DE3012888A1

DE3012888A1 - Neue steroide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3012888A1
Application number: DE19803012888
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Dr. 1000 Berlin Hilscher
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1980-03-31
Filing date: 1980-03-31
Publication date: 1981-10-08
Also published as: DE3012888C2

Description

Neue Steroide und Verfahren zu
ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Steroide der allgemeinen Formel I mit Z in der Bedeutung einer Hydroxygruppe sind bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen (Deutsche Auslegeschrift 1 147 942). Das bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist aber recht aufwendig und liefert nur relativ geringe Ausbeuten an Verfahrensprodukt. Demgegenüber ist es mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, überraschenderweise wesentlich höhere Ausbeuten an Verfahrensprodukt zu erzielen.
Steroide der allgemeinen Formel I in den Y und Z jeweils zwei Wasserstoffatome oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen, können mittels bekannter Arbeitsmethoden in solche überführt werden in denen Z eine Hydroxygruppe darstellt.
Unter einer niederen Alkylgruppe R1 und einer niederen Acylgruppe R2 sollen vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Steroide der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden: 10 g des entsprechenden 16a-Hydroxysteroids werden in 100 ml wasserfreier Ameisensäure suspendiert und 16 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser, rührt 30 Minuten, isoliert das Kristallisat, wäscht es neutral und trocknet es im Vakuum. Das erhaltene Produkt kann direkt als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, oder es kann gewünschtenfalls auch aus Methylenchlorid-Methanol oder Aceton umkristallisiert werden.
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist für den Fachmann überraschend, da er erwarten mußte, daß unter den Bedingungen dieses Verfahrens die entsprechenden Acetale der Steroide der allgemeinen Formel II entstehen' werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur naheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens sowie zur Erläuterung der gewerbsmäßigen Verwertbarkeit einiger erhaltener Verfahrensprodukte.
BeisDiel 1 3,05 g 2l-Acetoxy-16a-formyloxy-17«-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion (Schmelzpunkt 190-191° c) in 46 tnl Methy.enchlorid werden mit 7,6 ml Methylal und einem Gemisch aus 1,53 g Phosphorpentoxid und 1,53 g Kieselgur versetzt und unter Stickstoff eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch, versetzt das Filtrat mit 0,5 ml riäthylamin engt es auf 30 ml ein und kühlt auf -5° C. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1%iger methanolischer Triäthylaminlösung gewaschen bei Raumtemperatur getrocknet, und man erhalt das 21-Acetoxy-16a,17a-methoxy methylendioxy-4-pregnen-3,20-dion (Schmelzpunkt 183-185° C) in einer Ausbeute von 70,8 % der Theorie.
Beispiel 2 18,35 g 21-Acetoxy-16α-formyloxy-17α-hydroxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 207-210° C) werden in 275 ml Methylenchlorid mit 46 ml Methylal,9,18 g Phosphorpentoxid und 9,18 g Kieselgur umgesetzt, aufbereitet und man erhält das 21-Acetoxy-16α,17α-methoxymethylendioxy-1, 4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 186-187° C) in einer Ausbeute von 75,9 % der Theorie.
Das erhaltene Produkt kann wie folgt in llß,21-Dihydroxy-16a,17-methoxymethylendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion überführt werden: 4 g 21-Acetoxy-16«,17a-methoxymethylendioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 3,6 g N-Bromsuccinimid versetzt und auf -200 C gekühlt. Dann tropft man unter Rühren 20 ml 10 5hige Perchlorsäure zu und rührt weitere 5 Stunden bei 200 C, gießt das Reaktionsgemisch in 320 ml Wasser, das 2 g Natriumsulfit enthält, rührt eine Stunde, filtriert den Rückstand ab, wäscht ihn neutral und trocknet ihn bei Raumtemperatur. Man erhält 4,82 g 21-Acetoxy-9«-brom- 11ß-hydroxy-16α,17α-methoxymethylendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 164-166° C.
2,6 g des so erhaltenen Bromhydrins werden in 52 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 18,2 ml Uri-n-butylzinnhydrid versetzt und unter Rühren zwei Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erwärmt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 10 mg Azoisobuttersäurenitril zu und erhitzt eine weitere Stunde. Dann wird die Mischung bei 400 C im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Hexan versetzt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert und man erhält das 21-Acetoxy-11ß-hydroxy-16α,17α-methoxymethylendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (Schmelzpunkt 206-208° C) in 61,7 °/> der Theorie.
0,20 g des so erhaltenen Acetats werden in 0,4 ml Methylenchlorid und 0,8 ml Methanol suspendiert auf -20° C gekühlt und unter Rühren und Stickstoff mit einer Lösung von 12,4 mg Kaliumhydroxid in 0,44 ml Methanol versetzt. Man rührt die Mischung noch 75 Minuten lang bei -20° C, neutralisiert sie mit 0,014 ml Essigsäure und gießt sie in 14 ml Wasser.
Der ausgeschiedene Niederschlag wird gewaschen, getrocknet, aus Nethanol-Nethylenchlorid umkristallisiert und man erhält das llß,21-Dihydroxy-16a,17a-methoxymethylendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (Schmelzpunkt 197-201° G) in einer Ausbeute von 66 % der Theorie.
Beispiel 3 Unter den Bedingungen des Beispiels 1 werden 14,1 g 21-Acetoxy-16a-formyloxy-17-hydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (Schmelzpunkt 185-186° C) in 212 ml Methylenchlorid mit 37 ml Methylat, 7,05 g Phosphorpentoxid und 7,05 g Kieselgur umgesetzt, aufbereitet und man erhält das 21-Acetoxy-16a,17a-methoxymethylendioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 178-181° C, Beispiel 4 1,0 g 21-Acetoxy-16«-formyloxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 15 ml Methylenchlorid mit 4,34 ml Formaldehyddipropylacetal, 0,5 g Phosphorpentoxid und 0,5 g liieselgur wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Umkristallisation aus Äther das 21-Acetoxy-16a,17a-propoxymethylendioxy-4-pregnen-3,20-dion (Schmelzpunkt 110-115° (5) in einer Ausbeute von 75,1 % der Theorie.

Claims

Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel I worin ..... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, x ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom ,ein Bromatom und Z eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel II worin ..... , X, Y, Z und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Phosphorpentoxid mit einem Acetal der allgemeinen Formel III R3C(OR2)2 (III), worin R2 die obengenannte Bedeutung besitzt und z einen niederen Alkylrest darstellt, umsetzt.
2. Eortikoide der allgemeinen Formel I a worin ..... und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen.
3. 21-Acetoxy-16α,17α-methoxymethylendioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion.
4. 21-Acetoxy-llß-hydroxy-16«,17a-methoxymethylendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
5. 21-Acetoxy-16α,17α-methoxyulethylendioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion.
6. llß,21-Dihydroxy-16a,17a-methoxsrmetnylendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
7. 21-Acetoxy-9a-brom-llß-hydroxy-16a,17a-methoxymethylendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.