JP2004530730A - 腫瘍の血管新生を治療するための強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができないc-kit阻害剤、より詳しくは非毒性の強力かつ選択的なc-kit阻害剤を、そのような治療を必要とするヒトに投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を阻害する方法に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができないc-kit阻害剤、より詳しくは非毒性の強力かつ選択的c-kit阻害剤を、そのような治療を必要とするヒトに投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1971年に、Folkman J.（「Tumor angiogenesis：Therapeutic implications」、New Engl. Jour. Med. 285：1182〜1186）は、腫瘍細胞集団ではあらゆる増加が起こる前に、腫瘍に集まる新しい毛細血管の増加が起こるに違いないという仮定を立てた。それ以降、固形腫瘍の増殖、維持、および転移にとって、既存の微小血管床からの新しい血管の増殖が必要であることを示す多くの証拠が蓄積された。
【０００３】
様々な化合物が腫瘍の血管新生において治療応用の可能性があるか否かに関して試されている。これらの化合物の中で、マリマスタット（Marimastat；British Biotech）、およびBMS-275291（Bristol-Myers Squibb）は、マトリクスメタロプロテナーゼ（MMP）の合成阻害剤であり、ネオバスタット（Neovastat；Aeterna）は天然に存在するMMP阻害剤、スクアラミン（Squalamine；Magainin Pharmaceuticals）は、コザメ肝臓から抽出され、エンドスタチン（Endostatin；EntreMed）は、内皮細胞増殖の阻害剤であり、SU5416およびSU6668（スゲン（Sugen））はVEGF/PDGF受容体のシグナル伝達を遮断する。
【０００４】
これらの化合物は、血管新生に至る特定の刺激を遮断するが、いくつかの増殖因子およびサイトカインの併用作用に起因する新しい血管の誘導に関係する全ての経路を完全に破壊しない。腫瘍の血管新生に至るこれらのシグナルは、異なる腫瘍の成分の相互作用に依存する：腫瘍実質細胞、内皮細胞、血流からの浸潤細胞、および肥満細胞。
【０００５】
本発明に関連して、本発明者らは、肥満細胞が、血管内皮細胞の増殖に都合のよい平衡状態を最終的に釣り合わせる多数の増殖因子およびサイトカインを分泌できるために、腫瘍の血管新生において実際に主要な役割を果たすことを決定した。
【０００６】
肥満細胞（MC）は、CD34、c-kit、およびCD13抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織要素である（Kirshenbaumら、Blood 94：2333〜2342、1999、およびIshizakaら、Curr. Opin. Immunol. 5：937〜43、1993）。未成熟なMC前駆細胞は、血流の中を循環して組織において分化する。これらの分化および増殖プロセスは、サイトカインの影響下にあり、最も重要なサイトカインの一つは、Kitリガンド（KL）、スチール因子（SL）、または肥満細胞増殖因子（MCGF）とも呼ばれる幹細胞因子（SCF）である。SCF受容体は、III型受容体チロシンキナーゼサブファミリーに属する癌原遺伝子であるc-kitによってコードされる（BoissanおよびArock、J. Leukoc Biol. 67：135〜48、2000）。この受容体はまた、他の造血細胞または非造血細胞上で発現される。SCFによってc-kit受容体がライゲーションされると、その二量体形成を誘導し、その後トランスリン酸化が起こり、様々な細胞質内物質が動員および活性化される。これらの活性化物質は、細胞の増殖および活性化に関与する多数の細胞内シグナル伝達経路を誘導する（BoissanおよびArock、2000）。肥満細胞は、組織での位置および構造が不均一であるのみならず、機能的および組織化学レベルにおいても不均一であるという特徴を有する（AldenborgおよびEnerback、Histochem. J. 26：587〜96、1994；Braddingら、J. Immunol. 155：297〜307、1995；Iraniら、J. Immunol. 147：247〜53、1991；Millerら、Curr. Opin. Immunol. 1：637〜42、1989；ならびにWelleら、J. Leukoc Biol. 61：233〜45、1997）。
【０００７】
癌および血管新生の病因に肥満細胞が関与していることは、いくつかの知見によって示唆されている。第一に、肥満細胞は、固形腫瘍の内部および周囲に蓄積することが示されている（Fisher, E.およびFisher, B.「Role of mast cells in tumor growth.」、Arch. Pathol. 79：185〜191、1965）。第二に、肥満細胞は血管に沿って分布する（Eady R.ら、「Mast cell population density, blood vessel density and histamine content in mormal skin.」、Br. J. Dermatol. 100：635〜640、1979）。肥満細胞の脱顆粒は、ラット腸間膜（Norrby K.ら、「Mast-cell-mediated angiogenesis：a novel experiment model using the rat mesentery」、Virchows Arch. B. Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. 52：195〜206、1986）およびニワトリ漿尿膜（Clinton M.ら、「Effect of the mast cell activator compound 48/80 and heparin on angiogenesis in the chick chorioallantoic membrane.」、Int. J. Microcirc.Clin. Exp. 7：315〜326、1988）において血管新生を誘導する。
【０００８】
さらに、腫瘍細胞をニワトリの胚に注入すると、正常組織と比較して腫瘍移植部位周辺に肥満細胞密度の40倍増加を認めた（Kessler D.およびFolkman J.「Mast cells and tumor angiogenesis」、Int. J. Cancer 18：703〜709、1976）。肥満細胞浮遊液を動物に注入すると、腫瘍増殖の加速を誘導する（Roche W.「The nature and significance of tumor-associated mast cells」、J. Pathol. 148：175〜182、1986）が、組織肥満細胞の数が減少すれば腫瘍の増殖は抑制される（Scott K.「The mast cell, its amines, and tumor growth in rodents and man.」、Ann. NY Acad. Sci. 103：285〜312、1963）。
【０００９】
さらに、クロモグリク酸ナトリウムによる肥満細胞脱顆粒の阻害は、腫瘍の増殖を有意に抑制することが証明されている（Ionov I.、「Inhibition of mast cell activity as a new approach to anticancer therapy.」、Int. J. Radiat. Biol. 60：287〜291、1991）。より最近、腫瘍における肥満細胞は、血管新生プロセスを調節することが示唆されている（Wei Zhangら、「Modulation of Tumor Angiogenesis by Stem Cell Factor.」、Cancer Research 60：6757〜6762、12月1日、2000）。
【００１０】
本発明は、腫瘍細胞株が幹細胞因子SCFを発現して、c-kit受容体を示すという事実に基づいて先に進む（Turnerら、Blood、第80巻、2号、374〜381頁、1992）。腫瘍細胞は、SCFを通して肥満細胞増殖を活性化し、次に肥満細胞が脱顆粒して、血管新生を促進するように共に作用するヒスタミン、TBF、IL-8、VEGFまたはbFGFのようなメディエータを放出すると提唱される。血管が発達すると、腫瘍はより大きく増殖することができ、その結果SCF放出が増加する。その結果、活性化フィードバックループが形成され、最終的に肥満細胞の活性化のみならず腫瘍の増殖および転移に至る。
【００１１】
さらに、腫瘍の血管新生プロセスにおける肥満細胞の役割は、MB49マウス膀胱癌細胞を注射した対照WBB6F1(-)+/+マウスおよびその肥満細胞欠損WBB6F1-W/Wv同腹子における腫瘍の血管形成、増殖、および転移速度を比較することによって確認した。これらの実験の結果は、腫瘍細胞を注射した肥満細胞欠損マウスでは、対照マウスと比較して腫瘍の辺縁部で毛細血管数が減少すること、腫瘍の大きさが減少すること、そして転移が存在しないことを証明した。これらの結果はまた、腫瘍の辺縁部で血管が減少したために、肥満細胞欠損マウスでは転移細胞数が減少した可能性があることを示した。
【００１２】
上記の仮説がヒトの状況に対して適切であるか否かは、その肥満細胞数が対照正常組織より有意に高い肺癌を有する患者において行われた実験によって確認されている。腫瘍内肥満細胞数と微小血管数との間には良好な相関を認めた。二重染色は、肥満細胞が密に存在する高度血管新生領域を示した。重要なことに、肥満細胞数が高い群の人は、肥満細胞数が低い群より有意に予後が不良であった。
【００１３】
腫瘍細胞と肥満細胞との相互活性化を確認するこれらの研究から、腫瘍が放出した血管内皮増殖因子が肥満細胞の蓄積に関係していること、腫瘍内肥満細胞が血管新生因子を産生すること、そして間質の肥満細胞が肺癌における血管新生と転帰不良とに相関すると結論することができる。
【００１４】
この点において、本発明の一般的な目的は、腫瘍の血管新生に関係する肥満細胞の活性化および生存を遮断することをねらいとする治療戦略を提供することである。これは、肥満細胞の死または不活化に至る如何なる手段によっても行うことができる。例えば、c-kitまたはc-kitシグナル伝達のターゲティングは、この目標を達成するために特に適していることが判明した。この目的のため、非毒性で肥満細胞に対して特異的なチロシンキナーゼ阻害剤が企図される。これらの阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。そのような阻害剤の中で、肥満細胞の増殖、生存、および活性化を阻害するためのc-kit特異的キナーゼ阻害剤は、臨床で用いるために特に重要である。
【発明の開示】
【００１５】
説明
したがって、本発明は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができないチロシンキナーゼ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法に関する。
【００１６】
チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物（国際公開公報第92/20642号）、ビニレン-アザインドール誘導体（国際公開公報第94/14808号）、および1-シクロプロピル-4-ピリジル-キノロン（米国特許第5,330,992号）、スチリル化合物（米国特許第5,217,999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第5,302,606号）、セレオインドール（seleoindole）およびセレニド（国際公開公報第94/03427号）、三環式ポリヒドロキシル化合物（国際公開公報第92/21660号）、ならびにベンジルホスホン酸化合物（国際公開公報第91/15495号）、ピリミジン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、ならびにアリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）から選択される。
【００１７】
好ましくは、チロシンキナーゼ阻害剤は非毒性で選択的かつ強力なc-kit阻害剤である。そのような阻害剤は、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）のようなピリミジン誘導体、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、4-アミノ置換キナゾリン（米国特許第3,470,182号）、4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン、6,7-ジアルコキシキナゾリン（米国特許第3,800,039号）、アリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）、4-アニリノキナゾリン化合物（米国特許第4,464,375号）、および4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン（米国特許第3,551,427号）から選択されうる。
【００１８】
そのため、好ましくは本発明は、非毒性の強力かつ選択的なc-kit阻害剤を投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を予防または治療する方法に関する。そのような阻害剤は、ピリミジン誘導体、より詳細には式IのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体から選択されうる：
式中、R1、R2、R3、R13〜R17基は、本明細書の説明に組み入れられる、欧州特許第564 409 B1号に記載される意味を有する。
【００１９】
好ましくは、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体は、式IIに対応する化合物から選択される：
式中、R1、R2、およびR3は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキルまたは環状もしくは複素環基、特にピリジル基から独立して選択され；
R4、R5、およびR6は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から独立して選択され；
かつR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基のように少なくとも一つの塩基性部位を有する。
【００２０】
好ましくはR7は以下の基である：
これらの化合物において、以下のように定義されることが好ましい：
R1は、複素環基、特にピリジル基であり、
R2およびR3はHであり、
R4はC1-C3アルキル、特にメチル基であり、
R5およびR6はHであり、
かつR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基、例えば以下の基：
のように、少なくとも一つの塩基性部位を有する。
【００２１】
したがって好ましい態様において、本発明は、以下の式に対応するCGP57148B：4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル]ベンズアミドとして当技術分野で公知である化合物の有効量を投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法に関する：
【００２２】
本化合物の調製は、欧州特許第564 409号の実施例21に記載され、特に有用であるβ型は国際公開公報第99/03854号に記載されている。
【００２３】
または、本発明は、以下からなる群より選択される、非毒性の強力で選択的なc-kit阻害剤を投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法に関する：
‐インドリノン誘導体、より詳しくはピロール置換インドリノン、
‐単環式、二環式アリール、およびヘテロアリール化合物、キナゾリン誘導体、
‐ならびに2-フェニル-キナキソリン誘導体、例えば2-フェニル-6,7-ジメトキシキナキソリンのようなキナキソリン。
【００２４】
好ましくは、阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００２５】
もう一つの態様において、上記のc-kit阻害剤は、活性化c-kitの阻害剤である。本発明の構成において、「活性化c-kit」という表現は、点突然変異、欠失、挿入から選択される少なくとも一つの変異のみならず、天然のc-kit配列（配列番号：1）の改変および変更を含む構成的に活性化された変異体c-kitを意味する。そのような変異、欠失、挿入、改変、および変更は、トランスホスホリラーゼドメイン、膜近傍ドメインのみならず、c-kit活性に直接または間接的に関与する任意のドメインにおいて起こりうる。「活性化c-kit」という表現はまた、本明細書においてSCF活性化c-kitを意味する。c-kitの活性化にとって好ましくかつ選択的なSCF濃度は、5×10-7 M〜5×10-6 Mを含み、好ましくは2×10-6 M付近である。好ましい態様において、段階a）の活性化変異体c-kitは、Y823に対して近位の、より詳しくはc-kitの自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位において少なくとも一つの変異、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を有する。もう一つの好ましい態様において、段階a）の活性化変異体c-kitは、c-kitの膜近傍ドメインに欠失を有する。そのような欠失は、例えば、c-kit d(573-579)と呼ばれるコドン573位と579位の間に存在する。c-kitの膜近傍ドメインに近位の点突然変異V559Gも同様に重要である。
【００２６】
この点において、本発明は、以下を含むスクリーニング法によって得ることができる活性化c-kitの、選択的で強力な非毒性の阻害剤である化合物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法を意図する：
a）（i）活性化c-kitと（ii）試験する少なくとも一つの化合物とを、（i）と（ii）の成分が複合体を形成することができる条件下で接触させる段階、
b）活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c）IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、段階b）で同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階。
【００２７】
本スクリーニング法はさらに、SCF活性化野生型c-kitを阻害することもできる、活性化変異体c-kitの阻害剤（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）である段階b）において同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階からなる段階を含みうる。または、段階a）において活性化c-kitは、SCF活性化野生型c-kitである。
【００２８】
本発明を実施するための最良の様式は、段階a）において10μMを超える濃度で推定の阻害剤を試験する段階からなる。適切な濃度は、例えば10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、または40μMである。
【００２９】
段階c）において、IL-3は、好ましくはIL-3依存的細胞の培養培地において、0.5 ng/ml〜10 ng/mlの濃度で、好ましくは1 ng/ml〜5 ng/mlの濃度で存在する。
【００３０】
IL-3依存的細胞の例には以下が含まれるが、これらに限定されない：
増殖および生存に関して、c-kitを本来発現してそれに依存している細胞株。そのような細胞において、以下の技法を用いてヒト肥満細胞株を確立することができる：正常なヒト肥満細胞を、c-kitシグナルペプチドとTAG配列とを含む変異体c-kitをコードする配列を含むレトロウイルスベクターに感染させることができ、それによって変異体c-kitおよび造血細胞において発現された野生型c-kitを、抗体によって区別することができる。
【００３１】
この技術は、細胞の死を誘導せず、遺伝子移入が安定であり満足できる収率（約20％）を生じることから都合がよい。純粋な正常ヒト肥満細胞は、ヒト臍帯静脈から得られた血液に由来する前駆細胞を培養することによって、日常的に得ることができる。この点において、他の血液成分から単核球を分離するために、臍帯静脈からのヘパリン処置（heparinated）血をフィコール勾配上で遠心する。次に、免疫磁気選択系MACS（Miltenyi biotech）を用いて、上記の単離細胞からCD34+前駆細胞を精製する。次に、CD34+細胞をMCCM培地（L-グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、5×10-5 Mβ-メルカプトエタノール、20％仔ウシ胎児血清、1％ウシ血清アルブミン、および100 ng/ml組換え型ヒトSCFを添加したα-MEM）において、105個/mlの細胞濃度で5％CO2大気中、37℃で培養する。培地を5〜7日ごとに交換する。培養物中に存在する肥満細胞の割合（％）は、メイ・グリュンワルド・ギムザ染色またはトルイジンブルー染色を用いて毎週評価する。抗トリプターゼ抗体も同様に、培養物における肥満細胞を検出するために用いることができる。培養10週間後、肥満細胞の純粋な細胞集団（＜98％）が得られる。
【００３２】
標準的な技法を用いて、上記のように確立された細胞株をトランスフェクトするために、c-kitを発現するベクターを調製することが可能である。ヒトc-kitのcDNAは、Yardenら（1987）EMBO J. 6（11）、3341〜3351に記載されている。c-kitのコード部分（3000 bp）は、以下のオリゴヌクレオチドを用いて、PCRによって増幅することができ、かつクローニングすることができる：
【００３３】
NotIおよびXhoIによって消化したPCR産物を、T4リガーゼを用いてpFlag-CMVベクター（SIGMA）に挿入して、ベクターをNotIおよびXhoIによって消化して、CIP（Biolabs）を用いて脱リン酸化する。pFlag-CMV-c-kitを用いて細菌クローンXL1-blueを形質転換する。クローンの形質転換は、以下のプライマーを用いて確認する：
適切なカセットを用いて、当技術分野において日常的で一般的な技法によって部位特異的変異誘発を行う。
【００３４】
ベクターMigr-1（ABC）は、成熟肥満細胞をトランスフェクトするために用いられるレトロウイルスベクターを構築するための基礎として用いることができる。このベクターは、IRESの3'末端でGFPをコードする配列を含むことから都合がよい。これらの特徴によって、蛍光血球計算器による直接分析を用いてレトロウイルスに感染した細胞を選択することができる。先に述べたように、c-kit cDNAのN末端配列は、異種のc-kitを内因性のc-kitと区別するために有用であるFlag配列を導入するために、改変することができる。
【００３５】
用いることができる他のIL-3依存的細胞株には以下が含まれるが、これらに限定されない：
‐c-kitの野生型または変異型（膜近傍および触媒部位において）を発現するBaf3マウス細胞は、Kitayamaら（1996）、Blood 88：995〜1004、およびTsujimuraら（1999）、Blood 93：1319〜1329に記述される。
‐c-kitWTまたはc-kitD814Yのいずれかを発現するIC-2マウス細胞は、Piaoら（1996）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93：14665〜14669に示される。
【００３６】
IL-3非依存的細胞株は以下の通りである：
‐HMC-1、肥満細胞白血病患者に由来する因子非依存的細胞株は、構成的キナーゼ活性を有する膜近傍変異体c-kitポリペプチドを発現する（Furitsu Tら、J. Clin. Invest. 1993、92：1736〜1744；Butterfieldら、「Establishment of immature mast cell line from a patient with mast cell leukemia.」、Leuk Res. 1988、12：345〜355、およびNagataら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995、92：10560〜10564）。
‐P815細胞株（814位でc-kit変異を本来発現する肥満細胞腫）は、Tsujimuraら（1994）、Blood、83：2619〜2626に記述されている。
【００３７】
成分（ii）が活性化c-kitを阻害する程度は、インビトロまたはインビボで測定することができる。インビボで測定する場合、Y823に対して近位に、より詳細にはc-kit自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位の間に、少なくとも一つの変異を有する活性化変異体c-kit、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を発現する細胞株が好ましい。活性化変異体c-kitを発現する細胞株の例は先に述べた通りである。
【００３８】
もう一つの好ましい態様において、方法はさらに、1μM未満の濃度で野生型c-kitを阻害することができる化合物を、試験して選択することからなる段階を含む。これは、インビトロまたはインビボで測定することができる。
【００３９】
したがって、上記の方法に従って同定および選択された化合物は、強力で選択的な非毒性の野生型c-kit阻害剤である。
【００４０】
または、本発明に従うスクリーニング法はインビトロで実施することができる。この点において、免疫沈降およびウェスタンブロットのような標準的な生化学技術を用いて、活性化変異体c-kitおよび／または野生型c-kitの阻害を測定することができる。好ましくは、c-kitリン酸化の量を測定する。
【００４１】
なおさらなる態様において、本発明はスクリーニングが以下を含む、先に記載した腫瘍の血管新生を治療する方法を意図する：
a）それぞれがIC50＜10μMを有する、活性化c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって同定するために、永続的な活性化c-kitである変異体c-kit（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）を発現する細胞を用いて、複数の被験化合物によって増殖アッセイを行う段階、
b）特にc-kitを標的とする候補化合物のサブセットを同定するために、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞である、野生型c-kitを発現する細胞を用いて、段階a）において同定された候補化合物のサブセットによって増殖アッセイを行う段階、
c）c-kitを発現する細胞を用いて、段階b）において同定された化合物のサブセットによって増殖アッセイを行い、それぞれがIC50＜10μM、好ましくはIC50＜1μMを有する、野生型c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって選択する段階。
【００４２】
本明細書において、細胞死の程度は、3Hチミジンの取り込み、トリパンブルー排除法、またはヨウ化プロピジウムによるフローサイトメトリーによって測定することができる。これらは、当技術分野において日常的に実施される一般的な技術である。
【００４３】
したがって本発明は、ヒトにおいて腫瘍の血管新生を治療する薬剤を製造するための、上記で定義した化合物の使用を含む。
【００４４】
本発明において用いられる薬学的組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、または直腸手段を含むがこれらに限定されない、任意の数の経路によって投与してもよい。
【００４５】
活性成分の他に、これらの薬学的組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含んでもよい。製剤および投与に関する技術についてのさらなる詳細は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州）の最新版において見いだされる。
【００４６】
経口投与のための薬学的組成物は、経口投与に適した用量で、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて調剤することができる。そのような担体によって、患者が摂取するために薬学的組成物を錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として調剤することができる。
【００４７】
経口で用いるための薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤との組み合わせによって得ることができる。適した賦形剤は、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース；アラビアおよびトラガカントを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質のような、糖質またはタンパク質増量剤である。望ましければ、クロスリンクしたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤または可溶化剤を加えてもよい。
【００４８】
糖衣丸の中心部は、同様にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖溶液のような適したコーティングと共に用いてもよい。製品を特定するため、または活性化合物の量、すなわち用量を特徴付けするために、染料または色素を錠剤または糖衣丸のコーティングに加えてもよい。
【００４９】
経口で用いることができる薬学的調製物には、ゼラチン製のカプセル剤と共にゼラチン製の軟密封カプセル、グリセロールまたはソルビトールのようなコーティングが含まれる。押して適合させる（push-fit）カプセルは、乳糖またはデンプンのような増量剤または結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および選択的に安定化剤と混合した活性成分を含みうる。軟カプセルにおいて、活性成分は、安定化剤と共にまたは安定化剤を含まずに脂肪油、液体、または液体ポリエチレングリコールのような適した液体に溶解または懸濁してもよい。
【００５０】
非経口投与に適した薬学的製剤は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理緩衝生理食塩液のような生理的に適合性の緩衝液において調製してもよい。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。さらに、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射用懸濁液として調製してもよい。適した親油性溶媒または媒体には、ゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。非脂質多価陽イオン性アミノポリマーも同様に輸送のために用いてもよい。選択的に、懸濁液はまた、非常に濃縮された溶液を調製することができるように、適した可溶化剤または化合物の溶解度を増加させる物質を含んでもよい。
【００５１】
薬学的組成物は、塩として提供してもよく、それらは塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、およびコハク酸等を含むがこれらに限定されない多くの酸によって形成することができる。塩は、対応する遊離の塩基型の場合より、水性または他のプロトン溶媒において溶解性となる傾向がある。他の場合において、好ましい調製物は、以下の任意または全てを含んでもよい凍結乾燥粉末であってもよい：pH範囲4.5〜5.5で、使用前に緩衝液と混合される1〜50 mMヒスチジン、0.1〜2％ショ糖、および2〜7％マンニトール。
【００５２】
本発明において用いるために適した薬学的組成物には、意図する目的を達成するためにc-kit阻害剤が有効量で含まれる組成物が含まれる。有効量の決定は、十分に当業者の能力範囲内である。治療的有効量は、症状または病態を改善する活性成分の量を意味する。治療の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的技法、例えばED50（集団の50％において治療的に有効である用量）、およびLD50（集団の50％において致死的である用量）によって決定してもよい。毒性効果対治療効果の用量比が治療指数であり、LD50/ED50比として表記することができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。先に述べたように、本発明に従うチロシンキナーゼ阻害剤およびより詳しくはc-kit阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００５３】
したがって、本発明はまた、ヒトにおける腫瘍の血管新生を治療する薬剤を調製するために、非毒性の強力かつ選択的なc-kit阻害剤を用いること、より詳しくは、腫瘍の血管新生を治療する薬剤を製造するために、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができないと先に定義されたチロシンキナーゼ阻害剤またはc-kit阻害剤を用いることをねらいとする。
【００５４】
本発明の有用性は、下記の詳細な説明から得られるであろう。
【００５５】
実施例1：肥満細胞において過剰発現された前血管新生遺伝子の同定
肥満細胞において発現され、疾患の発病に関与する遺伝子を探索した。目的は、1）異なる型の肥満細胞症に関与し、c-kit受容体上の変異によって引き起こされた異なる型の肥満細胞において発現された遺伝子、および2）異なる病態、特に固形腫瘍の発生、転移のみならず炎症症候群に関与する肥満細胞において発現された遺伝子、を同定することであった。
【００５６】
第一のアプローチにおいて、その発現が肥満細胞の分化に連鎖している遺伝子を、全能性CD34+細胞、分化の過程の未成熟造血細胞、および正常成熟肥満細胞から同定した。
【００５７】
部分的cDNA発現アレイ
ヒト骨髄から抽出したCD34+細胞の発現プロフィールおよび幹細胞因子（SCF）によって誘導されたこれらのCD34+に由来する成熟肥満細胞の発現プロフィールを得て、アトラスソフトウェアによって分析した。
【００５８】
二つのタイプの膜を用いた。第一の膜は、≪一般的≫である遺伝子588個を検出することができ、もう一つの膜は、血液学ドメインに属する遺伝子を検出することができる。
【００５９】
その発現が肥満細胞分化の際に有意に増加している（≧3倍）遺伝子を下記の表Iに示す：
【００６０】
（表１）肥満細胞の部分的トランスクリプトーム
膜≪一般≫
【００６１】
膜≪血液学≫
【００６２】
Notch4およびJagged1の過剰発現
肥満細胞におけるCD43+の分化によって、Notch1およびそのリガンドであるJagged1の発現がそれに付随して増加する。
【００６３】
Notch4は、胚細胞および内皮に存在する膜受容体である。Jaggedおよびnotch4は、血管新生に至るメカニズムに関与している。Notch4/int-3およびJagged-1は、培養内皮細胞を、内皮微小血管の形態学的および生化学的特性を有する細胞構造を形成するように誘導することができることから、Notchのシグナル伝達は血管新生プロセスを調節することができる；Uyttendaele H.ら、「Notch4/int-3, a mammary proto-oncogene, is an endothelial cell-specific Notch gene」、Development 122：2251〜59（1996）、およびUyttendaele H.ら（2000）、「Notch4 and Jagged1 induce microvessel differentiation of rat brain endothelial cells.」、Microvascular Res. Volkhard, L.ら（Am J. Pathol. 2001、159：875〜883）も同様に、細胞-細胞および細胞-マトリクス相互作用のJagged調節が、インビボでの組織リモデリング状況において細胞の遊走の制御に関与する可能性があると報告した。
【００６４】
結論すると、分泌されたJagged1は、血管内皮レベル（notch4を発現する細胞）で作用して、血管形成メカニズムを誘導しうる。
【００６５】
肥満細胞における自己分泌および傍分泌Jagged/Notch4システムは、血管新生に関与しうる。これらの結果は、肥満細胞が血管新生のエフェクター細胞であることを証明する。
【０００１】
本発明は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができないc-kit阻害剤、より詳しくは非毒性の強力かつ選択的c-kit阻害剤を、そのような治療を必要とするヒトに投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1971年に、Folkman J.（「Tumor angiogenesis：Therapeutic implications」、New Engl. Jour. Med. 285：1182〜1186）は、腫瘍細胞集団ではあらゆる増加が起こる前に、腫瘍に集まる新しい毛細血管の増加が起こるに違いないという仮定を立てた。それ以降、固形腫瘍の増殖、維持、および転移にとって、既存の微小血管床からの新しい血管の増殖が必要であることを示す多くの証拠が蓄積された。
【０００３】
様々な化合物が腫瘍の血管新生において治療応用の可能性があるか否かに関して試されている。これらの化合物の中で、マリマスタット（Marimastat；British Biotech）、およびBMS-275291（Bristol-Myers Squibb）は、マトリクスメタロプロテナーゼ（MMP）の合成阻害剤であり、ネオバスタット（Neovastat；Aeterna）は天然に存在するMMP阻害剤、スクアラミン（Squalamine；Magainin Pharmaceuticals）は、コザメ肝臓から抽出され、エンドスタチン（Endostatin；EntreMed）は、内皮細胞増殖の阻害剤であり、SU5416およびSU6668（スゲン（Sugen））はVEGF/PDGF受容体のシグナル伝達を遮断する。
【０００４】
これらの化合物は、血管新生に至る特定の刺激を遮断するが、いくつかの増殖因子およびサイトカインの併用作用に起因する新しい血管の誘導に関係する全ての経路を完全に破壊しない。腫瘍の血管新生に至るこれらのシグナルは、異なる腫瘍の成分の相互作用に依存する：腫瘍実質細胞、内皮細胞、血流からの浸潤細胞、および肥満細胞。
【０００５】
本発明に関連して、本発明者らは、肥満細胞が、血管内皮細胞の増殖に都合のよい平衡状態を最終的に釣り合わせる多数の増殖因子およびサイトカインを分泌できるために、腫瘍の血管新生において実際に主要な役割を果たすことを決定した。
【０００６】
肥満細胞（MC）は、CD34、c-kit、およびCD13抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットに由来する組織要素である（Kirshenbaumら、Blood 94：2333〜2342、1999、およびIshizakaら、Curr. Opin. Immunol. 5：937〜43、1993）。未成熟なMC前駆細胞は、血流の中を循環して組織において分化する。これらの分化および増殖プロセスは、サイトカインの影響下にあり、最も重要なサイトカインの一つは、Kitリガンド（KL）、スチール因子（SL）、または肥満細胞増殖因子（MCGF）とも呼ばれる幹細胞因子（SCF）である。SCF受容体は、III型受容体チロシンキナーゼサブファミリーに属する癌原遺伝子であるc-kitによってコードされる（BoissanおよびArock、J. Leukoc Biol. 67：135〜48、2000）。この受容体はまた、他の造血細胞または非造血細胞上で発現される。SCFによってc-kit受容体がライゲーションされると、その二量体形成を誘導し、その後トランスリン酸化が起こり、様々な細胞質内物質が動員および活性化される。これらの活性化物質は、細胞の増殖および活性化に関与する多数の細胞内シグナル伝達経路を誘導する（BoissanおよびArock、2000）。肥満細胞は、組織での位置および構造が不均一であるのみならず、機能的および組織化学レベルにおいても不均一であるという特徴を有する（AldenborgおよびEnerback、Histochem. J. 26：587〜96、1994；Braddingら、J. Immunol. 155：297〜307、1995；Iraniら、J. Immunol. 147：247〜53、1991；Millerら、Curr. Opin. Immunol. 1：637〜42、1989；ならびにWelleら、J. Leukoc Biol. 61：233〜45、1997）。
【０００７】
癌および血管新生の病因に肥満細胞が関与していることは、いくつかの知見によって示唆されている。第一に、肥満細胞は、固形腫瘍の内部および周囲に蓄積することが示されている（Fisher, E.およびFisher, B.「Role of mast cells in tumor growth.」、Arch. Pathol. 79：185〜191、1965）。第二に、肥満細胞は血管に沿って分布する（Eady R.ら、「Mast cell population density, blood vessel density and histamine content in mormal skin.」、Br. J. Dermatol. 100：635〜640、1979）。肥満細胞の脱顆粒は、ラット腸間膜（Norrby K.ら、「Mast-cell-mediated angiogenesis：a novel experiment model using the rat mesentery」、Virchows Arch. B. Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. 52：195〜206、1986）およびニワトリ漿尿膜（Clinton M.ら、「Effect of the mast cell activator compound 48/80 and heparin on angiogenesis in the chick chorioallantoic membrane.」、Int. J. Microcirc.Clin. Exp. 7：315〜326、1988）において血管新生を誘導する。
【０００８】
さらに、腫瘍細胞をニワトリの胚に注入すると、正常組織と比較して腫瘍移植部位周辺に肥満細胞密度の40倍増加を認めた（Kessler D.およびFolkman J.「Mast cells and tumor angiogenesis」、Int. J. Cancer 18：703〜709、1976）。肥満細胞浮遊液を動物に注入すると、腫瘍増殖の加速を誘導する（Roche W.「The nature and significance of tumor-associated mast cells」、J. Pathol. 148：175〜182、1986）が、組織肥満細胞の数が減少すれば腫瘍の増殖は抑制される（Scott K.「The mast cell, its amines, and tumor growth in rodents and man.」、Ann. NY Acad. Sci. 103：285〜312、1963）。
【０００９】
さらに、クロモグリク酸ナトリウムによる肥満細胞脱顆粒の阻害は、腫瘍の増殖を有意に抑制することが証明されている（Ionov I.、「Inhibition of mast cell activity as a new approach to anticancer therapy.」、Int. J. Radiat. Biol. 60：287〜291、1991）。より最近、腫瘍における肥満細胞は、血管新生プロセスを調節することが示唆されている（Wei Zhangら、「Modulation of Tumor Angiogenesis by Stem Cell Factor.」、Cancer Research 60：6757〜6762、12月1日、2000）。
【００１０】
本発明は、腫瘍細胞株が幹細胞因子SCFを発現して、c-kit受容体を示すという事実に基づいて先に進む（Turnerら、Blood、第80巻、2号、374〜381頁、1992）。腫瘍細胞は、SCFを通して肥満細胞増殖を活性化し、次に肥満細胞が脱顆粒して、血管新生を促進するように共に作用するヒスタミン、TBF、IL-8、VEGFまたはbFGFのようなメディエータを放出すると提唱される。血管が発達すると、腫瘍はより大きく増殖することができ、その結果SCF放出が増加する。その結果、活性化フィードバックループが形成され、最終的に肥満細胞の活性化のみならず腫瘍の増殖および転移に至る。
【００１１】
さらに、腫瘍の血管新生プロセスにおける肥満細胞の役割は、MB49マウス膀胱癌細胞を注射した対照WBB6F1(-)+/+マウスおよびその肥満細胞欠損WBB6F1-W/Wv同腹子における腫瘍の血管形成、増殖、および転移速度を比較することによって確認した。これらの実験の結果は、腫瘍細胞を注射した肥満細胞欠損マウスでは、対照マウスと比較して腫瘍の辺縁部で毛細血管数が減少すること、腫瘍の大きさが減少すること、そして転移が存在しないことを証明した。これらの結果はまた、腫瘍の辺縁部で血管が減少したために、肥満細胞欠損マウスでは転移細胞数が減少した可能性があることを示した。
【００１２】
上記の仮説がヒトの状況に対して適切であるか否かは、その肥満細胞数が対照正常組織より有意に高い肺癌を有する患者において行われた実験によって確認されている。腫瘍内肥満細胞数と微小血管数との間には良好な相関を認めた。二重染色は、肥満細胞が密に存在する高度血管新生領域を示した。重要なことに、肥満細胞数が高い群の人は、肥満細胞数が低い群より有意に予後が不良であった。
【００１３】
腫瘍細胞と肥満細胞との相互活性化を確認するこれらの研究から、腫瘍が放出した血管内皮増殖因子が肥満細胞の蓄積に関係していること、腫瘍内肥満細胞が血管新生因子を産生すること、そして間質の肥満細胞が肺癌における血管新生と転帰不良とに相関すると結論することができる。
【００１４】
この点において、本発明の一般的な目的は、腫瘍の血管新生に関係する肥満細胞の活性化および生存を遮断することをねらいとする治療戦略を提供することである。これは、肥満細胞の死または不活化に至る如何なる手段によっても行うことができる。例えば、c-kitまたはc-kitシグナル伝達のターゲティングは、この目標を達成するために特に適していることが判明した。この目的のため、非毒性で肥満細胞に対して特異的なチロシンキナーゼ阻害剤が企図される。これらの阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。そのような阻害剤の中で、肥満細胞の増殖、生存、および活性化を阻害するためのc-kit特異的キナーゼ阻害剤は、臨床で用いるために特に重要である。
【発明の開示】
【００１５】
説明
したがって、本発明は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができないチロシンキナーゼ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法に関する。
【００１６】
チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物（国際公開公報第92/20642号）、ビニレン-アザインドール誘導体（国際公開公報第94/14808号）、および1-シクロプロピル-4-ピリジル-キノロン（米国特許第5,330,992号）、スチリル化合物（米国特許第5,217,999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第5,302,606号）、セレオインドール（seleoindole）およびセレニド（国際公開公報第94/03427号）、三環式ポリヒドロキシル化合物（国際公開公報第92/21660号）、ならびにベンジルホスホン酸化合物（国際公開公報第91/15495号）、ピリミジン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、ならびにアリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）から選択される。
【００１７】
好ましくは、チロシンキナーゼ阻害剤は非毒性で選択的かつ強力なc-kit阻害剤である。そのような阻害剤は、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体（米国特許第5,521,184号および国際公開公報第99/03854号）のようなピリミジン誘導体、インドリノン誘導体およびピロール置換インドリノン（米国特許第5,792,783号、欧州特許第934 931号、米国特許第5,834,504号、米国特許第5,883,116号、米国特許第5,883,113号、米国特許第5,886,020号、国際公開公報第96/40116号、および国際公開公報第00/38519号）、ならびにビス単環式、二環式アリールおよびヘテロアリール化合物（欧州特許第584 222号、米国特許第5,656,643号、および国際公開公報第92/20642号）、キナゾリン誘導体（欧州特許第602 851号、欧州特許第520 722号、米国特許第3,772,295号、および米国特許第4,343,940号）、4-アミノ置換キナゾリン（米国特許第3,470,182号）、4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン、6,7-ジアルコキシキナゾリン（米国特許第3,800,039号）、アリールおよびヘテロアリールキナゾリン（米国特許第5,721,237号、米国特許第5,714,493号、米国特許第5,710,158号、および国際公開公報第95/15758号）、4-アニリノキナゾリン化合物（米国特許第4,464,375号）、および4-チエニル-2-(1H)-キナゾロン（米国特許第3,551,427号）から選択されうる。
【００１８】
そのため、好ましくは本発明は、非毒性の強力かつ選択的なc-kit阻害剤を投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を予防または治療する方法に関する。そのような阻害剤は、ピリミジン誘導体、より詳細には式IのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体から選択されうる：
【００１９】
好ましくは、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体は、式IIに対応する化合物から選択される：
R4、R5、およびR6は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から独立して選択され；
かつR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基のように少なくとも一つの塩基性部位を有する。
【００２０】
好ましくはR7は以下の基である：
R1は、複素環基、特にピリジル基であり、
R2およびR3はHであり、
R4はC1-C3アルキル、特にメチル基であり、
R5およびR6はHであり、
かつR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基、例えば以下の基：
【００２１】
したがって好ましい態様において、本発明は、以下の式に対応するCGP57148B：4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)フェニル]ベンズアミドとして当技術分野で公知である化合物の有効量を投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法に関する：
本化合物の調製は、欧州特許第564 409号の実施例21に記載され、特に有用であるβ型は国際公開公報第99/03854号に記載されている。
【００２３】
または、本発明は、以下からなる群より選択される、非毒性の強力で選択的なc-kit阻害剤を投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法に関する：
‐インドリノン誘導体、より詳しくはピロール置換インドリノン、
‐単環式、二環式アリール、およびヘテロアリール化合物、キナゾリン誘導体、
‐ならびに2-フェニル-キナキソリン誘導体、例えば2-フェニル-6,7-ジメトキシキナキソリンのようなキナキソリン。
【００２４】
好ましくは、阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００２５】
もう一つの態様において、上記のc-kit阻害剤は、活性化c-kitの阻害剤である。本発明の構成において、「活性化c-kit」という表現は、点突然変異、欠失、挿入から選択される少なくとも一つの変異のみならず、天然のc-kit配列（配列番号：1）の改変および変更を含む構成的に活性化された変異体c-kitを意味する。そのような変異、欠失、挿入、改変、および変更は、トランスホスホリラーゼドメイン、膜近傍ドメインのみならず、c-kit活性に直接または間接的に関与する任意のドメインにおいて起こりうる。「活性化c-kit」という表現はまた、本明細書においてSCF活性化c-kitを意味する。c-kitの活性化にとって好ましくかつ選択的なSCF濃度は、5×10-7 M〜5×10-6 Mを含み、好ましくは2×10-6 M付近である。好ましい態様において、段階a）の活性化変異体c-kitは、Y823に対して近位の、より詳しくはc-kitの自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位において少なくとも一つの変異、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を有する。もう一つの好ましい態様において、段階a）の活性化変異体c-kitは、c-kitの膜近傍ドメインに欠失を有する。そのような欠失は、例えば、c-kit d(573-579)と呼ばれるコドン573位と579位の間に存在する。c-kitの膜近傍ドメインに近位の点突然変異V559Gも同様に重要である。
【００２６】
この点において、本発明は、以下を含むスクリーニング法によって得ることができる活性化c-kitの、選択的で強力な非毒性の阻害剤である化合物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法を意図する：
a）（i）活性化c-kitと（ii）試験する少なくとも一つの化合物とを、（i）と（ii）の成分が複合体を形成することができる条件下で接触させる段階、
b）活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c）IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、段階b）で同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階。
【００２７】
本スクリーニング法はさらに、SCF活性化野生型c-kitを阻害することもできる、活性化変異体c-kitの阻害剤（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）である段階b）において同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階からなる段階を含みうる。または、段階a）において活性化c-kitは、SCF活性化野生型c-kitである。
【００２８】
本発明を実施するための最良の様式は、段階a）において10μMを超える濃度で推定の阻害剤を試験する段階からなる。適切な濃度は、例えば10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、または40μMである。
【００２９】
段階c）において、IL-3は、好ましくはIL-3依存的細胞の培養培地において、0.5 ng/ml〜10 ng/mlの濃度で、好ましくは1 ng/ml〜5 ng/mlの濃度で存在する。
【００３０】
IL-3依存的細胞の例には以下が含まれるが、これらに限定されない：
増殖および生存に関して、c-kitを本来発現してそれに依存している細胞株。そのような細胞において、以下の技法を用いてヒト肥満細胞株を確立することができる：正常なヒト肥満細胞を、c-kitシグナルペプチドとTAG配列とを含む変異体c-kitをコードする配列を含むレトロウイルスベクターに感染させることができ、それによって変異体c-kitおよび造血細胞において発現された野生型c-kitを、抗体によって区別することができる。
【００３１】
この技術は、細胞の死を誘導せず、遺伝子移入が安定であり満足できる収率（約20％）を生じることから都合がよい。純粋な正常ヒト肥満細胞は、ヒト臍帯静脈から得られた血液に由来する前駆細胞を培養することによって、日常的に得ることができる。この点において、他の血液成分から単核球を分離するために、臍帯静脈からのヘパリン処置（heparinated）血をフィコール勾配上で遠心する。次に、免疫磁気選択系MACS（Miltenyi biotech）を用いて、上記の単離細胞からCD34+前駆細胞を精製する。次に、CD34+細胞をMCCM培地（L-グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、5×10-5 Mβ-メルカプトエタノール、20％仔ウシ胎児血清、1％ウシ血清アルブミン、および100 ng/ml組換え型ヒトSCFを添加したα-MEM）において、105個/mlの細胞濃度で5％CO2大気中、37℃で培養する。培地を5〜7日ごとに交換する。培養物中に存在する肥満細胞の割合（％）は、メイ・グリュンワルド・ギムザ染色またはトルイジンブルー染色を用いて毎週評価する。抗トリプターゼ抗体も同様に、培養物における肥満細胞を検出するために用いることができる。培養10週間後、肥満細胞の純粋な細胞集団（＜98％）が得られる。
【００３２】
標準的な技法を用いて、上記のように確立された細胞株をトランスフェクトするために、c-kitを発現するベクターを調製することが可能である。ヒトc-kitのcDNAは、Yardenら（1987）EMBO J. 6（11）、3341〜3351に記載されている。c-kitのコード部分（3000 bp）は、以下のオリゴヌクレオチドを用いて、PCRによって増幅することができ、かつクローニングすることができる：
NotIおよびXhoIによって消化したPCR産物を、T4リガーゼを用いてpFlag-CMVベクター（SIGMA）に挿入して、ベクターをNotIおよびXhoIによって消化して、CIP（Biolabs）を用いて脱リン酸化する。pFlag-CMV-c-kitを用いて細菌クローンXL1-blueを形質転換する。クローンの形質転換は、以下のプライマーを用いて確認する：
【００３４】
ベクターMigr-1（ABC）は、成熟肥満細胞をトランスフェクトするために用いられるレトロウイルスベクターを構築するための基礎として用いることができる。このベクターは、IRESの3'末端でGFPをコードする配列を含むことから都合がよい。これらの特徴によって、蛍光血球計算器による直接分析を用いてレトロウイルスに感染した細胞を選択することができる。先に述べたように、c-kit cDNAのN末端配列は、異種のc-kitを内因性のc-kitと区別するために有用であるFlag配列を導入するために、改変することができる。
【００３５】
用いることができる他のIL-3依存的細胞株には以下が含まれるが、これらに限定されない：
‐c-kitの野生型または変異型（膜近傍および触媒部位において）を発現するBaf3マウス細胞は、Kitayamaら（1996）、Blood 88：995〜1004、およびTsujimuraら（1999）、Blood 93：1319〜1329に記述される。
‐c-kitWTまたはc-kitD814Yのいずれかを発現するIC-2マウス細胞は、Piaoら（1996）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93：14665〜14669に示される。
【００３６】
IL-3非依存的細胞株は以下の通りである：
‐HMC-1、肥満細胞白血病患者に由来する因子非依存的細胞株は、構成的キナーゼ活性を有する膜近傍変異体c-kitポリペプチドを発現する（Furitsu Tら、J. Clin. Invest. 1993、92：1736〜1744；Butterfieldら、「Establishment of immature mast cell line from a patient with mast cell leukemia.」、Leuk Res. 1988、12：345〜355、およびNagataら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995、92：10560〜10564）。
‐P815細胞株（814位でc-kit変異を本来発現する肥満細胞腫）は、Tsujimuraら（1994）、Blood、83：2619〜2626に記述されている。
【００３７】
成分（ii）が活性化c-kitを阻害する程度は、インビトロまたはインビボで測定することができる。インビボで測定する場合、Y823に対して近位に、より詳細にはc-kit自己リン酸化に関係する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位の間に、少なくとも一つの変異を有する活性化変異体c-kit、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体を発現する細胞株が好ましい。活性化変異体c-kitを発現する細胞株の例は先に述べた通りである。
【００３８】
もう一つの好ましい態様において、方法はさらに、1μM未満の濃度で野生型c-kitを阻害することができる化合物を、試験して選択することからなる段階を含む。これは、インビトロまたはインビボで測定することができる。
【００３９】
したがって、上記の方法に従って同定および選択された化合物は、強力で選択的な非毒性の野生型c-kit阻害剤である。
【００４０】
または、本発明に従うスクリーニング法はインビトロで実施することができる。この点において、免疫沈降およびウェスタンブロットのような標準的な生化学技術を用いて、活性化変異体c-kitおよび／または野生型c-kitの阻害を測定することができる。好ましくは、c-kitリン酸化の量を測定する。
【００４１】
なおさらなる態様において、本発明はスクリーニングが以下を含む、先に記載した腫瘍の血管新生を治療する方法を意図する：
a）それぞれがIC50＜10μMを有する、活性化c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって同定するために、永続的な活性化c-kitである変異体c-kit（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおいて）を発現する細胞を用いて、複数の被験化合物によって増殖アッセイを行う段階、
b）特にc-kitを標的とする候補化合物のサブセットを同定するために、IL-3の存在下で培養されたIL-3依存的細胞である、野生型c-kitを発現する細胞を用いて、段階a）において同定された候補化合物のサブセットによって増殖アッセイを行う段階、
c）c-kitを発現する細胞を用いて、段階b）において同定された化合物のサブセットによって増殖アッセイを行い、それぞれがIC50＜10μM、好ましくはIC50＜1μMを有する、野生型c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを、細胞死の程度を測定することによって選択する段階。
【００４２】
本明細書において、細胞死の程度は、3Hチミジンの取り込み、トリパンブルー排除法、またはヨウ化プロピジウムによるフローサイトメトリーによって測定することができる。これらは、当技術分野において日常的に実施される一般的な技術である。
【００４３】
したがって本発明は、ヒトにおいて腫瘍の血管新生を治療する薬剤を製造するための、上記で定義した化合物の使用を含む。
【００４４】
本発明において用いられる薬学的組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、または直腸手段を含むがこれらに限定されない、任意の数の経路によって投与してもよい。
【００４５】
活性成分の他に、これらの薬学的組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含んでもよい。製剤および投与に関する技術についてのさらなる詳細は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州）の最新版において見いだされる。
【００４６】
経口投与のための薬学的組成物は、経口投与に適した用量で、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて調剤することができる。そのような担体によって、患者が摂取するために薬学的組成物を錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として調剤することができる。
【００４７】
経口で用いるための薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤との組み合わせによって得ることができる。適した賦形剤は、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース；アラビアおよびトラガカントを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質のような、糖質またはタンパク質増量剤である。望ましければ、クロスリンクしたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤または可溶化剤を加えてもよい。
【００４８】
糖衣丸の中心部は、同様にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖溶液のような適したコーティングと共に用いてもよい。製品を特定するため、または活性化合物の量、すなわち用量を特徴付けするために、染料または色素を錠剤または糖衣丸のコーティングに加えてもよい。
【００４９】
経口で用いることができる薬学的調製物には、ゼラチン製のカプセル剤と共にゼラチン製の軟密封カプセル、グリセロールまたはソルビトールのようなコーティングが含まれる。押して適合させる（push-fit）カプセルは、乳糖またはデンプンのような増量剤または結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および選択的に安定化剤と混合した活性成分を含みうる。軟カプセルにおいて、活性成分は、安定化剤と共にまたは安定化剤を含まずに脂肪油、液体、または液体ポリエチレングリコールのような適した液体に溶解または懸濁してもよい。
【００５０】
非経口投与に適した薬学的製剤は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理緩衝生理食塩液のような生理的に適合性の緩衝液において調製してもよい。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。さらに、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射用懸濁液として調製してもよい。適した親油性溶媒または媒体には、ゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。非脂質多価陽イオン性アミノポリマーも同様に輸送のために用いてもよい。選択的に、懸濁液はまた、非常に濃縮された溶液を調製することができるように、適した可溶化剤または化合物の溶解度を増加させる物質を含んでもよい。
【００５１】
薬学的組成物は、塩として提供してもよく、それらは塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、およびコハク酸等を含むがこれらに限定されない多くの酸によって形成することができる。塩は、対応する遊離の塩基型の場合より、水性または他のプロトン溶媒において溶解性となる傾向がある。他の場合において、好ましい調製物は、以下の任意または全てを含んでもよい凍結乾燥粉末であってもよい：pH範囲4.5〜5.5で、使用前に緩衝液と混合される1〜50 mMヒスチジン、0.1〜2％ショ糖、および2〜7％マンニトール。
【００５２】
本発明において用いるために適した薬学的組成物には、意図する目的を達成するためにc-kit阻害剤が有効量で含まれる組成物が含まれる。有効量の決定は、十分に当業者の能力範囲内である。治療的有効量は、症状または病態を改善する活性成分の量を意味する。治療の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的技法、例えばED50（集団の50％において治療的に有効である用量）、およびLD50（集団の50％において致死的である用量）によって決定してもよい。毒性効果対治療効果の用量比が治療指数であり、LD50/ED50比として表記することができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。先に述べたように、本発明に従うチロシンキナーゼ阻害剤およびより詳しくはc-kit阻害剤は、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない。
【００５３】
したがって、本発明はまた、ヒトにおける腫瘍の血管新生を治療する薬剤を調製するために、非毒性の強力かつ選択的なc-kit阻害剤を用いること、より詳しくは、腫瘍の血管新生を治療する薬剤を製造するために、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができないと先に定義されたチロシンキナーゼ阻害剤またはc-kit阻害剤を用いることをねらいとする。
【００５４】
本発明の有用性は、下記の詳細な説明から得られるであろう。
【００５５】
実施例1：肥満細胞において過剰発現された前血管新生遺伝子の同定
肥満細胞において発現され、疾患の発病に関与する遺伝子を探索した。目的は、1）異なる型の肥満細胞症に関与し、c-kit受容体上の変異によって引き起こされた異なる型の肥満細胞において発現された遺伝子、および2）異なる病態、特に固形腫瘍の発生、転移のみならず炎症症候群に関与する肥満細胞において発現された遺伝子、を同定することであった。
【００５６】
第一のアプローチにおいて、その発現が肥満細胞の分化に連鎖している遺伝子を、全能性CD34+細胞、分化の過程の未成熟造血細胞、および正常成熟肥満細胞から同定した。
【００５７】
部分的cDNA発現アレイ
ヒト骨髄から抽出したCD34+細胞の発現プロフィールおよび幹細胞因子（SCF）によって誘導されたこれらのCD34+に由来する成熟肥満細胞の発現プロフィールを得て、アトラスソフトウェアによって分析した。
【００５８】
二つのタイプの膜を用いた。第一の膜は、≪一般的≫である遺伝子588個を検出することができ、もう一つの膜は、血液学ドメインに属する遺伝子を検出することができる。
【００５９】
その発現が肥満細胞分化の際に有意に増加している（≧3倍）遺伝子を下記の表Iに示す：
【００６０】
（表１）肥満細胞の部分的トランスクリプトーム
膜≪一般≫
膜≪血液学≫
Notch4およびJagged1の過剰発現
肥満細胞におけるCD43+の分化によって、Notch1およびそのリガンドであるJagged1の発現がそれに付随して増加する。
【００６３】
Notch4は、胚細胞および内皮に存在する膜受容体である。Jaggedおよびnotch4は、血管新生に至るメカニズムに関与している。Notch4/int-3およびJagged-1は、培養内皮細胞を、内皮微小血管の形態学的および生化学的特性を有する細胞構造を形成するように誘導することができることから、Notchのシグナル伝達は血管新生プロセスを調節することができる；Uyttendaele H.ら、「Notch4/int-3, a mammary proto-oncogene, is an endothelial cell-specific Notch gene」、Development 122：2251〜59（1996）、およびUyttendaele H.ら（2000）、「Notch4 and Jagged1 induce microvessel differentiation of rat brain endothelial cells.」、Microvascular Res. Volkhard, L.ら（Am J. Pathol. 2001、159：875〜883）も同様に、細胞-細胞および細胞-マトリクス相互作用のJagged調節が、インビボでの組織リモデリング状況において細胞の遊走の制御に関与する可能性があると報告した。
【００６４】
結論すると、分泌されたJagged1は、血管内皮レベル（notch4を発現する細胞）で作用して、血管形成メカニズムを誘導しうる。
【００６５】
肥満細胞における自己分泌および傍分泌Jagged/Notch4システムは、血管新生に関与しうる。これらの結果は、肥満細胞が血管新生のエフェクター細胞であることを証明する。
Claims (24)
- IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができないチロシンキナーゼ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法。
- チロシンキナーゼ阻害剤が、非毒性の選択的かつ強力なc-kit阻害剤である、請求項1記載の方法。
- 阻害剤が、インドリノン、ピリミジン誘導体、ピロロピリミジン誘導体、キナゾリン誘導体、キノキサリン誘導体、ピラゾール誘導体、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物、ビニレン-アザインドール誘導体およびピリジル-キノロン誘導体、スチリル化合物、スチリル置換ピリジル化合物、セレオインドール、セレニド、三環式ポリヒドロキシル化合物、ならびにベンジルホスホン酸化合物からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
- IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、以下からなる群より選択される非毒性で強力かつ選択的なc-kit阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法：
‐ピリミジン誘導体、より詳しくはN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、
‐インドリノン誘導体、より詳しくはピロール置換インドリノン、
‐単環式、二環式アリール、およびヘテロアリール化合物、
‐ならびにキナゾリン誘導体。 - 阻害剤が、以下の式IIに対応する化合物から選択されるN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体である、請求項4記載の方法：
式中、R1、R2およびR3は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、または環状もしくは複素環基、特にピリジル基から独立して選択され；
R4、R5、およびR6は、H、F、Cl、Br、I、C1〜C5アルキル、特にメチル基から独立して選択され；
ならびにR7は、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であり、アミノ基のように少なくとも一つの塩基性部位を有する。 - R1が複素環基、特にピリジル基であり、R2およびR3はH、R4はC1〜C3アルキル、特にメチル基であり、R5およびR6がH、ならびにR7が少なくとも一つの置換基を有するフェニル基であって、アミノ基のように少なくとも一つの塩基性部位を有する、請求項5記載の方法。
- R7が以下の基である、請求項6記載の方法：
- 阻害剤が、4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]ベンズアミドである、請求項4記載の方法。
- 阻害剤が、構成的に活性化された変異体c-kitおよび／またはSCF活性化c-kitから選択される活性化c-kitの阻害剤である、請求項4記載の方法。
- 活性化変異体c-kitが、Y823に対して近位の変異、より詳しくはc-kit自己リン酸化に関与する配列番号：1のアミノ酸800位〜850位の間の変異、特にD816V、D816Y、D816F、およびD820G変異体、ならびにc-kitの膜近傍ドメイン、好ましくはコドン573位〜579位の間における欠失から選択される、少なくとも一つの変異を有する、請求項9記載の方法。
- 以下を含むスクリーニング法によって得ることができる、選択的で強力かつ非毒性の活性化c-kit阻害剤である化合物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与する段階を含む、腫瘍の血管新生を治療する方法：
a）（i）活性化c-kitおよび（ii）試験する少なくとも一つの化合物を、成分（i）と成分（ii）とが複合体を形成することができる条件下で接触させる段階、
b）活性化c-kitを阻害する化合物を選択する段階、
c）IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞の死を促進することができない、段階b）において同定された化合物のサブセットを試験して選択する段階。 - スクリーニング法が、SCF活性化野生型c-kitを阻害することもできる、変異体活性化c-kitの阻害剤である、段階b）において同定された化合物のサブセットを試験して選択することからなる段階をさらに含む、請求項11記載の方法。
- 活性化c-kitが、SCF活性化野生型c-kitである、請求項11記載の方法。
- 推定の阻害剤が、段階a）において10μMより高い濃度で試験される、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
- IL-3が、IL-3依存的細胞の培養培地において0.5 ng/mlから10 ng/ml、好ましくは1 ng/mlから5 ng/mlの濃度で存在する、請求項11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 成分（ii）が活性化c-kitを阻害する程度を、インビトロまたはインビボで測定できる、請求項11から15のいずれか一項に記載の方法。
- スクリーニング法が、1μM未満の濃度で野生型c-kitを阻害することができる化合物を、インビトロまたはインビボで試験して選択することからなる段階をさらに含む、請求項11から16のいずれか一項に記載の方法。
- 試験が、肥満細胞、トランスフェクトした肥満細胞、BaF3、およびIC-2からなる群より選択される細胞株を用いて行われる、請求項17記載の方法。
- 試験が、c-kit自己リン酸化量の決定を含む、請求項17記載の方法。
- スクリーニングが以下を含む、請求項11から18のいずれか一項に記載の腫瘍の血管新生を治療する方法：
a）永続的に活性化されたc-kitである変異体c-kit（例えば、トランスホスホリラーゼドメインにおける変異）を発現する細胞を用いて、細胞死の程度を測定することにより、それぞれがIC50＜10 μMを有する、活性化c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを同定するために、複数の被験化合物について増殖アッセイを行う段階、
b）c-kitを特異的に標的にする候補化合物のサブセットを同定するために、IL-3の存在下で培養したIL-3依存的細胞である野生型c-kitを発現する細胞を用いて、段階（a）において同定された候補化合物のサブセットについて増殖アッセイを行う段階、
c）c-kitを発現する細胞を用いて、段階b）において同定された化合物のサブセットについて増殖アッセイを行い、細胞死の程度を測定することにより、それぞれがIC50＜10 μMを有する、好ましくはIC50＜1 μMを有する、野生型c-kitを標的とする候補化合物のサブセットを選択する段階。 - ヒトにおける腫瘍の血管新生を治療するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 阻害剤が経口投与される、請求項21記載の方法。
- 阻害剤が局所投与される、請求項21記載の方法。
- ヒトにおける腫瘍の血管新生を治療する薬剤を調製するための、非毒性で強力かつ選択的なc-kit阻害剤の使用。
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