylovým zbytkem, jakým je alkylový zbytek obsahující 5 až 7 uhlíkových atomů, například n-pentylový zbytek. Aromatický zbytek Ri₀ má až 20 uhlíkových atomů a je substituován nebo nesubstituován, přičemž například znamená nesubstituovaný nebo substituovaný naftylový zbytek, zejména 2-naftylový zbytek, nebo výhodně fenylový zbytek, přičemž substituenty jsou výhodně zvoleny z množiny zahrnující kyano-skupinu, nesubstituovanou nebo hydroxyskupinou, aminovou skupinou nebo 4-methylpiperazinylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu, volnou, alkylovanou nebo acylovanou aminovou skupinu a volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu.

V aromaticko-alifatickém zbytku R₁₀ je aromatický zbytek tvořen výše definovaným aromatickým zbytkem a alifatickým zbytkem je výhodně nižší alkylová skupina, zejména alkylová skupina s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituované, a uvedeným zbytkem je například benzylová skupina.

Cykloalifatický zbytek R₁₀ má zejména až 30, hlavně až 20 a především až 10, uhlíkových atomů a je polycyklickým a substituovaným nebo výhodně nesubstituovaným zbytkem, například zejména 5- nebo 6-členným cykloalkylovým zbytkem, jakým je výhodně cyklohexylový zbytek.

V cykloalifaticko-alifatickém zbytku Rio je cykloalifatický zbytek tvořen zbytkem, který již byl definován výše a alifatickým zbytkem je výhodně nižší alkylová skupina, jakou je zejména alkylová skupina s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituovaná.

Heterocyklický zbytek R₁₀ obsahuje zejména až 20 uhlíkových atomů a je výhodně tvořen nasyceným nebo nenasyceným monocyklickým zbytkem s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 heteroatomy, které jsou výhodně zvoleny z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, například thienylovým zbytkem nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovým zbytkem, nebo bi- nebo tricyklickým zbytkem, ve kterém je například na uvedený monocyklický zbytek nakondenzován (anelován), popřípadě jsou na něj nakondenzovány, jeden nebo dva benzenové zbytky.

V heterocyklicko-alifatickém zbytku R_l0 je heterocyklický zbytek zbytkem, který již byl definován výše, a alifatickým zbytkem je výhodně nižší alkylová skupina, zejména alkylová skupina s 1 až 2 uhlíkový mi atomy, která je substituovaná nebo výhodně nesubstituované.

Etherifikovanou hydroxy-skupinou je výhodně nižší alkoxylová skupina. Esterifikovanou hydroxy-skupinou je výhodně hydroxy-skupina esterifikovaná organickou karboxylovou kyselinou, jakou je nižší alkankyselina, nebo minerální kyselinou, jakou je kyselina halogenvodíková, například (nižší alkan)oyloxy-skupina nebo zejména atom halogenu, jakým je atom jodu, bromu nebo zejména fluoru nebo chloru.

Alkylovanou aminovou skupinou je například (nižší alkyl)aminová skupina, jakou je methylaminová skupina, nebo di(nižší alkyl)aminová skupina, jakou je dimethylaminová skupina.

Acylovanou aminovou skupinou je například (nižší alk)anoylaminová skupina nebo benzoylaminová skupina.

Esterifikovanou karboxylovou skupinou je například (nižší alk)oxykarbonylová skupina, jakou je methoxykarbonylová skupina.

Substituovaná fenylová skupina může nést až 5 substituentů, jakými jsou například atomy fluoru, přičemž zejména v případě větších substituentů je tato fenylová skupina zpravidla substituována jedním až 3 substituenty. Jakožto příklady substituované fenylové skupiny lze uvést zejména 4— chlorfenylovou skupinu, pentafluorfenylovou skupinu, 2-karboxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu a 4-methylfenylovou skupinu.

Skupinami schopnými převedení na sůl ve sloučenině obecného vzorce I jsou skupiny nebo zbytky s bázickými nebo kyselými vlastnostmi. Sloučeniny s alespoň jednou bazickou skupinou nebo s alespoň jedním bazickým zbytkem, například s volnou aminovou skupinou nebo pyrazinylovým nebo pyridylovým zbytkem, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jakými jsou kyselina solná, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s alifatickými mono- nebo dikarboxylovými kyselinami, jakými jsou kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina oxalová nebo aminokyseliny, jako arginin nebo lysin, nebo aromatickými karboxylovými kyselinami, jakými jsou kyselina benzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, nebo alifaticko-aromatickými karboxylovými kyselinami, jakými jsou kyselina mandlová nebo kyselina skořicová, nebo heteroaromatickými karboxylovými kyselinami, jakými jsou kyselina nikotinová nebo kyselina isonikotinová, nebo alifatickými sulfonovými kyselinami, jakými jsou kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová nebo kyselina 2-hydroxyethansulfonová, anebo aromatickými sulfonovými kyselinami, jakými jsou například kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina naftalen-2-sulfonová. V přítomnosti více bázických skupin mohou být vytvořeny mono- nebo polyadiční soli s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I s kyselými skupinami, například s volnou karboxylovou skupinou ve zbytku R₍₀, mohou tvořit soli odvozené od kovů nebo amonné soli, jakými jsou soli odvozené od alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli nebo amonné soli s amoniakem nebo vhodným organickým aminem, například terciárním monoaminem, například triethylaminem nebo tri-(2-hydroxyethyl)aminem, nebo s heterocyklickou bází, například s N-ethylpiperidinem nebo N,N’-dimethylpiperazinem.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jak kyselé, tak i bazické skupiny, mohou tvořit vnitřní soli.

Pro izolaci nebo čištění a u sloučenin, které jsou dále po užity jako meziprodukty, mohou být také použity farmaceuticky nevhodné soli. Pro terapeutické použití se však hodí pouze farmaceuticky použitelné netoxické soli, které jsou proto výhodnými solemi.

V důsledku těsného vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a těmito sloučeninami ve formě jejich solí, a to i takových solí, které mohou být použity jako meziprodukty, například při čištění nových sloučenin nebo k jejich identifikaci, rozumí se v předcházejícím a následujícím textu pod uvedenými volnými sloučeninami také případně jejich odpovídající soli.

-4CZ 283944 B6

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou být použity například jako protinádorová činidla nebo jako činidla proti ateroskleróze.

Fosforylace proteinů je již dlouho známa jako základní proces při diferenciaci a rozmnožování buněk. Tato fosforylace je katalyzována proteinkinázami, které se dělí na serin/threoninkinázy a tyrosinkinázy. K. serin/threonin-kinázám patří proteinkináza C, zatímco k tyrosinkinázám PDGF-(Platelet-derived Growth Factor)-receptor-tyrosin-kináza.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a R₈ znamenají atom vodíku, selektivně inhibují enzym proteínkinázu C.

Od fosfolipidů a vápníku odvislá proteinkináza C se v buňkách nachází ve více druzích (tkáňově specifické rozdělení druhů) a podílí se na různých základních procesech, jakými jsou přenos signálů, proliferace a diferenciace, jakož i vylučování hormonů a neuropřenašečů. Aktivace tohoto enzymu se děje buď přes receptory zprostředkovanou hydrolýzu fosfolipidů buněčné membrány, nebo přímou interakci s určitými růst nádorů podporujícími účinnými látkami. Buněčné funkce, které jsou řízeny pomocí proteinkinázy C, mohou být ovlivněny modulací enzymatické aktivity proteinkinázy C.

Pro stanovení inhibičního účinku na proteínkinázu C se používá proteinkináza C z mozku prasete, která se čistí postupem, popsaným T.Uchida-em a C. R.Filbum-em v J.Biol.Chem.259, 12311-4 (1984). Stanovení inhibičního účinku sloučenin obecného vzorce I na proteínkinázu se provádí metodou, popsanou D. Fabro-em a kol. v Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985). Při tomto testu inhibují sloučeniny obecného vzorce I proteínkinázu C již při koncentraci IC₃₀ mezi asi 0,1 a 10 pmol/l, zejmóia mezi asi 0,05 a 5 pmol/l. Naproti tomu inhibují sloučeniny obecného vzorce I jiné enzymy, jakými jsou například proteinkináza A, protein-fosforylázakináza a určité typy protein-tyrosin-kinázy, například proteintyrosin-kináza EGF-(Epidermal Growth Factor)-receptoru, teprve v daleko vyšší, například stonásobně vyšší, koncentraci. To ukazuje na selektivitu sloučenin obecného vzorce I. Vzhledem k omezení vedlejších účinků je důležité, aby inhibitory proteinkinázy byly pokud možno selektivní a aby pokud možno málo ovlivňovaly jiné enzymy, zejména když ovlivnění aktivity těchto jiných enzymů nemá vzhledem k léčenému onemocnění žádný shodně působící nebo synergistický účinek.

Na základě inhibičního účinku na proteínkinázu C mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₄ a R₈ znamenají atom vodíku, ajejich farmaceuticky použitelné soli použity jako nádory-inhibující, imunomodulační a antibakteriální účinné látky, dále jako prostředek proti ateroskleróze. AIDS, nemocem kardiovaskulárního systému a nemocem centrálního nervového systému.

Jak může být již na základě výše popsaného inhibičního účinku na proteínkinázu C očekáváno, vykazují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 aR_s znamenají atom vodíku, ajejich farmaceuticky použitelné soli antiproliferační vlastnosti, které mohou být přímo demonstrovány následujícím dalším testem.

Při tomto testu se stanovuje inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I na růst buněk T24 lidského karcinomu močového měchýře. Tyto buňky se přidají k Eagle-ovu minimálnímu základnímu prostředí, obohacenému 5 % (obj./obj.) fetálního telecího séra, a v tomto prostředí se inkubují ve zvlhčovaném inkubátoru při teplotě 37 °C a v přítomnosti vzduchu obsahujícího 5 objemových procent oxidu uhličitého. Buňky karcinomu se potom přeočkují na 96 jamkovou mikrotitrační plotnu, načež se inkubují přes noc za výše uvedených podmínek. Testovaná látka se potom přidá (den 1) v sériových zředěních. Mikrotitrační plotny se potom inkubují za výše uvedených podmínek po dobu 5 dnů. V průběhu tohoto časového úseku dochází v kontrolních buněčných kulturách k alespoň 4 buněčným dělením. Po uvedené inkubaci se buňky fixují 3,3%

-5CZ 283944 Ββ (hm./obj.) roztokem glutaraldehydu, promyjí vodou a vybarví 0,05% (hm./obj.) vodným roztokem methylenové modři. Po promytí se barvivo eluuje 3% (hm./obj.) vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Potom se změří optická hustota (OH) pro každou jamku, která je přímo úměrná počtu buněk, pomocí fotometru (Titertek-multiskan) při vlnové délce 665 nm. Ze získaných výsledků se v počítačovém systému vypočte hodnota IC50 za použití následujícího vzorce:

OH^_S (test) - OH₆₆₅ (začátek) ČW₆₆₅ (kontrola) - OH^ (začátek)

Uvedená hodnota IC₅₀ je definována jako koncentrace účinné látky, při které činí počet buněk v jamce na konci inkubační doby pouze 50 % z počtu buněk v kontrolní kultuře. Takto stanovené hodnoty IC₅₀ leží v případě sloučenin obecného vzorce I v rozmezí od asi 0,1 do asi 10 pmol/l.

Na základě popsaných vlastností mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R» a Rg znamenají atom vodíku, použity zejména jako nádor-inhibující účinné látky, například pro terapii nádorů močového měchýře. Kromě toho přichází v úvahu jejich použití ve funkci výše zmíněných modulátorů proteinkinázy C a mohou být zejména použity pro léčení nemocí, na které má vliv inhibice proteinkinázy.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a Rg znamenají atom vodíku, neinhibují pouze proteinkinázu, nýbrž inhibují také, a to již při koncentraci IC₅o mezi asi 0,01 a 5 pmol/litr, zejména mezi asi 0,05 a 1 pmol/litr, určité tyrosinkinázy, jakými jsou zejména PDGF-receptorkináza nebo abl-kináza, například v-abl-kináza. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je alespoň jeden ze zbytků R4 a R₈ odlišný od atomu vodíku a znamená například nižší alkylovou skupinu, jakou je zejména methylová skupina, jsou obzvláště selektivní pro výše uvedenou PDGF- a abl-tyrosin-kinázu a prakticky neinhibují proteinkinázu C.

PDGF (Platelet—derived Growth Factor) je velmi často se vyskytujícím růstovým faktorem, který hraje důležitou roli jak při normálním růstu, tak i při patologickém množení buněk, ke kterému dochází při karcinogenezi a při onemocnění buněk hladkých svalů cév, například při ateroskleróze a trombóze.

Inhibice proteinkinázy C a PDGF-receptor-kinázy působí v tomto smyslu kvasisynergisticky ve stejném směru vzhledem k regulaci buněčného růstu.

Inhibice aktivity PDGF-receptor-tyrosinkinázy in vitro se měří v PDGF receptorových imunokomplexech buněk BALB/c 3T3 postupem, který je analogický s postupem popsaným E.AndrejauskasBuchdunger-em a U.Regenass-em vCancer Research 52, 5353-5358 (1992). Výše uvedené blíže specifikované sloučeniny obecného vzorce I inhibují na PDGF závislou bezbuněčnou receptorovou fosforylaci při koncentraci od 0,005 do 5 pmol/litr, zejména při koncentraci 0,01 až 1,0 a hlavně při koncentraci 0,01 až 0,1 pmol/l. Inhibice PDGF-receptortyrosinkinázy v neporušené buňce byla prokázána Western Plot-analýzou, rovněž analogicky, jako je to popsáno E.Andrejauskas-Buchdenger-em a U.Regenass-em v Cancer Research 52, 5353-5358 (1992). Při tomto testu se měří inhibice ligandem stimulované PDGF-receptorautofosforylace v myších buňkách BALB/c pomocí anti-fosfotyrosinové protilátky. Výše uvedené blíže specifikované sloučeniny obecného vzorce I inhibují aktivitu tyrosinkinázy v úrovni PDGF-receptoru při koncentraci 0,005 až 5 pmol/litr, zejména při koncentraci 0.01 až 1,0 pmol/litr a hlavně při koncentraci 0,01 až 0,1 pmol/litr. Tyto sloučeniny navíc inhibují v koncentraci nižší než 1,0 pmol/litr také buněčný růst od PDGF odvislých buněčných řad, totiž myších fibroblastů BALB/c 3T3.

-6CZ 283944 B6

Výše uvedená inhibice v-abl-tyrosinkinázy se stanoví metodami N. Lydon-a a kol., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) a J.F.Geissler-a a kol., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). Jako substráty se při těchto metodách používaj í /Val⁵/-angiotensin II a /gama-³²P/-ATP.

Na základě popsaných vlastností mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity nejen jako nádor-inhibující účinné látky, nýbrž také jako prostředek proti ateroskleróze a trombóze. Kromě toho přichází pro výše uvedené modulátory proteinkinázy C v úvahu i další použití a tyto látky mohou být zejména použity pro léčení nemocí, u kterých lze dosáhnout inhibicí PDGFreceptorkinázy příznivé odezvy.

Kromě toho potlačují sloučeniny obecného vzorce 1 vytvoření resistence (resistence vůči širokému spektru účinných látek) vůči jiným chemoterapeutickým látkám při terapii rakoviny nebo ruší již existující rezistenci vůči jiným chemoterapeutickým látkám.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo dva z Rj, R₅, R^, R₇ a Rg znamená, resp. znamenají nitro-skupinu nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém

R₉ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

X znamená oxo-skupinu, thio-skupinu, imino-skupinu, N-(nižší alkyl)imino-skupinu, hydroxyimino-skupinu nebo O-(nižší alkyl)hydroxyimino-skupinu,

Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo I a

R₁₀ znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující vždy alespoň 5 a nejvýše 22 uhlíkových atomů, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je vždy nesubstituovaná nebo substituovaná kyano-skupinou, nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, (4— methylpiperazinvl) (nižší alkyl)ovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, atomem halogenu, amino-skupinou, (nižší alkyl)amino-skupinou, di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)amino-skupinou, benzoylamino-skupinou, karboxy-skupinou nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou a která obsahuje až 20 uhlíkových atomů, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován předešle uvedeným způsobema obsahuje nejvýše 20 uhlíkových atomů, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 30 uhlíkových atomů, cykloalkyl(nižší alkyl)ovou, nebo cykloalkenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek obsahuje vždy nejvýše 30 uhlíkových atomů, monocyklickou skupinu s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 kruhovými atomy zvolenými z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ke které mohou přikondenzovány jeden nebo dva benzenové zbytky, nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována takovou monocyklickou skupinou, a ostatní z R₄, R₅, R₆. R₇ a R₈ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná volnou nebo alkylovanou aminoskupinu, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu, volnou, alkylovanou nebo acylovanou amino-skupinu nebo volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu,

-7 CZ 283944 B6 přičemž ostatní substituenty mají výše uvedené významy, a soli těchto sloučenin s alespoň jednou skupinou schopnou převedení na sůl.

Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

Ri znamená pyrazinylovou skupinu, l-methyl-lH-pyrrolylovou skupinu, amino-skupinou nebo amino(nižší alkyljovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, ve které je amino-skupina vždy volná, alkylovaná jedním nebo dvěma nižšími alkylovými zbytky nebo acylovaná nižší alkanoylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou, na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu vázanou lH-indolylovou nebo lH-imidazolylovou skupinu nebo na kruhovém uhlíkovém atomu vázanou nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinu, která je na atomu dusíku nesubstituovaná nebo substituována atomem kyslíku,

R₂ a R₃ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jeden nebo dva z R», R₅, R^, R₇ aRg znamená, resp. znamenají nitroskupinu, fluorem substituovanou nižší alkoxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém

R₉ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

X znamená oxo-skupinu, thio-skupinu, imino-skupinu, N(nižší alkyl)iminovou skupinu, hydroxyiminovou skupinu nebo O-(nižší alkyl)hydroximinovou skupinu,

Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a

Rio znamená alkylový zbytek obsahující 5 až 22 uhlíkových atomů, fenylový nebo naftylový zbytek, který je vždy nesubstituován nebo substituován kyano-skupinou, nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, (4methylpiperazinyl)-(nižší alkyl)ovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxylovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, atomem halogenu, aminovou skupinou, (nižší alkyl)aminovou skupinou, di(nižší alkyl)aminovou skupinou, (nižší alkanoyl)aminovou skupinou, benzoylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkyl)ový zbytek, ve kterém je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná výše uvedeným způsobem, cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek s až 30 uhlíkovými atomy, cykloalkyl(nižší alkyl)ový nebo cykloalkenyl(nižší alkyl)ový zbytek vždy s až 30 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části, monocyklický zbytek s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 kruhovými atomy zvolenými z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ke kterému mohou být anelovány jeden nebo dva benzenové zbytky, nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována takovým monocyklickým zbytkem, a ostatní z R», R₅, R«, R₇ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná amino-skupinou, (nižší alkyl)aminovou skupinou, di(nižší alkyl)aminovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolúnylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, atom halogenu, aminovou skupinu, (nižší alkyl)aminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, (nižší alkanoyl)amínovou skupinu, benzoylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,

- 8 CZ 283944 B6 a farmaceuticky použitelné soli tohoto N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.

Mimořádně výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

Ri znamená na kruhovém uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu, která je na atomu dusíku nesubstituovaná nebo substituovaná atomem kyslíku,

R₂ a R₃ znamenají atom vodíku,

R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

R₅ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fluorem substituovanou nižší alkoxylovou skupinu,

Ré znamená atom vodíku,

R₇ znamená nitro-skupinu, fluorem substituovanou nižší alkoxylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce II, ve kterém

R₉ znamená atom vodíku,

X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a

R10 znamená alkylový zbytek s 5 až 22 uhlíkovými atomy, fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován kyano-skupinou, nižší alkylovou skupinou, (4-methylpiperazinyl)-(nižší alkyl)ovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu nebo karboxylovou skupinou, cykloalkylový zbytek s až 30 uhlíkovými atomy nebo monocyklický zbytek s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 kruhovými atomy síry, a

R₈ znamená atom vodíku, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin s alespoň jednou skupinou scopnou převedení na sůl.

Mimořádně výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

Ri znamená vždy na uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu nebo N-oxido-pyridylovou skupinu,

R₂ a R₃ znamenají atom vodíku,

R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

R,- znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo tri-fluormethylovou skupinu,

Ré znamená atom vodíku,

R₇ znamená nitro-skupinu, fluorem substituovanou (nižší alkoxyl)ovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce II, ve kterém

-9 CZ 283944 B6

R₉ znamená atom vodíku,

X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a

Rio znamená na uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nebo atomem halogenu, kyanoskupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo 4—methylpiperazinylmethylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, thienylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, a

Rs znamená atom vodíku, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin s alespoň jednou skupinou schopnou převedení na sůl.

Především výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R, a Rg znamenají atom vodíku nebo jeden z R» a Rg znamená nižší alkylovou skupinu a druhý z R4 a Rg a ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin s alespoň jednou skupinou schopnou převedení na sůl.

Dále jsou především výhodnými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

Ri znamená na uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu,

R?, R₃, Rj, R₅, Rů a Rg znamenají atom vodíku a

R₇ znamená nitro-skupinu nebo zbytek obecného vzorce II, ve kterém

R₉ znamená atom vodíku,

X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a

Rio znamená na uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nebo atomem fluoru, atomem chloru, kyano-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo 4-methylpiperazinylmethylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, thienylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou v příkladech popsané sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin s alespoň jednou skupinou schopnou převedení na sůl.

- 10CZ 283944 B6

S ohledem na inhibicí proteinkinázy C jsou nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R4 a Rg znamenají atom vodíku a ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin s alespoň jednou skupinou schopnou převedení na sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I a soli těchto sloučenin s alespoň jednou skupinou schopnou převedení na sůl se připraví o sobě známým způsobem.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a solí těchto sloučenin s alespoň jednou skupinou schopnou převedení na sůl, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) sloučenina obecného vzorce III

R,

ve kterém Rn aR₂ nezávisle jeden na druhém znamená nižší alkylovou skupinu a R_b R2 aR3 mají výše uvedené významy, přičemž funkční skupiny nacházející se ve sloučenině obecného vzorce III jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce, případně v chráněné formě, nebo sůl této sloučeniny uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV) ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený význam, přičemž funkční skupiny nacházející se ve sloučenině obecného vzorce IV jsou s výjimkou guanidinové skupiny, zúčastňující se reakce, případně v chráněné formě, nebo se solí této sloučeniny a ochranné skupiny se odštěpí, nebo se

b) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4, R₅, Ró, R7 a Rg mají výše uvedené významy s výjimkou nitro-skupiny a fluorem substituované nižší alkoxylové skupiny, uvede sloučenina obecného vzorce V

- 11 CZ 283944 B6

ve kterém jeden nebo dva z Rb, Ru, R_[5, Rió a Rp znamená, resp. znamenají aminovou skupinu a ostatní z Rb, Ru, R15, R,6 a R17 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší 5 alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná volnou nebo alkylovanou aminovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou nebo etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu, volnou, alkylovanou nebo acylovanou aminovou skupinu nebo volnou nebo esterifikovanou karboxylovou 10 skupinu, a ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy, přičemž funkční skupiny nacházející se ve sloučenině obecného vzorce V jsou s výjimkou aminové skupiny nebo aminových skupin, zúčastňujících se reakce, případně v chráněné formě, v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI

HO-C(=XHY)n-R₁₀ (VI) ve kterém mají obecné substituenty výše uvedené významy, přičemž funkční skupiny nacházející se ve sloučenině obecného vzorce VI jsou s výjimkou skupiny HO-C(=X)-, zúčastňující se reakce, případně v chráněné formě, nebo s reakce-schopným derivátem sloučeniny obecného 20 vzorce VI, načež se odštěpí ochrané skupiny, nebo se

c) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená pyridylovou 25 skupinu, která je na atomu dusíku substituována atomem kyslíku, a ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy, převede sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená pyridylovou skupinu, působením vhodného oxidačního činidla naN-oxido-sloučeninu, načež se případně sloučenina obecného vzorce I, získaná způsoby podle stupňů a až c, převede 30 na její sůl nebo se sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I.

V následující části popisu bude blíže objasněno provádění výše uvedených variant způsobu podle vynálezu.

Obecné údaje:

Finální sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat substituenty, které mohou být stejně jako ochranné skupiny ve výchozích látkách použity pro přípravu dalších finálních sloučenin 40 obecného vzorce I. Proto se v rámci tohoto textu jako ochranná skupina označuje pouze taková lehce odštěpitelná skupina, která není součácstí požadované finální sloučeniny I, pokud to ze souvislosti nevyplývá jinak.

- 12 CZ 283944 B6

Ochranné skupiny, jejich zavádění a odštěpení jsou příkladmo popsané v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973 a v Methoden der Organischen Chemie Houben-Weyl, 4.vyd. Bd. 15/1, Geor-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, jakož i v Theodora W.Greene. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sohn, New York 1981. Charakteristické pro ochranné skupiny je, že jsou snadno, tzn. aniž by přitom docházelo k nežádoucím vedlejším reakcím, odštěpitelné, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také za fyziologických podmínek.

Hydroxy-ochrannými skupinami jsou například acylové zbytky, jakými jsou případně například halogenem substituovaná nižší alkanoylová skupina, jakou je 2,2-dichloracetylová skupina, nebo acylové zbytky odvozené od polovičních esterů kyseliny uhličité, zejména terč. Butyloxykarbonyl, případně substituovaný benzyloxykarbonyl, například 4-nitrobenzyloxykarbonyl nebo difenylmethoxykarbonyl nebo 2-halogen(nižší alkoxy)karbonyl, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, dále tritylový zbytek, formylový zbytek nebo organický silylový nebo stannýlový zbytek, dále lehce odštěpitelné etherifikované skupiny, jako terč, nižší alkylová skupina, například terč, butylová skupina, 2-oxa nebo 2—thia—alifatické nebo cykloalifatické uhlovodíkové zbytky, především 1—(nižší alkoxy-nižší alkyl)ová skupina nebo 1—(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)ová skupina, například methoxymethylová skupina, 1-methoxyethylová skupina, 1-ethoxyethylová skupina, methylthiomethylová skupina, 1-methylthioethylová skupina nebo 1-ethylthioethylová skupina, nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylová skupina s 5 až 6 kruhovými atomy, například tetrahydrofurylová skupina nebo 2-tetrahydropyranylová skupina nebo odpovídající thiaanalogy, jakož i případně substituovaná l-fenyl(nižší alkyljová skupina, jako případně substituovaná benzylová nebo difenylmethylová skupina, přičemž jako substituenty fenylového zbytku přichází v úvahu například atom halogenu, jako atom chloru, nižší alkoxylová skupina, jako methoxylová skupina a/nebo nitro-skupina.

Chráněná amino-skupina může být například ve formě lehko štěpitelné acylaminové skupiny, arylmethylaminové skupiny, etherifikované merkaptoaminové skupiny, 2-acyl(nižší alk)—1— enylaminové skupiny, silyl- nebo stannylaminové skupiny nebo ve formě azidové skupiny.

V odpovídající acylaminové skupině je acylovým zbytkem například acylový zbytek organické karboxylové kyseliny s například až 18 uhlíkovými atomy, zejména případně například atomem halogenu nebo arylovou skupinou substituované alkankarboxylové kyseliny nebo případně například atomem halogenu, nižší alkoxylovou skupinou nebo nitro-skupinou substituované kyseliny benzoové nebo polovičního esteru kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami jsou například nižší alkanoylová skupina, jako formylová, acetylová nebo propionylová skupina, halogen(nižší alkanoyl)ová skupina, jako 2-halogenacetylová skupina, zejména 2-chloracetylová skupina, 2-bromacetylová skupina, 2-jodacetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, případně například atomem halogenu, nižší alkoxylovou skupinou nebo nitro-skupinou substituovaná benzoylová skupina, například benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methoxybenzoylová skupina nebo 4-nitrobenzoylová skupina, nebo v poloze 1 nižšího alkylového zbytku rozvětvená nebo v poloze 1 nebo 2 vhodně substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terc.butyloxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, které jsou výhodně tvořeny fenylovou skupinou případně mono- nebo polysubstituovanou například nižší alkylovou skupinou, zejména terciární nižší alkylovou skupinou, jakou je butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jakou je methoxylová skupina, hydroxy-skupinou, atomem halogenu, například atomem chloru, a/nebo nitro-skupinou, jakou je případně substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, například 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, například benzhydryloxykarbonylová skupina nebo di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonylová skupina, aroylmethoxykarbonylová skupina, ve které aroylová skupina znamená případně například atomem halogenu, jakým je atom bromu, substituovanou benzoylovou skupinu, například fenylacyloxykarbonylovou skupinu, 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-bromethoxy

- 13 CZ 283944 B6 karbonylová skupina nebo 2-jodethoxykarbonyIová skupina, nebo 2-(trisubstituovaná silyl)ethoxykarbonylová skupina, ve které substituenty znamenají nezávisle jeden na druhém případně substituovaný, například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, arylovou skupinou, atomem halogenu nebo nitro-skupinou substituovaný, alifatický, aralifatický, cykloalifatický nebo aromatický uhlovodíkový zbytek saž 15 uhlíkovými atomy, jako odpovídající případně substituovaný nižší alkylový, fenyl(nižší alkyl)ový, cykloalkylový nebo fenylový zbytek, jako 2trimethylsilylethoxykarbonylová skupina nebo 2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylová skupina nebo 2-triarylsilylethoxykarbonylová skupina, jako 2-trifenylsilylethoxykarbonyIová skupina.

Dalšími acylovými zbytky přicházejícími v úvahu jako amino-ochranné skupiny jsou také odpovídající zbytky organických fosforečných, fosfonových nebo fosfinových kyselin, jako di(nižší alkyl)fosforylový zbytek, jako například dimethylfosforylový zbytek, diethylfosforylový zbytek, di-n-propylfosforylový zbytek nebo diisopropylfosforylový zbytek dicykloalkylfosforylový zbytek, například dicyklohexylfosforylový zbytek, případně substituovaný difenylfosforylový zbytek, například difenylfosforylový zbytek, případně například nitro-skupinou substituovaný di-(fenyl(nižší alkyl))fosforylový zbytek, například dibenzylfosforylový zbytek nebo di-(4-nitrobenzyl)fosforylový zbytek, případně substituovaný fenyloxyfenylfosfonylový zbytek, například fenyloxyfenylfosfonylový zbytek, di(nižší alkyljfosfinylový zbytek, například diethylfosfinylový zbytek, nebo případně substituovaný difenylfosfínylový zbytek, například difenylfosfinylový zbytek.

V arylmethylamino-skupině, která zahrnuje mono-, di- nebo zejména triarylmethylaminoskupinu, jsou arylové zbytky zejména případně substituovanými fenylovými zbytky. Takovými skupinami jsou například benzylaminová skupina, difenylmethylaminová skupina a zejména tritylaminová skupina.

Etherifikovanou merkapto-skupinou v aminové skupině chráněné touto skupinou, je především arylthio-skupina nebo aryl(nižší alkyl)thio-skupina, ve které arylovým zbytkem je zejména případně například nižší alkylovou skupinou, jakou je methylová skupina nebo terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jakou je methoxylová skupina, atomem halogenu, jakým je atom chloru, nebo/a nitro-skupinou substituovaný fenylový zbytek. Odpovídající aminoochrannou skupinou je například 4-nitrofenylthio-skupina.

Ve 2—acyl(nižší alk)-l-en-l-ylovém zbytku použitelném jako amino-ochranná skupina je acylovým zbytkem například odpovídající zbytek (nižší alkanjkarboxylové kyseliny, kyseliny benzoové případně substituované například nižší alkylovou skupinou, jakou je methylová skupina nebo terc.butylová skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jakou je methoxylová skupina, atomem halogenu, jakým je atom chloru, a/nebo nitro-skupinou, nebo zejména polovičního esteru kyseliny uhličité, například polovičního (nižší alkyl)esteru kyseliny uhličité. Odpovídajícími ochrannými skupinami jsou především 1—(nižší alkanoyl)prop-l-en-2-ylová skupina, například l-acetylprop-l-en-2-ylová skupina, nebo l(nižší alkoxy)karbonylprop-len-2-ylová skupina, například ethoxykarbonylprop-l-en-2-ylová skupina.

Výhodnými amino-ochrannými skupinami jsou acylové zbytky polovičních esterů kyseliny uhličité, zejména terč, butyloxykarbonylový zbytek, například 4-nitro-benzyloxykarbonylový zbytek nebo difenylmethoxykarbonylový zbytek, nebo 2-halogen(nižší alkoxyjkarbonylový zbytek, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonylový zbytek, dále tritylový zbytek nebo formylový zbytek. Odštěpení ochranných skupin, které nejsou součástí požadovaného finálního produktu obecného vzorce I, se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, případně postupně nebo současně.

- 14 CZ 283944 B6

Chráněná aminová skupina se převádí na aminovou skupinu o sobě známým způsobem, a to různými postupy podle charakteru ochranné skupiny, výhodně solvolýzou nebo redukcí. 2— halogen(nižší alkoxy)karbonylaminová skupina (případně po konverzi 2-brom(nižší alkoxy)karbonylaminové skupiny na 2-jod(nižší alkoxy)karbonylaminovou skupinu), aroylmethoxykarbonylaminová skupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminová skupina může být například štěpena působením vhodného chemického redukčního činidla, jakým je například zinek v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jakou je vodný roztok kyseliny octové. Aroylmethoxykarbonylaminová skupina může být také štěpena působením nukleofilního, výhodně sůltvořícího činidla, jakým je thiofenoxid sodný a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminová skupina může být štěpena také působením dithionitu alkalického kovu, například dithionitu sodného. Případně substituovaná difenylmethoxykarbonylaminová skupina, terč.(nižší alkoxy)karbonylaminová skupina nebo 2-trisubstituovaná silylethoxykarbonylaminová skupina může být štěpena působením vhodné kyseliny, například kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové, případně substituovaná benzyloxykarbonylaminová skupina může být štěpena například hydrogenolýzou, tzn. působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například paladiový katalyzátor, případně substituovaná triarylmethylaminová skupina nebo formylaminová skupina může být štěpena například působením kyseliny, jakou je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo organická kyselina, například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti vody a aminová skupina chráněná silylovou skupinou může být například uvolněna hydrolýzou nebo alkoholýzou. Aminová skupina chráněná 2-halogenacetylovou, například 2-chloracetylovou skupinou, může být uvolněna působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thiolátové soli, jakou je thiolát alkalického kovu thiomočoviny, a následnou solvolýzou, zejména alkoholýzou nebo hydrolýzou vzniklého kondenzačního produktu. Aminová skupina chráněná 2-substituovanou silylethoxykarbonylovou skupinou může být převedena na volnou aminovou skupinu působením soli kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridové anionty.

Hydroxy-skupina chráněná vhodnou acylovou skupinou, organickou silylovou skupinou nebo případně substituovanou l-fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou může být uvolněna způsobem, který je analogický pro uvolnění odpovídajícím způsobem chráněné aminové skupiny. Hydroxyskupina chráněná případně substituovanou 1-fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, například benzylovou skupinou, se výhodně uvolní katalytickou hydrogenací, provedenou například v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru tvořeného paladiem na uhlí. Hydroxylová skupina chráněná 2,2-dichloracetylovou skupinou se například uvolní bazickou hydrolýzou a hydroxylová skupina etherifikovaná terciární nižší alkylovou skupinou nebo 2-oxa nebo 2-thiaalifatickou nebo cykloalifatickou uhlovo dikovou skupinou se uvolní acidolýzou, například působením minerální kyseliny nebo silné karboxylové kyseliny, jakou je například kyselina trifluoroctová. Hydroxylová skupina etherifikovaná organickým silylovým zbytkem, například trimethylsilylovým zbytkem, může být uvolněna solí kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridové anionty, například tetrabutylamoniumfluoridem.

Způsob a

Rn a R12 výhodně znamenají methylovou skupinu

Volnými funkčními skupinami ve sloučenině obecného vzorce III, které jsou výhodně chráněny lehko odštěpitelnými ochrannými skupinami, jsou zejména aminové skupiny ve zbytku R_h jakož i iminová skupina ΙΗ-indolylové skupiny. Posledně uvedená skupina může být například chráněna benzylovou skupinou.

Volnými funkčními skupinami ve sloučenině obecného vzorce IV, které jsou výhodně chráněny lehko odštěpitelnými ochrannými skupinami, jsou zejména aminová skupina, ale také hydroxyskupina a karboxylová skupina.

- 15 CZ 283944 B6

Solí sloučeniny obecného vzorce IV je výhodně adiční sůl kyseliny, například nitrát, nebo některá z adičních solí kyseliny uvedených pro finální produkt obecného vzorce I.

Uvedená reakce se provádí ve vhodném rozpouštědlovém nebo suspenzním prostředí, například ve vhodném alkoholu, jakým je 2-methoxyethanol, nebo ve vhodném nižším alkanolu, například v isopropanolu, při teplotě od okolní teploty (asi 20 °C) do 150 °C, například zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zejména v případě, kdy se použije sloučenina obecného vzorce ve formě soli, převede se tato sůl na volnou sloučeninu, výhodně in šitu, přídavkem vhodné báze, jakou je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný.

Výhodně se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém jeden nebo dva ze zbytků R4, R5, R«, R₇ a Rg nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná volnou nebo alkylovanou aminovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu, volnou, alkylovanou nebo acylovanou aminovou skupinu nebo volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu.

Výchozí látka obecného vzorce III se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce VII ^Ri

(VID ve kterém obecné substituenty mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce VIII

OR]9 Ru /

r₁₈O--N (VIII) r₃ \r₁₂ ve kterém Rig a R_I9 znamenají nižší alkylovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedené významy, provedenou za podmínek, které jsou analogické podmínkám popsaným v evropské patentové přihlášce zveřejněné pod číslem 233461. Typickými zástupci sloučeniny obecného vzorce VIII jsou Ν,Ν-dimethylformamiddimethy acetal a N,N-dimethyl-acetamiddimethylacetal. Tato reakce se provádí vícehodinovým, například 4až 24 hodinovým zahříváním reakčních složek obecných vzorců VII a VIII v nepřítomnosti nebo v případě potřeby v přítomnosti rozpouštědla na teplotu 50 až 150 °C.

Výchozí látka obecného vzorce III se také alternativně získá reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s esterem obecného vzorce

R₃-C(=O)-O-CH₂-CH₃ , ve kterém R₃ má výše uvedený význam, a reakcí získaného produktu s aminem obecného vzorce

H-N(R_u)-R₁₂ , ve kterém obecné substituenty maj í výše uvedené významy.

- 16 CZ 283944 B6

Výchozí látka obecného vzorce IV se získá ve formě adiční soli kyseliny reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

(K) ve kterém obecné substituenty mají výše uvedené významy, s kyanamidem (NC-NH₂). Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědlovém nebo suspenzním prostředí, například ve vhodném alkoholu, jakým je například nižší alkanol, například ethanol, v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny tvořící sůl při teplotě od okolní teploty do teploty 150 °C, například při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Způsob b

Volnými funkčními skupinami ve sloučenině obecného vzorce V nebo VI, které jsou výhodně chráněny lehko odštépitelnými ochrannými skupinami, jsou zejména aminová skupina, ale také hydroxy-skupina a karboxylová skupina, které se nemají zúčastnit požadované reakce, například aminová skupina ve zbytku Rp

Reakce-schopným derivátem sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X znamená oxoskupinu, je zejména reakce-schopný (aktivovaný)ester, reakce-schopný anhydrid nebo reakceschopný cyklický amid. To samé platí pro deriváty, ve kterých X má některý· z výše uvedených významů.

Reakce-schopnými (aktivovanými) estery kyseliny obecného vzorce VI jsou zejména estery nenasycené na vázajícím uhlíkovém atomu, například vinylového typu, jako vlastní vinylesterv (které mohou být získány reesterifikací odpovídajícího esteru s vinylacetátem. metoda aktivního vinylesteru), karbamoylvinylestery (které mohou být získány například působením isoxazoliového reakčního činidla na odpovídající kyselinu, 1,2-oxazoliová nebo Woodwardova metoda) nebo 1—(nižší alkoxy)vinylestery (které mohou být získány působením (nižší alkoxy)acetylenu na odpovídající kyselinu, ethoxyacetylenová metoda) nebo estery amidinového typu, jako N,N’disubstituované amidinoestery (které mohou být získány působením vhodného N,N’disubstituovaného karbodiimidu, například Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu na odpovídající kyselinu, karbodiimidová metoda) nebo Ν,Ν-disubstituované amidinoestery (které mohou být získány působením Ν,Ν-disubstituovaného kyanamidu na odpovídající kyselinu), vhodné arylestery, zejména fenylestery vhodně substituované substituenty s afinitou k elektronům (které mohou být například získány působením vhodně substituovaného fenolu, například 4nitrofenolu, 4-methylsulfonylfenolu, 2,4,5-trichlorfenolu, 2,3,4,5,6-pentachlorfenolu nebo 4fenyldiazofenolu na odpovídající kyselinu v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je N,N’dicyklohexylkarbodiimid, metoda aktivovaného arylesteru), kyanmethylestery (které mohou být například získány působením chloracetonitrilu na odpovídající kyselinu v přítomnosti báze, kyanomethylesterová metoda), thioestery, zejména fenylthioestery případně substituované například nitro-skupinou (které mohou být získány například působením thiofenolů případně substituovaných například nitro-skupinou na odpovídající kyselinu, nebo pomocí anhydridové nebo karbodiimidové metody, metoda aktivního thiolesteru), aminonebo amidoestery (které

- 17 CZ 283944 B6 mohou být získány například působením N-hydroxyaminopopřípadě N-hydroxyamidosloučeniny, jakou je například N-hydroxy-sukcinimid, N-hydroxypiperidin, N-hydroxyftalimid nebo 1-hydroxybenztriazol na odpovídající kyselinu, například po anhydridové nebo karbodiimidinové metodě, metoda aktivního N-hydroxyesteru) nebo silylesteiy (které mohou být získány působením sililačního činidla, například hexamethyldisilazanu, na odpovídající kyselinu a které snadno reagují s hydroxy-skupinou, avšak nikoliv s aminovou skupinou).

Anhydridy kyseliny obecného vzorce VI mohou být symetrické nebo výhodně směsné anhydridy této kyseliny, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako halogenidy kyselin, zejména chloridy kyselin (které mohou být získány působením thionylchloridu, chloridu fosforečného nebo oxalylchloridu na odpovídající kyselinu, chloridkyselinová metoda), azidy (které mohou být získány zodpovídajícího esteru kyseliny přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním kyselinou dusitou, azidová metoda), anhydridy s polovičními deriváty kyseliny uhličité, jako s odpovídajícími estery, například s polovičními (nižší alkyl)estery kyseliny uhličité (které mohou být získány například působením (nižší alkyl)esterů kyseliny halogen-, zejména chlormravenčí nebo 1-(nižší alkoxy)karbonyl-2-nižší alkoxy)-l,2-dihydrochinolinu, například 1—(nižší alkoxy)karbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinoinu, na odpovídající kyselinu, methoda směsného O-alkylanhydridu kyseliny uhličité) nebo anhydridy s dihalogenovanou, zejména dichlorovanou kyselinou fosforečnou (které mohou být získány například působením oxychloridu fosforečného na odpovídající kyselinu, oxychloridfosforečná metoda) nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako směsné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (které mohou být získány působením případně substituovaného halogenidu (nižší alkan)- nebo fenylalkankarboxylové kyseliny, například choridu kyseliny fenyloctové, pivalové nebo trifluoroctové, metoda směsného anhydridu kyseliny karboxylové) nebo organickými sulfonovými kyselinami (které mohou být získány působením vhodného halogenidu organické sulfonové kyseliny, například chloridu (nižší alkan)- nebo arylkyseliny, zejména chloridu methan- nebo p-toluensulfonové kyseliny na sůl, například sůl alkalického kovu, odpovídající kyseliny, metoda směsného anhydridu sulfonové kyseliny), jakož i symetrické anhydridy (které mohou být získány například kondenzací odpovídající kyseliny v přítomnosti karbodiimidu nebo z 1-diethylaminopropinu. metoda symetrických anhydridů).

Vhodnými cyklickými amidy jsou zejména amidy s 5-člennými diazacykly aromatického charakteru, jako amidy s imidazoly, například imidazol (které mohou být získány například působením Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu na odpovídající kyselinu, imidazolidová metoda) nebo pyrazoly, například 3,5-domethylpyrazol (které mohou být získány například přes hydrazid kyseliny působením acety lacetonem, pyrazolidová metoda).

Deriváty kyselin obecného vzorce VI, které jsou použity jako acylační činidlo, mohou být také vytvořeny in šitu. Tak je například možné připravit Ν,Ν’-disubstituované amidinoestery in sítu tím, že se uvede v reakci směs výchozí látky obecného vzorce V a kyseliny použité jako acylační činidlo v přítomnosti vhodného Ν,Ν-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Dále je možné vytvořit aminonebo amidoestery kyselin použitých jako acylační činidlo v přítomnosti výchozí látky obecného vzorce V určené k acylaci tak, že se uvede v reakci směs výchozí kyseliny a amino-sloučeniny v přítomnosti N,N’-disubstituovaného karbodiimidu, například Ν,Ν’-dicyklohexyl karbodiimidu, a N-hydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, případně v přítomnosti vhodné báze, jakou je například 4-dimethylaminopyridin.

Výhodně se uvedená reakce provádí tak, že se reakce-schopný derivát kyseliny karboxylové odvozený od sloučeniny obecného vzorce VI uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V, ve které se aminová nebo hydroxylová skupina zúčastňující se reakce nachází ve volné formě.

Reakce může být provedena o sobě známým způsobem a reakční podmínky závisí především na tom, zda je a jakým způsobem aktivová na karboxylová skupina acylačního činidla, přičemž

- 18 CZ 283944 B6 reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla nebo v jejich směsi a v případě potřeby v přítomnosti kondenzačního činidla, které může být například v případě, že reakce se zúčastňující karboxylová skupina nachází ve formě anhydridu, také činidlem vázajícím kyselinu, za chlazení nebo zahřívání na teplotu například z teplotního rozmezí od asi -30 °C až do asi 150 °C, zejména od asi 0 °C do asi 100 °C, výhodně od okolní teploty (asi 20 °C) do 70 °C, v otevřené nebo uzavřené reakční nádobě a/nebo pod atmosférou inertního plynu, jakým je například dusík. Obvyklými kondenzačními činidly jsou například karbodiimidy, například Ν,Ν’-diethyl-, Ν,Ν’-dipropyl-, Ν,Ν’-dicyklohexylnebo N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazol, nebo 1,2-oxazolium-sloučeniny, například 2-ethyi-5-fenyI-l,2-oxazolium-3’-sulfonát a 2-terc.-butyl-5methyloxazoliumperchlorát, nebo vhodné acylaminové sloučeniny, například 2-ethoxy-lethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin. Obvyklými kyselinu-vázajícími kondenzačními činidly jsou například uhličitany alkalických kovů nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný (obvykle společně se síranem), nebo organické báze, jakými jsou obvykle pyridin nebo stéricky bráněné tri(nižší alkyl)aminy, například N,N-diisopropyl-N-ethylamin.

Výchozí látka obecného vzorce V se získá redukcí nitroskupiny nebo nitro-skupin ve sloučenině obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo dva zbytky R4, R5, R$, R₇ a Rg znamená, resp. znamenají nitro-skupinu. Tato redukce může být například provedena katalytickou hydrogenací ve vhodném rozpouštědle, jaký je vhodný acyklický nebo cyklický ether, například tetrahydrofuran. Jako hydrogenační katalyzátor se výhodně používá paladium na aktivním uhlí (5 %) a v tomto případě se hydrogenace provádí výhodně za normálního tlaku.

Způsob c

Vhodným oxidačním činidlem pro převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_t znamená pyridylovou skupinu, na N-oxido-sloučeninu je výhodně vhodná peroxykyselina, například vhodná kyselina peroxybenzoová, zejména kyselina m-chlor-peroxybenzoová. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle inertního charakteru, jakým je například halogenovaný uhlovodík, výhodně methylenchlorid, při teplotě mezi asi -20 °C a asi 150 °C, hlavně mezi asi 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědle, obecně při teplotě nižší než 100 °C a výhodně při okolní teplotě nebo při mírně zvýšené teplotě (20 až 70 °C).

Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například reakcí kyseliny s vhodným aniontoměničovým činidlem.

Naopak adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být převedeny na volné sloučeniny obecného vzorce I rovněž obvyklým způsobem, například působením vhodného bazického činidla.

Směsi isomerů mohou být rozděleny na jednotlivé isomery o sobě známým způsobem, například frakční krystalizaci nebo chromatografii.

Výše uvedené způsoby, včetně způsobu odštěpení ochranných skupin a dodatečních procesních kroků se provádí, pokud není uvedeno jinak, osobě známým způsobem, například v nepřítomnosti nebo přítomnosti výhodně inertních rozpouštědel nebo ředidel a v případě nutnosti v přítomnosti kondenzačních činidel nebo katalyzátorů, při snížené nebo zvýšené teplotě, například v teplotním rozmezí od asi -20 °C do asi 150 °C, zejména od asi 0 °C do asi 70 °C, výhodně od asi 10 °C do asi 50 °C, hlavně při okolní teplotě, ve vhodné reakční nádobě a v případě potřeby pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku.

- 19CZ 283944 B6

Přitom je třeba vzhledem ke všem v molekule se nacházejícím substituentům, například vzhledem ke, snadno hydrolyzovatelným zbytků, v případě potřeby použít obzvláště šetrné reakční podmínky, jakými jsou zejména krátké reakční doby, použití mírně kyselých nebo bazických činidel v nízké koncentraci, dodržování stechiometrických množství reakční složek, volba vhodných katalyzátorů, rozpouštědel a teplotních a/nebo tlakových podmínek.

Vynález se rovněž týká těch forem provedení, při kterých se vychází ze sloučeniny získatelné jako meziprodukt při některém stupni způsobu a při kterých se provedou chybějící způsobové stupně nebo při kterých se způsob v některém stupni přeruší nebo při kterých se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se použije ve formě reakčního derivátu nebo soli. Přitom se vychází z takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly výše popsané jako obzvláště cenné.

Nové výchozí látky a/nebo meziprodukty, jakož i způsoby jejich přípravy spadají rovněž do, rozsahu vynálezu. Výhodně se použijí takové výchozí látky a volí takové reakční podmínky, které vedou ke sloučeninám uvedeným v této patentové přihlášce jako obzvláště výhodné.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení teplokrevných živočichů, kteří trpí nádorovým onemocněním, jehož podstata spočívá v tom, že se teplokrevným živočichům, kteří takové léčení potřebují, podá účinné nádor-inhibující množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelné soli. Vynález se kromě toho týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelné soli k inhibici PDGF-receptor-kinázy nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a Rg znamenají atom vodíku, nebo její farmaceuticky použitelné soli k inhibici proteinkinázy C u teplokrevných živočichů nebo pro výrobu farmaceutických přípravků pro použití při terapeutickém léčení lidského nebo zvířecího těla. Přitom se teplokrevnému živočichu s tělesnou hmotností asi 70 kg podá v závislosti na použité účinné látce, věku a individuálním stavu pacienta, způsobu podání a na aktuálním stavu onemocnění účinná dávka, například denní dávka asi 1 až 1000 mg, zejména 50 až 500 mg, účinné látky podle vynálezu.

Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství, zejména účinné množství pro profylaxi nebo terapii výše uvedených nemocí, účinné látky společně s farmaceuticky použitelnými nosiči a které jsou vhodné pro topické, enterální, například perorální nebo rektální, nebo parenterální podání, přičemž tyto přípravky mohou být anorganické nebo organické a pevné nebo tuhé.

Pro perorální podání se používají zejména tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, jakými jsou například laktóza, dextróza, sacharóza, mannit, sorbit, celulóza a/nebo glycerín, a/nebo maziva, jakými jsou například křemelina, talek, kyselina stearová nebo její soli, například stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, a/nebo polyethylenglykol. Tablety mohou rovněž obsahovat pojivá, například hlinitokřemičitan hořečnatý, škroby, například kukuřičný, pšeničný nebo rýžový škrob, želatinu, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon, a případně desintegrační činidla, například škroby, agar, kyselinu alginovou nebo její sůl, například alginát sodný, a/nebo šumivé směsi nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové látky a sladidla.

Farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být dále použity ve formě parenterálně aplikovatelných přípravků nebo infuzních roztoků. Takové roztoky jsou výhodně isotonickými vodnými roztoky nebo suspenzemi, přičemž tyto roztoky mohou být v případě například lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku, případně společně s nosičem, například mannitem, připraveny před vlastním použitím. Farmaceutické přípravky mohou být sterilizované a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační látky, stabilizační činidla, smáčecí činidla a/nebo emulgační činidla, solubilizační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry.

-20 CZ 283944 B6

Uvedené farmaceutické přípravky, které v případě potřeby mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky, jako například antibiotika, se připraví o sobě známými postupy, například konvenčními směšovacími, granulačními, dražírovacími, rozpouštěcími nebo lyofilizačními postupy, a obsahují asi 1 až 100 zejména asi 1 až asi 20%, účinné látky, popřípadě účinných látek.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a které nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech byly hodnoty Rf stanoveny na deskách s tenkou vrstvou silikagelu (komerčně dostupné u firmy Měrek, Darmstadt, Spolková republika Německo).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 30 g (0,17 molu) 3-dimethylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-onu (popsanému v EP-A-0233461) ve 250 ml isopropanolu se přidá 41,3 g (0,17 molu) 3-nitrofenylguanidinnitrátu suspendovaného v 50 ml isopropanolu. Po přidání 7,49 g (0,19 molu) hydroxidu sodného se žlutá suspenze zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C se suspenze zfiltruje a pevný podíl na filtru se promyje 200 ml isopropanolu a suspenduje ve 300 ml vody, načež se získaná suspenze míchá po dobu 30 minut, zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje 200 ml vody. Po opětovném suspendování ve 200 ml ethanolu a promytí 200 ml směsi ethanolu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaný produkt. Teplota tání: 212 až 213 °C,

Rf = 0,75 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Výchozí látka se získá následujícím způsobem:

Stupeň 1.1

Ke žluté suspenzi 82,88 g (0,6 molu) 3-nitroanilinu ve 200 ml ethanolu se přikape 42 ml (0,6 molu) 65% kyseliny dusičné. Po proběhnutí exotermní reakce se přidá 75,7 g (0,9 molu) kyanamidu (50 % ve vodě) a získaná reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 21 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C se reakční směs odfiltruje a pevný podíl se šestkrát promyje směsí ethanolu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1. Po vysušení za vysokého vakua při teplotě 40 °C se získá 3-nitrofenylguanidinnitrát.

Teplota tání: 205 až 207 °C

Stupeň 1.2 g (0,35 molu) sodíku se zavede do 260 ml toluenu, načež se sodík v toluenu suspenduje při teplotě 100 °C pomocí vibračního míchadla. Po ochlazení na teplotu 0 °C se za míchání přikape 17 ml (0,42 molu) methanolu a směs se potom míchá po dobu 45 minut při teplotě 75 °C. Potom se při teplotě 25 °C za chlazení ledem přikape v průběhu 45 minut roztok 38.5 ml (0,35 molu) 3acetylpyridinu a 28 ml (0,35 molu) ethylesteru kyseliny mravenčí ve 300 ml toluenu. Žlutá suspenze se míchá při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin, načež se k ní přidá 23,7 g (0,52 molu) dimethylaminu. Po přidání 100 ml toluenu se směs míchá po dobu 45 minut při teplotě 25 °C, načež se při teplotě 0 °C přikape roztok 20 ml kyseliny octové ve 150 ml toluenu v průběhu 30 minut a směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu 25 °C se směs zfiltruje, zbytek na filtru se promyje 500 ml směsi toluenu a hexanu v objemovém poměru 1:1, načež se filtrát zahustí až do započetí krystalizace.

-21 CZ 283944 B6

Po ochlazení na teplotu 0 °C, filtraci a vysušení při teplotě 80 °C za vysokého vakua se získá 3-d i methy lamino-1 -(3-pyridy l)-2-propen-1 -on.

Teplota tání: 81 až 82 °C.

Příklad 2

100 mg (0,38 mmolu) N-(3-aminofenyl)-4-(3-pyridyl}-2-pyrimidinaminu se rozpustí v 5 ml pyridinu, k získanému roztoku se přidá 58,5 μ! (0,46 mmolu) 4—chlorbenzoylchloridu a získaná směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. K reakční směsi se přidá 10 ml vody, směs se ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje. Po promytí vodou a vysušení se získá N-/3-(4-chlorbenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 238 až 240 °C,

Rf =0,66 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Výchozí látka se získá následujícím způsobem:

Stupeň 2.1

Suspenze 17,0 g (0,058 molu) N-(3-nitrofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminu v 1700 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 21 hodin s 1,7 g paladia na aktivním uhlí (5 %) pod atmosférou vodíku za normálního tlaku. Suspenze se zfiltruje a filtrát se zahustí v rotační odparce. Zbylý žlutý pevný produkt se potom míchá přes noc ve 200 ml methylenchloridu. Po filtraci a vysušení se získá N-(3-aminofenyl)-4-(3-pyridyl}-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 89 až 90 °C,

Rf= 0,38 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 3

K. roztoku 100 mg (0,38 mmolu) N-(3-aminofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminu v 5 ml pyridinu se přidá 53 μΐ (0,46 mmolu) benzoylchloridu a získaná směs se míchá pod atmosférou dusíku při okolní teplotě po dobu 24 hodin. K reakční směsi se přidá 10 ml vody, ochladí se na teplotu 0 °C, zfiltruje a pevný podíl se promyje vodou. Po vysušení za vysokého vakua se získá N-(3-benzoylamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 207 až 209 °C,

Rf = 0,53 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 4

Roztok 100 mg (0,38 mmolu) N-(3-aminofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminu a 59 mg (0,46 mmolu) chloridu kyseliny 2-pyridinkarboxylové v 5 ml pyridinu se míchá pri okolní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Po přidání 30 mg (0,23 mmolu) chloridu kyseliny 2-pyridinkarboxylové se směs míchá po dobu 18 hodin, načež se k ní přidá dalších 25 mg (0,19 mmolu) chloridu kyseliny 2-pyridinkarboxylové a směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě 25 °C. Po přidání 10 ml vody a ochlazení na teplotu 0 °C se směs zfiltruje a oddělený pevný podíl se promyje vodou. Po chromatografickém dělení na silikagelu, při kterém se jako eluční soustava použije směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1, se zodpovídající frakce eluátu získáN-/3-(2-pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 187 až 190 °C,

Rf = 0, 58 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

- 22 CZ 283944 B6

Příklad 5

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4, se získá N-/3-(3-pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin. Vychází se z chloridu kyseliny 3-pyridinkarboxylové.

Teplota tání: 217 až 220 °C,

Rf = 0,29 (směs methanolu a chloroformu v objemovém poměru 1:0).

Příklad 6

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4, se z chloridu kyseliny 4pyridinkarboxylové připraví N-/3-(4-pyridyl)karboxamidofeny!/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 224 až 226 °C,

Rf = 0,29 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 7

K roztoku 100 mg (0,38 mmolu) N-(3-aminofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminu v 5 ml pyridinu se přidá 63 μΐ (0,46 mmolu) pentafluorbenzoylchloridu a směs se míchá pod atmosférou dusíku při okolní teplotě po dobu 17 hodin. K hnědému reakčnímu roztoku se potom přidá 10 ml vody a směs se ochladí na teplotu 0 °C a zfíltruje. Oddělený pevný podíl se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a acetonu, přičemž se získý krystalický N-(3-pentafluorbenzoylamidofenyl)-4(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 234 až 244 °C,

R_f = 0,41 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 8

K roztoku 50 mg (0,19 mmolu) N-(3-aminofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminu v 1 ml pyridinu se přidá 28 mg (0,19 mmolu) anhydridu kyseliny ftalové. Po 2,5 hodiny se ke žluté reakční směsi přidá dalších 14 mg (0,095 mmolu) anhydridu kyseliny ftalové a směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 20 hodin. Suspenze se zfíltruje a pevný podíl se promyje chladným pyridinem. Zbytek se dvakrát digeruje 2,5 ml absolutního ethanolu, přičemž se získá N-/3-(2karboxybenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 206 až 209 °C,

Rf = 0,07 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 9

Roztok 100 mg (0,38 mmolu) N-(3-aminofenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinaminu a 105 μΐ (0,46 mmolu) anhydridu kyseliny kapronové v 5 ml pyridinu se míchá při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou, načež se zahustí v rotační odparce. Zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95:5, načež se zodpovídající frakce eluátu získá N-(3-n-hexanoylamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 180 až 184 °C,

Rf = 0,78 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

-23 CZ 283944 B6

Příklad 10 g (5,68 mmolu) 3-dimethylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-onu (EP-A-233461) se rozpustí v 8 ml isopropanolu, načež se k získanému roztoku přidá 1,38 g (5,68 mmolu) 3-nitrofenylguanidinnitrátu. Po přidání 0,25 g (6,24 mmolu) hydroxidu sodného se žlutá suspenze zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje a pevný podíl se promyje 30 ml isopropanolu. Tento podíl se potom míchá po dobu 20 minut v 15 ml ethanolu, směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje chladným ethanolem, přičemž se získá N-(3-nitrofenyl)-4-(2-pyridyl)-2-pyrimÍdinamin.

Teplota tání 213 až 219 °C.

Příklad 11

K roztoku 1 g (5,68 mmolu) 3-dimethylamino-l-(4-pyridyl)-2-propen-l-onu /US patent 4281000/ v 8 ml isopropanolu se přidá 1,38 g (5,68 mmolu) 3-nitrofenylguanidinnitrátu a 0,25 g (6,24 mmolu) hydroxidu sodného. Žlutá suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C. Po promytí 30 ml isopropanolu se pevný podíl suspenduje ve 15 ml isopropanolu, zfiltruje, znovu suspenduje v 15 ml vody a znovu zfiltruje. Po vysušení za vysokého vakua se získá N-(3-nitrofenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 282 až 284 °C.

Příklad 12

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se z 2-methoxybenzoylchloridu připraví N-/3-(2-methoxybenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin. Teplota tání: 115 až 117 °C,

Rf = 0,76 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 13

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se z 4-fluorbenzoylchloridu připraví N-/3-(4-fluorbenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 215 až 216 °C,

Rf = 0,34 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 14

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se z 4-kyanobenzoylchloridu připraví N-/3-(4-kyanobenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 220 až 222 °C,

Rf = 0,31 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 15

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se z chloridu kyseliny 2thiofenkarboxylové připraví N-/3-(2-thienylkarboxamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

-24CZ 283944 B6

Teplota tání: 139 až 141 °C,

Rf = 0,35 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 16

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se z chloridu kyseliny cyklohexankarboxylové připraví N-(3-cyklohexylkarboxamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 205 až 206 °C,

Rf = 0,36 (chloroform: methanol = 9:1).

Příklad 17

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se z 4-methylbenzoylchloridu připraví N-/3-(4—methylbenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 214 až 216 °C,

Rf = 0,64 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 18

Postupem, který· je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se reakcí 100 mg (0,38 mmolu) N-(3-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu s 58 μΐ (0,46 mmolu) 4chlorbenzoylchloridu připraví N-/3-(4-chlorbenzoylamido)fenyl/-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 258 až 261 °C,

Rf = 0,37 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Výchozí látka se získá následujícím způsobem:

Stupeň 18.1

Postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni 2.1, se z 300 mg (1,0 mmolu) N(3-nitrofenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinaminu (viz příklad 11) pod vodíkovou atmosférou získá N-(3-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 200 až 202 °C,

Rf = 0,27 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95:5).

Příklad 19

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2, se z 98 mg (0,3 mmolu) 4-(4methylpiperazinomethyl)-benzoylchloridu připraví N-/3-/4-(4-methylpiperazinomethyl)benzoylamido/fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 198 až 201 °C.

Příklad 20

Roztok 8,0 g (28,85 mmolu) N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a 4,0 ml (34,6 mmolu) benzoylchloridu v 320 ml pyridinu se míchá při okolní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 23 hodin. Reakční směs se potom zahustí za vysokého vakua, načež

-25 CZ 283944 B6 se ke zbytku přidá 200 ml vody a směs se po ochlazení na teplotu 0 °C zfiltruje. Po vysušení při teplotě 80 °C za vysokého vakua se surový produkt suspenduje ve směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a suspenze se zfiltruje. Získá se N-(5-benzoylamido-2methylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin. Po chromatografickém dělení se získá další podíl tohoto produktu.

Teplota tání 173 až 176 °C,

Rf = 0,65 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Výchozí produkt se získá následujícím způsobem:

Stupeň 20.1

Ke žluté suspenzi 20,0 g (0,13 molu) 2-amino-4-nitrotoluenu v 50 ml absolutního ethanolu se v průběhu 5 minut přikape 9,1 ml (0,13 molu) 65% kyseliny dusičné. Po proběhnutí exotermní reakce se přidá 8,32 g (0,198 molu) kyanamidu, rozpuštěného v 8,3 ml vody. Hnědá reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 25 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje. Po 4 násobném promytí směsí ethanolu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1 se získá 2-methyl-5-nitrofenylguanidinnitrát.

Teplota tání 219 až 226 °C.

Stupeň 20.2

K roztoku 170 g (0,96 molu) 3-dimethylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-onu ve 2,0 litrech isopropanolu se přidá 248,2 g (0,96 molu) 2-methyl-5-nitrofenylguanidinnitrátu. Po přidání 42,5 g hydroxidu sodného se získaná načervenaiá suspenze zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C, filtraci, promytí 2,0 1 isopropanolu a 3 násobném promytí 400 ml methanolu a vysušení se získá N-(2- methyl-5—nitrofenyl)—4-(3pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 195-198 °C,

R_f= 195 až 198 °C,

Rf = 0,68 (směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Stupeň 20.3

Suspenze 143,0 g (0,46 molu) N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminu v 7,15 litru ethylacetátu se míchá v přítomnosti 14,3 g paladia na aktivním uhlí (10% Pd) pod vodíkovou atmosférou za normálního tlaku po dobu 6,5 hodiny. Suspenze se potom zfiltruje a filtrát se zahustí v rotační odparce. Získaný surový produkt se rekrystalizuje z methylenchloridu. Získá se N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidiamin.

Teplota tání: 138 až 140 °C,

Rf= 0,36 (směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 21

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, se z 10,68 g (32,8 mmolu) 4(4-methy lpiperazinomethyl)-benzoylchloridu připraví N-/5-/4-(4-methylpiperazino-methyl)benzoylamido/-2-methylfenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 211 až 213 °C,

Rf = 0,33 (směs methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 95:5:1).

-26CZ 283944 B6

Příklad 22

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20 se z 0,23 ml (1,7 mmolu) ptoluylchloridu připraví N-/5-(4-methylbenzoylamido)-2-methylfenyl/-4-(3-pyridyl}-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 102 až 106 °C,

Rf = 0,4 (směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 23

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, se z 330 mg (1,73 mmolu) 2naftoylchloridu připraví N-/5-(2-naftoylamido)-2-methylfenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 97 až 101 °C,

R_f = 0,45 (směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 24

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, se z 0,22 ml (1,73 mmolu) 4-chlorbenzoylchloridu připraví N-/5-(4-chlorbenzoylamido)-2-methylfenyl/—4—(3—pyridyl)— 2-pyrimidinamin.

Teplota tání: 216 až 219 °C,

Rf = 0,39 (směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 25

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 20, se z 0,28 ml (1.87 mmolu) 2-methoxybenzoylchloridu připraví N-/5-(2-methoxybenzoylamido)-2-methylfenyl/-4-(3pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Teplota tání 88 až 92 °C,

Rf= 0,45 (směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Příklad 26

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladě 1, se z 1,0 g (5,68 mmolu) 3dimethylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-onu a 1,53 g (5,68 mmolu) 3-trifluormethoxyfenylguanidin nitrátu získá N-(3-trifluormethoxyfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Rf= 0,7 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

Stupeň 26.1

Postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni 1.1, se z 2,0 g (11,3 mmolu) 3trifluormethoxyanilinu a 1,4 g (16,6 molu) kyanamidu (50 % ve vodě) připraví 3-trifluormethoxyfenylguanidinnitrát.

-27CZ 283944 B6

R_f = 0,1 (směs methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 150:10:1).

Příklad 27

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1 se z 1,0 g (5,68 mmolu) 3dimethylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-onu a 1,78 g (5,68 mmolu) 3-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxyj-fenylguanidinnitrátu získá N-(3-/1,1,2,2-tetrafluorextoxy/fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Rf = 0,75 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

Stupeň 27.1

Postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni 1.1 se z 2,09 g (10 mmolu) 3(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)anilinu a 1,26 g (15 molů) kyanamidu (50% ve vodě) připraví 3(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenylguanidinnitrát.

Rf = 0,15 (směs methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 150:10:1).

Příklad 28

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se z 1,0 g (5,68 mmolu) 3dimethylamino-l-(3-pyridyl)2-propen-l-onu a 1,46 g (5,68 mmolu) 3-nitro-5-methylfenylguanidinnitrátu získá N-(3-nitro-5-methyifenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Rf - 0,72 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem

Stupeň 28.1

Postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni 1.1 se z 1,52 g (10 mmolů) 3nitro-5-methylanilinu a 1,26 g (15 molů) kyanamidu (50 % ve vodě) připraví 3-nitro-5-methylfenylguanidinnitrát.

Rf = 0,1 (směs methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 150:10::1).

Příklad 29

Postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se z 1,0 g (5,68 mmolu) 3dimethylamino-l-(3-pyridyl)-2-propen-l-onu a 1,76 g (5,68 mmolu) 3-nitro-5-trifluormethylfenylguanidinnitrátu získá N-(3-nitro-5-trifluormethylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Rf = 0,8 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1).

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

-28 CZ 283944 B6

Stupeň 29.1

Postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni 1.1, se z 2,06 g (10 mmolů) 3nitro-5-trifluormethylanilinu a 1,26 g (15 molů) kyanamidu (50 % ve vodě) připraví 3-nitro-5methylfenylguanidinnitrát.

R_f = 0,2 (směs methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 150:10:1).

Příklad 30

200 mg (0,68 mmolu N-(3-nitrofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminu se suspenduje v 5 ml methylenchloridu a k získané suspenzi se přidá 225 mg (0,71 mmolu) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Po 2 hodinách se přidá dalších 10 ml methylenchloridu. Suspenze se mích při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Po filtraci a mžikové chromatografii pevného zbytku, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 90:10:1, se zodpovídající frakce eluátu získá N-(3-nitrofenyl)-4-(Noxido-3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Rf = 0,4 (směs methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 90:10:1), teplota tání: 252 až 258 °C.

Příklad 31

150 mg (0,39 mmolu) N-(3-benzoylamido-5-methylfenyl)-4—(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminu se suspenduje v 6 ml methylenchloridu a k získané suspenzi se přidá 129 mg (0,41 mmolu) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Po 22 hodinách se směs zfiltruje a pevný podíl se mžikově chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 90:10:1, načež se zodpovídající frakce elátu získá N-(3-benzoylamido-5-methylfenyl)-4-(N-oxido-3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.

Rf = 0,3 (směs methylenchloridu, methanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 9:10:1).

teplota tání: 295 až 300 °C.

Příklad 32

Obvyklým způsobem se připraví tablety obsahující 20 mg účinné látky, tvořené například jednou ze sloučenin obecného vzorce I popsaných v příkladech 1 až 31, a mající následující složení:

Složení:

Účinná látka	20 mg
Pšeničný škrob	60 mg
Mléčný cukr	50 mg
Koloidní kyselina křemičitá	5 mg
Talek	9 mg
Stearát hořečnatý	1 mg

Celkem 145 mg

CZ 283944 B6

Příprava:

Účinná látka se smísí s pšeničným škrobem, mléčným cukrem a koloidní kyselinou křemičitou a získaná směs se prošije. Další podíl pšeničného škrobu se na vodní lázni zmazovatí 5 násobným množstvím vody a k získanému mazu se přidá výše uvedená prášková směs, načež se získaná směs důkladně prohněte až se získá mímě plastická hmota. Tato plastická hmota se protlačí sítem s šířkou oka 3 mm, vysuší a získaný suchý granulát se ještě jednou prošije. Potom se přimísí zbývající podíl pšeničného škrobu, talek a stearát hořečnatý a získaná směs se lisuje na tablety s lomovým vruben s hmotností 145 mg.

Příklad 33

Obvyklým způsobem se připraví tablety obsahující 1 mg účinné látky, tvořené například jednou ze sloučenin obecného vzorce I popsaných v příkladech 1 až 31, a mající následující složení:

Složení:

Účinná látka Pšeničný škrob Mléčný cukr Koloidní kyselina křemičitá Talek Stearát hořečnatý	1 mg 60 mg 50 mg 5 mg 9 mg 1 mg
Celkem	126 mg

Příprava:

Účinná látka se smísí s pšeničným škrobem, mléčným cukrem a koloidní kyselinou křemičitou a získaná směs se prošije. Další podíl pšeničného škrobu se na vodní lázni zmazovatí 5 násobným množstvím vody a k získanému mazu se přidá výše uvedená prášková směs, načež se získaná směs důkladně prohněte až se získá mímě plastická hmota. Tato plastická hmota se protlačí sítem s šířkou oka 3 mm, vysuší a získaný suchý granulát se ještě jednou prošije. Potom se přimísí zbývající podíl pšeničného škrobu, talek a stearát hořečnatý a získaná směs se lisuje na tablety s lomovým vrubem s hmotností 126 mg.

Příklad 34

Obvyklým způsobem se připraví kapsle obsahující 10 mg účinné látky, tvořené například jednou ze sloučenin obecného vzorce I popsaných v příkladech 1 až 31, a mající následující složení:

Složení:

Účinná látka Talek Koloidní kyselina křemičitá

2500 mg 200 mg 50 mg.

Příprava:

Účinná látka se důkladně promísí s talkem a kolidní kyselinou křemičitou, načež se získaná směs prošije sítem s šířkou oka 0,5 mm a v dávkách po 11 mg se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.

Claims (44)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I (I) ve kterém

   Ri znamená pyrazinylovou skupinu, 1-methyl-lH-pyrrolylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou aminovou skupinou nebo amino(nižší alkyl)ovou skupinou, přičemž tato aminová skupina je buď volná, nebo alkylovaná nižší alkylovou skupinou nebo acylovaná (nižší alkanjoylovou skupinou, ΙΗ-indolylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu, lH-imidazolylovou skupinu vázanou na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu nebo pyridylovou skupinu, která je vázaná na uhlíkový atom kruhu, případně substituovaná nižší alkylovou skupinou a případně substituovaná na atomu dusíku atomem kyslíku,

   Ri a Rj nezávisle jeden na druhém znamenají buď atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu, jeden nebo dva z R4, R₅, R^, R₇ a Rg znamená, popřípadě znamenají nitro-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou fluorem nebo skupinu obecného vzorce II

   -N(R₉}-C(=X)-(Y)_n-Rio (II) ve kterém R₉ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, X znamená oxo-skupinu, thio-skupinu, imino-skupinu N-(nižší alkyl)imino-skupinu, hydroximino-skupinu nebo O(nižší alkyl)hydroximino-skupinu. Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a R₁₀ znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující vždy alespoň 5 a nejvýše 22 uhlíkových atomů, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je vždy nesubstituovaná nebo substituovaná kyano-skupinou, nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, (4-methylpiperazinyl) (nižší alkyl)ovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxy-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, atomem halogenu, amino-skupinou, (nižší alkyl)amino-skupinou, di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)amino-skupinou, benzoylamino-skupinou, karboxy-skupinou nebo (nižší alkoxy)

   -31 CZ 283944 B6 karbonylovou skupinou a která obsahuje až 20 uhlíkových atomů, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován předešle uvedeným způsobem a obsahuje nejvýše 20 uhlíkových atomů, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 30 uhlíkových atomů, cykloalkyl(nižší alkyi)ovou nebo cykloalkenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek obsahuje vždy nejvýše 30 uhlíkových atomů, monocyklickou skupinu s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 kruhovými atomy zvolenými z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ke které mohou přikondenzovány jeden nebo dva benzenové zbytky, nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována takovou monocyklickou skupinou, a ostatní ZR4, R₅, R«, R₇ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je případně substituovaná amino-skupinou nebo alkylovanou aminovou skupinou obsahující až 14 uhlíkových atomů, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu obsahující až 7 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylovanou aminoskupinu obsahující až 14 uhlíkových atomů nebo acylovanou amino-skupinu obsahující až 7 uhlíkových atomů, karboxy-skupinu nebo esterifikovanou karboxy-skupinu obsahující až 7 uhlíkových atomů, přičemž výraz nižší zde uvádí zbytky s nejvýše 7 uhlíkovými atomy, a soli tohoto N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.
2. 2. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo dva z R4, R₅, R^, R₇ a Rg znamená, resp. znamenají nitro-skupinu nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém

   R₉ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

   X znamená oxo-skupinu, thio-skupinu, imino-skupinu, N-(nižší alkyl)imino-skupinu, hydroxyimino-skupinu nebo O-(nižší alkyl)hydroxyimino-skupinu,

   Y znamená atom ky slíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a

   R10 znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující vždy alespoň 5 a nejvýše 22 uhlíkových atomů, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je vždy nesubstituovaná nebo substituovaná kyano-skupinou, nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, (4methylpiperazinyl) (nižší alkyl)ovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxy-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, atomem halogenu, amino-skupinou, (nižší alkyl)amino-skupinou, di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)amino-skupinou, benzoylamino-skupinou, karboxy-skupinou nebo (nižší alkoxyjkarbonylovou skupinou a která obsahuje až 20 uhlíkových atomů, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován předešle uvedeným způsobem obsahuje nejvýše 20 uhlíkových atomů, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 30 uhlíkových atomů, cykloalkyl(nižší alkyljovou nebo cykloalkenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek obsahuje vždy nejvýše 30 uhlíkových atomů, monocyklickou skupinu s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 kruhovými atomy zvolenými z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, ke které mohou

   -32CZ 283944 B6 přikondenzovány jeden nebo dva benzenové zbytky, nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována takovou monocyklickou skupinou, a ostatní z Rj, R5, R^, R₇ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná volnou nebo alkylovanou aminoskupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu, volnou, alkylovanou nebo acylovanou amino-skupinu nebo volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty a výraz nižší mají významy uvedené v nároku 1, a farmaceuticky použitelné soli tohoto N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.
3. 3. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R_t znamená pyrazinylovou skupinu, 1-methyl-ΙΗ-pyrrolylovou skupinu, amino-skupinou nebo amino(nižší alkyl)ovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, ve které je amino-skupina, vždy volná, alkylovaná jedním nebo dvěma nižšími alkylovými zbytky nebo acylovaná nižší alkanoylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou, na uhlíkovém atomu pětičlenného kruhu vázanou lH-indolylovou nebo 1 H-imidazolylovou skupinu nebo na kruhovém uhlíkovém atomu vázanou nesubstituovanou nebo nižší alkylovou skupinou substituovanou pyridylovou skupinu, která je na atomu dusíku nesubstituována nebo substituována atomem kyslíku,

   R₂ a R₃ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jeden nebo dva z Rj, R₅, R^, R₇ a Rg znamená, resp. znamenají nitroskupinu, fluorem substituovanou nižší alkoxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém

   R₉ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

   X znamená oxo-skupinu, thio-skupinu, imino-skupinu, N-(nižší alkyl)iminovou skupinu, hydroxyiminovou skupinu nebo O-(nižší alkyljhydroximinovou skupinu,

   Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, n znamená 0 nebo 1 a

   R,o znamená alkylový zbytek obsahující 5 až 22 uhlíkových atomů, fenylový nebo nafitylový zbytek, který je vždy nesubstituován nebo substituován kyano-skupinou, nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, (4methylpiperazinyl)-(nižší alkyl)ovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxylovou skupinou, (nižší alkanoyljoxy-skupinou, atomem halogenu, aminovou skupinou, (nižší alkyl)aminovou skupinou, di(nižší alkyl)aminovou skupinou, (nižší alkanoyl)aminovou skupinou, benzoylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo (nižší alkoxyjkarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkyl)ový zbytek, ve kterém je fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná výše uvedeným způsobem, cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek s až 30 uhlíkovými atomy, cykloalkyl(nižší alkyljový nebo cykloalkenyl(nižší alkyl)ový zbytek vždy s až 30 uhlíkovými atomy v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části, monocyklický zbytek s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 kruhovými atomy zvolenými z množiny zahrnující atom dusíku, atom

   -33 CZ 283944 B6 kyslíku a atom síry, ke kterému mohou být anelovány jeden nebo dva benzenové zbytky, nebo nižší alkylovou skupinu, která je substituována takovým monocyklickým zbytkem, a ostatní z Rg, R₅, R$, R₇ a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná amino-skupinou, (nižší alkyl)aminovou skupinou, di(nižší alkyl)aminovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, atom halogenu, aminovou skupinu, (nižší alkyl)aminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, (nižší alkanoyl)aminovou skupinu, benzoylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, přičemž výraz nižší má v nároku l uvedený význam, a farmaceuticky použitelné soli tohoto Nfenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.
4. 4. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R, znamená na kruhovém uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu, která je na atomu dusíku nesubstituovaná nebo substituovaná atomem kyslíku,

   R₂ a R₃ znamenají atom vodíku,

   R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

   R₅ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fluorem substituovanou nižší alkoxylovou skupinu,

   Ré znamená atom vodíku,

   R₇ znamená nitro-skupinu, fluorem substituovanou nižší alkoxylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce II, ve kterém

   Rg znamená atom vodíku,

   X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a

   R10 znamená alkylový zbytek s 5 až 22 uhlíkovými atomy, fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován kyano-skupinou, nižší alkylovou skupinou, (4methylpiperazinyl}-(nižší alkyl)ovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu nebo karboxylovou skupinou, cykloalkyíový zbytek s až 30 uhlíkovými atomy nebo monocyklický zbytek s 5 nebo 6 kruhovými členy a 1 až 3 kruhovými atomy síry, a

   Rg znamená atom vodíku, přičemž výraz nižší má v nároku 1 uvedený význam, a farmaceuticky použitelné soli tohoto N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.

   -34CZ 283944 B6
5. 5. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   Ri znamená vždy na uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu nebo N-oxido-pyridylovou skupinu,

   R₂ a R₃ znamenají atom vodíku,

   Rt znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

   R₅ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

   R$ znamená atom vodíku,

   R₇ znamená nitro-skupinu, fluorem substituovanou nižší alkoxylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce II, ve kterém

   R₉ znamená atom vodíku,

   X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a

   Rio znamená na uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nebo atomem halogenu, kyano-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo 4-methylpiperazinylmethylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, thienylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, a

   Rs znamená atom vodíku, přičemž výraz nižší má v nároku 1 uvedený význam, a farmaceuticky použitelné soli tohoto Nfenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.
6. 6. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém Ri a R₈ znamenají atom vodíku a ostatní substituenty mají významy uvedené v odpovídajícím nároku, a farmaceuticky použitelné soli tohoto N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinou schopnou převedení na sůl.
7. 7. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze zbytků R4 a R_s znamená nižší alkylovou skupinu a ostatní substituenty a výraz nižší mají významy uvedené v odpovídajícím nároku, a farmaceuticky použitelné soli tohoto N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.
8. 8. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   Ri znamená na uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu,

   R₂, R₃, R4, R5, R« a R₈ znamenaj í atom vodíku a

   R₇ znamená nitro-skupinu nebo zbytek obecného vzorce II, ve kterém

   - 35 CZ 283944 B6

   R₉ znamená atom vodíku,

   X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a

   Rio znamená na uhlíkovém atomu vázanou pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nebo atomem fluoru, atomem chloru, kyano-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo 4-methylpiperazinylmethylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, thienylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž výraz nižší má v nároku 1 uvedený význam, a farmaceuticky použitelné soli tohoto Nfenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl.
9. 9. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3nitrofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyromidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
10. 10. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(4-chlorbenzoylamidojfenvl/—4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
11. 11. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3benzoylamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
12. 12. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(2-pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
13. 13. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(3-pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
14. 14. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(4-pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridyl}-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
15. 15. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3pentafluorbenzoylamino)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.
16. 16. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(2-karboxybenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.
17. 17. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3n-hexanoylamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.
18. 18. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3nitrofenyl)-4-(2-pyridyl)-2-pyrimidinamin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.

    - 36 CZ 283944 B6
19. 19. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3— nitrofenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
20. 20. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(2-methoxybenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
21. 21. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(4-fluorbenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
22. 22. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(4-kyanobenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
23. 23. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(2-thienylkarboxamido)fenyl/—4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
24. 24. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3cyklohexylkarboxamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
25. 25. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(4-methylbenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
26. 26. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/3(4-chlorbenzoylamido)fenyl/—4-(4—pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
27. 27. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N/3-/4-( 4-methylpiperazinomethyl)benzoylamido/fenybM-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
28. 28. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(5benzoylamido—2-methylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
29. 29. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/5/4-(4-methylpiperazinomethyl)benzoylamido/-2-methylfenyl/-A-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
30. 30. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/5(4—methylbenzoylamido)-2-methylfenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
31. 31. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/5(2-naftoylamido)-2-methylfenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.

    - 37 CZ 283944 B6
32. 32. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/5(4-chlorbenzoylamido)-2-methylfenyl/-4-{3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.
33. 33. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-/5— (2-methoxybenzoylamido)-2-methylfenyl/-4-(3-pyridy lý-2-pyrimidinamin a jeho farmaceuticky použitelná sůl.
34. 34. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3trifluormethoxyfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.
35. 35. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3/l,l,2,2-tetrafluorethoxy/fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.
36. 36. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3nitro-5-methylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.
37. 37. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3nitro-5-trifluormethylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin ajeho farmaceuticky použitelná sůl.
38. 38. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-{3nitrofenyl)-4-(N-oxido-3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.
39. 39. N-Fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3benzoylamido-5-methylfenyl)-4-(N-oxido-3-pyridyl)-2-pyrimidinamin.
40. 40. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje N-fenyl-2-pyrimidinaminový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 39 nebo farmaceuticky použitelnou sůl tohoto derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl společně s farmaceutickým nosičem.
41. 41. Farmaceutická kompozice pro léčení nádorů u teplokrevných živočichů, včetně lidí, vyznačená tím, že obsahuje protinádorovou dávku N-fenyl-2-pyrimidinaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 39 nebo farmaceuticky použitelné soli tohoto derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl společně s farmaceutickým nosičem.
42. 42. Použití N-fenyI-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce í podle některého z nároků 1 až 39 nebo farmaceuticky použitelné soli tohoto derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl pro výrobu farmaceutické kompozice pro použití při chemoterapii nádorů.
43. 43. Použití N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 39 nebo farmaceuticky použitelné soli tohoto derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinu schopnou převedení na sůl pro výrobu farmaceutické kompozice pro použití při léčení rakoviny.
44. 44. Způsob přípravy N-fenyl-2-pyrimidinaminového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo soli tohoto derivátu obsahujícího alespoň jednu skupinou schopnou převedení na sůl, vyznačený tím, že se

    - 38 CZ 283944 B6

    a) sloučenina obecného vzorce III ^Ri (ΠΙ) ve kterém R_b aR_]2 nezávisle jeden na druhém znamená nižší alkylovou skupinu aR_b R₂ aR3 mají výše uvedené významy, přičemž funkční skupiny nacházející se ve sloučenině obecného vzorce III jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce, případně v chráněné formě, nebo sůl této sloučeniny uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený význam, přičemž funkční skupiny nacházející se ve sloučenině obecného vzorce IV jsou s výjimkou guanidinové skupiny, zúčastňující se reakce, případně v chráněné formě, nebo se solí této sloučeniny a ochranné skupiny se odštěpí, nebo se

    b) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4, R₅, R_ó. R₇ a R₈ mají výše uvedené významy s výjimkou nitro-skupiny a fluorem substituované nižší alkoxylové skupiny, uvede sloučenina obecného vzorce V (V) ve kterém jeden nebo dva z R13, R_]4, R|₅, R|₆ a R|₇ znamená, resp. znamenají aminovou skupinu a ostatní z R_l3, R₁₄, R)₅, R_]6 aR|₇ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná volnou nebo alkylovanou aminovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou nebo morfolinylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, volnou nebo etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu, volnou, alkylovanou nebo acylovanou aminovou skupinu nebo volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, a ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy, přičemž funkční

    -39CZ 283944 B6 skupiny nacházející se ve sloučenině obecného vzorce V jsou s výjimkou aminové skupiny nebo aminových skupin, zúčastňujících se reakce, případně v chráněné formě, v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) ve kterém mají obecné substituenty výše uvedené významy, přičemž funkční skupiny nacházející se ve sloučenině obecného vzorce VI jsou s výjimkou skupiny HO-C(=X)~, zúčastňující se reakce, případně v chráněné formě, nebo s reakčním derivátem sloučeniny obecného vzorce VI, načež se odštěpí ochranné skupiny, nebo se

    c) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_t znamená pyridylovou skupinu, která je na atomu dusíku substituována atomem kyslíku, a ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy, převede sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená pyridylovou skupinu, působením vhodného oxidačního činidla na N-oxido-sloučeninu, načež se případně sloučenina obecného vzorce I, získaná způsoby podle stupňů a) až c), převede na její sůl nebo se sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I.