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La présente invention est relative, ae manière générale, à de nouveaux esters stéroïdes et à des procé- dés pour leur préparation. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux esters d'acide tert.butyl-acétique de la rétrocortine et de composés fortement apparentés, qui conviennent spécialement pour le traitement d'arti- culations rhumatoïdes ou ostéoarthritiques. L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques conte- nant ces esters. Les nouveaux tert.-butyl-acétates de rétrocortine possèdent une activité analogue à celle de la cortisone, mais diffèrent de la cortisone et de l'hy- drocortisone en ce sens qu'ils ne possèdent pas d'action de rétention du sodium ou de l'eau.
Lorsqu'ils sont administrés par la voie intraarticulaire, ces nouveaux composés possèdent uné efficacité prolongée, lorsqu'on les compare aux dérivés de la cortisone utilisa, commu- nément pour .cette administration.
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Les nouveaux tert.-butyl-acétate5de rétrocor- tine, qui font l'objet de la présente invention, peuvent être chimiquement représentés par la formule suivante :
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dans laquelle R est un radical céto ou hydroxy et Y dé- signe de l'hydrogène ou un halogène.
Les nouveaux 21-tert.-butyl-acétates de rétro- cortine peuvent se préparer par réaction de chlorure de
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tert.-butyl-acétylavec le composé de rétrocortine cor- respondant contenant un groupement alcool libre en 21, en présence d'une base. Cette réaction s'opère avanta- geusement en ajoutant du chlorure de tert. -butyl-acétyle à une solution froide du composé de rétrocortine à grou- pement alcool libre dans un mélange de chloroforme et de pyridine, en laissant le mélange au repos à froid jusqu'à ce que la conversion dudit composé en ester soit terminée, en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel résultant et en extrayant le produit du mélange ainsi obtenu à l'aide de chloroforme.
Après évaporation de la solution chloroformique sous pression réduite, le
21-tert.-butyl-acétate est obtenu sous forme d'une hui- le, qui cristallise dans l'éthanol. Le composé peut être purifié davantage par recristallisation dans ladite solution.
Parmi les composés de rétrocortine ayant un groupement alcool libre en 21, qui sont employés ordi- nairement comme matières de départ dans le procédé dé- crit plus haut, on peut citer la rétrocortine, l'hydro- rétrocortine, les 9-halo-rétrocortines, telles que 9- chloro-rétrocortine, 9-fluoro-rétrocortine, les 9-halo- hydro-rétrocortine, telles que 9-chloro-hydro-rétrocor- tine, -fluoro-hydro-rétrocortine et analogues.
Lorsque ces matières de départ sont mises en réaction avec du chlorure de tert. -butyl-acétyle en présence d'une base, on obtient du 21-tert. -butyl-acétate de rétrocortine, . 21-tert. -butyl-acétate dthydrorétrocortine, 21-tert.- butyl-acétate de 9-halorétrocortines, 21-tert.-butyl- acétate de 9-chloro-rétrocortine, 21-tert.-butyl-acétate de 9-fluoro-rétrocortine, 21-tert. -butyl-acétate de 9-halo-hydro-rétrocortines, 21-tert.-butyl-acétate de
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9-chioro-hydro-rétrocortine, 21-tert.-butyl-acétate de
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9-fluoro-rétrocortine et analogues.
L'invention concerne également les nouvelles compositions pharmaceutiques contenant ces 21-tert.- butyl-acétates de rétrocortine et ses dérivés. On pré- fère ordinairement utiliser des compqsitions constituées
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par des suspensions de 21-tert. butyl-acêtate de rétro- cortine et ses dérivés substitués dans des véhicules pharmaceutiques appropriés contenant des agents à activi- té superficielle, des agents de suspension, etc... et qui peuvent, si on le désire, contenir d'autres esters de rétrocortine et des composés apparentés, en plus du tert.-butyl-acétate en question. Ces suspensions agis- sent promptement de manière à réduire des inflammations ' des articulations rhumatiques et procurent une atténua- tion ou disparition prolongée des symptômes.
Les exemples suivants illustrent des modes d'exécution du procédé suivant la présente invention, mais il est évident que ces exemples sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
Une solution d'environ 20 parties de chlorure de tert.-butyl-acétyle dans 85 parties de chloroforme anhydre est ajoutée par portions à une solution froide de 50 parties de rétrocortine dans 250 parties de pyri- dine anhydre. La solution résultante est laissée au re- pos pendant environ 15 heures à -5 C et la solution de réaction est versée dans 1500 parties d'eau.
Le néé- lange aqueux résultant est extrait à l'aide de 4 portions de chloroforme se composant chacune d'environ 500 partie Les couches chloroformiques combinées sont lavées suc- cessivement à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse di- luée d'acide chlorhydrique, à l'eau, à l'aide d'une so- lution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et finale-
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ment à l'eau. Ltextrait chloroformique est séché sur du sulfate de magnésium et le chloroforme est évaporé sous vide. On obtient ainsi une nuile, qui est:triturée avec de l'alcool jusqu'à cristallisation, les cristaux obte- nus étant recristallisés dans de l'éthanol, en sorte qu'on obtient du 21-tert.-butyl-acétate de rétrocortine sensiblement pur.
Le chlorure de tert. -butyl-acétyle employé dans le mode opératoire précédent est préparé par addi- tion, par portions, d'acide tert.-butyl-acétique à du orure de thionyle, en refroidissant le mélange r.éac- tionnel. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé pendant environ 90 minutes au bain de vaeur et est ensuite distillé sous vide, de ma- nière à fournir du chlorure de tert.-butyl-acétyle.
La rétrocortine utilisée comme matière de dé- part dans l'exemple précédent peut être préparée comme suit : Une solution contenant 39,6 gr. de brome dans
300 cc d'eacidee acétique est ajoutéeà une solution conte- nant 100 gr de 3,11.20-tricéto-17Ó -hydroxy-21-acétoxy. prégnane dissous dans 1500 cc d'acide acétique. Lorsque la réaction est sensiblement terminée, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension ré- sultante est extraite au chloroforme. L'extrait chlore tormique est lavé à l'eau et évaporé jusqu'à siccité.
La matière résiduelle est cristalisée dans un mélange d'acétone et d'éther, en sorte qu'on obtient du 4-bromo, 3,11.20-tricéto-17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnane cris. tallisé sensiblement pur.
La liqueur-mère provenant de cette cristallin sation est dissoute dans du benzène et chromatographiés sur de l'alumine lavée à l'acide et le chromatogramme est élué avec des mélanges.d'éther et de chloroforme.
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L'éluat est évaporé jusqu'à siccité et la matière cris- talline résiduelle est recrisLallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 2-bromo-3,ll,20-' tricéto-17 c( -hydroxy-21-acétoxy-prégnane. Une solu- tion de 300 mgr de ce dernier composé dans 5 ce de col- lidine est chauffée pendant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans le chloroforme. L'extrait chlorofor- mique est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis à l'aide d'eau, séché et évaporé sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle est recristalli- sée dans de l'acétate d'éthyle, de sorte qu'on obtient
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du O1-3,1120-tricéto-17 0( -hydroxy-21-acétoxy-prégnè- ne; P.-F. 244-246 C.
400 mgr de jl-3,11,20-tricéto-17 0( -hydroxy- 21-acétoxy-prégnène sont dissous dans 50 cc d'acide acé- tique glacial' contenant 3 gouttes d'acide bromhydrique à 30 % dans de l'acide acétique glacial. A la solution agitée, on ajoute une solution contenant 0,61 cc de brome (190 mgr) dans 5 ce d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes. 5 minutes après la fin de l'ad- dition de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 ce d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à trois reprises à l'aide de chloroforme.
Les extraits chloroformiques sont combinés, puis lavés successive- ment à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séchés et évaporés jusqu'à siccité sous vide, en sorte qu'on obtient du #1-4-bromo- 3,ll,20-tricéto-17 o( -hydroxy-21-acétoxy-prégnène.
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500 mgr de 1-l-brono-3,11,20-tricêto-.17 - hydroxy-21-acétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 cc de collidine pendant 1 heure ; le mélange ré-
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actionnel est refroidi et traité, en agitant, avec 35 cc d'une solution aqueuse 2 N dtacide sulfurique. Le mélan. ge aqueux est extrait à trois reprises avec du chloro- forme et les extraits chloroformiques combinés sont sé- chés, après quoi le chloroforme en est chassé par évapo- ration sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur 15 gr d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élue avec des mélanges d'étner et de chloroforme et les éluats combi- nés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristal- line résiduaire est recristallisée dans l'acétate d'é- thyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétrocor- tine sensiblement pur #14,-3,11,20-tricéto-17 -hy- droxy-21-acétoxy-prégnadiène); P. F. 2260-228 C.
100 mgr de 21-acétate de rétrocortine sont dissous dans un mélange de 1,0 cc de benzène et 1,0 cc d'hydroxyde de potassium en solution méthanolique 1,1 N.
La solution obtenue est laissée au repos à température a-nbiante pendant environ 10 minutes. La solution .est alors acidifiée au moyen d'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle est re- cristallisée dans l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtieit de 'la rétrocortine sensiblement pure #1,4-3, 11,20-tricéto-17 -21-dihydroxy-prégnadiène); P.F.
207-214 C.
EXEMPLE 2
Une solution d'environ 10 parties de chlorure de tert.-butyl-acétyle dans 45 parties de chloroforme anhydre est ajoutée, par portions, à'une solution froide de 25 parties c'hydro-rétrocortine dans 125 parties de pyridine anhydre. La solution résultante est laissée au repos pendant environ 15 heures à 0-5 C et la solution
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de réaction est versée dans 750 parties d'eau. , Le mé- lange aqueux résultant est extrait à quatre reprises avec 250 parties de chloroforme chaque fois.
Les cou- ches chloroformiques combinées sont lavées à l'eau, à l'acide chlorhydrique aqueux dilué, à l'eau, au bicarbo- nate de sodium en solution aqueuse à 5 % et finalement à l'eau. L'extrait chloroformique est séché sur du sul- fate de magnésium et le chloroforme est évaporé sous vide. On obtient ainsi une huile résiduelle, qui est triturée à l'aide d'alcool. jusqu'à ee qu'elle cristalli- se. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient du 21-tert.-butyl-acétate d'hydro-rétrocortine sensible-, ment pur.
L'hydro-rétrocortine employée dans le procédé décrit ci-dessus est préparée comme suit, en partant de rétrocortine. Un mélange de 0,5 partie de rétrocortine
0,5 partie d'acétate de sodium anhydre, 0,62 partie de chlorhydrate de semi-carbazide et 35 parties d'éthanol à 95 % est chauffé à une température d'environ 70 C pendant 3 heures environ. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide jusqu'à un petit volume, la solution concentrée est diluée à l'eau et la matière insoluble qui précipite est recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée. La matière résultante est purifiée par recristallisation dans l'alcool, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine pure.
Une solution de 0,45 partie de 3,20-bis-semicarbazone de . rétrocortine, de 0,Impartie de borohydrure de sodium, de 9 parties de tétrahydro-furane et, de 3 parties d'eau est maintenue à la température du reflux pendant envi- ron 1 heure. La solution de réaction est refroidie jusqu'à -environ 15 C et le borohydrure de sodium en
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excès est décomposé par addition d'une solution de 0,27 partie d'acide acétique glacial dans 1,2 partie d'eau.
Le tétra-hydrofurane est évaporé sous vide et la matiè- re résiduelle est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle.
Les extraits sont lavés avec une solution saturée de sel, avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5% de bi- carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. Les extraits sont séchés et l'acétate d'éthyle est évaporé- sous vide, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semi- carbazone d'hydro-rétrocortine.
La 3,20-bis-semicarbazone d'hydro-rétrocorti- ne est mélangée à 5 parties d'acide acétique glacial,
1,5 partie d'eau, 0,85 partie d'acétate de sodium et
0,8 partie d'acide pyruvique à 90% Le mélange résul- tant est chauffé sous azote pendant .4 heures à environ
75 C, Le mélange réactionnel est dilué avec 20 parties d'eau et le mélange aqueux est évaporé sous vide pres- se jusqu'à siccité. La matière résiduelle est triturée avec de l'eau et la matière'organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé jusque neutralité, séché, décoloré et évaporé jusqu'à un petit. volume.
Pa refrodissement du concentrat: obtenu, il se ' sépare une matière cristalline, qui est récupérée par filtration et purifiée par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de l'hydro- rétrocortine sensiblement pure.
EXEMPLE 3
Une solution d'environ 4 parties de chlorure - de tert.-butyl-acétyle dans 17 parties de chloroforme anhydre est ajoutée, par portions, à une solution froi- de de 10 parties de 9-fluoro-hydro-rétrocortine dans 50 parties de pyridine anhydre. La solution résultante est laissée au repos à 0-5- C pendant environ 15 heures et la solution réactionnelle est versée dans 300 parties
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d'eau. Le mélange aqueux résultant est extrait avec 4 portions de chloroforme contenant chacune environ 100 parties.
Les couches chloroformiques combinées sont la- vées à l'eau, à l'acide chlorhydrique en solution aqueu- se diluée, à l'eau, au bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 5 % et finalement à l'eau. L'extrait chloro- formique est séché sur du sulfate de magnésium et le chloroforme est évaporé sous vide, en sorte qu'on obtient une huile qui est triturée avec de l'alcool jusqu'à cristallisation. La matière obtenue est recristallisée dans de l'éthanol, en sorte que l'on obtient du 21-tert.-
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butyl-acétate de.9-fluoro-hydro-rétrocortine.
EXEMPLE 4
Une. solution d'environ 4 parties de chlorure de tert. -butyl-acétyle dans 17 parties de chloroforme anhydre est ajoutée, par portions, à une solution froide de 10 parties de 9-fluoro-rétrocortine dans 50 parties de pyridine anhydre. La solution résultante est laissée au repos à 0,25 C pendant environ 15 heures et la so- lution de réaction est versée dans 300 parties d'eau.
Le mélange aqueux résultant est extrait à l'aide de 4 portions de chloroforme contenant chacune 100 parties.
Les couches'chloroformiques combinées sont lavées à l'eau, à l'acide chlorhydrique en,solution aqueuse di- luée, à l'eau, au bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 5 et finalement à l'eau. L'extrait chloro- formique est séché sur du sulfate de magnésium et le chloroforme est évaporé sous vide, en sorte qu'on obtient un résidu qui, après cristallisation dans l'alcool, est constitué, par du 21-tert.-butyl-acétate de 9-fluoro-ré- trocortine
La 9-fluoro-rétrocortine (#1,4-9 o( -fluoro-
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3,ll,.iU"Wi<>:t,o-17 d. -2l-difzyclr.:
y-r.r :;nulit;m ) cas x:, 9-fluo.-o-hydro-rétrocorfcine 1) 11-9 o( -'luoro--3, 2c.. dic t,o-ll /3 -t7 c( -21-tr.ihrdroxy-préünadiène) utilisiez; comme matières de départ dans les exemples 5 et 6 peuvent être préparées selon les modes opératoires décrits plus haut pour la préparation de la rétrocortine et de
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lthydro-rét;xocortizie, en utilisant comme matières de départ, au lieu du 3,ll,20-tricéto-17 c( -hydroxy-21- acétoxy-prégnane utilisé dans ces modes opératoires, du 9 Ó -fluoro-3,ll,20-tricéto-17 Ó -hydroxy-21-acétoxyprégnane.
REVENDICATIONS
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1. Composés de 21-tert,-butyl-acétate.e rétrocor- tine.
2. 21-tert.-butylacétate de rétrocortine.
3. 21-tert.-butylacét ate dthydro-rétrocortine
4.21-tert.-butylacétate de 9-fluoro-rétrocortine.
5. 21-tert.-butylacétate de 9-fluoro-hydro-rétro- cortien
6. Compositions comprenant des suspensions, dans un véhicule pharmaceutique aqueux,de 21-tert. -butylacé- tate de rétro.cortine.
7. Compositions comprenant des suspensions, dans un véhicule harmaceutique de 21-tert.-butylacétate d'hydrocortine.
8 Compostioins comprenant des suspensions, dans un véhicule pharmaceutique aqueux de 21-tert.-butylacé- tate de 9-fluoro-rétrocortine.
9. Compositions comprenant des suspensions, dans un véhicule pharmaceutique aqueux de 21-tert.-butylacé- tate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.