JPS63150263A - ピリインダン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、各種の生理活性を有する一般式（Ｉ）（式中
、Ｒ１が水素の場合には、Ｒ２及びＲ３は一緒になって
π結合を形成し、Ｒ１が一〇Ｈ基の場合には、Ｒ２及び
Ｒ３はそれぞれ水素である）で表されるピリインダン誘
導体の製法に係る。

従来の技術 ピリインダン骨格を有する化合物として、各種の生理活
性を有するものが自然界から単離されている。

たとえば、Ｈａｍｍｏｕｄａらはテコマ瞼スタンス・ジ
ャス（Ｔｅｃｏｍａ　５ｔａｎｓ　Ｊｕｓｓ）の葉から
構造式（１）を有するテコマニンを単離し、血糖降下作
用を有することを報告している（「ジャーナル・オブ・
ファスキタンツス・アクタス（Ｓｋｙｔａｎｔｈｕｓ　
ａｃｕｔｕｓ）より単離されたスキタンチンには、それ
ぞれ下記の構造式（２ａ）〜（２ｄ）を有するα−１β
−１γ−１δ−の立体異性体が存在し、Ｇａｔｔｉらに
よって鎮静作用があることも報告されている（　ｒＡｎ
ｎ、　［ｓｔ。

５ｕｐｅｒ、　５ａｎｉｔａＪ　１９６５．２　、２９
；　ｒケミカル・アブ−５＝ （２ａ）　　　　　　　　　　　（２ｂ）他のピリイン
ダン化合物として、構造式（３）のヒドロキシスキタン
チン及び構造式（４）Ｈ゛ のデヒドロスキタンチン等も公知である。

しかしなが、これらピリインダン化合物の合成はあま−
り行なわれておらず、僅かに（±）−テコマニンの合成
に関する報告があるのみである（［ケミカル・アンド・
ファーマス−ティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）ｊ　１９８３．３１．１２４３
　）。

発明が解決しようとする問題点 わ 上Ｗのテコマニンの合成法は下記の如く多数の反応工程
を経て実施されるものであり、これにより得られるテコ
マニンもラセミ体であって、所望の光学活性体を得るた
めにはラセミ分割を行なう必要がある。

また、上記構造式（１）〜（４）を有するピリインダン
化合物は、各構造式から明らかなように各々田 立体配置が構造なるため、これら化合物の光学活性体を
合成しようとする場合、原料として、いずれか一方の光
学異性体しか入手できないとすれば上述の構造を有する
ピリインダン化合物の一部のものしか合成できないこと
になる。従って、所望のピリインダン化合物を何ら問題
なく合成するためには、原料の両対掌体がそれぞれ容易
に入手できることが必要となる 問題点を解決するための手段 発明者らは、両対掌体のそれぞれが入手容易なカルボン
から簡単に調製され、しかも上記ピリインダン化合物の
合成に必要な置換基及び立体配置を有する構造式 ％式％ ルー４−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸を原料
とし、下記に示す一連の化学処理を行なうことにより、
極めて容易にかつ短工程で前記一般式（１）で表される
光学活性なピリインダン誘導体を合成できることを見出
だし、本発明に至った。

なお、かかる原料のカルボン酸化合物は、同一出願人に
係る特願昭６１−１７５７８７号に開示されているもの
である。

作用 次に上記反応の各工程（ａ）〜（ｆ）について説明する
。

工程（ａ）： この工程は、原料のシクロペンタンカルボン酸誘導体ｉ
のケトンを通常用いられる方法により保護した後、還元
する工程であり、ケトンの保護基としては、エチレンジ
オキシ基など一般に用いられるケトンの保護基が挙げら
れる。還元にあたっては、還元剤としてＬｉＡｌ２Ｈ，
、ＮａＡｆｆＨ２（ＯＣＨ，ＣＨ，ＯＭｅ）２などを用
いることができ、エーテル、ＴＨＦ　、ジオキサン等の
不活性溶媒中、−７８〜５０℃、好ましくは一１０〜２
０℃で行なわれる。

工程（ｂ）： この工程は、前記工程（ａ）で生成された一般式（式中
、Ｘはケトン保護基である。以下、各一般式において同
じ。）で表される化合物６ｐ−ＯＨ基を脱離基に返還し
た後、メチルアミンと縮合させる工程である。脱離基と
しては、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−）ルエンスル
ホニルオキシ基、塩素、臭素等である。メチルアミンと
の縮合反応は、不活性な有機溶媒（たとえば、メタノー
ル、ベンゼン）中、温度Ｏ〜１００℃で行なわれる。こ
れにより、一般式（ＩＶ） で表される化合物りが生成される。

工程（Ｃ）： この工程は、上記化合物７を別法により生成する際の１
工程であり、前記原料化合物のシクロペンタンカルボン
酸誘導体５ｐケトンを保護した後、まずメチルアミンと
縮合させる工程である。縮合にあたり、縮合剤としてジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　、クロロギ
酸エステル類、塩化オキサリル等を使用でき、不活性溶
媒（たとえばジクロロメタン、Ｔ肝、クロロホルム、ベ
ンゼン）中、温度−７８〜５０°Ｃで反応を行なわれる
。

１２一 工程（ｄ）： この工程は、前記工程（Ｃ）で得られた一般式（Ｉ［［
）で表されるアミド影を還元して上述の一般式（■）で
表されるアミン化合物りを生成する工程である。

還元に当たり、前記工程（ａ）と同じ還元剤及び溶媒を
使用でき、反応温度は０ないし１００°Ｃである。

工程（ｅ）： て、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣ８）、ｔ−ブチル
ハイポクロライド、次亜塩素酸ナトリウム等を用いるこ
とができ、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル等
の不活性な有機溶媒、もしくはこれらと水との混液中、
温度−７８〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で行なうこ
とができる。

また、環化反応にあたっては、ジオキサン−水、ＴＨＰ
−水、酢酸−水、酢酸−硫酸の混液中、温度−２０〜１
００°Ｃで行なうことができる。なお、触媒として、Ａ
ｇ、０．　ＣｕＣｌ２．　ＣｕＢｒ、　ＴｉＣρμどの
金属塩を使用することもできる。

工程（ｆ）： この工程は、前記工程（ｅ）で得られた一般式（Ｖ）（
式中、Ｒ４が一〇Ｈ基の場合、Ｒ５は水素であるか、又
はＲ４及びＲ５は一緒になってπ結合を形成する）で表
される化合物炙のケトンの脱保護を行なう工程である。

通常用いられる脱保護反応の条件、たとえばＨＣ（ｌｏ
４．　ＨＣ（ｌ、　ｐ　　ＴｓＯＨ，ＦＩｔＳＯ４など
の酸性条件下、アセトン、メタノール、エタノール、水
又は他の有機溶媒との混液中で脱保護を行なうことがで
きる。

これにより、前記一般式（１）で表される化合物が得ら
れる。

本発明がさらに理解されるように、本発明による方法の
１具体例である実施例について述べるが、本発明はこれ
らに限定されない。

実施例１ 工程（ａ）及び（ｂ）を経由する所望ピリインダン誘導
体の生成 （Ｉｓ、　２Ｒ，５Ｒ）−２−イソプロペニル−５−メ
チル−４−オキソシクロペンタン−ｌ−カルボン酸２０
ｇ（０，ｔｔモル）、エチレングリコール１０ｇ（０，
１８ミリモル）及びベンゼン４００ｘ（ｌの混合物に触
媒量のｐ−ＴｓＯＨを加え、脱水条件下、２時間加熱還
流した。反応液の溶媒を留去した後、残留物をＴＨＦ２
００峠に溶解し、水冷下、ＬｉＡｆｆｔｌ、　４．２９
（０，１１モル）　（ＤＴＨＦ懸濁液（１００１１７２
）に滴加した。室温で２時間攪拌後、反応液にＥｔｔｏ
　３００ｘ（２を加え、２５％ＮａＯＨ水溶液にて処理
し、固形物を濾去した。濾液の溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
−アセトン（１０：　　１　　ｖ／ｖ）溶出部より所望
の化合物１７ｇ（収率７３％）を無色油状物として得た
。

ＩＲνＣＨＣρ３（Ｇトつ：　３４５０．１６４０ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）　：　δ　０．９ｇ（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝　６．５Ｈｚ、　ＣＨａ）。

１．７２（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）。

３．６０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　４．５Ｈｚ、　ＣＬ）。

３．９０（４）１．　Ｓ、　ＯＣＲ，ＣＨ，Ｏ）。

４．８１（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ、　＝ＣＨｔ）。

ン５．２９Ｃ２４，５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ　５　ｇ
（４９ミリモル）をＣ１（ｔｃｋｌｏＯｘ１２に溶解し
、水冷下、これにＭｓＣ７２３，１９（２７ミリモル）
を滴加した。０℃にて１０分向攪拌した後、飽和ＮａＨ
ＣＯ，水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ４で乾
燥後、溶媒を留去した。残留物を４０％ＭｅＮ）ｌｘ　
−ＭｅＯＨ溶液５０ｘＱに溶解し、これにＮａＱＣ０９
３，２９＜３０ミリモル）を加え、加熱還流下、４０％
ＭｅＮ）Ｉ、　−ＭｅＯＨ溶液５０ｘｎを３時間をかけ
て滴加した。反応液から溶媒を留去した後、残留物をＣ
ＨＣ（２ｓに溶解し、飽和ＮａｚＣＯ３水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ＣＨＣＱｓ−ＭｅＯＨ（１００：　３　ｖ／ｖ）溶出
部より所望化合物４．ａｇ（収率８３％）を無色油状物
として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　：δ０．９ス（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝　６．５Ｈ２，ＣＨ３）。

１．７０（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）。

２．３７（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ）。

２．６０（２）１．　ｄ、　Ｊ＝　５　Ｈｚ、　Ｃｕｔ
、）。

３．８６（４）１．　ｓ、　０ＣＨｚＣＨ−０）。

４．６０　４．８６（２Ｈ，ｍ、　Ｃ＝ＣＨ２）。

ＭＳ　（Ｃ，３１（，３ＮＯｔ）　：　　理論値　　２
２５．１７２７実測値　　２２５．１７１２ 上記工程１１で得られた（３Ｒ，４Ｓ、　５Ｒ／Ｓ）−
１、１−エチレンジオキシ−３−イソプロペニル−５−
メチル−４−（Ｎ−メチルアミノメチル）シクロペンタ
ン１．９４１？（８，６ミリモル）をＣＨｔＣρ、５０
１ρに溶解し、水冷下ＮＣ３１，３８９（１０，４ミリ
モル）を加え、０℃にて３分間攪拌した。反応液を飽和
Ｎａ１（Ｃｏ３水溶液、／ｖ）９０Ｈ２に溶解し、Ａｇ
、０２ｇ（８，６ミリモル）を加え、３時間加熱還流し
た。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、ＣＨＣρ、で抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、ｙａｔｓＯ＋で乾
燥し、溶媒を留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ＣＨ（４，−ＭｅＯＨ（１０：　　１　　ｖ／ｖ）溶出
部より、所望の化合物（７Ｒ／Ｓ、　７ａＲ）　−６、
６−ニチレンジオキシー２，３，５，６，７．７ａ−へ
キサヒドロ−２゜４．７−ドリメチルーｌＮ−２−ピリ
インジン４０８Ｍ９（収率２１％）を黄色油状物として
得ると共に、さらにＣＨＣ１２８ＭｅＯＴ（（５：ｌ　
　ｖ／ｖ）溶出部より、所望≦ の化合物（４ａＲ，７Ｒ／Ｓ、　７ａｌｉ）　−６、６
−ニチレンジオキシー２．’３，４．４ａ、５，６，７
，７ａ−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−２，４，７−
）リメチル〜ＩＨ−２−ピリインジンの粗結晶を得、Ｅ
ｔ　ｔＯより再結晶し、ｍｐ１０９−１１０℃の無色針
状晶１．２２３ｇ（収率５９％）を得た。

（７Ｒ／Ｓ、　？ａＲ）　−６、６−ニチレンジオキシ
ー２゜３．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−２，４，
７−１−リメチルーＩＨ−２−ピリインジンについて：
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）　：　δ０．９２（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝　６．５１（Ｚ、　ＣＨ３）。

１．４７（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）。

２．３４（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ）。

３．９０（４）１．　ｓ、　０ＣＨｔＣＨｚＯ）。

Ｍ５　（ｍ／ｌ）：　　２２３（Ｍ＋）（４ａＲ，７Ｒ
／Ｓ、　７ａ≦）−６，６−ニチレンジオキシー２．３
，４．４ａ、５．６，７．７ａ−オクタヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２，４，’７４リメチル〜ＩＨ−２−ピリイ
ンンンについて。

ＩＲνＣＨＣ（ｌ’　（ｃｉ−’）　：　３３６０ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）　：　δ０．９３（３１（、ｄ
、　Ｊ＝　６．８Ｈ２，ＣＨ３）。

１．２３（３１（、ｓ、　ＣＨ３）。

１．８４（１）１．　ｄ、　Ｊ＝　１０）１ｚ、　Ｃ３
〜Ｈ）。

２．２９（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ）。

２．７１（ＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　ＩＱＨｚ、　Ｃ３）１
）。

２．９３（１■＋’　ｄｄ、　Ｊ＝ＩＯ！（ｚ、　２Ｈ
ｚ。

Ｃ＋　　Ｈ）。

３．７４−３．９８（４Ｈ，ｍ、　０ＣＩ（、ＣＨ３Ｏ
）ＭＳ（Ｃ１３Ｈ２３Ｎ０３）：　　理論値　　２４１
．１６７７実測値　　２４１．１６６７ ｉｖ、（＋）−テコマニンの合成 前記工程ｉｉｉで得られた（７Ｒ／Ｓ、　７ａＲ）　−
６、６−ニチレンジオキシー２．３，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−２，４，７−）リメチルーＩＨ−２−
ピリイレジン１６０朽をＭｅｔＣＯ”ＡＯＲＱに溶解し
、これに触媒量の６０％ＨＣρ０４を加え、室温で３時
間攪拌した。

反応液に過剰量のＮａＨＣＯｓを加え、３０分間攪拌し
た後、濾過し、濾液の溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣρ３−Ｍｅ
ＯＨ（５０：１　　ｖ／ｖ）溶出部より所望の化合物１
１４ｍｇを淡黄色油状物として得た。この生成物のＩＲ
及槽構造確認した。また、得られた生成物をピクラ６−
エチレンジオキシー２，３．４．４ａ、５，６，７゜７
ａ−才クタヒド口−４−ヒドロキシ−２，４，７〜トリ
メチル−ＩＨ−２−ピリインジン６００ｘｙをＭｅＪｏ
　７０Ｆｌρに溶解し、触媒量の６０％■ｃＱｏ、を加
え、姑上記工程１ｖと同様の反応操作を行ない、所望の
上記化合物４４６Ｗｇ（収率９■％）を淡黄色結晶とし
て得た。

ＩＲνＣＨＣｌ！’　（ｃｍ−’）　：　３４００．１
７３０ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　　δ　１．００（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝　６Ｈ２，Ｃ）＋３）。

１．２３（３１１，ｓ、　ＣＨ３）。

２．２７（３Ｈ，ｓ、　ＮＭｅ）。

２．７２（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　１１）＋２．　ＣＩ
　　Ｈ）。

２．９８（ＩＩＩ、　ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ，−
Ｈ）ＭＳ　（ｍ／２）　　：　１９７（Ｍ　　）実施例
２ この実施例では、前記実施例１における（３Ｒ１４Ｓ、
　５Ｒ／５）−１、１−エチレンジオキシ−３−イソプ
ロペニル−５−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノメチル
）シクロペンクンを別法により合成した。

それ以降の合成法は実施例１のものと同一である。

規 （ｉｓ、　２Ｒ，５Ｒ）−２−イソプロペニル−５−メ
チｉ−キソシクロペンタンー１−カルボン酸５．１９（
２８ミリモル）、エチレングリコール３．５ｒｔｎＱ　
（６２ミリモル）及びベンゼン１５０Ｍｇの混合物に触
媒量のｐ　−ＴｓＯＨを加え、脱水条件下、３時間加熱
還流しＣＨ２Ｃｆ２２１００肩Ｑに溶解し、水冷下Ｃρ
Ｃ０Ｊｔ　２．６１１１１２（３４ミリモル）を滴加し
、０℃において３０分間攪拌した後、ＭｅＮＨ，６ｇ（
１４０ミリモル）を滴加し、０°Ｃでさらに３０分間攪
拌した。反応液にＣＨＣｆ２３１００ｘｆ２を加え、飽
和ＮａｔＣＯｓ水溶液、飽和食塩水で洗浄後、ＮａｚＳ
Ｏ４にて乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗結晶をベ
ンゼン−Ｅｔ　ｔｏより再結晶を行なうことによって所
望の化合物３．５ｇ（収率５３％）がｍｐ１２５−１２
６℃の無色針状晶として得られた。また、ＮａｙＣＯ３
洗浄液を濃塩酸で酸性とし、Ａｃ０Ｅｔで抽出すると未
変化の原料化合物　２ｇが回収された。

ＩＲνＣＨＣＱ３（ｃト’）　：　３４００．１６６０
ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３）　：　δ　０．９３（３Ｈ，ｓ
、　Ｃｌ−１ｊ）。

１．７３（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３）。

２．８０（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　５Ｈｚ、　　ＮＭｅ）
。

３．９０（４Ｈ，Ｓ、　　ＯＣＨ，ＣＨ，Ｏ）。

４．６０　４．９０（２）１．　　ｍ、　　Ｃ＝　ＣＬ
）。

６．８０（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ、ＮＨ） ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　　２３９（Ｍ　　）暖 前記工程ｉで得られた（ｉｓ、　２Ｒ／Ｓ、　５Ｒ）−
３，３−ニチレンジオキシー５−イソプロペニル−２−
メチルシクロペンタン−１−（Ｎ−メチル）カルボキサ
ミド４．ｈ（２０ミリモル）をＴＨＦ２０ｈ＋ｆｆに溶
解し、これにＬｉ／ＩＨ，１，２ｇ（２６ミリモル）を
加え、１６時間加熱還流した。反応液にＥｔｚＯ２００
ＪＩ（！を加え、２５％ＮａＯＨ水溶液で処理し、固形
物を濾去した。濾液を得られた。

このようにして得られた化合物の各種スペクトルデータ
は、前記実施例１の工程１１で得られた化合物のものと
一致した。

田。□ 実施例で示したように、本発明によれば、Ｃ−カルボン
より容易に調製される（ＩＳ、　２Ｒ，５Ｒ／５）−２
−イソプロペニル−５−メチル−４−オキソシクロペン
タン−１−カルボン酸（特願昭６１−１７５７１！１７
体である（＋）−テコマニンをも合成することができる
。この事実により、ｄ−カルボンから調製される（ＩＲ
，２Ｓ、　５Ｒ／Ｓ）−２−イソプロペニル−５−メチ
ル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸を使用
すれば、天然型の（−）〜テコマニンをはじめ、実施例
で得られたピリインダン誘導体の対掌体が得られること
は明らかであり、本発明は種々の立体配置を有するスキ
タンチン類の合成にも有用な方法である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１が水素の場合には、Ｒ＾２及びＲ＾３は
   一緒になってπ結合を形成し、Ｒ＾１が−ＯＨ基の場合
   には、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ水素である）で表さ
   れるピリインダン誘導体の製法において、構造式▲数式
   、化学式、表等があります▼ を有する（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−イソプロペニル−
   ５−メチル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボン
   酸を原料とし、該カルボン酸のケトン基を保護した後、
   （ｉ）還元し、得られた一般式（II）▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｘはケトン保護基である。以下、各一般式にお
   いて同じ。）で表される化合物をメチルアミンと縮合さ
   せることにより、又は（ｉｉ）メチルアミンと縮合させ
   、得られる一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるアミド化合物を還元することにより一般式（
   IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるアミン化合物を生成し、該アミン化合物を環
   化させ、得られる一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４が−ＯＨ基の場合、Ｒ＾５は水素である
   か、又はＲ＾４及びＲ＾５は一緒になってπ結合を形成
   する）で表される化合物を脱保護基化することを特徴と
   する、ピリインダン誘導体の製法。