CZ281025B6 - Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolinu - Google Patents

Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ281025B6
CZ281025B6 CS913317A CS331791A CZ281025B6 CZ 281025 B6 CZ281025 B6 CZ 281025B6 CS 913317 A CS913317 A CS 913317A CS 331791 A CS331791 A CS 331791A CZ 281025 B6 CZ281025 B6 CZ 281025B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
dimethylaminopropionyl
forskolin
Prior art date
Application number
CS913317A
Other languages
English (en)
Inventor
Akihiro Mashiba
Yutaka Ogawa
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Publication of CS331791A3 publication Critical patent/CS331791A3/cs
Publication of CZ281025B6 publication Critical patent/CZ281025B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Je popsán způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, vyznačující se tím, že obsahuje následující stupně: A) acetylaci hydroxylové skupiny v poloze 1 a v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce III, čímž se připraví 1-acetyl-6-(3-dimethylaminiopropionyl)- forskolin obecného vzorce II, v němž Ac znamená acetylovou skupinu, a B) selektivní odstranění acetylové skupiny v poloze 1 sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti aminu obecného vzorce IV, v němž R.sub.1 .n.znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku a R.sup.2 .sup..n.znamená nižší alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, v rozpouštědle, čímž se připraví 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin obecného vzorce I, v němž Ac znamená jak shora uvedeno pro obecný vzorec II. Sloučenina obecného vzorce I je slibným terapeutickým činidlem při srdečním selháŕ

Description

Tento vynález se týká nového způsobu výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl )f orskolinu, slibného terapeutického činidla při srdečním selhání.
Dosavadní stav techniky
Odborníkům je znám způsob, při němž se hydroxylové skupiny v poloze 1 a v poloze 7 sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce III acylují, aby se tak připravila sloučenina níže uvedeného obecného vzorce II, potom se acetylová skupina v poloze 1 sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce II selektivně odstraní, čímž se připraví 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin níže uvedeného obecného vzorce I (evropský patent 0297496-A2).
Podle shora uvedeného spisu evropského patentu je výtěžek sloučeniny obecného vzorce I 54 hmot, procent vztaženo na hmotnost sloučeniny obecného vzorce III, jestliže se jako deacetylační činidlo použije hydroxid sodný. Je žádoucí, aby byl tento výtěžek zvýšen.
Podstata vynálezu
Autoři tohoto vynálezu podnikli různé studie, jejichž výsledkem bylo zjištění, že používání aminu obecného vzorce IV /
HN \
(IV)
v němž Rj znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku a R2 znamená nižší alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, jako deacetylačního činidla umožňuje připravit sloučeninu obecného vzorce I ve vysoké čistotě a ve vysokém výtěžku asi 90 %. Tento vynález je založen na shora uvedeném zjištění.
To znamená, že tento vynález poskytuje způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu vzorce I
(I)
-iCZ 281025 B6 kde Ac je acetylová skupina, selektivním odstraněním acetylové skupiny v poloze 1 sloučeniny l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu vzorce II,
(II) kde Ac je jak uvedeno shora, vyznačující se tím, že acetylová skupina se odstraní v přítomnosti aminu obecného vzorce IV,
HN
(IV), kde R^ je vodíkový atom nebo nižší alkylová skupina C1_6, a R2 je nižší alkylová skupina c 1_g, alkoxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina nebo benzylová skupina, v rozpouštědle.
Postupem podle tohoto vynálezu je možné kvantitativně připravit žádoucí produkt - 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin ve vysoké čistotě s úplnou prevencí rozkladu tohoto produktu na vedlejší produkt, čehož nebylo možné dosáhnout podle dosavadních znalostí z odborné literatury. To umožňuje vyrábět 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin ve vysoké kvalitě a ve vysokém výtěžku pouhým oddělením po reakci, aniž by bylo zapotřebí obtížných čisticích postupů, jako je například chromatografie na sloupci a rekrystalizace z rozpouštědla. Postup podle tohoto vynálezu je tedy vhodný pro syntézu ve velkém měřítku.
Rjl v aminu obecného vzorce IV znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jako je například methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová a hexylová skupina. R2 znamená stejnou nižší alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku jako Rlz alkoxyalkylovou skupinu, jako je například methoxypropylová a ethoxypropylová skupina, aminoalkylovou skupinu, jako je například aminoethylová skupina, methylaminopropylová skupina a dimethylaminopropylová skupina, fenylovou skupinu a podobně.
Mezi příklady aminů obecného vzorce IV patří dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, diisopropylamin, dibutylamin, diisobutylamin, methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, isobutylamin, sek.butylamin, terč.butylamin, pentylamin, hexylamin, cyklohexylamin, 3-methoxypropylamin, 3-ethoxypropyl
-2CZ 281025 B6 amin, 2-ethylhexylethoxypropylamin, ethylendiamin, methylaminopropylamin, dimethylaminopropylamin, diethylaminopropylamin, benzylamin atd. Z hlediska prevence tvorby vedlejších produktů substituční reakcí, kterou se substituuje dimethylaminová skupina v dimethylaminopropionylové skupině v poloze 6 sloučeniny obecného vzorce I jinými aminovými sloučeninami, je nejvýhodnějším aminem dimethylamin.
Amin, který se používá podle tohoto vynálezu, může být bud’ ve formě roztoku, nebo plynu. Jestliže se používá amin ve formě roztoku, potom je výhodným rozpouštědlem voda. I když neexistuje žádné zvláštní omezení množství používaného aminu, používá se 0,1 nebo více ekvivalentu vztaženo na l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin obecného vzorce II nebo sloučeninu obecného vzorce III, výhodné množství je 0,1 až 20 ekvivalentů, výhodněji 1,0 až 20 ekvivalentů.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o reakční rozpouštědlo používané podle tohoto vynálezu, pokud rozpouští 1-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin a pokud nevadí reakci. Obvykle se používá polární rozpouštědlo. Výhodným rozpouštědlem je organické polární rozpouštědlo s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Mezi příklady takového rozpouštědla patří alkoholy, jako je například aceton a methylethylketon, estery, jako je například methylacetát a ethylacetát, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a chloroform, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid a vodná rozpouštědla, která obsahují shora uvedená rozpouštědla pokud jde o rozpouštědla mísitelná s vodou.
Vodné rozpouštědlo obsahuje vodu v množství s výhodou 50 objemových procent nebo méně, výhodněji 0,5 až 40 objemových procent. Dalším výhodným vodným rozpouštědlem je alkohol s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s obsahem vody 0,5 až 20 hmot, procent.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v mezích od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou od 0 °C do 80 °C, výhodněji od 15 ’C do 50 °C. Reakce je ukončena během čtyř až čtyřiceti hodin. Jestliže je reakční teplota nízká, reakční doba se prodlouží. Reakční dobu lze tedy zkrátit zvýšením reakční teploty.
Jestliže se jako reakční rozpouštědlo používá rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou, zamýšlený produkt se snadno isoluje z reakční směsi tak, že se k reakční směsi po ukončení reakce přidá voda v takovém množství, aby se dosáhlo 40 až 60 objemových procent rozpouštědla. Směs se potom zfiltruje.
Jestliže reakční rozpouštědlo není s vodou mísitelné, oddělení se může provést tak, že se k reakční směsi přidá voda, výsledná organická fáze se oddělí, zahustí, ke zbytku se přidá vodný alkohol pro krystalizací a vzniklé krystaly se odfiltrují. V tomto případě je účinnější promytí krystalů vodným alkoholem.
Jak je shora popsáno v evropském patentu 027496-A2, sloučenina obecného vzorce II se připravuje acetylací hydroxylových skupin v poloze 1 a v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce III
-3CZ 281025 B6 (III),
acetylačním činidlem v rozpouštědle. Acetylace sloučeniny obecného vzorce III se provádí působením asi dvou až asi 50 molů, s výhodou asi dvou až asi čtyř molů acetylačního činidla na mol sloučeniny obecného vzorce III v rozpouštědle za teploty od asi 0 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou 0 ’C až 35 °C, po dobu několika minut až asi 24 hodin, s výhodou několika minut až asi dvou hodin. Mezi příklady rozpouštědel, které se používají pro acetylaci, patří pyridin, benzen, chloroform, ether, dichlormethan, 1,1,1-trichlorethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan a ethylacetát, s výhodou pyridin.
Mezi acetylační činidla patří kyselina octová a její reaktivní deriváty, jako je například halogenid kyseliny octové (chlorid kyseliny octové, bromid kyseliny octové atd.), anhydrid kyseliny octové atd. Je výhodné používat při této reakci katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu, protože reakce běží snáze bez potřeby vysoké reakční teploty.
Sloučenina obecného vzorce II získaná shora uvedenou acetylační reakcí se používá po oddestilování rozpouštědla. Takto získaný surový produkt se jako takový může použít v následující selektivní deacetylační reakci. Je však výhodné, jestliže jsou kyselé složky, jako je například kyselina octová, odstraněny ze surové reakční směsi. Pro odstranění kyselých složek se použije například způsob, při němž se surový produkt rozpustí v organickém rozpouštědle, které je nemísitelné s vodou a které obsahuje alkalie, jako je například amoniak, potom se přidá voda, kterou se kyselé složky extrahují.
Tento vynález bude nyní podrobněji ilustrován pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (1-1) 6,55 g (64,14 mmol) anhydridu kyseliny octové se přidá k míchanému roztoku, který obsahuje 10,0 g (21,38 mmol) 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, 7,0 mg 4-dimethylaminopyridinu a 30 ml pyridinu, za chlazení ledem. Reakce se nechá k reakční směsi přidá sníženého tlaku, čímž se přidá 80 ml ethylacetátu, 20 ml 10% solného roztoku, výsledná organická fáze se ml pyridinu, za chlazení pět hodin při 20 °C. Potom se (3 ml) a směs se zahustí za rozpouštědlo. K odparku se probíhat methanol odstraní g koncentrovaného vodného amoniaku a
Směs se míchá, potom se nechá stát a
-4CZ 281025 B6 oddělí. Organická fáze se dvakrát promyje 20 ml 10% solného roztoku, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Výsledná pevná látka se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se olejovitý l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin. (1-2) K odparku se přidá 30 ml methanolu a 3,9 g (42,76 mmol) 50% vodného roztoku dimethylaminu. Reakce se nechá probíhat dvacet hodin za teploty místnosti. Po ukončení reakce se přidá 30 ml vody. Tím se z reakční směsi vysrážejí krystaly. Tyto krystaly se odfiltrují, promyjí 10 ml 50% methanolu a vysuší. Získá se tak 9,8 g 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu [výtěžek 90 % vztaženo na 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin].
NMR spektra a IČ spektra tohoto produktu byla v úplném souhlasu se spektry oddělené syntetizovaného standartního vzorku.
Sloučenina obecného vzorce I se může získat také tak, že se místo dimethylaminu ve shora uvedeném příkladu 1-2 použije methylamin, ethylandiamin, 3-methoxypropylamin nebo benzylamin.
Příklad 2
K olejovitému l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, který se připraví podobným způsoben jak shora popsáno v příkladu 1-1, se přidá 30 ml methanolu, 20 ml vody a 7,8 g (85,5 mmol) 50% vodného roztoku dimethylaminu. Reakce se nechá probíhat pět hodin při teplotě 40 až 45 ’C. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí 10 ml 50% methanolu a vysuší. Získá se tak 9,9 g 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu [výtěžek: 91 % vztaženo na 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin]. NMR spektra a IČ spektra tohoto produktu byla v naprostém souhlasu se spektry oddělené syntetizovaného standartního vzorku.
Příklad 3
K olejovitému l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, který se připraví podobným způsoben jak shora popsáno v příkladu 1-1, se přidá 30 ml ethylacetátu a 29 g (0,32 mmol) 50% vodného dimethylaminového roztoku. Reakce se nechá probíhat 24 hodin za teploty místnosti.
Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá 30 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Směs se míchá, potom se nechá stát a výsledná organická fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, pevná látka se odfiltruje, filtrát se zahustí a za sníženého tlaku se odpaří dosucha.
K výslednému odparku se pro krystalizací přidá 30 ml methanolu a 30 ml vody. Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí se 20 ml vody a vysuší. Získá se tak 9,6 g 6-(3-dimethylaminopropionyl ) forskolinu [výtěžek: 88 % vztaženo na 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl ) forskolin] .
-5CZ 281025 B6
NMR spektrum a IČ spektrum tohoto produktu bylo v naprostém souladu s odděleně syntetizovaným standartním vzorkem.
Následuje jiný příklad acetylace sloučeniny obecného vzorce III:
Směs, která obsahuje 12 g 7-deacetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu, 35 mg 4-dimethylaminopyridinu, 48 ml bezvodého pyridinu a 5,9 ml anhydridu kyseliny octové, se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 35 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá další tři hodiny. Po ukončení reakce se k reakční směsi přidá 5 ml methanolu a směs se zahustí.

Claims (1)

1. Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu vzorce I (I) kde Ac je acetylová skupina, selektivním odstraněním acetylové skupiny v poloze 1 sloučeniny l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolinu vzorce II, (II) kde Ac je jak uvedeno shora, vyznačující se tím, že acetylová skupina se odstraní v přítomnosti aminu obecného vzorce IV,
-6CZ 281025 B6 /
HN \
(IV), kde je vodíkový atom nebo nižší alkylová skupina ci-g, a R2 je nižší alkylová skupina C^_6, alkoxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina nebo benzylová skupina, v rozpouštědle.
Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že aminem obecného vzorce IV je dimethylamin.
Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce IV použije v množství 0,1 až 20 ekvivalentů vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II.
Způsob podle nároku 2, že se dimethylamin použije v vztaženo na sloučeninu obecného vyznačuj i množství 0,1 vzorce II.
c í až m, s e
20 ekvivalentů
Způsob podle nároku 1, v y z že rozpouštědlo je alkohol nebo n a č u ester.
m,
Způsob podle nároku 2, v y z že rozpouštědlo je alkohol nebo n a č u ester.
m,
Způsob podle nároku 1, vy že rozpouštědlo je methanol.
m,
Způsob podle nároku 2, vy že rozpouštědlo je methanol.
m,
Způsob podle nároku 1, vy z
že se acetylová skupina odstraní při 0 °C c až 80 s ’C.
m, .Způsob podle nároku 2, vyznačuj že se acetylová skupina odstraní při 0 ’C ící až 80 s •c.
m, .Způsob podle nároku 1, 3, 5, 7 nebo 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyDforskolin vzorce II, připravený acetylací hydroxylové skupiny v poloze 1 a v poloze 7 sloučeniny vzorce III.
(III)
-Ί-
12. Způsob podle nároků 2, 4, 6, 8 nebo 10, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije l-acetyl-6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin vzorce II, připravený acetylací hydroxylové skupiny v poloze 1 a v poloze 7 sloučeniny vzorce III.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že acetylace se provádí působením sloučeniny vzorce III s 2 až 8 mol acetylačního činidla v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu v pyridinu na mol sloučeniny vzorce III.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že acetylace se provádí působením sloučeniny vzorce III s 2 až 8 mol acetylačního činidla v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu v pyridinu na mol sloučeniny vzorce III.
CS913317A 1990-11-01 1991-11-01 Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolinu CZ281025B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29367990 1990-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS331791A3 CS331791A3 (en) 1992-05-13
CZ281025B6 true CZ281025B6 (cs) 1996-05-15

Family

ID=17797828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913317A CZ281025B6 (cs) 1990-11-01 1991-11-01 Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolinu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5212323A (cs)
EP (1) EP0483754B1 (cs)
JP (1) JPH0739410B2 (cs)
KR (1) KR0157422B1 (cs)
CN (1) CN1035005C (cs)
AT (1) ATE132146T1 (cs)
AU (1) AU644696B2 (cs)
CA (1) CA2054419C (cs)
CZ (1) CZ281025B6 (cs)
DE (1) DE69115849T2 (cs)
DK (1) DK0483754T3 (cs)
ES (1) ES2080875T3 (cs)
FI (1) FI915144L (cs)
GR (1) GR3018885T3 (cs)
HU (1) HU212732B (cs)
IE (1) IE71206B1 (cs)
IL (1) IL99876A (cs)
PL (1) PL170900B1 (cs)
RU (1) RU2034841C1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074063A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Ganga Raju Gokaraju A PROCESS FOR PRODUCING A FRACTION ENRICHED UPTO 100 % OF 3-O-ACETYL-11-KETO-β-BOSWELLIC ACID FROM AN EXTRACT CONTAINING A MIXTURE OF BOSWELLIC ACIDS
KR102455226B1 (ko) 2016-02-25 2022-10-17 삼성전자주식회사 식기 세척기
CN117586217B (zh) * 2024-01-17 2024-03-19 云南省药物研究所 一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU591196B2 (en) * 1985-11-15 1989-11-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel forskolin derivatives
JPH0684367B2 (ja) * 1987-06-29 1994-10-26 日本化薬株式会社 フオルスコリン誘導体の新規製造法
ES2061564T3 (es) * 1987-06-29 1994-12-16 Nippon Kayaku Kk Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de 6,7-diacil-7-desacetilforscolina.
US5869523A (en) * 1990-07-24 1999-02-09 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of 6-(substitutedaminopropionyl)-derivatives of forskolin

Also Published As

Publication number Publication date
DE69115849T2 (de) 1996-05-30
ES2080875T3 (es) 1996-02-16
CN1035005C (zh) 1997-05-28
RU2034841C1 (ru) 1995-05-10
CA2054419C (en) 2001-02-20
FI915144A7 (fi) 1992-05-02
JPH051053A (ja) 1993-01-08
IL99876A (en) 1996-01-31
US5212323A (en) 1993-05-18
AU8687091A (en) 1992-05-07
HUT59385A (en) 1992-05-28
KR0157422B1 (ko) 1998-10-15
DK0483754T3 (da) 1996-01-29
IE913757A1 (en) 1992-05-22
HU212732B (en) 1996-10-28
IE71206B1 (en) 1997-02-12
FI915144A0 (fi) 1991-10-31
HU913444D0 (en) 1992-01-28
CA2054419A1 (en) 1992-05-02
ATE132146T1 (de) 1996-01-15
KR920009841A (ko) 1992-06-25
DE69115849D1 (de) 1996-02-08
PL292131A1 (en) 1992-07-13
JPH0739410B2 (ja) 1995-05-01
EP0483754A1 (en) 1992-05-06
GR3018885T3 (en) 1996-05-31
AU644696B2 (en) 1993-12-16
EP0483754B1 (en) 1995-12-27
PL170900B1 (pl) 1997-02-28
CS331791A3 (en) 1992-05-13
IL99876A0 (en) 1992-08-18
CN1061026A (zh) 1992-05-13
FI915144L (fi) 1992-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH03176495A (ja) ドーパミン及びドーパミン誘導体の４―０―リン酸エステルの製造方法
JPH08134055A (ja) ３−ｏ−置換アスコルビン酸の製造方法
CZ281025B6 (cs) Způsob výroby 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolinu
RU2204564C2 (ru) Способ получения производного дезоксиуридина
FR2510575A1 (fr) Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant
JP2854592B2 (ja) 光学活性なテトラヒドロ―２―フロイックアシドの製造法
JPH0684367B2 (ja) フオルスコリン誘導体の新規製造法
CN108101881A (zh) 用于制备曲贝替定的方法及其中间体
JP2012502894A (ja) １，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法
DE602004011917T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1,13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropaäg ütax-11-en
WO1993015082A1 (fr) SEPARATION DES ISOMERES DE DERIVES DE LA FURO [3,4-c] PYRIDINE
JP4121044B2 (ja) シアル酸誘導体の製造方法
CN118084962A (zh) 一种花色苷中间体和花色苷的制备方法
JP2504934B2 (ja) １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体
US20030216588A1 (en) Purification of 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone and derivatives thereof and solvates obtained therefrom
JPH0586060A (ja) アデニン誘導体の精製法
JPH0154359B2 (cs)
PL172021B1 (pl) Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL
JPH0219819B2 (cs)
EP0468444A1 (en) Process for the preparation of 6-acyl, 7-acyl and 6,7-diacyl analogues of forskolin and intermediates thereof
JPS62234068A (ja) 新規６，７−ジ置換イソキノリン誘導体及びその製造法
JPH05238999A (ja) デアセチルコルヒチン誘導体
EP0749978A1 (en) Method of separating and purifying trh analogs and process for producing solvates of trh analogs
JPS63150263A (ja) ピリインダン誘導体の製法
JPH066549B2 (ja) ２−ヒドロキシメチル−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20011101