LU88001A1 - Nouveaux esters pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetal-21,procede pour leur preparation,et methodes pour le traitement des conditions inflammatoires - Google Patents
Nouveaux esters pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetal-21,procede pour leur preparation,et methodes pour le traitement des conditions inflammatoires Download PDFInfo
- Publication number
- LU88001A1 LU88001A1 LU88001A LU88001A LU88001A1 LU 88001 A1 LU88001 A1 LU 88001A1 LU 88001 A LU88001 A LU 88001A LU 88001 A LU88001 A LU 88001A LU 88001 A1 LU88001 A1 LU 88001A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- mixture
- compounds
- formula
- group
- epimer
- Prior art date
Links
- 0 *C(CC1C(CCC2[N+](*OP)[O-])C2(C*2)I=N)C(CC(CC3)=O)C3(*)[C@]12I=C Chemical compound *C(CC1C(CCC2[N+](*OP)[O-])C2(C*2)I=N)C(CC(CC3)=O)C3(*)[C@]12I=C 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N N=C(c1ccccc1)O Chemical compound N=C(c1ccccc1)O KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
REVENDICATION DE LA PRIORITE de la demande de brevet / du modèle d'utilité
En U.S.A.
Du 07 septembre 1990
No 578,942 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION au
Luxembourg au nom de: especialidades latinas mêdicamentos universales s.a. (ELMU S.A.)
Edificio ELMU
Carretera Nacional III, Km.23 28500 Arqanda del Rey (Madrid)
Espagne pour: "Nouveaux esters pregna- 1,4- diène-, 3,20- dione-16-17- acétal-21, procédé pour leur préparation, composition, et méthodes pour le traitement de conditions inflammatoires"
NOUVEAUX ESTERS PREGNA-1,4-DIENE-3,20-DIQNE-16-17-ACETAL-21, PROCEDE POOR LEUR PREPARATION, COMPOSITION. ET METHODES POUR LE TRAITEMENT DE CONDITIONS INFLAMMATOIRES
La présente invention a pour objet de présenter des composés pharmaceutiguement actifs et un procédé pour obtenir lesdits composés et leurs produits intermédiaires. L'invention décrit également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits composés et leur utilisation dans le traitement de conditions inflammatoires.
Le but de l'invention est de fournir en plus certains glucocorticoïdes qui combinent une activité antiinflammatoire élevée au site d'application et une activité glucocorticoïde systémique faible.
Depuis que Kendall et Reichaten ont découvert l'efficacité de la cortisone dans le traitement de l'arthrite rhumatismale (ce qui leur a valu le prix Nobel), on a multiplié les efforts pour déterminer la structure de base responsable de l'effet glucocorticoïde et, de même, son métabolisme et son mécanisme d'action. Depuis lors, il y a eu de nombreux produits synthétiques différents, qui avaient un meilleur potentiel d'activité que le premier produit identifié. L'efficacité clinique des corticostéroïdes a mené à leur isolation, identification et synthèse. La manipulation de leurs structures de base a permis d'obtenir une grande variété de synthétiques analogues, qui ont constamment été rendus plus efficaces et dont le rapport effet thérapeutique/réaction systémique défavorable a été accru.
Les effets toxiques n'ont pas été diminué et il est important dans ce contexte de souligner que les corticostéroïdes sont des produits à effet pharmacologique clair, mais qui ont un pouvoir d'accumulation élevé dans divers tissus, ce qui peut passer inaperçu jusqu'au déclenchement brusque d'une catastrophe.
Dans tous les produits étudiés, les effets thérapeutiques et les effets sur le métabolisme des protéines et des hydrates de carbone sont apparus concurremment, donnant l'impression que le même type de récepteurs intervient dans les effets cherchés et les réactions adverses, et que ces récepteurs sont les mêmes pour tous les corticostéroïdes.
Des changements dans la structure moléculaire peuvent provoquer des variations dans l'activité biologique des corticostéroïdes, résultant de changements dans l'absorption, la liaison des protéines, le métabolisme, l'excrétion, la biodisponibilité, et les activités intrinsèques dans la biophase. L'introduction dans les années 50 de corticostéroïdes systémiques pour le traitement de l'asthme constitua un tournant qui fut émaillé par l'apparence d'effets secondaires.
Ceci a favorisé les corticostéroïdes par inhalation, puisqu'on pensait qu'en diminuant la quantité de médicament nécessaire pour contrôler les symptômes, on pourrait également réduire les effets secondaires. Les premières préparations de corticostéroïdes sous forme d'un aérosol avaient des effets secondaires systémiques et des efficacités variables. L'apparition de produits dérivés à activité élevée a permis de préparer des formulations locales, avec une activité relative élevée, combinée à une action systémique faible. Il y a deux raisons pour ce comportement: 1) bien que les produits puissent être adsorbés localement, ils sont rapidement métabolisés pour obtenir des formes moins actives; 2) les doses recommandées sont celles qui ne produisent pas d'effet systémique, ne supprimant pas l'axe hypothalamo-hypophyso-adrénalien dans la gamme thérapeutique utilisée.
Les corticostéroïdes utilisés sous forme d'aérosols qui manifestaient un effet très positif sont: le dipropionate de beclométhasone, le valérate de betamethasone, la budesonide, le flunisolide, et l'acétonide de triamcinolone.
Cette philosophie de chercher à séparer les effets locaux des effets systémiques a accéléré la recherche d'une série de produits dérivés de corticostéroïdes, avec une action locale caractéristique et peu ou pas d'effet systémiques.
Les objets de ces séries sont décisivement affectés par les facteurs suivants: a) Une concentration élevée dans la biophase (récepteurs superficiels cutanés ou pulmonaires) b) Absorption locale faible c) Absorption gastro-intestinale faible d) Sensibilité élevée aux oxydases hépatiques et à d'autres enzymes inhibitrices e) demi-vie courte f) activité systémique ou intrinsèque faible
La présente invention avait pour but de trouver un médicament qui se rapprocherait le plus possible d'un médicament qui combinerait tous les facteurs précédents, pour obtenir le corticostéroïde à effet local idéal, sachant que malgré ses inconvénients, cet agent thérapeutique aurait un grand futur.
On a imaginé un plan pour trouver certains produits dérivés de corticostéroïdes qui combinent une activité pharmacologique locale intense avec peu ou pas d'effets systémiques.
Dans la synthèse d'acétals -16,17 de corticostéroïdes, on obtient un mélange d'épimères en relation avec la formation d'un nouveau centre asymétrique en C-22. On sépare les deux épimères par des techniques chromatographiques en colonne (LC) ou par HPLC préparative, ce qui rend une application industrielle difficile, car on ne peut traiter que des quantités limitées de produit dans chaque procédé unitaire. Dans le procédé présenté ici, un des épimères (22S) - (l'épimère le plus actif) est obtenu par un procédé d'hydrolyse-cétalisation d'esters formés sur les groupes hydroxyles en C-16, c-17 et C-21, dans lequel le groupe ester en C-21 n'est pas hydrolysé. Selon le catalyseur sélectionné, il est possible de choisir, soit d'obtenir le mélange d'épimères (22R,S), soit d'obtenir sélectivement l'épimère (22S). Un procédé de ce type n'a pas été décrit. La demande de brevet européenne No. 0 164 636 décrit un procédé de transcétalisation à partir d'acétonides par transformation de ces acétonides en acétals en présence d'aldéhydes et d'acide chlorhydrique ou d'acide fluorhydrique en milieu aqueux. Normalement, on utilise de l'acide fluorhydrique à des températures allant en général de 0 à -30°C, obtenant des épimères issus des acétals formés. On n'a pas trouvé d'autres références décrivant la sélectivité vers un épimère ou un autre.
Le procédé qui est l'objet de cette invention, offre la possibilité d'obtenir l'épimère (22S) ou un mélange (22R,S) d'acétals à partir de triesters que l'on a choisi préalablement en maintenant le groupe radical souhaité en C-21, ces esters étant facile à obtenir. On effectue le procédé à température ambiante, en ayant recours à des solutions de HCL sec dans des solvants organiques anhydres.
On obtient l'épimère R en utilisant la chromatographie HPLC préparative commençant par le mélange (22R,S). L'empêchement stérique du radical acyle introduit et le catalyseur spécifique, rendent la formation de l'épimère (22R) difficile. Si le catalyseur sélectionné est extrêmement actif, on obtient un mélange de ces isomères. Cette caractéristique d'empêchement s'accompagne d'une augmentation du temps de réaction, mais ne cause pas de détérioration dans la formation du produit final par hydrolyse, réaction secondaires, etc., dans les conditions dans lesquelles le procédé se déroule.
Pour ce procédé on n'a recours ni à des réactifs dangereux ou hautement corrosifs tel que l'acide fluorhydrique, ni à des températures extrêmes (en-dessous de zéro), particularités plus utiles pour une production à l'échelle industrielle.
Les composés de cette invention répondent à la formule:
(I)
Ri représente les radicaux suivants :
[et] R2 représente les radicaux :
et pour la formule :
(II) R·] représente les radicaux :
R2 représente les radicaux :
Chacun de ces composés peut exister sous deux formes diastéroisomériques qui, selon les formules générales (I) et (II), seront représentés par le symbole suivant :
(III) (épimère S) (IV)
(épimère R) (V) (épimère S)
] (VI) (épimère R) 5
Dans les diastéroisomères (III), (IV), (V) et (VI), la configuration différente correspond à l'atome C-22 (carbone asymétrique). Ces diastéroisomères sont désignés par les épimères S et R.
On prépare les composés de la présente invention par hydrolyse-cétalisation-avec un catalyseur adéquat approprié, qui sera indiqué dans les cas correspondants-à partir des composés triestérifiés en C-16, C-17 et C-21, dont la structure est indiquée ci-dessous:
(VII)
(VIII) dans laquelle R correspond à un radical acétyle on isobutyle.
On prépare les composés intermédiaires de formule (VII) et (VIII) à partir de leurs dérivés hydroxylés par acylation de l'anhydride approprié en milieu basique. Ces dérivés correspondent à ceux portant des groupes hydroxylés estérifiés sur leurs atomes de carbone C-16, C-17 et C-21. Le groupe hydroxyle de l'atome de carbone en position 11 n'est pas estérifié dans les conditions dans lesquelles se déroule l'acylation; seulement avec certains anhydrides de petites quantités de l'ordre de 1% sont produites, qui sont traitées comme étant des impuretés et en tant que telles sont éliminées pendant la purification. Si on contrôle la quantité d'anhydride présente dans la réaction, l'ester formé sur le groupe hydroxyle en C-11 est produit en quantités de trace. Ainsi, le nombre de moles de l'anhydride correspondant ne devrait pas excéder 25 fois le nombre de moles du corticostéroïde, pour que l'acylation ne se produise pas sur le groupe hydroxyle en C-11 ou soit aussi limitée que possible, comme il a été indiqué précédemment. Un autre facteur important est la température, et les conditions idéales pour l'acylation des groupes hydroxy les en C-21, C-16 et C-17 sont des températures de l'ordre de 15-45°C. Au-dessus de cette température, on peut obtenir une proportion plus importante de produit tétraacylé.
Le temps de réaction ne devrait pas dépasser quatre • heures, et le temps correct pour la majorité des corticostéroïdes et anhydrides utilisés va de 1,5 à 2 heures.
La pyridine, le dioxanne et le DMSO sont des solvants préférés par rapport à d'autres produits possibles pour obtenir une meilleure solubilité et, en particulier, la pyridine convient le mieux à cause de son caractère basique intrinsèque.
Une fois acidifié et extrait avec des solvants organiques immiscibles avec l'eau, on concentre, lave et recristallise le mélange réactionnel pour obtenir le composé correspondant acylé sur les groupes hydroxyles en C-16, C-17 et C-21.
La purification par les méthodes de lavage et de recristallisation utilisées permet d'obtenir une pureté supérieure à 95%, ce qui est utile pour une application comme produit intermédiaire dans le procédé de formation de l'acétal selon le procédé qui est l'objet de la présente invention.
où R1 = -CH3, -CH-CH3 et X-|=X2= H ou F CH3
Les composés représentés par les formules (I), comme III + IV, (II), comme V + vu, (ni) et (V) sont obtenus par hydrolyse des esters en C-16 et C-17 avec de l'acide chlorhydrique dissout dans le solvant utilisé en tant que véhicule pour la réaction en milieu anhydre et avec un catalyseur spécifique, pour conduire la réaction de cétalisation vers 1'épimère S ou vers un mélange des épimères R et S en présence de l'aldéhyde correspondant.
Les solvants généralement utilisés sont : le dioxanne, le chlorure de méthylène et le chloroforme, tous anhydres. Cependant, le dioxanne est le plus utilisé pour ce type de réaction. Le choix du solvant a une influence sur la proportion des épimères dans le mélange, comme des catalyseurs plus modérés dirigent la réaction vers la production d'un seul épimère, alors que des catalyseurs plus actifs fournissent un mélange d'isomères qui se rapproche du rapport 1 /1. Le choix du solvant peut légèrement altérer cette proportion. Selon les caractéristiques de rapport des épimères que l'on souhaite obtenir, les catalyseurs utilisés sont l'acide p-toluènesulfonique, qui donne 1'épimère S comme produit majeur en un rendement de 98-99%, et l'acide perchlorique dans une solution à 70% dans de l'acide acétique glacial, donnant un mélange des deux épimères R et S dans un rapport de 40/60 sans distinction.
Si on effectue la réaction sans catalyseur, les temps de réaction sont beaucoup plus longs, et par conséquent, il n'est pas pratique d'effectuer la réaction dans ces conditions; en plus, on obtient une quantité d'impuretés plus importante. Dans ce cas, on obtiendrait un des isomères à savoir 1'épimère S, présent comme portion majeure par rapport à 1'épimère R.
La réaction est effectuée sur les esters en C-16 et ΟΙ? par hydrolyse en présence d'acide chlorhydrique, avec réaction subséquente de l'aldéhyde dans ces positions, pour former l'acétal correspondant. Par conséquent, une hydrolyse sélective s'effectue, puisque l'ester en position C-21 n'est pas hydrolyse dans les conditions mentionnées, de sorte que l'on devrait choisir le triester pour garder le radical d'intérêt en position C-21.
dans laquelle R correspond à un radical acétyle ou isobutyle. R-j représente les radicaux suivants :
De même pour la formule (VIII)
dans laquelle R correspond à un radical acétyle ou isobutyle R-j représente les radicaux suivants:
On effectue la réaction à température ambiante (10-20°C), pourvu que la solubilité du triester utilisé le permette. Des températures supérieures à 25°C activent des réactions secondaires et la désacylation partielle de C-21.
Le temps de réaction fluctue entre 100 et 200 heures, selon les corticostéroïdes de départ, les agents d'acylation, et les aldéhydes utilisés, et il est nécessaire d'atteindre un équilibre entre la formation maximale de l'épimère ou mélange d'épimères et les réactions secondaires gui se produisent.
Une fois qu'on a neutralisé l'acide en excès, on extrait le produit brut avec du chlorure de méthylène, et la phase organique est séparée, puis concentrée sous vide. On cristallise le produit à partir d'éther éthylique/éther de pétrole et on le purifie finalement par un traitement sur une colonne chromatographique, en utilisant une résine séphadex LH-20 ou LH-60 comme phase stationnaire, et comme phase mobile, un mélange de solvants organiques, p.ex. heptane/éthanol, ou un mélange de solvants organiques et d'eau, dans une proportion gui peut aller de 90/10 à 98/2 pour le mélange heptane/éthanol et 70/30 pour le mélange éthanol/eau. Il peut également y avoir des procédures de purification subséquentes englobant un lavage ou une reprécipitation avec des solvants tels que du méthanol, de l'éthanol, de l'acétone, du dioxanne, de l'acétate d'éthyle, de l'eau, etc. En utilisant ces derniers un à la fois, ou des mélanges binaires ou ternaires tels que dioxanne/eau ou éthanol/acétone/eau, en proportions appropriées, on obtient des purifications de l'ordre de 99,5 à 99,9%. Ainsi dans notre cas, nous avons réalisé un procédé de purification avec des mélanges ternaires d'alcool éthylique/acétone/eau qui, par dissolution du produit dans des solvants organiques et précipitation subséquente par addition de la proportion correspondante en eau dans des conditions d'agitation très vigoureuses et très spécifiques, et un temps d'addition très lent, entre autres facteurs, résulte en une purification allant d'un point de départ de 85 à 90% à une pureté de 99,99 %.
La purification par chromatographie en colonne ne convient pas pour une production industrielle. Dans ce type d'opération, il y a des méthodes de purification industrielle fine que l'on peut utiliser et qui rendent le procédé d'obtention pour ce type de composé très complet.
Selon le site d'application, et avec le but d'atteindre une disponibilité optimale de l'ingrédient actif, on a préparé des formulations galéniques différentes pour une administration locale des composés · de la présente invention.
On atteint une disponibilité optimale pour des formulations percutanées avec un système de solvants basés sur le glycol (propylene glycol et 1,3-butanediol) seul ou en combinaison avec de l'eau. Il est également possible de dissoudre les stéroïdes complètement ou partiellement dans une phase lipophile, à l'aide d'un surfactant comme solubilisant. Des compositions percutanées existent sous forme d'onguent, de crème huile-eau, de crème eau-huile ou de lotion. Le principe actif peut être présent dans les compositions pharmaceutiques précédentes, en solution, en phase dispersée continue, ou comme solides micronisés.
Le système aérosol est conçu de manière à ce que chaque dose délivrée contient 10-1000 jug ( de préférence 20-250 jug) du stéroïde actif. Les stéroïdes les plus actifs sont administrés dans la partie inférieure de la gamme de dosage. Le stéroïde micronisé doit être sous forme de particules beaucoup plus petites que 5 pm. Dans l'aérosol sous pression, la substance est suspendue dans un mélange de gaz propulseurs soutenu par un agent dispersant, tel que le trioléate de sorbitan, l'acide oléique, la lécithine ou le sel sodique de l'acide dioctylsulfosuccinique. L'invention est davantage illustrée par les exemples suivants, qui ne sont pas limitatifs. Les poids moléculaires des produits correspondant ont été confirmé par spectrométrie de masse, et les points de fusion (incorrigés) ont été déterminés avec un appareil Buchi.
On a effectué les analyses par HPLC dans les conditions suivantes :
Appareil : Hewlett-Packard 1084 A Détecteur : UVD (243 nm vx. 430 nm)
Colonne : 200 x 4,6 mm
Phase stationnaire : Lichrosorb C18 (5 um)
Phase mobile : Ethanol: eau (0,5 ml/min)
Température : 35°C
Injection : 5 pi ethanol sol. à 2 mg/ml SYNTHESE DE DERIVES TRIACYLES EN C-16. C-17 ET C-21 EXEMPLE 1
Préparation de prégna 1,4-diène-3,20-dione 16,17,21-tris-(2-méthyl-1-oxo-propoxy) -11 -hydroxy (11 $ , 16 )
On met 30 ml de pyridine et 21,6 g d'anhydride isobutyrique (équivalent à 0,13 moles) dans un réacteur de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique; en agitant vigoureusement, on ajoute graduellement en portions 10 g (0,026 mole) de prégna-1,4-diène-3,20-dione, 11,16,17,21-tétrahydroxy (11 <]£> , 16 o(, ) à température ambiante. Le temps d'addition du corticostéroïde correspond à environ 25-30 minutes. Une fois qu'on a dissout ledit corticostéroïde à température ambiante, on continue d'agiter pendant un laps de temps allant de 1,5 à 2 heures, jusqu'à ce que l'estérification des groupes hydroxyles en C-21, C-16 et C-17 est complète. Quand la réaction est arrivée à son terme, on ajoute 150 ml d'une solution aqueuse de HCL à 10%, et on continue à agiter le mélange réactionnel pendant 30 minutes; ensuite on traite ledit mélange trois fois avec les 88 ml de chlorure de méthylène pour extraire le triester, et on lave la phase organique trois fois avec 100 ml d'eau chaque fois, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre pendant 12 heures et on la concentre sous vide dans un vaporisateur rotatif, et on obtient ainsi un produit brut qu'on traite avec 50 ml d'éther d'éthyle et 200 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60). On continue à agiter le précipité obtenu pendant 1 heure, et finalement on filtre et recristallise le produit avec de l'éther de pétrole (40/60)/éther d'éthyle 4/1 pour obtenir 13,3 g et une pureté de 97,5 - 98% . TLC: Toluène/acétate d'éthyle 30/40, Rf = 0,61.
EXEMPLE II
Préparation de prégna 1,4-diène-3,20 dione- 16,17,21-tris-(2-méthyl-1,oxo-propoxy)-6,9-difluoro-11 -hydroxy (6°{ , 11 β , 16 o( )
On place 80 ml de pyridine et 19,2 g (0,12 mole) d'anhydride isobutyrique dans un réacteur de 500 ml, et on introduit progressivement, en maintenant le mélange réactionnel à 40°C, 10 g (0,024 mole) de prégna 1,4-diène-3,20-dione-6,9-difluoro-11,16,17,21-tétrahydroxy (6* , 11 ß , 16 <* ) de façon à ce qu'on n'ajoute plus rien jusqu'à ce que la portion précédente soit dissoute. Le temps de dissolution de la fluocinolone est d'environ 2 heures. Après dissolution, on continue à agiter la solution pendant 3 heures à 40°C. La TLC du mélange réactionnel indique quand tout le corticostéroïde a réagi. Quand le temps indiqué est passé, on refroidi le produit et on ajoute 80 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% après refroidissement. On extrait le mélange réactionnel 4 fois avec 40 ml de chloroforme chaque fois, on lave l'extrait de chloroforme 4 fois avec 40 ml d'eau, et on sèche l'extrait sur MgSO/j. On le sèche alors dans un vaporisateur rotatif, et on le précipite et recristallise avec éther d'éthyle/éther de pétrole (fraction 40/60), obtenant un rendement de 12,1 g et une pureté de 95%.
Solvant TLC: toluène/acétate d'éthyle 30/40, Rf = 0,48.
EXEMPLE III
Synthèse de prégna 1,4-diène-3,20-dione, 16,17,21-tris-(acétyloxy)-l 1-hydroxy-(11 f , 16 o( )
Dans un réacteur de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique et d'un entonnoir d'addition, on a dissous 10 g (0,026 mole) de prégna 1,4-diène-3,20-dione-11,16,17,21-tétrahydroxy (11 'jft , 16c>£ ) dans 30 ml de pyridine en agitant vigoureusement. On introduit 13,5 g (0,13 mole) d'anhydride acétique de façon à ce que l'addition se fasse en 10 minutes et que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 20°C. Quand on a ajouté l'anhydride acétique, on continue à agiter pendant une heure. (L'analyse d'un échantillon par TLC ou HPLC indiquera la fin de la réaction par la disparition du corticostéroïde de départ). Le temps de réaction ne devrait pas aller au-delà de la période indiquée, pour éviter que le groupe hydroxyle en C-11 soit acylé. Quand la réaction est arrivée à son terme, on ajoute 130 ml d'une solution aqueuse d'HCL à 10%, en maintenant le mélange réactionnel pendant 30 minutes sous agitation. Ensuite, on ajoute 3 fois 75 ml de chlorure de méthylène (à chaque fois) pour extraire le triester formé. On lave 3 fois la solution de l'extrait organique avec 100 ml d'eau (à chaque fois), et on la maintient pendant 12-14 heures sur MgS04 anhydre pour sécher ladite solution.
Si on concentre l'extrait organique jusqu'à ce qu'il soit sec, on obtient une huile que l'on traite avec éther d'éthyle/éther de pétrole (fraction 40/60) 1/3. Le précipité obtenu est recristallisé à partir de chlorure de méthylène/éther de pétrole 1/4, pour obtenir 12,5 g de prégna 1,4-diène-3,20-dione-16,17,21-tris-(acétyloxy)-11- hydroxy (11 β , 16 o( ) d'une pureté de 98-98,5% .
EXEMPLE IV
Formation de prégna 1,4-diène-3,20-dione- 16,17,21-tris-(acétyloxy)-6,9-difluoro-11 -hydroxy- ( 6 ot , 11 'jO» , 16 ex! )
On a dissout 10 g de prégna 1,4-diène-3,20-dione-6,9-difluoro-11,16,17,21-tétrahydroxy-(6 οί , 11 jQ , 16 ) (0,024 mole) dans 110 ml de pyridine chauffée à 50°C pour faciliter la dissolution dans un réacteur de 500 ml, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, et d'un entonnoir d'addition; on refroidit le mélange, et quand le corticostéroïde est complètement dissout, on ajoute lentement 19,4 g (0,19 mole) d'anhydride acétique en agitant vigoureusement (45°C), on continue à agiter pendant 3 heures et puis pendant 1 heure à une température supérieure à 45°C. On peut quelque peu dépasser ces laps de temps. Une analyse d'un échantillon par TLC ou par HPLC indiquera la fin de la réaction. Ensuite, on introduit 300 ml d'une solution aqueuse d'HCJi à 10%, en continuant à agiter le mélange pendant 45 minutes; finalement, le triester formé est extrait 3 fois avec 80 ml de chlorure de méthylène (à chaque fois), et on laisse l'extrait organique sur MgS04· On évapore la solution jusqu'à siccité, et l'huile obtenue est traitée avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60) en agitant pendant 1 heure.
Le précipité obtenu est recristallisé dans éther d'éthyle/êther de pétrole 1/4, pour obtenir 11,8 g de prégna 1,4-diâne-3,20-dione-16,17,21-tris-(acétyloxy)-6,9-difluoro-11-hydroxy-(6 , 11 , 16e< ) avec une pureté de 96,5% .
La structure et les propriétés spectroscopigues significatives des composés dont on a décrit la synthèse dans les exemples précédents, sont données au tableau I. FORMATION DES DERIVES (22R.S) ET (22S)
EXEMPLE V
Synthèse de (22R,S)-prégna 1,4-diène-3,20-dione, 16,17-[(cyclohexyl-méthylidyne) bis (oxy)]-11-hydroxy-21-(2- méthyl-1 -oxo-propoxy ) - ( 11 *]f2> , 16 0/ )
Dans un réacteur de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique et d'un entonnoir d'addition, on met 55 ml de dioxanne anhydre, et on y dissout 8 g (0,014 mole) de prégna -1,4-diène-3,20-dione,16,17,21-tris- (2-méthyl-1-oxo-propoxy)-11-hydroxy-(11 p , ); ensuite on agite le mélange pendant 30 minutes, et on ajoute lentement 45 ml de dioxanne HCJt contenant HCjk gazeux à 13% , et finalement, on ajoute goutte à goutte 1 ml d'acide perchlorique à 70% dans de l'acide acétique glacial (qui prend une couleur rougeâtre), on laisse sous agitation pendant 190 heures, puis on chauffe à 40°C pendant 12 heures. Il est possible d'estimer si la réaction est complète avec un alèquot du produit de réaction, en analysant un échantillon par HPLC dans les conditions stipulées ci-dessous. Dès que le triester a disparu du mélange réactionnel, on considère que la réaction est arrivée à son terme; on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène, et on traite le mélange avec 500 ml de K2CO3 à 5% en solution aqueuse, en agitant vigoureusement dans un entonnoir à décantation, et on lave le mélange organique trois fois avec 80 ml d'eau (à chaque fois).
Quand elle a été décantée, la phase organique est laissée sur du MgS04 anhydre pour sécher, et elle est concentrée jusqu'à siccité dans un vaporisateur rotatif; on obtient une huile, qui après traitement avec 25 ml de chlorure de méthylène et 150 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60), donne 8,52 g de produit brut qui est purifié par recristallisation dans éther d'éthyle/éther de pétrole ou par passage à travers une colonne, avec une résine Séphadex LH-20 comme phase stationnaire et du chloroforme exempt d'éthanol comme phase mobile, pour obtenir 8 g de (22R, S)-prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17-[(cyclohexyl-méthylidyne)-bis(oxy)]-11-hydroxy-21-(2-méthyl-1 -oxo-propoxy )-(11 φ , 1 6 o( ) avec une pureté de 98,5 - 99 % et une proportion d'épimères de 45/55% à 50/50 %.
Le mélange d'épimères est séparé par HPLC préparative, utilisant une colonne 7 um Lichrosorb RP-18 (250 x 10 mm en 0) et éthanol/eau comme phase mobile, et obtenant l'épimère (22R) pratiquement sous forme pure et l'épimère (22S) d'une pureté supérieure à 99 %.
On peut également purifier le produit contenant le mélange (22R,S) sans avoir recours à la chromatographie en colonne, par une méthode décrite dans l'exemple qui suit.
EXEMPLE VI
Obtention de (22,S)-prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17-[[cyclohexyl-méthylidyne] bis (oxy)]-11-hydroxy-21-(2-méthyl-1-oxo-propoxy)-(11 φ , 16©( )
On place 55 ml de dioxanne anhydre dans un réacteur de 500 ml et on y dissout 8g (0,014 mole) de prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17,21 -tris-(2-méthyl-1-oxo-propoxy)-11-hydroxy-(11 |2) , 16 o( ) et 4,3 g (0,038 mole) de carbaldéhyde de cyclohexane, ajoutant ensuite 1 g d'acide p-toluène-suifonique et 50 ml de dioxanne-HCZ (contenant HCL gazeux à 13 %), que l'on introduit lentement sur une période de 30 minutes. On continue à agiter pendant 200 heures, et on peut estimer la fin de la réaction en analysant le mélange par HPLC dans les conditions indiquées ci-dessous. Quant l'acétal est formé, on ajoute 200 ml de CL2CH2 au mélange réactionnel et on le traite avec 500 ml d'une solution aqueuse de K2CO3 à 5 % pour éliminer l'acidité. Après cette neutralisation, on lave le produit trois fois avec 80 ml d'eau; on sèche la solution sur MgSC>4 et on la porte à siccité totale dans un vaporisateur rotatif. L'huile qu'on obtient est traitée avec 25 ml de CL2CH2 et 50 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60). Le solide qu'on a recueilli, à savoir 5,3 g, est purifié par la méthode décrite ci-dessous.
On dissout 5,2 g de produit brut dans 300 ml d'éthanol à 96° éthanol et 50 ml d'acétone dans un ballon de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique puissant et d'un entonnoir d'addition. On ajoute lentement goutte à goutte 80 ml d'eau en agitant vigoureusement de sorte que le procédé d'addition se termine dans les 6 heures. Quand toute l'eau a été ajoutée, on agite le précipité formé pendant 2 heures, on le filtre et on le lave avec de l'eau, et le produit est séché dans un four à 40° C, pour obtenir 4,5 g de (22S)-prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17-[(cyclohexyl-méthylidyne)-bis-(oxy)]-11-hydroxy-21-(2-méthyl-l-oxo-propoxy)-(11 ψ) , 16o6 ) d'une pureté supérieure à 99 % .
Cette méthode peut être étendue, avec de petites variations, à la purification des composés restants, et ne se limite pas aux exemples donnés. Il est également possible d'effectuer une purification en colonne en utilisant du Séphadex LH-20 comme phase stationnaire et du chloroforme exempt d'éthanol comme phase mobile. Durant cette purification, on obtient une première fraction très pure de l'épimère S et une seconde fraction dans laquelle le rapport d'isomères R et S peut se trouver dans la gamme 2/98% , respectivement.
EXEMPLE VII
Formation de (22R,S) prégna 1,4-diène-3,20-dione -21-(acétyloxy)-11-hydroxy-16,17-(pentylidène)-bis(oxy)-(11 p ,16 oi )
On dissout 8 g (0,016 mole) de prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17,21-tris-(acétyloxy)-11-hydroxy-(11 ,16 U ) dans 60 ml de dioxanne anhydre dans un ballon de 500 ml, équipé d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique, d'un entonnoir d'addition et d'un bain d'eau; ensuite on y ajoute 4 g (0,046 mole) de valéraldéhyde ainsi que, lentement, goutte à goutte, en agitant vigoureusement, 60 ml de dioxanne HCJi· (contenant HCÊ- gazeux a 13 %). Quand l'addition de dioxanne est terminée, on ajoute 1 ml d'acide perchlorigue à 70 % dans de l'acide acétique glacial et on chauffe le produit à 50° C pendant 200 heures. Une analyse d'un échantillon par TLC ou HPLC indiquera quand la réaction est arrivée à son terme par l'apparition de deux pics des épimères et la disparition du triester de la réaction. Après achèvement de la cétalisation, on ajoute 175 ml de chloroforme, en agitant vigoureusement le mélange dans un entonnoir de séparation avec 510 ml d'une solution aqueuse de K2CO3 à 5 %. Si le pH de la phase organique reste en-dessous de 6, on effectue un traitement supplémentaire avec une solution aqueuse de K2CO3 jusqu'à ce que l'acidité en excès soit éliminée. On lave la phase organique trois fois avec 100 ml d'eau (à chaque fois) et on la laisse pendant 14 heures sur MgS04; la phase organique filtrée est alors portée jusqu'à siccité dans un vaporisateur rotatif et on obtient une huile qui donne 6,5 g d'un produit solide sous forme brute si elle est traitée avec 50 ml d'éther éthylique et 170 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60).
On effectue le procédé suivant pour purifier ce produit:
On met un mélange de 39 ml d'acétone, 65 ml d'éthanol à 96°, et 104 ml d'eau dans un ballon de 250 ml et on y met en suspension 6,5 g du produit brut précédemment obtenu en agitant vigoureusement et on continue à agiter pendant 3 heures; le produit est alors filtré, lavé avec de l'eau et séché dans un four à 45°C, pour obtenir 5,7 g de (22R,S)-prégna-1,4-diène-3,20-dione-21-(acétyloxy)-11-hydroxy-16,17-(pentylidène)-bis-(oxy)-(11 ƒ!> ,16 ) avec une pureté de 99,5 %. Le rapport épimères R/S est de 45/55.
La séparation des épimères se fait de manière semblable aux caractéristiques indiquées dans l'exemple V.
EXEMPLE VIII
Formation de (22S)-prégna 1,4-diène-3,20-dione-21-(acétyloxy)-1l-hydroxy-16,17-(pentylidène)-bis-(oxy)-(11 p ,16 (X )
Dans un réacteur de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique et d'un entonnoir d'addition, on dissout 8 g (0,016 mole) de prégna-1,4-diène-3,20-dione-1 6,17,21-tris-(acétyloxy)-11-hydroxy-(11 p ,16 ot ) dans 65 ml de dioxanne anhydre et on y introduit ensuite 4 g (0,046 mole) de valéraldéhyde et 1,2 g d'acide p-toluène-suifonique, suivi d'une addition goutte à goutte, en agitant vigoureusement, de 60 ml dioxanne-HCL (avec HCL 13% en poids). Quand l'addition de ce mélange est arrivée à son terme, on continue à agiter le produit à 50°C pour un laps de temps nécessaire à faire disparaître le triester du mélange réactionnel. La réaction est suivie d'une HPLC, où la formation de l'épimère S est parfaitement représentée, la chromatographie sur couche mince ne révèle que l'élimination du triester, de sorte qu'il est conseillé d'utiliser la première méthode. Le temps de réaction varie entre 100 et 150 heures. On traite alors le mélange réactionnel avec 120 ml de chloroforme et 60 ml de chlorure de méthylène. La solution organique est traitée avec une solution de K2CO3 à 5 % pour éliminer l'acidité en excès et lavée trois fois avec de l'eau; l'eau résiduaire est éliminée en laissant le tout reposer sur MgS04 anhydre. On porte la phase organique à siccité, et le produit brut sous forme d'une huile est traité avec un mélange de 25 ml d'éther éthylique, 25 ml de chlorure de méthylène, et 175 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60).
On obtient 4,5 g de produit solide, que l'on purifie selon la méthode suivie dans l'exemple précédent.
EXEMPLE IX
Formation de (22R,S)-prégna 1,4-diène-3#20-dione-16,17-(cyclohexyl méthylidine)-bis-(oxy)-6,9-difluoro-11-hydroxy-21-(méthyl-1-oxo-propoxy)-(11 'p ,16 ^ )
Dans un réacteur de 500 ml équipé d'un bain d'eau, d'un entonnoir d'addition et d'un agitateur mécanique, on place 100 ml de dioxanne anhydre chauffés dans un bain d'eau à 35 °C, on ajoute sous agitation 8,8 g (0,014 mole) de prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17,21 -tris-(2-méthyl-1-oxo-propoxy)-6,9-difluoro-11-hydroxy-(6 oi ,11 ^ ,16 o( ) en petites portions (on ne devrait pas ajouter une portion du triester jusqu'à ce que la portion précédente ne soit complètement dissoute). Quand toute la quantité de triester a été ajoutée et s'est complètement dissoute, on garde le produit entre 15-18°C pendant quelques minutes, tout en agitant, et on ajoute 4,5 g (0,04 mole) de carbaldéhyde de cyclohexane et 1,1 ml d'acide perchlorique à 70 % dans de l'acide acétique glacial. Finalement, on ajoute lentement 50 ml de dioxanne anhydre contenant 13-14 % en poids HCL gazeux et on continue à agiter à température ambiante pendant un temps nécessaire à la disparition du triester du mélange réactionnel. Quand la réaction est arrivée a son terme, on ajoute 250 ml de chloroforme ; on traite le mélange trois fois dans un entonnoir à décantation avec 250 ml d'une solution aqueuse de K2CO3 à 5% chacune et on lave encore trois fois avec 100 ml d'eau chaque fois. On garde la phase organique sur MgS04 anhydre ou un autre dessiccateur approprié; la solution organique est concentrée à environ 1/5 de son volume et est traitée avec 300 ml d'acétate d'éthyle, en continuant à agiter le mélange pendant 2 heures à 30°C. Ensuite la solution est refroidie et laissée pendant la nuit à -10°C. Finalement, on la concentre jusqu'à siccité, et on traite l'huile obtenue avec 50 ml d'éther éthylique et 180 ml d'éther de pétrole.
La solution est gardée à froid pendant 24 heures, pour donner un précipité de 7,5 g de (22R,S)-prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17-(cyclohexylméthylidine)-bis-(oxy)-6,9-difluoro-11-hydroxy-21-(méthy1-1-oxo-propoxy)-(11 f,16 U, )· On peut purifier ce produit par la méthode indiquée dans l'exemple VII, et on obtient de cette façon 7 g d'une pureté de 99 - 99,5 % et une proportion d'épimères R/S d'environ 40/60 %.
On peut séparer les épimères selon les caractéristiques indiquées dans l'exemple V.
EXEMPLE X
Formation de (22S)-prégna-1,4 diène-3,20-dione-16,17-[(cyclohexylméthylidine)-bis-(oxy)]-6,9-difluoro-11-hydroxy-21-(2-méthyl-1-oxo-propoxy-(11 ^},16 (){/ )
Dans un réacteur de 1 litre équipé d'un bain d'eau, d'un condenseur à reflux, d'un purgeur Dean-Stark, d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un entonnoir d'addition, on place 120 ml de chloroforme anhydre, 4,5 g (0,04 mole) de carbaldéhyde de cyclohexane et 1 g d'acide p-toluènesulfonique. En agitant vigoureusement on ajoute sous forme de petits aliquots 8,8 g (0,014 mole) de prégna-1,4-diène-3,20-dione-16,17,21-tris-(2-méthyl-1-oxo-propoxy) -6,9 -dif luoro- 1 1 -hydroxy (6 0( , 11 *]& ,16 o£ ), de manière à ce qu'on n'ajoute pas d'aliquot nouveau avant que 1'aliquot précédent ne soit dissout. Finalement, on ajoute 100 ml de chloroforme contenant HCL gazeux dissout en proportion approximative de 10 % en poids, et on continue à agiter vigoureusement le produit pendant 5 heures à température ambiante. Ensuite, le produit est maintenu sous reflux très modéré (l'eau est recueillie dans le purgeur Dean-Stark pendant le procédé) pendant le temps nécessaire pour que la réaction arrive à son terme, c.-à.-d., jusqu'à ce que le triester ait disparu de la masse réactionnelle. On peut vérifier ceci en prenant un petit échantillon du réacteur, la neutralisant d'abord, et puis on estime la fin de la réaction par HPLC.
Il est recommandé d'ajouter 10-15 ml de chloroforme-acide chlorhydrique supplémentaire pendant le procédé.
On ajoute 200 ml de chlorure de méthylène au mélange réactionnel; on traite le mélange trois fois avec 200 ml d'une solution aqueuse de K2CO3 à 5 %., et ensuite on lave trois fois avec 80 ml d'eau à chaque fois. On laisse la solution organique pendant la nuit, la séchant avec MgS04 anhydre ou un autre dessiccateur approprié, on la porte jusqu'à siccité, et on traite l'huile obtenue avec 200 ml de toluène pendant 2 heures sous agitation. L'huile est recueillie par décantation et diluée dans 50 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'éther tert-méthyl-butylique, et on a précipité la solution obtenue avec 75 ml d'éther de pétrole (fraction 40/60), en augmentant la quantité dudit éther (si nécessaire) jusqu'à ce que la précipitation soit complète. Il est recommandé d'ajouter l'éther de pétrole lentement sous agitation. Le produit solide recueilli, à savoir 7,2 g est purifié par le procédé suivant. On dissout 7,2 g du produit obtenu précédemment dans un ballon qui contient 150 ml d'éthanol à 96°C et 200 ml d'acétone; en agitant vigoureusement, on ajoute lentement, goutte à goutte, 200 ml d'eau, de sorte que l'eau est complètement ajoutée dans 6 à 7 heures. On agite le précipité formé pendant 2 heures, après quoi le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau et séché dans un four à 40 - 45°C, pour obtenir 6,5 g de prégna-1,4~diène-3,20-dione, 16,17-[(cyclohexylméthylidine)-bis(oxy)-6,9-difluoro-11-hydroxy-21-(2-méthyl-1-oxo-propoxy)-(11 fl ,16 oO ) d'une pureté supérieure à 99 %. Le rapport d'isomères R/S correspond à 1/99 %, respectivement.
Un procédé semblable est celui suivi pour la formation des différents acétals de prégna-1,4-diène-3,20-dione,11, 1 6,17,21-tétrahydroxy-( 11 fl ,160, prégna-1,4-diéne-3,20-dione-6,9-dif luoro-11 -1 6-1 7,21 -tétrahydroxy-( 6 ¢2 ,11^,16¾^ avec le valéraldéhyde, le carbaldéhyde de cyclohexane, la benzaldéhyde, et l'isovaléraldéhyde pour la formation des esters (22R,S)-(22S) en position 21, des composés correspondants et il est possible de séparer les (22R) et (22S) du mélange par HPLC préparative.
La structure des composés et leurs propriétés spectroscopiques les plus significatives sont reprises au tableau II. EXEMPLES DE PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES Les exemples suivants, non-limitatifs, illustrent les formulations prévues pour une administration sous différentes formes locales. La quantité de stéroïde actif dans les formulations thépercutanées sont normalement de 0,001 à 0,2 % (w/w), et de préférence 0,01 - 0,1 % (w/w).
Formulation 1, onguent stéroïde micronisé 0,025 g paraffine liquide 15 g paraffine blanche a.d. 100,0 g
Formulation 2, onguent stéroïde 0,025 g propylene glycol 6,0 g
Arlucel 83 (sesquioléate de sorbitan) 6,0 - g paraffine liquide 15,0 g paraffine blanche a.d. 100,0 g
Formulation 3, crème o/w stéroïde 0,025 g alcool cétylique 7,0 g monostéarate de glycéryl 4,0 g paraffine molle 15,0 g polyglycol 1500 3,0 g acide citrique 0,1 g citrate de sodium 0,2 g propylene glycol 20,0 g eau a.d. 100,0g
Formulation 4, crème o/w stéroïde micronisé 0,025 g paraffine molle 20,0 g paraffine liquide 5,0 g alcool cétylique 5,0 g
Tween 65 3,0 g
Span 60 1,0g acide citrique 0,1 g acide sorbique 0,2 g citrate de sodium 0,2 g eau a.d. 100,0 g
Formulation 5, crème w/o stéroïde 0,025 g paraffine molle 35,0 g paraffine liquide 8,0 g
Arlacel 83 5,0 g acide sorbique 0,2 g acide citrique 0,1 g citrate de sodium 0,2 g eau a.d. 100,0g
Formulation 6, lotion stéroïde 0,025 g isopropanol 50,0 ml
Carbopol 940 0,5 g
NaOH q.s. eau a.d. 100,0 g
Formulation 7, suspension injectable stéroïde micronisé 0,05-10 mg carboxyméthylcellulose de sodium 7 mg chlorure de sodium 10 mg
Tween 80 0,5 mg alcool benzylique 8 mg eau pour injection 1,0 ml
Formulaton 8, aérosol sous pression pour inhalation orale et nasale stéroïde micronisé 0,1 % w/w triolêate de sorbitan 0,7 % w/w trichlorofluorométhane 24,8 % w/w dichlorotétrafluorométhane 24,8 % w/w dichlorodifluorméthane 49,6 % w/w
Formulation 9, solution pour atomisation stéroïde 7,0 mg propylene glycol 5,0 g eau a.d 10,0 g
Formulation 10, poudre pour inhalation une capsule remplie avec un mélange de stéroïde micronisé 0,1 g lactose 20 mg la poudre est inhalée grâce à un dispositif approprié.
ESSAIS PHARMACOLOGIQUES
Tous les stéroïdes décrits dans cette invention sont des composés pharmacologiquement actifs. L'activité glucocorticoïde de ces produits a été étudiée en comparaison avec celle du budesonide: prégna-1,4-diène- 3,20-dione,16,17-butylidène bis(oxy)-11-21-dihydroxy- (11$,160U. L'action pharmacologique sur les acétonides, l'acétonide de triamcinolone et le flunisolide a également été étudiée.
On a criblé les effets anti-inflammatoires des composés par l'essai biologique granulome, sur pastilles de coton pour l'identification de composés du zinc. (Mei et al., Experimentia 6, 469, 1950). On a utilisé des rats mâles Wistar, avec un poids entre 90 et 120 g, à un taux de 10 animaux par groupe, qu'on a auparavant identifiés et mis en cages individuelles. Les animaux avaient libre accès à la nourriture et à l'eau pendant tout le procédé.
On a préparé des pastilles de coton pesant exactement 20 mg, on les a stérilisées pendant 2 heures à 160°C, trempées avec 50 ul de solution du produit ou avec un solvant avant l'implantation, et on a évaporé ultérieurement le solvant avant l'application. On a effectué l'implantation par voie sous-cutanée dans la zone axillaire des animaux qui ont été précédemment anesthésiés avec de l'éther (pastille de l'axillaire droit avec le produit, pastille de l'axillaire gauche avec du solvant). On a utilisé comme témoins des animaux chez lesquels on a implanté des pastilles sans produit.
On a appliqué le médicament en solution alcoolique à 4 concentrations de dosage. Quand les pastilles ont été implantées, on a gardé les animaux dans des conditions d'élevage normales, isolés pendant 7 jours et puis on les a pesés, après quoi on les a tués par exsanguination.
On a effectué une extraction et on a pesé le thymus et les glandes surrénales chez tous les animaux et on a fait une détermination fluorométrique des concentrations de cortisole dans le plasma. La demanderesse considère que la variation dans ces paramètres est indicative pour l'activité glucocorticoïde systémique des produits.
On a déterminé l'activité locale par effet inhibiteur sur le poids du granulome induit sur pastilles de coton; on a extrait et pesé les granulomes (pastilles ainsi que le tissu connectif les entourant, séchés pendant 24 heures dans un four à 60°C, et pesés).
Les résultats sont donnés aux tableaux Ilia et Illb. Une ED50 anti-inflammatoire (effet local), ED50 d'inhibition du thymus (effet systémique), indice thérapeutique (ED50 systémique / ED50 locale), et l'indice thérapeutique par rapport au budesonide (=1).
On a calculé toutes les valeurs ED5q à partir des lignes de régression linéaire avec les limites de confiance.
Les produits qui sont l'objet de la présente invention ont montré, dans les études pharmacologiques effectuées, un effet systémique faible par rapport à l'activité pharmacologique locale trouvée. La différence devient encore plus évidente quand on compare les produits de référence, à savoir budesonide, flunisolide, et acétonide de triamcinolone; une activité pharmacologique locale efficace ainsi qu'une réponse glucocorticoïde systémique faible se manifestent dans ce cas.
TABLEAU I
TABLEAU II
* = Solution à 5% en > ** - Ref. TMSCI3CD
TABLEAU III
Activité pharmacologique locale et effets glucocorticoïdes systémiques exprimés en ED50 ^g/pastille
Claims (15)
- Dans les revendications:
- 1. Composé de la formule(I) I sous forme d'un mélange stéÆisomérigue des épimères R et S en termes de l'orientation des substituants sur l'atome de carbone en position 22, dans laquelle : R-| représente un membre choisi du groupe comprenant -CH2-CH2-CH2-CH3 ,,R2 représente un membre choisi du groupe comprenant
- 2. Composé selon la revendication 1 sous forme de 1'épimère (22S).
- 3. Composé selon la revendication 1 sous forme de 1'épimère (22R).
- 4. Composé de formule(II) sous forme d'un mélange stéroisomérique des épimères R et S en termes de l'orientation des substituants sur l'atome de carbone en position 22, dans laquelle : R-j représente un membre choisi dans le groupe comprenant -ch2-ch2-ch2-ch3 ,,R2 représente un membre choisi dans le groupe comprenant
- 5. Composé selon la revendication 4 sous forme de l'épimère (22S).
- 6. Composé selon la revendication 4 sous forme de l'épimère (22R).
- 7. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) et (II) compétents pour l'hydrolyse-cétalisation des composés de formule:(VII)(VIII) R est un membre choisi du groupe comprenantavec un solvant anhydre choisi dans le groupe comprenant le dioxanne, le chlorure de méthylène, et le chloroforme, ledit solvant contenant en dissolution environ 10 à environ 15 % en poids d'acide chlorhydrique gazeux, pour hydrolyser sélectivement les groupes esters en position C-16 et C-17 successivement pour former dans le même mélange réactionnel avec les aldéhydesrrdes composés de formule (VII) et les aldéhydestrdes composés de formule (VIII), les acétals correspondant en position C-16, C-17 ci-dessus mentionnés. On effectue cette réaction à température ambiante, avec de l'acide perchlorique comme catalyseur et en obtenant un mélange des épimères (22R) et (22S) en proportion indistincte entre 40 % et 60 %. On purifie ce mélange par un procédé caractérisé par la dissolution du produit brut dans un mélange éthanol/acétone 5/3 (v/v) en raison de 5 g de corticoïde par 80 ml d'un mélange de solvants ci-dessus mentionnés, et on recristallise avec 80 ml d'eau ajoutés durant 6 heures sous agitation très forte.
- 8. Procédé pour la préparation des composés de formules(I)(ri) dans lequel lesdites formules représentent les épimères correspondant au centre asymétrique en position C-22, où Ri = -CH2-CH2-CH2-CH3 ,,irR3 = -ch2-ch2-ch2-ch3représentent lesdits radicaux, compétents pour l'hydrolyse-cétalisation des composés de formules(VII) o(VIII) où R représente les radicaux:avec un solvant anhydre choisi dans le groupe comprenant le dioxanne, le chlorure de méthylène, et le chloroforme, ledit solvant contenant en dissolution environ 10 à environ 15% en poids d'acide chlorhydrique gazeux, pour hydrolyser sélectivement les groupes esters en position C-16 et C-17, faisant réagir lesdits produits hydrolysés avec des aldéhydes choisis du groupe comprenantrpour les composés de formule (VII) et les aldéhydespour les composés de formule (VIII), à savoir les acétals en position C-16, C-17 correspondants, ci-dessus mentionnés. On effectue cette réaction à température ambiante, avec l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur et on obtient l'épimère (22S) correspondant. Ce mélange est purifié par un procédé caractérisé par la dissolution du produit brut dans un mélange éthanol/acétone 5/3 (v/v) à raison de 5 g de corticoïde par 80 ml de mélange de solvants ci-dessous mentionnés, et une recristallisation i avec 80 ml d'eau ajoutés durant 6 heures sous agitation très forte.
- 10. Composé selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6 en tant que médicaments anti-inflammatoires. 11 . Application thérapeutique des composés selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6 basée sur une activité pharmacologique anti~inflammatoire et caractérisé par : - un effet glucocorticoïde systémique faible - une activité pharmacologique locale plus grande que celle des références standards - des indications thérapeutiques supérieures à celles trouvées pour des composés de référence
- 12. Agent médicinal avec une activité pharmacologique glucocorticoïde locale, selon la revendication 11, caractérisé en ce gu'il contient comme ingrédient actif un composé selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6 sous forme d'un mélange diastéroisomérique ou comme épimères (22R) ou (22S).
- 13. Différentes préparations pharmaceutiques, décrites ci-inclue comme exemples qui ne sont pas destinés à limiter l'invention en aucune façon, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un composé selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6 et des excipients appropriés pour chacune.
- 14. Méthode pour le traitement et le contrôle de conditions inflammatoires chez les mammifères, englobant les humains, caractérisée par une administration locale de doses efficaces du composé selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6.
- 15. Les revendications 1 à 14 dans cette formule d'application revendiquent différents composés, un procédé pour leur obtention, des préparations pharmaceutiques qui les contiennent et leur emploi thérapeutique pour le traitement et le contrôle des conditions inflammatoires.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57894290A | 1990-09-07 | 1990-09-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LU88001A1 true LU88001A1 (fr) | 1992-06-01 |
Family
ID=24314964
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU88001A LU88001A1 (fr) | 1990-09-07 | 1991-09-04 | Nouveaux esters pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetal-21,procede pour leur preparation,et methodes pour le traitement des conditions inflammatoires |
LU91205C LU91205I2 (fr) | 1990-09-07 | 2005-11-09 | Ciclesonide et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables (alvesco) |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU91205C LU91205I2 (fr) | 1990-09-07 | 2005-11-09 | Ciclesonide et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables (alvesco) |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5482934A (fr) |
JP (1) | JP3292928B2 (fr) |
KR (1) | KR100193085B1 (fr) |
AT (1) | AT402930B (fr) |
AU (1) | AU649472B2 (fr) |
BE (1) | BE1005876A5 (fr) |
BR (1) | BR1100860A (fr) |
CA (1) | CA2050812C (fr) |
CH (1) | CH683343A5 (fr) |
DE (2) | DE4129535C2 (fr) |
ES (1) | ES2034893B1 (fr) |
FR (1) | FR2666585B1 (fr) |
GB (1) | GB2247680B (fr) |
GR (1) | GR1001529B (fr) |
HK (1) | HK1005881A1 (fr) |
IT (1) | IT1251376B (fr) |
LU (2) | LU88001A1 (fr) |
NL (2) | NL194917C (fr) |
PT (1) | PT98897B (fr) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA26230A (uk) * | 1990-03-02 | 1999-07-19 | Глексо Груп Лімітед | Іhгалятор для спільhого використаhhя з лікувальhим блоком і лікувальhий блок |
SK280967B6 (sk) | 1990-03-02 | 2000-10-09 | Glaxo Group Limited | Inhalačný prístroj |
US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
CZ287877B6 (cs) * | 1993-04-02 | 2001-03-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Prednisolonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
CA2185015C (fr) * | 1994-03-09 | 2007-05-08 | Beate Gutterer | Nouveaux composes silyles et leur utilisation |
DE19635498A1 (de) | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
SE9604751D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Ab | New therapy |
US6120752A (en) * | 1997-05-21 | 2000-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids |
US6264923B1 (en) | 1998-05-13 | 2001-07-24 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol formulation of ciclesonide and related compounds |
US20040121014A1 (en) * | 1999-03-22 | 2004-06-24 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
DE10055820C1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-07-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids |
IL155274A0 (en) | 2000-11-10 | 2003-11-23 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 16,17[(cylohexylmethylen)bis(oxy)]-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dione |
ITMI20020148A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Nicox Sa | Nuovi corticosteroidi |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US8871241B2 (en) * | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
NZ538954A (en) | 2002-08-30 | 2007-04-27 | Altana Pharma Ag | The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
WO2004033478A2 (fr) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Sepracor Inc. | Formes modifiees par l'acide gras des glucocorticoides |
EP1572217B1 (fr) | 2002-12-12 | 2008-08-20 | Nycomed GmbH | Medicament combine de r,r-formoterole et ciclesonide |
MY143936A (en) | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
CN100404545C (zh) * | 2003-03-27 | 2008-07-23 | 尼科梅德有限责任公司 | 具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法 |
GB0312148D0 (en) | 2003-05-28 | 2003-07-02 | Aventis Pharma Ltd | Stabilized pharmaceutical products |
AU2004246819A1 (en) | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Nycomed Gmbh | Formoterol and ciclesonide combination |
GB0315889D0 (en) * | 2003-07-08 | 2003-08-13 | Aventis Pharma Ltd | Stable pharmaceutical products |
AU2004268847A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
CA2538202C (fr) * | 2003-09-15 | 2013-01-15 | Altana Pharma Ag | Utilisation de ciclesonide dans le traitement de maladies intestinales inflammatoires |
PT1670482E (pt) * | 2003-09-16 | 2014-03-12 | Takeda Gmbh | Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias |
US20070259874A1 (en) * | 2003-11-26 | 2007-11-08 | Palle Venkata P | Phosphodiesterase Inhibitors |
PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
WO2005102354A1 (fr) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Altana Pharma Ag | Utilisation de ciclesonide pour le traitement des maladies respiratoires chez des patients fumeurs |
CN100338089C (zh) * | 2004-08-12 | 2007-09-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种哮喘病治疗药物环索奈德的新的制备方法 |
WO2006027377A1 (fr) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Combinaison de ciclesonide et d'inhibiteur de syk et procedes d'utilisation |
CN100345864C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-10-31 | 天津药业研究院有限公司 | 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体 |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
BRPI0611567A2 (pt) * | 2005-06-14 | 2016-11-16 | Gilead Sciences Inc | composto e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processo para síntese dos compostos, e formulação aerossol, e, uso de pelo menos uma pró-droga mútua de fenilfosfato |
CN1325508C (zh) * | 2005-06-21 | 2007-07-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一锅法制备泼尼松龙衍生物 |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
US20080221073A1 (en) * | 2005-09-02 | 2008-09-11 | Francesca Benedini | Nitrooxy Derivatives of Glucocorticoids |
EP1934219A1 (fr) | 2005-09-16 | 2008-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridines substituees en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiesterase |
JP2009512676A (ja) | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン性受容体アンタゴニストの医薬組成物 |
EP1948167A1 (fr) * | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Compositions d'inhibiteurs de la phosphodiesterase de type iv |
WO2007056181A2 (fr) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Sicor, Inc. | Procede perfectionne destine a la preparation de ciclesonide |
EP1904514A2 (fr) * | 2006-02-08 | 2008-04-02 | Sicor, Inc. | Formes cristallines de ciclesonide |
US20070232578A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-10-04 | Pierluigi Rossetto | Crystalline forms of ciclesonide |
ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
WO2008015696A2 (fr) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Procédé pour préparer le ciclésonide |
EP2069355A4 (fr) | 2006-07-19 | 2010-03-24 | Astrazeneca Ab | Nouveaux composés spiropipéridine tricycliques, leur synthèse et leur usage comme modulateurs de l'activité du récepteur chemokine |
CA2661299A1 (fr) * | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Acides carboxyliques a substitution beta-hydroxy et amino en tant qu'inhibiteurs de la metalloprotease matricielle |
WO2008062450A2 (fr) * | 2006-09-18 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphes cristallins de ciclésonide |
EP2392584A1 (fr) | 2006-09-19 | 2011-12-07 | Cipla Limited | Forme C cristalline du solvate de méthanol ciclésonide |
US20100029728A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
AU2007298549A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
US20100113510A1 (en) | 2006-12-19 | 2010-05-06 | Rhonan Ford | Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists |
ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
EP1958947A1 (fr) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 4 |
WO2008111009A1 (fr) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dérivés de pyrazolo[3,4-b]pyridine comme inhibiteurs de phosphodiestérases |
AU2008224541B2 (en) * | 2007-03-14 | 2013-08-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
EP2022796A1 (fr) * | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Nycomed GmbH | Ciclésonide amorphe |
US20090075959A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ciclesonide |
ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
EP2096105A1 (fr) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Dérivés de 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phénol en tant qu'antagonistes du récepteur adrénergique b2 |
WO2009112557A2 (fr) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Farmabios S.P.A. | Procédé pour la préparation de dérivés de prégnane |
EP2111861A1 (fr) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions d'inhibiteurs de type IV de la phosphodiestérase |
EP2300464A1 (fr) | 2008-05-13 | 2011-03-30 | AstraZeneca AB | Dérivés de quinuclidine utilisés comme antagonistes des récepteurs muscariniques m3 |
AU2009247021B2 (en) * | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical product comprising a muscarinic receptor antagonist and a beta2-adrenoceptor agonist |
CN102105448B (zh) | 2008-05-27 | 2013-11-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途 |
US20100120737A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-13 | Martin Feth | Amorphous ciclesonide |
WO2010067102A1 (fr) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Dérivés de diazaspiro[5.5]undécane et composés associés utilisés comme antagonistes des récepteurs muscariniques et agonistes des récepteurs bêta adrénergiques dans le traitement des affections pulmonaires |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
AU2010221972B2 (en) * | 2009-03-09 | 2012-07-05 | Mikasa Seiyaku Co., Ltd. | Steroid compound |
EP2228368A1 (fr) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Procédé de fabrication de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-ph2nyl2thoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy2thyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one |
BR122022005637B1 (pt) | 2009-10-01 | 2023-03-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc | Composição farmacêutica líquida não aquosa |
GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
WO2011079232A1 (fr) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Psivida Us, Inc. | Dispositifs d'administration à libération prolongée |
WO2011093814A2 (fr) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Compositions pharmaceutiques combinées comprenant du formotérol et du ciclésonide |
WO2011136752A1 (fr) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | Composition pharmaceutique combinée comprenant du carmotérol et du ciclésonide pour le traitement de maladies respiratoires |
CN102477064B (zh) * | 2010-11-23 | 2014-06-11 | 天津金耀集团有限公司 | 一种制备环索奈德的16,17缩酮中间体 |
EP2744479A1 (fr) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Takeda GmbH | Produit aérosol pharmaceutique pour l'administration par inhalation orale ou nasale |
EP2578570A1 (fr) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Nouveau procédé de fabrication de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phényléthoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyéthyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via de nouveaux intermédiaires de synthèse |
WO2013109212A1 (fr) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Formulations en poudre sèche comprenant de la ciclésonide |
US9109005B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing of ciclesonide |
EP2641900A1 (fr) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Nouvelles formes polymorphes de héminapadisylate de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phényléthoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyéthyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one en tant qu'agoniste du récepteur adrénergique ß2 |
WO2014007781A2 (fr) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions d'inhalation |
US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
US20150165037A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
US10105316B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
WO2015034678A2 (fr) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticostéroïde contenant des compositions de comprimés se désintégrant par voie orale pour œsophagite à éonisophiles |
US10233210B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-03-19 | Coral Drugs Pvt. Ltd. | Process for preparation of glucocorticoid steroids |
TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
CN106749493A (zh) * | 2017-01-09 | 2017-05-31 | 河南利华制药有限公司 | 一种哈西奈德中间体的制备工艺 |
US11756656B2 (en) | 2018-06-14 | 2023-09-12 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition |
WO2021209563A1 (fr) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Composés destinés à être utilisés dans le traitement d'infections virales par un coronavirus associé au syndrome respiratoire |
WO2024020164A2 (fr) * | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Firefly Bio, Inc. | Agonistes du récepteur des glucocorticoïdes et leurs conjugués |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3197469A (en) * | 1958-08-06 | 1965-07-27 | Pharmaceutical Res Products In | 16, 17-acetals and ketals of 6-halo-16, 17-dihydroxy steroids of the pregnane seriesand intermediates therefor |
US3079384A (en) * | 1960-10-10 | 1963-02-26 | Olin Mathieson | C-ring substituted 6alpha-halo steroids and process for producing them |
SE378110B (fr) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
US3992534A (en) * | 1972-05-19 | 1976-11-16 | Ab Bofors | Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods |
SE378109B (fr) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
CH608244A5 (en) * | 1974-02-27 | 1978-12-29 | Pierrel Spa | Process for the preparation of steroids |
US4272446A (en) * | 1974-02-27 | 1981-06-09 | Pierrel S.P.A. | Steroids and process for preparing the same |
GB1504294A (en) * | 1974-03-05 | 1978-03-15 | Palladino G | 6 beta-fluoropregnane compounds |
NL7412537A (nl) * | 1974-05-17 | 1975-11-19 | Lark Spa | Werkwijze voor het bereiden van 16.17-cyclische acetalen en ketalen van 9-(alpha)-halogeensteroiden. |
US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
DE3012888A1 (de) * | 1980-03-31 | 1981-10-08 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue steroide und verfahren zu ihrer herstellung |
SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
DE3640709A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-06-09 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate |
-
1991
- 1991-08-13 GR GR910100353A patent/GR1001529B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-08-28 IT ITMI912296A patent/IT1251376B/it active IP Right Grant
- 1991-08-28 FR FR919110682A patent/FR2666585B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-30 NL NL9101472A patent/NL194917C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 BE BE9100816A patent/BE1005876A5/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-09-03 GB GB9118967A patent/GB2247680B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-04 LU LU88001A patent/LU88001A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-09-05 ES ES9101991A patent/ES2034893B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-05 DE DE4129535A patent/DE4129535C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-05 DE DE200512000030 patent/DE122005000030I2/de active Active
- 1991-09-06 AU AU83686/91A patent/AU649472B2/en not_active Expired
- 1991-09-06 AT AT0176991A patent/AT402930B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-06 CA CA002050812A patent/CA2050812C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 JP JP22741891A patent/JP3292928B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-06 PT PT98897A patent/PT98897B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-06 CH CH2619/91A patent/CH683343A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-07 KR KR1019910015617A patent/KR100193085B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-20 US US08/278,112 patent/US5482934A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100860-1A patent/BR1100860A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-08 HK HK98105034A patent/HK1005881A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-02 NL NL300196C patent/NL300196I2/nl unknown
- 2005-11-09 LU LU91205C patent/LU91205I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LU88001A1 (fr) | Nouveaux esters pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetal-21,procede pour leur preparation,et methodes pour le traitement des conditions inflammatoires | |
FR2584725A1 (fr) | Androsta-1,4-diene-3,17-diones substituees, leur procede de fabrication et medicaments les contenant | |
EP0007823B1 (fr) | Nouveaux dérivés 3,20-dioxo 4,9-diène 21-hydroxyle stéroides, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0898579B1 (fr) | Derives de pregnane sans substituent en position 17-alpha-, leur application a titre de medicament, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions les contenant | |
EP0072268B1 (fr) | Stéroides estérifiés en la position 17 et thioestérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament | |
CA1203234A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DICHLORES DE LA SERIE 16.alpha.-METHYL PREGNANE | |
EP0141684B1 (fr) | 17-oxo-21-thioesters d'hydrocortisone, leur préparation et leurs applications comme médicament | |
EP0101383B1 (fr) | Dérivés d'amino-14 stéroides, application en thérapeutique, et procédé de préparation | |
EP0012641B1 (fr) | Dérivés 2-substitués du 19-nor-pregn-4-ène-3,20-dione, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0443957B1 (fr) | Nouveaux produits stéroides comportant un radical spiro en position 17, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
CA1114366A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES 17.alpha.-ACETYLENIQUES DE L'ANDROST 4-ENE | |
EP0055170B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides 3-céto delta 4 ou delta 1-4 substitués en position 7, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
EP0003090B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides 17 alpha-aryle ou 17 alpha-hétéroaryle, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0059146B1 (fr) | Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one et leur procédé de préparation | |
CA1121342A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du pregn 4-ene | |
FR2462443A1 (fr) | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament | |
CH619969A5 (en) | Process for the preparation of new halogenated derivatives of the 16alpha-methylpregnane series | |
EP1257568B1 (fr) | Derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
WO1992001706A1 (fr) | Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitue en 3 et leur procede d'obtention | |
FR2468617A1 (fr) | Nouveaux derives acetyleniques chlores de l'androst-4-ene leur procede de preparation, et leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
BE594849A (fr) | ||
CH368168A (fr) | Procédé de préparation de stéroïdes | |
BE544379A (fr) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CCP | Supplementary protection certificate |
Free format text: 91205, EXPIRES: 20160904 Spc suppl protection certif: 91205 Expiry date: 20160904 |