DD202424A5 - Verfahren zur herstellung von saeurezusatzsalzen von 3,4-diazyloxy-gamma-((methylamin)-methyl)-benzylalkohol - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung und Isolierung von 3,4-Diazyloxy-alpha-((methylamin)methyl)-benzylalkoholder Formel I, in welcher R eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe bezeichnet, in Gestalt seines Saeurezusatzsalzes, vorzugsweise seines Hydrochlorids. Erfindungsgemaess wird ein Saeurezusatzsalz der Verbindung der Formel I,welches eine Keto-Gruppe in seiner alpha-Position enthaelt, unter Verwendung eines Alkalimetall-Borhydrids in einem sauren Loesungsmittel reduziert, sodann wird der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt, und das gewuenschte Reaktionsprodukt wird in einen chlorierten Kohlenwasserstoff extrahiert.

Description

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Verfahren zur Herstellung von Säurezusatzsalzen von 3,4-Diazyloxy- cC~/J^me thylamin)-methy17-benzylalkohol

Anwendungsgebiet der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung und Isolation von O-azylsubstituierten Katechinamin-Abkömmlingen, d. h_o von 3,4-Diazyloxy-c<f-ZTiQethylamin)-methy17-benzylalkohol der Formel

in welcher R ein Alkyl oder Aralkyl bezeichnet - vorzugsweise tert«-Butyl -, in Form seines Säurezusatzsalzes, vorzugsweise in Gestalt seines Hydrochloride.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel»

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für ihre sympathomimetischen Eigenschaften bekannt, sie sind u. a. bei der Behandlung des Glaukoms erfolgreich eingesetzt wordene Die verlängerte Wirkung der genannten Verbindungen gegenüber der entsprechenden 3,4-Dihydroxy-Verbindung, d· h. gegenüber Adrenalin, ist der Literatur zufolge auf den O-Azyl-Schutz zurückzuführen, der im Falle des Adrenalins die sehr schnelle Oxidation zu wirkungslosen Verbindungen im Organismus verhindert«

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Ungeachtet des Schutzes der reaktiven Gruppen sind die Azylverbindungen der Formel I unter alkalischen Bedingungen nicht stabil, da sich an die Hydrolyse der Azyloxy-Gruppen sofort die Bildung von Oxidationsprodukten anschließt. In sauren Lösungen sind die genannten Verbinäungen indes ziemlich stabil/ Aus den obigen Gründen-können die der Formel I entsprechenden Amine nicht unter Anwendung der für die Her-stellung von Aminen herkömmlichen Verfahren isoliert we-rden.

Gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden orthodiazylierte Katechinamine.! als Salze in Lösungsmitteln vom Alkoholtyp - wie etwa !ethanol oder Ethanol - behandelt, weshalb das eben erwähnte unvorteilhafte Phänomen nicht auftritt« In den US-PS 3 809 714 und 4 035 405 wird eine derartige Verbindung aus dem Hydrochloridsalz einer eine Keto-Funktion enthaltenden Verbindung der Formel II ;

in welcher R die bereits genannte Bedeutung trägt, mittels katalytischer Hydrierung unter Druck in Methanol oder Ethanol in Anwesenheit eines Platinoxid-Katalysators zubereitet. Das Produkt wird in einer konventionellen Weise durch Abfiltern des Katalysators vom Reaktionsgemisch, durch Verdampfen des Lösungsmittels sowie durch Herauskristallisieren der Verbindung der Formel I als ein Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittelgemisch isoliert.

In Übereinstimmung mit der FI-PS 55 988 wird die Verbindung der Formel I durch Reduzieren einer Verbindung der Formel III

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(III)

in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, dadurch hergestellt, daß eine katalytische Hydrierung in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Einsatz von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator vorgenommen wird.

Diese bekannten "Verfahren sind allerdings schwerfällig, da .die katalytische Hydrierung den Einsatz von Druckbehältern erforderlich macht. Darüber hinaus besteht ständig die beträchtliche Gefahr einer mit der katalytischen Hydrierung verbundenen Selbstentzündung.

Ziel"der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Säureadditionssalzen von 3,4-Diazyloxy-oT-/Tmethylamin)-methyl7-benzylalkohol, mit dem die lachteile der bekannten Verfahren vermieden werden und das gewünschte Produkt in guter Ausbeute erhalten wird.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängliche Ausgangsverbindungen aufzufinden sowie geeignete Reaktionsbedingungen für die Herstellung 3»4-Diazyloxy-oir-/Tmethylaniin )-methyl7-kensy !alkohol.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Säurezusatzsalz der vorgenannten Verbindung der Formel II unter

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Einsatz von·,-Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem sauren Lösungsmittel"·- vorzugsweise Essigsäure - reduziert wird und daß das so gewonnene Säurezusatzsalz der Verbindung der Formel I isoliert wird, indem dem Reaktionsgemisch .Wasser-zugesetzt wird und daraufhin die Extraktion des genannten Salzes in einen chlorierten Kohlenwasserstoff erfolgt.

Die, erfindungsgemäße Reduktion kann ohne weiteres unter normalen Bedingungen sowie unter Verwendung normaler Behälter durchgeführt werden; auf diese Weise werden die mit der oben erwähnten katalytischen Hydrierung verbundenen !fachteile eliminiert.

Die Reduktionswirkung des reduzierenden Stoffes hängt vom Lösungsmittel ab, weshalb die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels für die Reduktion ein wichtiger Paktor ist, Eisessigsäure hat sich hier als ein sehr vorteilhaftes Lösungsmittel erwiesen.

Die Isolation des Reaktionsproduktes basiert andererseits auch auf der überraschenden Entdeckung, daß die Säurezusatzsalze des Amins der Formel I aus ihren wäßrigen Lösungen leicht in chlorierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform oder Methylenchlor id extrahiert werden können«, Die Löslichkeit des Produktes in chlorierten Kohlenwasserstoffen ist umso besser, je größer die Gruppe R ist.

Entsprechend einer vorteilhaften Verkörperung der Erfindung wird die Verbindung der Formel I hergestellt, indem das Hydrochlorid-Salz des Amins der Formel II mit Hatriumborhydrid in Essigsäure reduziert wird, wobei die Temperatur 0...50 ⁰C beträgt und die Reaktionszeit 1 bis 2 Stunden ausmacht. Besonders vorteilhaft erfolgt die Reaktion bei oder unterhalb

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Zimmertemperatur (0...-25 ⁰C), wobei die exotherme Reaktion eine Kühlung notwendig macht.

Das Reaktionsprodukt wird isoliert, indem der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt wird, daran anschließend wird das Hydrochloridsalz des Amins der Formel I z, B. in Chloroform extrahiert. Jedwede möglicherweise koextrahierte Essigsäure wird aus dem Chloroform ausgewaschen - beispielsweise mit einer Uatriumbikarbonatlösung -, worauf die Chloroform-Phase mit verdünnter Salzsäure behandelt wird. Aus dem Chloroform-Verdampfungsrückstand wird das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I gewonnen, es kann aus einem geeigneten Lösungsmittelgemisch kristallisiert werden.

Die Ausgangsverbindung der Formel II kann nach den aus der. Literatur bekannten Methoden - beispielsweise in der in den US-PS 3 809 714 und 4 035 405 dargelegten Weise - aus Adrenalon hergestellt werden.

Ausführungsbeispiel

Das folgende Ausführungsbeispiel illustriert die Erfindung,

7,7 g (0,02 Mol) Dipivaloyl-Adrenalonhydrochlorid werden bei. Zimmertemperatur in 50 ml Essigsäure aufgelöst. In das Reaktionsgemisch werden unter Kühlen und Umrühren während des Verlaufes von- einer halben Stunde 2,5 g Uatriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf einem Eiswasserbad verrührt, sodann werden dem Gemisch 150 ml Wasser vorsichtig zugesetzt. Der Reaktion kann sich eine Dünnschichtchromatografie unter Verwendung eines 12:3:1-Gemisches aus CHo-EiOp, Isopropanol und HEU (95 %) anschließen. Die wäßrige Lösung wird mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert, sodann wird die Chloroformlösung mit 50 ml einer konzentrierten UaHCOο-Lösung, 50 ml 2N Salzsäure und 50 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand - 7,0 g - wird aus einem

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•Aze'-ton-Hexan-Gemisch kristallisiert* Die Ausbeute .besteht aus 5,5 g (71 %) Dipivaloyl-Adrenalinhydrochlorid, Schmelzpunkt 158,5...160⁰C (Lit. 159..*Τ6θ ⁰C), bei einer titrimetrisch bestimmten Reinheit von 99,9 %·

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   Erfindungsanspruch

   1· Verfahren zur Herstellung und Isolierung von 3,4-Diazyloxyo^-_/Tniethylamin)-methyl7-benzylalkohol der Formel

   in welcher R eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe bezeichnet,-in Form seines Säurezusatzsalzes, gekennzeichnet dadurch, daß ein Säurezusatzsalz des eine Keto-Funktion enthaltenden entsprechenden Amins der Formel

   C-CH₂-KH-CH₃ (II)

   in welcher R die bereits oben genannte Bedeutung trägt, mit Uatrium- oder Kaliumborhydrid in einer Säurelösung vorzugsweise Essigsäurelösung - reduziert wird, daß das so gewonnene Säurezusatzsalz der Verbindung der Formel I durch Zusetzen von Wasser zur Reaktionsmischung isoliert wird und daß das genannte Salz in einen chlorierten Kohlenwasserstoff extrahiert wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Säurezusatzsalz des Amins der Formel II um dessen Hydrochlorid handelt,
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß als chlorierter Kohlenwasserstoff Chloroform oder Methylenchlorid verwendet wird.

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4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß für die Reduktion Eisessig als Lösungsmittel verwendet wird und daß die Reaktionstemperatur 0...5O⁰C - vorzugsweise O...25°C - beträgt. -
5. 5. Verfahren nach Punkt 2,/gekennzeichnet dadurch, daß die gewonnene: Lösung aus chloriertem Kohlenwasserstoff nach der Extraktion zunächst mit einer«alkalischen Lösung gewaschen _;und daran anschließend mit verdünnter Salzsäure behandelt wird.