FI61474B - Foerfarande foer framstaellning av syraadditionssalter av 3,4-diacyloxi-alfa-((metylamino)-metyl)-bensylalkohol - Google Patents

Description

61474

Menetelmä 3,4-diasyylioksi-a-((metyyliamino)-metyyli)-bent-syylialkoholin happoadditiosuolojen valmistamiseksi - För-farande för framställning av syra-additionssalter av 3,4-diacyloxi-α-((metylamino)-metyl)—bensylalkohol 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä O-asyylisubsti- tuoitujen katekoliamiinijohdannaisten, nimittäin 3,4-diasyylioksi-a- ((metyyliamino)-metyyli)-bentsyylialkoholin, jonka kaava on R-I-0 (I)

« y~\?H

R-C-0—(f xv—ch-ch2-nh-ch3 jossa R on alkyyli tai aralkyyli, edullisesti tert.-butyy-10 li/ valmistamiseksi ja eristämiseksi happoadditiosuolanaan, edullisesti hydrokloridinaan.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja sympa-tomimeettisistä ominaisuuksistaan ja niitä on menestyksellä käytetty mm. glaukooman hoitoon. Mainittujen yhdistei-15 den pitkäaikainen vaikutus verrattuna vastaavaan 3,4-di- hydroksi-yhdisteeseen eli adrenaliiniin, perustuu kirjallisuuden mukaan O-asyylisuojaukseen, joka estää adrenaliinin tapauksessa erittäin nopean hapettumisen elimistössä tehottomiksi yhdisteiksi.

20 Reaktiivisten ryhmien suojauksesta huolimatta kaavan I mukaiset asyyliyhdisteet ovat epästabiileja aikalisissä olosuhteissa, koska asyylioksiryhmien hydrolyysiä seuraa välittömästi hapettumistuotteiden muodostuminen. Happamis-sa liuoksissa kyseiset yhdisteet ovat sen sijaan verraten 25 stabiileja. Edellä kuvatuista syistä kaavan I mukaisia amiineja ei voida eristää tavanomaisin, amiinien valmistuksessa käytetyin menetelmin.

Kirjallisuudessa kuvatuissa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä käsitellään orto-diasyloituja 30 katekoliamiineja suoloina alkoholityyppisissä liuottimissa, kuten metanolissa tai etanolissa, jolloin edellä kuvattuja 61474 2 haitallisia ilmiöitä ei esiinny. US-patenttijulkaisuissa 3 809 714 ja 4 035 405 tämäntyyppinen yhdiste valmistetaan ketofunktion sisältävän,kaavan II mukaisen yhdisteen 9 R-C-0.

" (II> R-C-O—(/ >-C-CH2-NH-CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, hydrokloridisuolasta 5 katalyyttisellä painehydrauksella metanolissa tai etanolissa platinaoksidi-katalysaattorin läsnäollessa. Tuote eristetään tavanomaiseen tapaan suodattamalla katalysaattori pois reaktioseoksesta, haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä tuotteena oleva kaavan I mukaisen yhdisteen 10 suola sopivasta liuotinseoksesta.

FI-patenttijulkaisussa 55 988 kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan pelkistämällä yhdiste, jonka kaava III on

r—K

R-c-o^ h \ (III) +° c*H2\ / R-C-0 y- C-CH2-N-CH3\=/ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, katalyyttisellä hyd-15 rauksella vesipitoisessa liuottimessa aktiivihiileen sidotun palladiumin toimiessa katalysaattorina.

Nämä tunnetut menetelmät ovat kuitenkin hankalia, koska katalyyttinen hydraus edellyttää paineastioiden käyttämistä. Lisäksi katalyyttiseen hydraukseen liittyy aina 20 oleellisesti itsesyttymisvaara.

Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että edellä 3 61474 mainitun kaavan II mukaisen yhdisteen happoadditiosuola pelkistetään natrium- tai kaliumboorihydridin avulla hap-pamessa liuottimessa, edullisesti etikkahapossa, ja saatu kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola eristetään 5 lisäämällä reaktioseokseen vettä ja uuttamalla mainittu suola kloorattuun hiilivetyyn.

Keksinnön mukainen pelkistys voidaan yksinkertaisesti suorittaa normaaliolosuhteissa ja normaaliastioita käyttäen, jolloin vältytään edellä mainituista, katalyyttiseen 10 hydraukseen liittyvistä epäkohdista.

Pelkistysaineen pelkistävä vaikutus riippuu liuotti-mesta, minkä johdosta sopivan liuottimen valinta pelkistyksessä on tärkeä, ja erityisen edulliseksi liuottimeksi on osoittautunut jääetikka.

15 Reaktiotuotteen eristäminen taas perustuu yllättä vään havaintoon, jonka mukaan kaavan I mukaisen amiinin happoadditiosuolat voidaan helposti uuttaa vesiliuoksistaan kloorattuihin hiilivetyihin, kuten kloroformiin tai mety-leenikloridiin. Tuotteen liukoisuus kloorattuihin hiili-20 vetyihin on sitä parempi mitä suurempi ryhmä R on.

Keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaan valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste pelkistämällä kaavan II mukaisen amiinin hydrokloridisuola natriumboorihydridin avulla etikkahapossa, jolloin lämpötila on 0-50°C ja reaktio-25 aika 1-2 tuntia. Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa tai alle sen (0-25°C), jolloin reaktion eksotermisyys edellyttää jäähdytystä.

Reaktiotuote eristetään lisäämällä reaktioseokseen vettä, minkä jälkeen tuotteena oleva kaavan I mukaisen 30 amiinin hydrokloridisuola uutetaan, esimerkiksi kloroformiin. Mukana mahdollisesti seuraava etikkahappo pestään kloroformista esimerkiksi natriumbikarbonaattiliuoksella, minkä jälkeen kloroformifaasia käsitellään laimealla kloori vetyhapol la. Kloroformin haihdutusjäännöksestä saadaan 35 kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridi, joka voidaan kiteyttää sopivasta liuotinseoksesta.

Lähtöaineena oleva kaavan II mukainen yhdiste voidaan 4 61474 valmistaa adrenalonista kirjallisuudessa tunnetuilla, esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 3 809 714 ja 4 035 405 kuvatulla tavalla.

Seuraava suoritusesimerkki havainnollistaa keksintöä.

5 Esimerkki:

Liuotetaan 7,7 g (0,02 moolia) dipivaloyyliadrenalo-ni-hydrokloridia huoneen lämpötilassa 50 ml:aan etikkahap-poa. Reaktioseokseen lisätään samalla jäähdyttäen ja sekoittaen puolen tunnin aikana 2,5 g natriumboorihydridiä.

10 Reaktioseosta sekoitetaan jäävesihauteessa vielä tunnin ajan, minkä jälkeen seokseen lisätään varovasti 150 ml vettä. Reaktion kulkua voidaan seurata ohutkerroskromatograa-fisesti käyttämällä CH^NOj-, isopropanoli-, NH3(95 %)-(12:3:1)-seosta. Vesiliuos uutetaan 3 x 50 ml:11a kloro-15 formia, minkä jälkeen kloroformiliuos pestään 50 ml:11a väkevää NaHCO^-liuosta, 50 ml:11a 2N kloorivetyhappoa ja 50 ml:11a vettä. Kloroformiliuos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös, 7,0 g, kiteytetään asetoni-hek-saani-seoksesta. Saanto 5,5 g (71 %) dipivaloyyliadrena-20 liinihydrokloridia, sul.p. 158,5-160°C (kirj. 159-160°C), titrimetrisesti määritetty puhtaus 99,9 %.

Claims (7)

1. 61474 Patenttivaatimukset;
2. 1. Menetelmä 3,4-diasyylioksi-a-Zlmetyyliamino)-metyyli7-bentsyylialkoholin, jonka kaava on ? R-C-0 (I) Ϊ f~\ ?H R-c-o—(f y—ch-ch2-nh-ch3 jossa R on alkyyli tai aralkyyli, valmistamiseksi ja eris-5 tämiseksi happoadditiosuolanaan, tunnettu siitä, että vastaavan, ketofunktion sisältävän amiinin, jonka kaava on 9 R-C-0v ? ? (II) R-C-0—^ V-C-CH2-NH-CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, happoadditiosuola pelkistetään natrium- tai kaliumboorihydridin avulla hap-10 pamessa liuottimessa, edullisesti etikkahapossa, ja saatu kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola eristetään lisäämällä reaktioseokseen vettä ja uuttamalla mainittu suola kloorattuun hiilivetyyn.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen amiinin happoadditiosuolana käytetään sen hydrokloridia.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorattuna hiilivetynä käytetään kloroformia tai metyleenikloridia.
5. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen me- 61 474 netelmä, tunnettu siitä, että pelkistyksessä käytetään liuottimena jääetikkaa ja 0-50°C:n, edullisesti 0-25°C:n reaktiolämpötilaa.
6. 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että uuttamisen jälkeen saatu klooratun hiilivedyn liuos pestään ensin emäsliuoksella ja käsitellään sitten laimealla kloorivetyhapolla.
7. 1. Förfarande för framställning och isolering av 3,4-10 diacyloxi—a-/7metylamino)-metyl7-bensylalkohol med formeln R-Lo (I) S // ?H R-c-o—(f Λ—ch-ch2-nh-ch3 i vilken R betecknar alkyl eller aralkyl, i form av sitt syra-additionssalt, kännetecknat därav, att ett syra-additionssalt av motsvarande, en keto-funktion inne-15 hällande amin med formeln 9 *~c~°\_v n (II) H // \ ? R-C-0—V \\-C-CH2-NH-CH3