CH627762A5

CH627762A5 - Verfahren zur herstellung neuer pregnansaeure-derivate.

Info

Publication number: CH627762A5
Application number: CH350076A
Authority: CH
Inventors: Henry Dr Laurent; Klaus Dr Annen; Rudolf Prof Wiechert; Helmut Dr Hofmeister
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1975-03-21
Filing date: 1976-03-19
Publication date: 1982-01-29
Also published as: GB1548234A; IE43218L; NL7602883A; US4049804A; LU74609A1; IE43218B1; FR2304344A1; DK118776A; FR2304344B1; JPS51136660A

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Pregnansäure-Derivate der Formel

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worin die

Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,

X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,

Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Acyloxymethylen-gruppe, eine ß-Fluormethylengruppe, eine ß-Chlormethylen-gruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe, Ri ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-ständige Methylgruppe oder eine Methylengruppe;

R: ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acy-loxygruppe oder Ri und R: gemeinsam eine Alkylidendioxy-gruppe und

Ui eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine halogenierte Phenylgruppe bedeuten.

Unter einer Alkylidendioxygruppe Ri und R: soll vorzugsweise eine 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylidendioxygruppe verstanden werden. Als mögliche Alkylidendio-xygruppen seien beispielsweise genannt: die Isopropyliden-dioxygruppe, die 2,2-Butylidendioxygruppe oder die 3,3 - Penty lidendioxygruppe.

Unter einer ß-Acyloxymethylengruppe Z und einer Acylo-xygruppe R: soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer 1 bis 8 Kohlenstoffatomen enthaltende Carbonsäure, wie der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure oder Capronsäure ableitet.

Unter einer halogenierten Alkylgruppe Ui mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen soll vorzugsweise eine Gruppe der Summenformel CnH:n+ i-mUm verstanden werden, worin U für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und n die Ziffern 1 bis 5 sowie m die Ziffern 1 bis 3 bedeuten. Bevorzugte Gruppen sind solche, bei denen die Halogenatome an ein Kohlenstoffatom gebunden sind. Insbesondere soll unter einer halogenierten Alkylgruppe U i eine halogenierte Methylgruppe verstanden werden.

Als halogenierte Alkylgruppen seien beispielsweise genannt: Die Fluormethylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Chlormethylgruppe, die Dichlormethylgruppe, die Tri-chlormethylgruppe, die Brommethylgruppe und die Jodmethylgruppe.

Unter einer halogenierten Phenylgruppe soll vorzugsweise eine Phenylgruppe verstanden werden, die 1 bis 3 Halogenatome trägt. Als halogenierte Phenylgruppen seien beispielsweise genannt: Die o-, m- und p-Fluorphenylgruppe, die o-, m- und p-Chlorphenylgruppe, sowie die 2,4-, 3,4- und 2,6-Dichlorphenylgruppe.

Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Pregnansäure-Derivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pregnan-Derivat der Formel

Ö

worin , X, Y, Z, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen und Q eine Carboxylgruppe, eine Chlorcarbonyl-gruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem Alkohol der Formel

HO-CH2-U1 (VI)

umsetzt.

Das zweite erfindungsgemässe Verfahren, das auch zu den neuen Pregnansäure-Derivaten der Formel I führt, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pregnan-Derivat der Formel

CHO

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worin X, Y, Z, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Oxidationsmittels mit einem Alkohol der Formel

HO-CH2-U1 (VI)

umsetzt.

Ist in den Ausgangsverbindungen der Formel Va in 21-Stellung die Formylgruppe vorhanden, so kann man diese mit dem Alkohol der Formel VI mit einer zur Umsetzung benötigten Menge eines oxydierenden Schwermetallsalzes wie zum Beispiel Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vana-dium(V)-oxyd oder aktivem Mangan(IV)-oxyd, umsetzen, die bei dieser Umsetzung erzielten Ausbeuten an gewünschtem Verfahrensprodukt sind aber in der Regel unbefriedigend. Überraschenderweise erzielt man relativ gute

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Ausbeuten an Verfahrensprodukten, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel Va, mit Q in der Bedeutung einer Formylgruppe oder deren Hydrate oder Hemiacetale in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten niederen aliphatischen Alkohol der Formel VI mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.

Für dieses erfindungsgemässe Verfahren verwendet man insbesondere aktives Mangan(IV)-oxyd, wie es für Oxydationsreaktionen üblicherweise verwendet wird (L. F. Fieser and M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney 1967, Seite 637 ff).

Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Cyanidionen als Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden gewöhnlich Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 mol bis 10 mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 mol Cyanid pro mol Verbindung VI. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so kann die Reaktion in der Weise durchgeführt werden, dass man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Abpufferung des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren, wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff, Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, zusetzt.

Dieses Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart dipo-larer aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise: Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dime-thylsulfon, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder n-Alkyl-cyanide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie zum Beispiel Acetonitril.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise so durchgeführt, dass man als Lösungsmittel pro g Verbindung Va 2 ml bis 200 ml eines Gemisches verwendet, welches aus 5% bis 50% niederem Alkohol der Formel VI und 50% bis 95% dipolarem aprotischem Lösungsmittel besteht.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20°C und + 100°C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und +50°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich bei der Verwendung von Luftsauerstoff 5 bis 120 Minuten und bei der Verwendung von aktivem Mangan(IV)-oxyd 1 bis 30 Minuten.

Die erfindungsgemässe Veresterung von Verbindungen der Formel V mit Q in der Bedeutung einer Carboxylgruppe oder einer Chlorcarbonylgruppe kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyl-diimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäu-reanhydrid.

Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfon-säure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäu-reestern der Alkohole umsetzen. Andererseits ist es auch möglich, die Säurechloride in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lutidin, 4-Dimethylaminopy-ridin mit den Alkoholen umzusetzen.

Ferner sind die der allgemeinen Formel V entsprechenden 21 -Alkylester mit dem letztlich gewünschten Alkohol der Formel VI umzusetzen. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 180°C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol gewöhnlich im Überschuss angewendet,

man verwendet vorzugsweise lObislOOOmol Alkohol pro mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butylä-ther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden.

Die neuen Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, dass sie bei topischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch praktisch unwirksam sind. Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben oft eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis atopica, Erythro-dermie, Verbrennungen, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.

Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) 5,0 g llß,17a,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 500 ml Methanol gelöst und mit einer Suspension von 1,25 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml Methanol versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Einleiten von Luft und verdünnt anschliessend mit Methylenchlorid. Man wäscht mit Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 5,0 g 1 lß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.

b) 2,5 g llß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4~ pregnadien-21-al löst man in 25 ml Dimethylformamid und versetzt mit 9 ml 2-Chloräthanol, 5 g aktivem Mangan(IV)-oxid, 2.5 ml konzentrierter Essigsäure sowie 400 mg Kaliumcyanid und rührt 4 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt, der Rückstand mit Chloroform ausgewaschen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 31-39% Essigester-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Benzin (60-80°), 785 mg 1 lß,17cc-Dihy-droxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester. Schmelzpunkt 198,.5°C. [a]ß5 = +97° (Chloroform). UV:e243= 15 000 (Methanol).

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Beispiel 2

750 mg 1 lß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden entsprechend den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Fluoräthanol, in 1 lß,17a-Dihy-droxy-3,20-dioxo-1,4-preg-

nadien-21-säure-2-fluoräthylester überführt. Ausbeute 137 mg. Schmelzpunkt 207,2°C. [a]g =+76° (Chloroform). UV:e:4;= 15 100 (Methanol).

Beispiel 3

1,0 g des entsprechend Beispiel 1 a hergestellten 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3,20-di-oxo-l,4-pregnadien-21-als werden entsprechend Beispiel lb zu 245 mg9a-Fluor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3,20-di-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester umgesetzt. [a]f5 =+45° (Pyridin). UV:e23?= 14 900 (Methanol).

Beispiel 4

1,0 g des entsprechend Beispiel 1 a hergestellten 9a-Fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-3,20-di-oxo-l,4-pregnadien-21-aIs werden Beispiel lb entsprechend zu 270 mg 9a-Fluor-l lß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-3,20-di-oxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester umgesetzt.

Beispiel 5

400 mg des entsprechend Beispiel la hergestellten 1 lß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,4-pregnadien-21-als werden unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Fluoräthanol, in 103 mg 11 ß, 17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-fluor-äthylester überführt.

Beispiel 6

500 mg des entsprechend Beispiel la hergestellten 1 lß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-1,4-pregnadien-21-als werden unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen in 160 mg 1 lß,17a-Di-hydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-1,4-pregna-dien-21 -säure-2-chloräthylester überführt.

Beispiel 7

1,0 g 1 lß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregna-dien-21 -säuremethylester löst man in 20 ml 2-Chloräthanol und rührt 5 Tage bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gefällt, abgesaugt, getrocknet und an Kieselgel Chromatographien. Man erhält 317 mg 11 ß, 17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester.

Beispiel 8

500 mg 1 lß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch, mit 2,2,2-Trifluoräthanol, in 11 ß, 17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2,2,2 -trifluoräthylester überführt.

Beispiel 9

500 mg 1 lß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch mit2,2,2-Trichloräthanol, in 11 ß, 17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2,2,2-trichloräthylester überführt.

Beispiel 10

500 mg 1 lß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 4-Fluorbenzylalkohol, in

11 ß, 17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-4-fluorbenzylester überführt.

Beispiel 11

a) 2,0 g 11 ß,21 -Dihydroxy-17a-butyryloxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 1,2 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Durchleiten von Luft gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,17 g

11 ß-Hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al als Rohprodukt.

b) 2,0 g llß-Hydroxy-17a-butyryIoxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al löst man in 20 ml Dimethylformamid und versetzt mit 7 ml 2-Chloräthanol, 2 ml konzentrierter Essigsäure, 4,0 g aktivem Mangan(IV)-oxid sowie 320 g Kalium-cyanid. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Aceton-Hexan-Gradienten (0-50% Aceton) chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 905 mg

I lß-Hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-2-chloräthylester.

Beispiel 12

500 mg 1 lß-Hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-al werden unter den im Beispiel 1 lb angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2,2-Trifluoräthanol, in

II ß-Hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -säure-2,2,2-trifluoräthylester umgesetzt.

Beispiel 13

1,0 g des analog Beispiel 11 a hergestellten 1,0 g 11 ß-Hydroxy-17a-benzoyloxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-als werden unter den im Beispiel 13b beschriebenen Bedingungen in 1 lß-Hydroxy-17a-benzoyloxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester überführt.

Beispiel 14

250 mg 1 lß-Hydroxy-17a-benzoyloxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 1 lb beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2,2-Trifluoräthanol, in 11 ß-Hydroxy-17a-benzoyloxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2,2,2-trifluoräthylester überführt.

Beispiel 15

250 mg 1 lß-Hydroxy-17a-benzoyloxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 1 lb beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 4-Fluorbenzylalkohol, in 11 ß-Hydroxy-17a-benzoyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-4-fluorbenzylester überführt.

Beispiel 16

2,0 g des analog Beispiel 1 la hergestellten 9a-Fluor-1 lß-hydroxy-17 a-propionyloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -als werden unter den im Beispiel 1 lb beschriebenen Bedingungen in 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -säure-2-chloräthylester überführt.

Beispiel 17

1,0 g 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-3,20-di-oxo-4-pregnen-21-al werden unter den im Beispiel 1 lb beschriebenen Bedingungen, jedoch mit2,2,2-Trichlor-

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äthanol in 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -säure-2,2,2-trichloräthylester überführt.

Beispiel 18

500 mg des analog Beispiel 13a hergestellten 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-16cc-methyl-1,4-pregna-dien-21-al werden unter den im Beispiel 1 lb beschriebenen Bedingungen in 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester überführt.

Beispiel 19

500 mg 9a-Fluor-1 1 ß-hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 1 lb angegebenen Bedingungen, jedoch mit 4-Fluorben-zylalkohol, in 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-4-fluorbenzyl-ester überführt.

Beispiel 20

250 mg des analog Beispiel 13a hergestellten 9a-Fluor-1 lß-hydroxy-17 a-valeryloxy-3,20-dioxo-16ß-methyl-1,4-pregna-dien-21-al werden unter den im Beispiel 1 lb beschriebenen Bedingungen in 9a-Fluor-l lß-hydroxy-17a-valeryloxy-3,20-dioxo-16ß-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester überführt.

Beispiel 21

300 mg des analog Beispiel 1 la hergestellten 1 lß-Hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,4-pregnadien-21 -als werden unter den im Beispiel 1 lb beschriebenen Bedingungen in 11 ß-Hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester überführt.

Beispiel 22

500 mg 11 ß-Hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester werden in 15 ml 2-Chloräthanol gelöst. Die Lösung wird 6 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gefällt, isoliert und an Kieselgel Chromatographien. Man erhält llß-Hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -säure-2-chloräthylester.

Beispiel 23

a) Eine Lösung von 1,0 g 9a-Fluor-11 ß,21 -dihydroxy-

16a, 17a-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 125 ml Methanol versetzt man mit 250 mg Kupfer(II)-acetat in 125 ml Methanol und rührt 30 Minuten unter Durchleiten von Luft. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute beträgt 1,0 g 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -al.

b) 150 mg des so erhaltenen Aldehyds werden in 1,5 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,5 ml 2-Bromäthanol, 24 mg Kaliumcyanid, 0,15 ml Eisessig und 0,3 g Mangan(IV)-oxid 30 Minuten gerührt. Der Braunstein wird abfiltriert, das Filtrat mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan isoliert man 70 mg 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-bromäthylester. Schmelzpunkt 261 °C. [a]p = +48° (Chloroform).

UVx:w= 16 100 (Methanol).

Beispiel 24

300 mg 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropyliden-

dioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -al werden unter den im Beispiel 23b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Fluor-äthanol, umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan isoliert man 170 mg 9a-Fluor-l lß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien-21 -säure-2-fluor-äthylester. Schmelzpunkt 271°C (Zersetzung), [a]^ =+50° (Chloroform). UV:e238=15700 (Methanol).

Beispiel 25

500 mg 9a-Fluor-l lß-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 23b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol, umgesetzt. Man kristallisiert aus Aceton-Hexan um und isoliert 340 mg 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopro-pylidendioxy-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien-21 -säure-2-chlor-äthylester. Schmelzpunkt 218°C (Zersetzung). [a]ß =+49° (Chloroform). UV:s239= 15 900 (Methanol).

Beispiel 26

1,0 g des entsprechend Beispiel 27a hergestellten 9a, 11 ß-Dichlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-preg-nadien-21-als werden unter den im Beispiel 23b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Fluoräthanol, umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan isoliert man 500 mg 9a,1 lß-Dichlor-16a,I7a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-fluoräthylester. Schmelzpunkt 223°C (Zersetzung). [a]j, = +100° (Chloroform). UV:e237= 15 300 (Methanol).

Beispiel 27

1,0 g 9a,1 lß-Dichlor-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 23b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol, umgesetzt. Man kristallisiert aus Isopropyläther um und isoliert 320 mg 9a, 11 ß-Dichlor- 16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l ,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester. Schmelzpunkt 227°C (Zersetzung). [a]g5 = +97° (Chloroform). UV:ë237= 15 400 (Methanol).

Beispiel 27

950 mg des analog Beispiel 23a hergestellten 9a-Chlor-l lß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-preg-nadien-21-als werden unter den im Beispiel 23b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol, umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan isoliert man 290 mg 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester.

Beispiel 28

800 mg des analog Beispiel 23a hergestellten 9a-Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-als werden unter den im Beispiel 23b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol, umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 260 mg 9a-Chlor- 16a, 17a-isopropyliden-dioxy-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthy lester.

Beispiel 29

1,0 g 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 23b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2,2-Trifluoräthanol, umgesetzt. Ausbeute 310 mg 9a-Fluor-1 lß-hydroxy-16a, 17 a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-preg-nadien-21 -säure-2,2,2-trifluoräthylester.

Beispiel 30

1,0 g 9a-Fluor-l 1 ß-hydroxy- 16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-al werden Beispiel 23b ents

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

627 762

sprechend, jedoch mit 4-Fluorbenzylalkohol, zu 290 mg 9a-Fluor-11 ß-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-4-fluor benzylester umgesetzt. Schmelzpunkt 260-262°C. [afe =+42° (Pyridin). UV:ë237= 15 200 (Methanol).

Beispiel 31

Eine Lösung von 500 mg 11 ß-Hydroxy- 16a, 17a-isopropy-lidendioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester in

10 ml 2-Chloräthanol wird 8 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird durch Wasserfällung isoliert und zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 179 mg 1 lß-Hydroxy-16a,17a-isopropyliden-dioxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester.

Beispiel 32

1,4 g 6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-al löst man in 14 ml Dimethylformamid und versetzt mit 5 ml 2-Fluoräthanol, 1,4 ml konzentrierter Essigsäure, 2,8 g aktivem Mangan(IV)-oxid sowie 225 mg Kalium-cyanid. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 31-33% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 630 mg 6a-Fluor-

11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-l 6a-methy 1-1,4-pregnadien-21 -säure-2-fluoräthylester. Schmelzpunkt 188,0°C.

U V:e242= 16 900 (Methanol), [afe = + 141° (Chloroform).

Beispiel 33

5,0 g 6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 32 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol anstelle von 2-Fluoräthanol, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 25-29% Aceton-Hexan erhält man 2,19 g 6a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthyle-UV:ë242=17 100 (Methanol), [afe5 = + 135°.

Beispiel 34

3,0 g 6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 60 ml 2-Brom-äthanol gelöst. Die Lösung wird 7 Tage bei Raumtemperatur gehalten, danach wird das Reaktionsprodukt durch Wasserfällung isoliert und zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert. Mit 27-30% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 698 mg 6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-bromäthylester. Schmelzpunkt 169.5°C. UV:s24:=16900 (Methanol). [afe = + 129° (Chloroform).

Beispiel 34

a) 3,0 g 6a,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-16a-methyl-1,4-preg-nadien-3,20-dion werden in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1,0 g Kupfer (Il)-acetat wird durch die Lösung 30 Minuten lang Luft durchgesaugt und anschliessend mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 3,3 g 6a,9a-Difluor-

11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -al als Schaum.

b) 3,3 g 6a,9a-Difluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 32

beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol, umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 25-27% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,11g 6a,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester. Schmelzpunkt 172,0°C. [afe5 = +123° (Chloroform). UV:e238= 17 200 (Methanol).

Beispiel 35

4,5 g des analog Beispiel 34a hergestellten 6a-Fluor-9a-chlor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-als werden unter den im Beispiel 32 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol, zu 6a-Fluor-9a-chlor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester umgesetzt. Schmelzpunkt 211.1 °C. Md = +148° (Chloroform). UV:s23s=17 100 (Methanol).

Beispiel 36

1,0 g 6a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo- 16a-methyl-1,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 32 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2,2-Trifluoräthanol, umgesetzt. Man erhält 6a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2,2,2-trifluoräthylester. Schmelzpunkt 192,9°C. [afe = + 130° (Chloroform). UVx242—17 000 (Methanol).

Beispiel 37

2,0 g 6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 32 beschriebenen Bedingungen jedoch mit 2,2,2-Trichloräthanol, in 6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregna-dien-21 -säure-2,2,2-trichloräthylester überführt. Schmelzpunkt 196,5°C.[afe5 = + 121 "(Chloroform). UV:e242=17 100 (Methanol).

Beispiel 38

2,0 g 6a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 32 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 4-Fluorbenzylalkohol, in 6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregna-dien-21-säure-4-fluorbenzylester überführt. Schmelzpunkt 164,7°C. [afe5 = + 126° (Chloroform). UVx242= 17 100 (Methanol).

Beispiel 40

2,0 g des analog Beispiel 34a hergestellten 6a, 1 lß-Difluor-9a-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -als werden unter den im Beispiel 32 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chloräthanol in 6a, 1 lß-Difluor-9a-chlor-3,20-dioxo- 16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-2-chloräthylester umgewandelt.

Beispiel 41

1,1g des analog Beispiel 34a hergestellten 11 ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -als werden unter den im Beispiel 32 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Chlor-äthanol, in 11 ß-Hydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester überführt.

Beispiel 42

1,2 g 11 ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -al werden unter den im Beispiel 32 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2,2-Trifluoräthanol, in 11 ß-Hydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-2,2,2-trifluoräthylester überführt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

627762 8

Beispiel 43

500 mg des analog Beispiel 34a hergestellten 1 lß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-als werden unter den im Beispiel 32 angegebenen Bedingungen, jedoch mit 4-Fluor-benzylalkohol, in 1 lß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-me- s thyl-1,4-pregnadien-21 -säure-4-fluorbenzylester überführt.

Beispiel 44

700 mg des analog Beispiel 34a hergestellten 1 lß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-als werden unter den im Beispiel 32 angegebenen Bedingungen in 1 lß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säure-2-fluoräthylester überführt.

b

Claims

627762

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnansäure-Derivaten der Formel

=50

0

worin die

Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,

X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methyl-gruppe,

Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Acyloxymethylen-gruppe, eine ß-Fluormethylengruppe, eine ß-Chlormethylen-gruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe, Ri ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-ständige Methylgruppe oder eine Methylengruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acy-loxygruppe oder Ri und R: gemeinsam eine Alkylidendioxy-gruppe und

Ui eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine halogenierte Phenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pregnan-Derivat der Formel

0

worin X, Y, Z, Ri und R: die obengenannte Bedeutung besitzen und Q eine Carboxylgruppe, eine Chlorcarbonyl-gruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem Alkohol der Formel

HO-CHn-Ui (VI)

umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnansäure-

Derivaten der Formel

X

worin die

Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,

X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,

Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Acyloxymethylen-gruppe, eine ß-Fluormethylengruppe, eine ß-Chlormethylen-gruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe, Ri ein Wasserstoffatom, eine a- oder ß-ständige Methylgruppe oder eine Methylengruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Acy-loxygruppe oder Ri und R2 gemeinsam eine Alkylidendioxy-gruppe und

U1 eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine halogenierte Phenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pregnan-Derivat der Formel

CHO

Ö

worin , X, Y, Z, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Oxydationsmittels mit einem Alkohol der Formel

HO-CH2-U1 (VI)

umsetzt.