CN1061026A - 制备6-(3-二甲氨基丙酰基)鞘蕊二萜的新方法 - Google Patents

制备6-(3-二甲氨基丙酰基)鞘蕊二萜的新方法 Download PDF

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Abstract

一种制备式(I)表示的6-(3-二甲氨基丙酰)鞘 蕊二萜的方法，式中Ac代表乙酰基，该方法包括 (I)将化合物(III)的1-位和7-位羟基乙酰化，生成 化合物(II)；(2)在胺(IV)存在下，在溶剂中选择性地 除去化合物(II)中的1-位乙酰基，生成化合物(I)， 该化合物可望作为心力衰竭的治疗药。

Description

本发明涉及制备有希望作为心力衰竭治疗药的6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜的新的方法。
下面式（Ⅲ）表示的化合物的1-位和7-位羟基被乙酰化后制成下面式（Ⅱ）表示的化合物，然后式（Ⅱ）化合物1-位的乙酰基被选择性地除去，制成下面式（Ⅰ）表示的6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜，这在EP-0297496-A2中是已知的方法。
按照上述EP专利说明书，用氢氧化钠作为脱乙酰基试剂，以式（Ⅲ）代表的化合物重量计，式（Ⅰ）化合物的产率按重量算为54%，一直希望能提高产率。
本发明者进行了各种研究，结果发现，用式（Ⅳ）代表的胺作为脱乙酰基试剂，能使所制备的式（Ⅰ）化合物具有很高的纯度和大约90%的高产率。
Figure 911083936_IMG10
（Ⅳ）
式中R1代表氢原子或低级（C1-C6）烷基，R2代表低级（C1-C6）烷基，烷氧烷基、氨基烷基或苄基。
本发明就是基于上述发现而实现的。
即本发明提供了一种制备6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜的方法，包括顺序的各步为：
（Ⅰ）式（Ⅲ）表示的化合物的1-位和7-位羟基被乙酰化生成式（Ⅱ）表示的1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜
Figure 911083936_IMG11
式中Ac代表乙酰基;
（2）在有式（Ⅳ）代表的胺的存在下和一种溶剂中将式（Ⅱ）化合物选择性除去1-位的乙酰基，以制备式（Ⅰ）代表的6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜：
Figure 911083936_IMG12
式（Ⅳ）中R1代表氢原子或低级（C1-C6）烷基，R2代表低级（C1-C6）烷基，烷氧烷基，氨基烷基或苄基;式（Ⅰ）中Ac的定义同式（Ⅱ）所述。
按照本发明的方法，可以定量地制备欲得的产物6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜，纯度高，并完全避免了产物分解成副产物，这在以前的方法是达不到的。这使得以高产率和高质量地制备6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜时只需在反应后作简单的分离，而不需繁琐的纯化手段，例如柱层析和用溶剂重结晶。因而，本发明方法适于大规模合成。
前述的式（Ⅳ）表示的胺中R1包括氢原子，低级（C1-C6）烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。R2包括与R1相同的低级（C1-C6）烷基;烷氧烷基，例如甲氧丙基和乙氧丙基;氨基烷基例如氨乙基，甲氨基丙基和二甲氨基丙基;苯基等等。
式（Ⅳ）代表的胺的实例包括有：二甲胺，二乙胺，二正丙胺，二异丙胺，二正丁胺，二异丁胺，甲胺，乙胺，正丙胺，异丙胺，正丁胺，异丁胺，仲丁胺，叔丁胺，正戊胺，正己胺，环己胺，3-甲氧基丙胺，3-乙氧基丙胺，2-乙基己基乙氧基丙胺，乙二胺，甲氨基丙胺，二甲氨基丙胺，二乙氨基丙胺和苄胺等等。最优选的胺是二甲胺，是基于它避免了因交换反应而产生的副产物，该交换反应是在式（Ⅰ）化合物中6-位的二甲氨基丙酰基的二甲氨基与其它氨基发生了交换。
本发明所用的胺既可以是溶液，也可以是气体。当胺为液体时，优选的溶剂是水。基于式（Ⅱ）代表的1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜或式（Ⅲ）代表的化合物所用的胺量虽然没有特殊的限定，用量可为0.1当量或更多，但用量优选为0.1-20当量，较好是1.0-20当量。
本发明所用的反应溶剂没有特殊的限制，但就可以溶解式（Ⅱ）的1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜和对反应无害而言，一般使用极性溶剂。优选的溶剂是C1-C4有机极性溶剂，溶剂的实例包括有，例如醇类，如甲醇，乙醇和丙醇;酮类如丙酮和甲乙酮;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯;卤代烃类如二氯甲烷和氯仿;二甲亚砜;N，N-二甲基甲酰胺以及若溶剂与水可以混合时，用上述溶剂的含水溶剂。
含水溶剂的含水量优选为50%（v/v）或低于50%，较好是0.5-40%（v/v）。另一优选的含水溶剂是1-4碳醇含有0.5-20%（v/v）的水。
反应温度一般范围为0℃到溶剂的沸点，优选的是0℃-80℃，较好是15℃-50℃。反应在4-40小时内完成。当反应温度低时，反应时间变长。然而随着反应温度的提高，反应时间可以缩短。
当反应溶剂是可以同水相混合时，在反应完全后可在反应混合物中加入与溶剂相同量的水或最好是加入的水量能成为40-60%（v/v）的含水溶剂，这样，预期的产物经过滤后很容易自反应混合物中分离出。
当反应溶剂不能与水相混时，可在反应混合物中加入水，分出有机相，浓缩有机相后，剩余物中加入含水醇使结晶化，滤集生成的结晶。此时用含水醇洗涤结晶是比较有效的。
如前面EP-027496-A2中所述，式（Ⅱ）化合物是将化合物（Ⅲ）在溶剂中用乙酰化试剂将1-位和7-位的羟基乙酰化而制备的。这就是说，式（Ⅲ）化合物的乙酰化是在每mol化合物（Ⅲ）用大约2-50mol的乙酰化试剂、最好是用大约2-4mol的乙酰化试剂、在一种溶剂中、温度为大约0℃到溶剂的沸点，最好是0℃-35℃、时间是数分钟到大约24小时，最好是数分钟到大约2小时进行的。乙酰化所用溶剂的实例包括有吡啶、苯、氯仿，乙醚、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳和乙酸乙酯，优选为吡啶。
乙酰化试剂包括有乙酸或其活性衍生物，例如乙酰卤（乙酰氯，乙酰溴等），乙酸酐等等。在此反应中最好用催化量的4-二甲氨基吡啶，因为反应不必高温进行得很顺利。
用上述乙酰化反应得到的化合物（Ⅱ）在蒸除溶剂后就可用。这样得到的粗产物本身可用于后面的选择性脱乙酰化反应。然而最好把粗产物中的酸性成分例如乙酸除去。为了除去酸性成分，例如可将粗产物溶解于含有碱例如氨的与水不相混的有机溶剂中，然后加入水，用水将酸性成分萃取掉。
以下的实施例对本发明作更详尽的说明。
实施例1
（1-1）在冰冷却下将6.55g（64.14mmol）乙酸酐加到由10.0g（21.38mmol）7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜，7.0mg4-二甲氨基吡啶和30ml吡啶组成的混合溶液中。在20℃反应进行5小时后，反应混合物中加入3ml甲醇，减压下浓缩除去溶剂。
剩余物中加入80ml乙酸乙酯，8g浓氨水和20ml10%食盐水溶液后，混合物搅拌后静置，分出有机相。有机相用20ml10%食盐溶液洗涤二次，无水硫酸镁干燥。过滤除去固体物，减压浓缩滤液，得到油状1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜。
（1-2）将30ml甲醇和3.9g（42.76mmol）50%二甲胺水溶液加到剩余物中，反应于室温下进行20小时。反应毕，反应混合物中加入30ml水，析出结晶。
滤集结晶，用10ml50%甲醇洗涤干燥后得到9.8g6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜[按7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-鞘蕊二萜计产率为90%]。
产物的NMR和IR谱与另法合成的标准品完全一致。
附带应提及，上面实施例1-2中用的二甲胺若用甲胺、乙二胺、3-甲氧基丙胺或苄胺代替，也可得到化合物（Ⅰ）。
实施例2
将30ml甲醇、20ml水和7.8g（85.5mmol）50%二甲胺水溶液加到按类似于实施例1-1的方法制出的油状1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜中，于40-45℃反应5小时。
反应毕，混合物冷却至室温，滤集析出的结晶，用10ml50%甲醇洗涤，干燥后得到9.9g6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜（以7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜计，产率为91%]。
产物的NMR和IR谱与另法合成的标准品完全一致。
实施例3
将30ml乙酸乙酯和29g（0.32mol）50%二甲胺水溶液加到按类似于实施例1-1的方法制备出的油状1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜中，室温下反应24小时。
反应毕，减压下蒸除溶剂。剩余物中加入30ml乙酸乙酯和10ml水，混合物搅拌后放置。分出有机相，无水硫酸镁干燥，滤除固体物，滤液在减压下浓缩蒸发至干。
为使剩余物结晶化，加入30ml甲醇和30ml水，滤集形成的结晶，用20ml水洗涤，干燥后得到9.6g6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜，[以7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜计，产率为88%]。
产物的NMR和IR谱与另法合成的标准品完全一致。
下面是化合物（Ⅲ）的乙酰化的另一实施例：
在室温下将12g7-脱乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰基）鞘蕊二萜，35mg4-二甲氨基吡啶，48ml无水吡啶和5.9ml乙酸酐的混合物搅拌反应2小时，然后再加入35mg4-二甲氨基吡啶，混合物再搅拌3小时。反应毕，混合物中加入5ml甲醇，浓缩混合物。

Claims (8)

1、一种制备6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜的方法，包括顺序的步骤为：
(1)将式(Ⅲ)表示的化合物的1-位和7-位羟基乙酰化，得到式(Ⅱ)表示的1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜：
Figure 911083936_IMG2
式中Ac代表乙酰基；
(2)在式(Ⅳ)表示的胺存在下，在溶剂中将式(Ⅱ)代表的化合物的1-位乙酰基选择性地除去：
Figure 911083936_IMG3
(Ⅳ)
(式中R1代表氢原子或含有1-6个碳原子的低级烷基，R2代表含1-6个碳原子的低级烷基，烷氧烷基，氨基烷基或苄基)，反应生成式(Ⅰ)表示的6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜：
Figure 911083936_IMG4
(Ⅰ)
式中Ac的含义与式(Ⅱ)的相同。
2、按照权利要求1的方法，其中，式（Ⅳ）表示的胺是二甲胺。
3、按照权利要求1或2的方法，其中，所用的式（Ⅳ）表示的胺的用量以式（Ⅱ）化合物计为0.1-20当量。
4、按照权利要求1或2的方法，其中，溶剂是醇或酯。
5、按照权利要求1或2的方法，其中，溶剂为甲醇。
6、按照权利要求1或2的方法，其中，在步骤（2）中于0°-80℃下除去乙酰基。
7、一种制备6-（3-二甲氨基丙酰）-鞘蕊二萜的方法，该方法包括顺序的步骤为：
（1）在4-二甲氨基吡啶存在下于吡啶中，用按每摩尔的式（Ⅲ）表示的化合物计2-8摩尔的乙酰化试剂处理式（Ⅲ）化合物：
Figure 911083936_IMG5
（Ⅲ）
得到式（Ⅱ）表示的1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）鞘蕊二萜：
Figure 911083936_IMG6
（Ⅱ）
式中Ac代表乙酰基;
（2）按每摩尔式（Ⅲ）表示的化合物计，在0.1-20摩尔二甲胺存在下于甲醇中，将式（Ⅱ）化合物的1-位乙酰基除去，得到式（Ⅰ）表示的6-（3-二甲氨基丙酰）鞘蕊二萜：
Figure 911083936_IMG7
（Ⅰ）
式中Ac的含义与式（Ⅱ）的相同。
8、一种制备式（Ⅰ）表示的6-（3-二甲氨基丙酰）-鞘蕊二萜的方法：
Figure 911083936_IMG8
（Ⅰ）
（式中Ac代表乙酰基），该方法包括在二甲胺存在下在溶剂中将式（Ⅱ）表示的1-乙酰-6-（3-二甲氨基丙酰）-鞘蕊二萜的1-位乙酰基除去的步骤：
Figure 911083936_IMG9
（Ⅱ）
式中Ac的含义同上。
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