HU212732B - Process for producing 6-(3-dimethylamino propionyl)-forskolin - Google Patents
Process for producing 6-(3-dimethylamino propionyl)-forskolin Download PDFInfo
- Publication number
- HU212732B HU212732B HU913444A HU344491A HU212732B HU 212732 B HU212732 B HU 212732B HU 913444 A HU913444 A HU 913444A HU 344491 A HU344491 A HU 344491A HU 212732 B HU212732 B HU 212732B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- forskolin
- dimethylaminopropionyl
- acetyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Multicomponent Fibers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás 6-(3-dimetil-amino-propionilj-forszkolin előállítására, amely szívrohamok kezelésére szolgál.
Az EP 0 29 74 96-A2. számú európai szabadalmi bejelentésből ismert egy eljárás, amelynél egy (III) képletű vegyület 1-es és 7-es helyzetű hidroxilcsoportját acilezik, és így (II) általános képletű vegyületet állítanak elő, ahol Ac jelentése acetilcsoport, majd a (II) általános képletű vegyület 1-es helyzetű acetilcsoportját szelektíven eltávolítják és így állítják elő az (I) általános képletű 6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolint, ahol Ac jelentése acetilcsoport.
Ennél az említett európai szabadalmi leírásnál a (I) általános képletű vegyület kitermelése 54% a (III) képletű vegyületre vonatkoztatva, dezacilezőszerként nátrium-hidroxidot használnak.
A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelynél a kitermelés magasabb.
Találmánynuk azon a felismerésen alapul, hogy dezacilezőszerként (IV) általános képletű vegyületet alkalmazva, ahol R1 és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az (I) általános képletű vegyület nagy tisztasággal és magas, mintegy 90%-os kitermeléssel állítható elő.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) képletű 6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolin - ahol Ac jelentése acetilcsoport - előállítására, oly módon, hogy
1) egy (III) képletű vegyület 1-es és 7-es helyzetű hidroxilcsoportját acilezzük,
2) majd a kapott (II) képletű l-acetil-6-(3-dimetilamino-propionil)-forszkolinból - ahol Ac jelentése acetilcsoport - egy (IV) általános képletű amin jelenlétében - ahol R1 és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - oldószerben, szelektíven eltávolítjuk az 1-es helyzetű acetilcsoportot.
A találmány szerinti eljárással lehetséges a kívánt
6-(3-dimetii-amino-propionil)-forszkolin közel kvantitatív előállítása nagy tisztasággal azáltal, hogy a termék melléktermékké bomlását, ami az ismert eljárásnál elkerülhetetlen, teljesen megakadályozzuk. Ezáltal kiváló minőségű 6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolint állítunk elő nagy kitermeléssel, oly móon, hogy a reakció végén a terméket egyszerűen elválasztjuk, és nincs szükség nehézkes tisztítási eljárások, például oszlopkromatográfiás eljárás és oldószerből történő átkristályosítás elvégzésére. Ezáltal a találmány szerinti eljárás alkalmas ipari méretű szintézis megvalósítására.
A (IV) általános képletű aminban R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely lehet metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport. R2 jelentheti ugyanezeket az 1-6 szénatomos alkilcsoportokat.
A (IV) általános képletű aminok közül példaként megemlítjük a következőket: dimetil-amin, dietilamin, di-n-propil-amin, diizopropil-amin, di-n-butilamin, diizobutil-amin. A legelőnyösebb amin a dietilamin, abból a szempontból, hogy megakadályozza a melléktermékek képződését, amelyek azáltal képződnének, hogy az (I) általános képletű vegyület 6-os helyzetében a dimetil-amino-propionil-csoportból a dimetil-aminocsoport más aminocsoportokra cserélődne.
A találmány szerinti eljárásban az amint alkalmazhatjuk oldat vagy gáz formájában. Amikor az amint oldat formájában alkalmazzuk, oldószerként előnyös a víz. Bár az amin felhasznált mennyiségével kapcsolatban nincs különösebb korlátozás, amennyiben az amin legalább 0,1 ekvivalens a (II) képletű 1 -acetil-6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolinra vonatkoztatva, vagy a (III) képletű vegyületre vonatkoztatva, aminból előnyösen általában 0,1 és 20 ekvivalens mennyiséget, még előnyösebben 1,0 és 20 ekvivalens közötti menynyiséget alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott oldószerrel kapcsolatban sincsen különösebb megkötés, az egyetlen feltétel, hogy oldja a (II) általános képletű 1 -acetil-6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolint és ne befolyásolja károsan a reakciót. Általában poláros oldószert alkalmazunk. Előnyösen alkalmazhatók az 1-4 szénatomos szerves poláros oldószerek, amelyek közül példaként megemlítjük az alkoholokat, így a metanolt, etanolt és a propánok; a ketonokat, így az acetont és a metil-etil-ketont; az észtereket, így a metilacetátot és az etil-acetátot; a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilén-kloridot és kloroformot; a dimetilszulfoxidot; az Ν,Ν-dimetil-formamidot és a vizes oldószereket, amelyek a fentebb említett, vízzel elegyedő oldószerek és víz keverékei.
A vizes oldószerek a vizet előnyösen legfeljebb 50 térfogat%-ban tartalmazzák, még előnyösebben 0,5 és 40 térfogat% közötti koncentrációban. Előnyösen alkalmazhatók az olyan vizes oldószerek, amelyek 1-4 szénatomos alkoholt és 0,5-20 térfogat% vizet tartalmaznak.
A reakció hőmérséklete általában 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet, előnyösen 080 °C, még előnyösebben 15-50 °C közötti. A reakciót 4-40 órán keresztül végezzük. Amikor a reakció hőmérséklete alacsony, a reakció ideje hosszabb. A reakció ideje azonban reakció közben is csökkenthető a hőmérséklet emelésével.
Amikor a reakció oldószereként vízzel elegyedő oldószert alkalmazunk, a kívánt terméket könnyen izolálhatjuk a reakcióelegyből víz hozzáadásával a reakció befejeződése után oly módon, hogy a reakcióelegyhez az oldószer mennyiségével megegyező mennyiségű vizet adunk, előnyösen olyan mennyiségű vizet, hogy 40-60 térfogat% koncentrációjú vizes oldószert kapunk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük. Amikor a reakció oldószere vízzel nem elegyedő, akkor az elválasztást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, a kapott szerves fázist elválasztjuk, betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, majd a képződő kristályokat leszűrjük. Ebben az esetben a kristályokat vizes alkohollal mossuk.
Az EP 029 74 96-A2 számú fentebb említett szabadalmi leírásból ismert, hogy a (II) képletű vegyületet úgy állítják elő, hogy a (III) képletű vegyület 1-es és 7-es helyzetű hidroxilcsoportját acilezőszerrel oldószerben acetilezik. A (III) képletű vegyület acetilezését úgy végzik, hogy 1 mól (III) képletű vegyületre számítva mintegy 2-50 mól, előnyösen mintegy 2-4 mól
HU 212 732 Β acetilezőszert alkalmaznak oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C és 35 °C között, néhány perc és 24 óra közötti időtartamig, előnyösen négány perc és 2 óra közötti időtartamig. Az acetilezéshez alkalmazott oldószerek közül példaként megemlítjük a piridint, benzolt, kloroformot. dietil-étert, diklór-metánt, 1,1,1-triklór-etánt, 1,2-diklór-etánt, szén-tetrakloridot és etil-acetátot. Előnyös a piridin alkalmazása.
Az acetilezőszerek közül alkalmazható az ecetsav és annak reakcióképes származékai, például az acetilhalogenidek, így az acetil-klorid, acetil-bromid stb, az ecetsav-anhidrid és hasonlók. Ebben a reakcióban katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin alkalmazása előnyös, mivel így a reakció lassan, magas reakcióhőmérséklet kialakulása nélkül zajlik le.
A fenti acetilező reakcióban előállított (II) képletű vegyületet az oldószer ledesztillálása után használják fel a további lépésekhez. Az így kapott nyers termék további tisztítás nélkül felhasználható a következő szelektív dezacetilező reakcióban. Előnyös azonban, ha savkomponenseket, például az ecetsavat a nyers termékből eltávolítjuk. A savkomponensek eltávolítása érdekében alkalmazható például az az eljárás, amelyben a nyersterméket egy lúgot, például ammóniát tartalmazó vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldjuk, majd vizet adunk hozzá és a savas komponenseket a vízzel extraháljuk.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal illusztráljuk.
1. példa (1-1) 10,0 g (21,38 mmól) 7-dezacetil-6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolin, 7,0 mg 4-dimetil-amino-piridin és 30 ml piridin elegyéhez jeges hűtés közben hozzáadunk 6,55 g (64,14 mmól) ecetsav-anhidridet. A reakciót 20 ’C-on 5 órán keresztül végezzük, majd a reakcióelegyhez 3 ml metanolt adunk és az elegyet vákuumban bepároljuk az oldószer eltávolítása érdekében. A maradékhoz 80 ml etil-acetátot, 8 g tömény vizes ammóniát és 20 ml 10 tömeg%-os vizes sóoldatot adunk, az elegyet keverjük, majd állni hagyjuk és a kapott szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist 2 x 20 ml 10 tömeg%-os nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és így olajos terméket kapunk, amely l-acetil-6-(3-dimetil-amino-propionil)forszkolin.
(1-2) A maradékhoz hozzáadunk 30 ml metanolt és
3,9 g (42,76 mmól) 50 tömeg%-os vizes dimetil-amin oldatot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül állni hagyjuk. A reakció befejeződése után az elegyhez 30 ml vizet adunk. A képződő kristályokat leszűrjük, 10 ml 50 térfogat%-os metanollal mossuk és szárítjuk. 9,8 g 6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolint kapunk (kitermelés a 7-dezacetil-6-(3dimetil-amino-propionil)-forszkolinra vonatkoztatva: 90%).
A kapott termék NMR és IR spektruma teljesen megfelel a külön előállított standard minta spektrumának.
Az (I) képletű vegyületet előállíthatjuk metil-amin, etilén-diamin, 3-metoxi-propil-amin vagy benzil-amin alkalmazásával is, a fenti (1-2) példában alkalmazott dimetil-amin helyett, ezen eljárások azonban nem tartoznak a találmány oltalmi körébe.
2. példa
Az 1. példa 1. lépésében előállított olajos 1-acetil6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolinhoz hozzáadunk 30 ml metanolt, 20 ml vizet és 7,8 g (85,5 mmól) 50 tömeg%-os vizes dimetil-amin oldatot. A reakcióelegyet 40—45 ’C közötti hőmérsékleten 5 órán keresztül állni hagyjuk.
A reakció befejeződése után az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és a képződő kristályokat leszűrjük, 10 ml 50 tömeg%-os metanollal mossuk és szárítjuk. 9,9 g 6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolint kapunk. Kitermelés: 91% a 7-dezacetil-6-(3-dimetilamino-propionil)-forszkolinra vonatkoztatva.
A termék NMR és IR spektruma teljesen megegyezik a külön szintetizált standard minta spektrumával.
3. példa
Az 1. példa 1. lépése szerint előállított l-acetil-6(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolinhoz 30 ml etilacetátot és 29 g (0,32 mól) 50 tömeg%-os vizes dimetil-amin oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk.
A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban bepároljuk, majd 30 ml etil-acetátot és 10 ml vizet adunk a maradékhoz. Az elegyet keverjük, majd állni hagyjuk és a kapott szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz 30 ml metanolt és 30 ml vizet adunk, majd a képződő kristályokat leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 9,6 g 6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolint kapunk. Kitermelés: 88% a 7-dezacetil-6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolinra vonatkoztatva.
A kapott tennék NMR és IR spektruma teljesen megegyezik a külön előállított standard mintáéval.
A (III) képletű vegyületet a következő eljárással is acetilezhetjük:
g 7-dezacetil-6-(3-dimetil-amino-propionil)forszkolin, 35 mg 4-dimetil-amino-piridin, 48 ml vízmentes piridin és 5,9 ml ecetsav-anhidrid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 35 mg 4-dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet további 3 órán keresztül keverjük, majd a reakció befejeződése után hozzáadunk 5 ml metanolt és bepároljuk.
Claims (2)
1) egy (III) képletű vegyületet 1 mól (III) képletű vegyületre számított 2-8 mól acetilezőszerrel reagáltatunk 4-dimetil-amino-piridin piridines oldata jelenlétében, majd
1. Eljárás (I) képletű 6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolin - ahol Ac jelentése acetilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
HU 212 732 Β
a)) 1) egy (III) képletű vegyület 1-es és 7-es helyzetű hidroxilcsoportját acilezzük,
2) majd a kapott (II) képletű l-acetil-6-(3-dimetilamino-propionil)-forszkolinból - ahol Ac jelentése acetilcsoport - egy (IV) általános képletű amin jelenlétében - ahol R1 és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport oldószerben, szelektíven eltávolítjuk az 1-es helyzetű acetilcsoportot, vagy a2) a (II) képletű l-acetil-6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolinból - ahol Ac jelentése acetilcsoport - egy (IV) általános képletű amin jelenlétében ahol R1 és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport -, oldószerben, szelektíven eltávolítjuk az 1-es helyzetű acetilcsoportot.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű aminként dimetil-amint alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű aminból a (II) képletű vegyületre vonatkoztatva 0,1-20 ekvivalens mennyiséget alkalmazunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként alkoholt vagy észtert alkalmazunk.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metanolt alkalmazunk.
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetilcsoportot 0 és 80 ’C közötti hőmérsékleten távolítjuk el.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletű 6-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolin - ahol Ac jelentése acetilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
2) a kapott (II) képletű l-acetil-6-(3-dimetil-aminopropionil)-forszkolin 1-es helyzetéből - ahol Ac jelentése acetilcsoport - 1 mól (III) képletű vegyületre számítva 0,1-20 mól metanollal készített dimetil-amin jelenlétében eltávolítjuk az acetilcsoportot.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29367990 | 1990-11-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913444D0 HU913444D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59385A HUT59385A (en) | 1992-05-28 |
| HU212732B true HU212732B (en) | 1996-10-28 |
Family
ID=17797828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913444A HU212732B (en) | 1990-11-01 | 1991-11-01 | Process for producing 6-(3-dimethylamino propionyl)-forskolin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5212323A (hu) |
| EP (1) | EP0483754B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0739410B2 (hu) |
| KR (1) | KR0157422B1 (hu) |
| CN (1) | CN1035005C (hu) |
| AT (1) | ATE132146T1 (hu) |
| AU (1) | AU644696B2 (hu) |
| CA (1) | CA2054419C (hu) |
| CZ (1) | CZ281025B6 (hu) |
| DE (1) | DE69115849T2 (hu) |
| DK (1) | DK0483754T3 (hu) |
| ES (1) | ES2080875T3 (hu) |
| FI (1) | FI915144A (hu) |
| GR (1) | GR3018885T3 (hu) |
| HU (1) | HU212732B (hu) |
| IE (1) | IE71206B1 (hu) |
| IL (1) | IL99876A (hu) |
| PL (1) | PL170900B1 (hu) |
| RU (1) | RU2034841C1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE513553T1 (de) * | 2002-03-05 | 2011-07-15 | Laila Impex | Verfahren zur herstellung einer fraktion, die bis zu 100 mit 3-o-acetyl-11-keto-beta- boswellinsäure aus einem extrakt, der ein gemisch aus boswellinsäuren enthält, angereichert ist |
| KR102455226B1 (ko) | 2016-02-25 | 2022-10-17 | 삼성전자주식회사 | 식기 세척기 |
| CN117586217B (zh) * | 2024-01-17 | 2024-03-19 | 云南省药物研究所 | 一种基于国产毛喉鞘蕊花的佛司可林制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| ES2061564T3 (es) * | 1987-06-29 | 1994-12-16 | Nippon Kayaku Kk | Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados de 6,7-diacil-7-desacetilforscolina. |
| JPH0684367B2 (ja) * | 1987-06-29 | 1994-10-26 | 日本化薬株式会社 | フオルスコリン誘導体の新規製造法 |
| MY106512A (en) * | 1990-07-24 | 1995-06-30 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 6-(substitutedaminopro- pionyl)-derivatives of fokskolin. |
-
1991
- 1991-10-22 PL PL91292131A patent/PL170900B1/pl unknown
- 1991-10-24 US US07/781,979 patent/US5212323A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-25 IE IE375791A patent/IE71206B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-28 IL IL9987691A patent/IL99876A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CA CA002054419A patent/CA2054419C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-29 EP EP91118414A patent/EP0483754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DE DE69115849T patent/DE69115849T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-29 DK DK91118414.1T patent/DK0483754T3/da active
- 1991-10-29 AT AT91118414T patent/ATE132146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 ES ES91118414T patent/ES2080875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 KR KR1019910019298A patent/KR0157422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 AU AU86870/91A patent/AU644696B2/en not_active Ceased
- 1991-10-31 FI FI915144A patent/FI915144A/fi unknown
- 1991-10-31 RU SU915010040A patent/RU2034841C1/ru active
- 1991-11-01 HU HU913444A patent/HU212732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 CN CN91108393A patent/CN1035005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-01 CZ CS913317A patent/CZ281025B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-01 JP JP3313065A patent/JPH0739410B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-01 GR GR960400279T patent/GR3018885T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI915144A0 (fi) | 1991-10-31 |
| KR920009841A (ko) | 1992-06-25 |
| EP0483754B1 (en) | 1995-12-27 |
| KR0157422B1 (ko) | 1998-10-15 |
| JPH051053A (ja) | 1993-01-08 |
| RU2034841C1 (ru) | 1995-05-10 |
| FI915144A (fi) | 1992-05-02 |
| HUT59385A (en) | 1992-05-28 |
| US5212323A (en) | 1993-05-18 |
| IE71206B1 (en) | 1997-02-12 |
| CN1061026A (zh) | 1992-05-13 |
| GR3018885T3 (en) | 1996-05-31 |
| CA2054419A1 (en) | 1992-05-02 |
| CA2054419C (en) | 2001-02-20 |
| DE69115849T2 (de) | 1996-05-30 |
| DK0483754T3 (da) | 1996-01-29 |
| ATE132146T1 (de) | 1996-01-15 |
| PL292131A1 (en) | 1992-07-13 |
| CN1035005C (zh) | 1997-05-28 |
| JPH0739410B2 (ja) | 1995-05-01 |
| EP0483754A1 (en) | 1992-05-06 |
| IL99876A0 (en) | 1992-08-18 |
| IE913757A1 (en) | 1992-05-22 |
| HU913444D0 (en) | 1992-01-28 |
| DE69115849D1 (de) | 1996-02-08 |
| PL170900B1 (pl) | 1997-02-28 |
| CZ281025B6 (cs) | 1996-05-15 |
| CS331791A3 (en) | 1992-05-13 |
| AU644696B2 (en) | 1993-12-16 |
| AU8687091A (en) | 1992-05-07 |
| ES2080875T3 (es) | 1996-02-16 |
| IL99876A (en) | 1996-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2120445C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИНАСТЕРИДА, 17β-[N-ТРЕТ-БУТИЛКАРБАМОИЛ]-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН В ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЕ I ИЛИ II, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JP4667691B2 (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| HU221980B1 (hu) | Eljárás diacerein előállítására és új acilezett aloin intermedier | |
| HU212732B (en) | Process for producing 6-(3-dimethylamino propionyl)-forskolin | |
| US20040210050A1 (en) | Process for the preparation of highly pure cefuroxime axetil | |
| CA2389170C (en) | A process for the production of epinastine hydrochloride in the high-melting crystal modification | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| US6316628B1 (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same | |
| EP2331549A1 (fr) | Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-beta-d-mannopyranose | |
| JP4121044B2 (ja) | シアル酸誘導体の製造方法 | |
| KR100293728B1 (ko) | 결정성세피롬황산염의제조방법 | |
| JP2717995B2 (ja) | １，２，３−トリアゾールの製法 | |
| KR100241089B1 (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법 | |
| IL99535A (en) | Preparation of S)] - 21 (-3- Mercapto-methyl- 1- Oxopropyl [- L- Proline and intermediate material obtained | |
| WO1993015082A1 (fr) | SEPARATION DES ISOMERES DE DERIVES DE LA FURO [3,4-c] PYRIDINE | |
| JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 | |
| HU224817B1 (en) | New process for producing 17-betha-hydroxy-17-alpha-methyl-2-oxa-5-alpha-androstan-3-on and intermediate thereof | |
| US20030216588A1 (en) | Purification of 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone and derivatives thereof and solvates obtained therefrom | |
| EP0468444A1 (en) | Process for the preparation of 6-acyl, 7-acyl and 6,7-diacyl analogues of forskolin and intermediates thereof | |
| NZ519802A (en) | Process for preparing and isolating 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| JP2004002339A (ja) | ７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンとその一部の誘導体の精製方法と得られた溶媒和物 | |
| JPH0527629B2 (hu) | ||
| JPH01233261A (ja) | ５−ハロ−３−プロピオニルサリチル酸低級アルキルエステルの精製法 | |
| JP2003096076A (ja) | ナフチリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |