DE2527993A1 - Quaternaere ammoniumsalze und deren verwendung - Google Patents

Quaternaere ammoniumsalze und deren verwendung

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DE2527993A1 DE19752527993 DE2527993A DE2527993A1 DE 2527993 A1 DE2527993 A1 DE 2527993A1 DE 19752527993 DE19752527993 DE 19752527993 DE 2527993 A DE2527993 A DE 2527993A DE 2527993 A1 DE2527993 A1 DE 2527993A1
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Description

Dr. Hans-Heinrich Wiilrath n R9Vr«. ,CM „ ß 1Q,K
r-v r\ ,v, Ο—62 WiESbADEN 23.6.1975
Dr. Dieter Weber Postfa* 1327 ii/ep
DipL-Phys. Klaus Seifert
PATENTANWÄLTE Tdc^adres,.= WILLPATENT
Rx-22/230
INTERx Research Corporation
2201 West 21st Street
Lawrence, Kansas 66044 / USA
Quaternäre Ammoniumsalze und deren Verwendung
Priorität; v. 24.Juni 1974 in USA Serial No.: 482 513
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue stabile quaternäre Ammoniumsalze, die als Zwischenstufen gekennzeichnet sind. Spezieller betrifft die Erfindung bestimmte Zwir schenstufenderivate, die chemisch als stabile quaternäre Ammoniumsalze gekennzeichnet werden können, welche extreme Löslichkeit besitzen und ihre Komponenten (d.h. tertiäres Amin, Aldehyd und Carbonsäure) gegen Oxydation, Dealkylierung und Protonierung schützen, dennoch aber voraus bestimmbar "gespalten" werden und dabei einen aktiven Rest und/oder aktive Reste freigeben.
509883/0996
Postsdicdc: Franifurt/Main 6765-502 Bank: Dresdner Ba:ik AG. Wiisbaien. Konto-Nr. 2ΓΜ07
Im vorliegenden Text bezeichnet der Ausdruck "labil" ein quatemäres Amraoniumsalz eines tertiären aliphatischen Amins oder eines aromatischen Amins, welches im reinen Zustand stabil ist, in wäßriger oder alkoholischer Umgebung (bevorzugt in leicht basischer oder saurer Umgebung) oder in biologischen Systemen (wie in Serum, Blut oder Leberhomogenat) aber enzymatischer und/oder saurer oder basischer Spaltung unterliegt und dabei das ursprüngliche tertiäre aliphatische Amin oder aromatische Amin oder das Protonsalz abgibt.
Der Ausdruck "Zwischenstufe" meint ein quaternäres Ammoniumsalz, wie es oben beschrieben ist und das nach chemischer und/oder enzymatischer Hydrolyse in äquimolaren Mengen in drei Reste "aufgespalten" wird (tertiäres aliphatisches Amin oder aromatisches Amin oder Salz derselben, Aldehyd und Carbonsäure). Das heißt, diese Zwischenstufenderivate sind geeignet zum Schützen und/oder zum Löslichmachen tertiärer aliphatischer Amine oder aromatischer Amine, von Aldehyden und Carbonsäuren, bevor diese für die beabsichtigte Verwendung chemisch und/Dder enzymatisch freigesetzt werden. Die Freisetzung erfolgt in der Weise, daß eine ausreichende Menge der freizusetzenden Verbindung für die beabsichtige Verwendung vorliegt.
Beispielsweise auf dem Gebiet der Arzneimittelchemie, und speziell bei Arzneimitteln, die die Funktion eines tertiären aliphatischen Amins oder eines aromatischen Amins ent-
509883/0996 ~ 3 "
halten, wie sie in der allgemeinen Formel später beschrieben istr wird ein solches Arzneimittel in ein sehr viel stärker lösliches stabiles quaternäres Ammoniumsalz umgewandelt, das nach Verabreichung gegen übermäßigen Abbau an oder nahe der tertiären oder aromatischen Aminfunktion beständig ist, während das aktive tertiäre oder aromatische Aniin nach der chemischen und/oder enzymatischen Hydrolyse an seiner therapeutischen Wirkungsstelle freigesetzt wird.
Eine der Grundmethoden der Synthese für die Verbindungen nach der nachfolgend beschriebenen allgemeinen Formel besteht in der umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Fornel (A) , worin R und R, wie nachfolgend definiert sind, r.it einer Verbindung der allgemeinen Formel (B) , worin R, R,, —^-J und ^N sowie X nachfolgend definiert sind:
0 R
(A) R1-C-O-CH-X (B) —N oder 1 S
Die Verbindungen der Formel (A) sind nach dem Stand der Technik bekannt und werden durch die Umsetzung zwischen einem
Q1
Aldehyd (R - CHO) und einem Acylhalogenid (R, - C - X) gebildet (siehe R.Adams und E.H.Vollweiler, J.Amer.Chem.Soc. 4Q, Seite 1732 (1918), H.E.French und R.Adams, aaO, 43, Seite 651 (1921) und L.H.ülich und R.Adams, aaO, 43, Seite 66O (1921).
509883/0998
So kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (A) unter Bezugnahme auf die folgende Gleichung beschrieben
wer
den.
worj
I 11
η R und1 R, w
e nac
B, - CHO
!folgend definiert sine
R - O - CH - X
Die Verbindungen der Formel (A) wurden in der Vergangenheit verwendet, um eine Carboxyfunktion in folgender Weise zu schützen:
Il
ORO
Il I Il
ν R1-C-O-CH-O-C-R2
In der obigen Gleichung sind R und R1 wie nachfolgend definiert, R, bedeutet den Rest von Ampicillin oder eines SaIicylsäurederivates, und M bedeutet ein Alkalimetallsalz (Na, K usw.)· Siehe "Acyloxymethyl Esters of Ampicillin" W.V.Daehne, E.Fredriksen, E.Gundersen, F.Lund, P.Morch, H.J.Petersen, K.Roholt, L.Tybring und W.V.Godfredsen, J.Med.Chem. 13, Seite 607 (1970) oder britische Patentschrift 1 220 457. Obwohl jene Verbindungen der Formel (A) in der angegebenen Weise benutzt wurden, d.h. zum Schützen der Carboxyfunktion, hat dies nichts mit der vorliegenden Erfindung zu tun. Andererseits ist es allgemein bekannt, daß eine aktivierte Halogenalkylverbindung (wie Benzylbromid oder -chlorid) mit einem tertiären aliphatischen Amin unter Bildung des entsprechenden quaternären Ammoniumsalzes reagiert. Dieses Salz unterliegt jedoch nicht einer hydrolytischen Spaltung, die ein notwendiges Merkmal der labilen quaternären Ammoniumsalze
509883/0996 "5"
2S27993
nach der Erfindung ist.
Es ist also ein Ziel der vorliegenden Erfindung, bestimmte labile quaternäre Ammoniumsalze als Zwischenstufen- oder Ubergangsderivate zu bekommen, die durch ihre extreme Wasserlöslichkeit gekennzeichnet sind. Ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, labila quaternäre Ammoniumsalze, wie sie oben beschrieben sind, zu erhalten, welche gegen Oxydation, Dealkylierung und Protonierung vor ihrer chemischen und/oder enzymatischen Hydrolyse geschützt sind.
Noch ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, labile quaternäre Ammoniumsalze, wie sie oben beschrieben sind, zu erhalten, welche die obigen Kriterien erfüllen und dennoch einer chemischen und/oder enzymatischen Spaltung unterliegen und dabei einerseits das ursprüngliche tertiäre aliphatische Amin oder aromatische Amin und andererseits einen Aldehyd und eine Carbonsäure freisetzen.
Die quaternären Ammoniumsalze nach der Erfindung besitzen eine der allgemeinen Formeln (I) und (II):
(I) ^U - CH - 0 - C - R1
..R 0 r,
(II) ^N-CH-O-C-- R1
509883/0996
worin —Ν ein tertiäres aliphatisches Amin bedeutet, N ein aromatisches Amin bedeutet/ R ein Wasserstoffatom, eine offenkettige C^-Cg-Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, vorzugsweise mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine C,-Cg-Alkoxyalky!gruppe, eine C,-Cg-Acyloxyalkylgruppe, eine C.-Cg-Halogenalkylgruppe, eine C^-Cg-Carboxyalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe bedeutet, deren Substituenten Halogenatome, O-iJiederalkylgruppen (C1-C4), O-Acylgruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen oder Carboathoxygruppen bedeuten ,R1 n±t Ausnahme der Bedeutung eines Wasserstoffatoms die gleiche Bedeutung wie R hat und gleich oder verschieden sein kann, und X ein Halogenatom oder ein anderes äquivalentes Anion bedeutet. Dabei bedeutet vorzugsweise — N bzw. """7 N nicht Trimethylamin und Pyridin oder Chinolin, wenn R ein Wasserstoffatom und R1 eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet.
In den obigen Formeln bedeutet "Aryl" einen Phenylrest oder Naphthylrest, "Halogen" bedeutet bei jedem Vorkommen irgendein Glied aus der Halogenreihe, wie Chlor, Brom oder Jod, und "Acyl" in dem Ausdruck O-Acyl bedeutet irgendeine bequeme Acylgruppe, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Benzoylgruppe usw. Weiterhin sei festgestellt, daß der Ausdruck "substituiert", soweit er substituiertes Aryl betrifft, die Tatsache bedeutet, daß die Arylfunktion mit irgendeinem oder mehreren jener Substituenten substituiert sein können, die hier speziell benannt sind.
5098 8 3/0996
Wie oben ausgeführt, sind die Verbindungen nach der Erfindung äußerst brauchbar, wo man ein tertiäres Amin, aromatisches Amin, einen Aldehyd oder eine Carbonsäure vor ihrer chemischen und/oder enzymatischen Freigabe für ihre beabsichtigte Verwendung benützen will.
Obwohl alle Verbindungen innerhalb der obigen allgemeinen Formeln die Kriterien der Erfindung erfüllen, sind doch die nachfolgend aufgeführten bestimmten Verbindungen besonders bevorzugt. Weitere bevorzugte Verbindungen finden sich in den Beispielen.
(1 ) 1-(^-Benzoyloxymethyl)-B-carbamoyl-pyridiniumchlcrid (2 ) 1-(iÄ-BenzoyloxybenzyD-S-carbamoyl-pyridiniumbromid (3 } I-(C^-CinnamoyloxyraethylJ-S-carbamoyl-pyridiniumchlorid (4 ) 1-( Ca -Benzoyloxyäthyl)-S-carbamoyl-pyridiniumchlorid (5 ) 1-(^-Cinnamoyloxyäthyl)-S-carbamoyl-pyridinlumchlorid (6 ) 1-(o\-Benzoyloxymethyl)-äthylnicotinatchlorid (7 ) i-{5\-Benzoyloxybenzyl)-äthylnicotinatchlorid (8 ) 1-(^-Cinnamoyloxymethyl)-äthylnicotinatchlorid (9 ) 1-( 7v -Benzoyloxybenzyl)-äthylnicotinatchlorid (10) 1-{Ά-Cinnamoyloxybenzyl)-äthylnicotinatchlorid (11)?Λ -Benzoyloxymethyl-triäthylammoniumchlorid (12)^ -Benzoyloxybenzyl-triäthylammoniumbromid (13) O1 -Cinnamoyloxymethyl-triäthylammoniumchlorid (14}O\ -Benzoyloxyäthyl-triäthylammoniumchlorid -Cinnamoyloxyäthyl-triäthylammoniumchlorid
509883/0996
(16) ^KDiäthyl-benzoyloxymethyl-ammonium) -2,6-diinethylacetanllici chlor id
(17) '•V'Hpiäthyl-benzoyloxybenzyl-ammonium)-2,6-dimethylacetanilidchlorid
(18) *v -toiäthyl-ctnnamoyloxymethyl-anunonium) -2,6-dimethylacetanilidchlorid
(19) ^-/Diäthyl- {<$\ -benzoyloxyäthyl) -ammonium/^,6-dimethylacetanilidchlortd
(20) it/-£Diäthyl- (&\ -cinnamoyloxyäthyl) -ammonium7-2,6-dimethylacetani lidchlor id
(21)?i,N-Diraethylglycinniethylester-N-benzoyloxyinethylchlorid (22)N,N-Diäthylglycinäthylester-N-benzoyloxymethylchlorid
(23) -J-(Diäthyl-pivaloyloxymethyl) -ammonium) -2,6-dimethylacetänilidchlorid
(24)N,iJ-Diniethylglycinmethylester-N-pivaloyloxymethylchlorid
(25)N/NHDiäthyIglycinpyridinmethanolester-N-pivaloyloxymethy!chlorId
Die Verbindungen nach der Erfindung können bequem in der folgenden Weise hergestellt werden:
Methode A
Man set2t einen Ä-Halogenester der allgemeinen Formel
0 R, R-C-O-CH-X
worin R, R, und X wie oben definiert sind, direkt mit einem tertiären aliphatischen Amin { -? N) oder einem aromatischen Aiuin (~*p-N) in etwa äquimolaren Mengenverhältnissen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (Äther, Acetonitril, CH-Cl2 usw) bei Raumtemperatur oder bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während 2 bis 24 Stunden um. Alternativ
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kann die obige Umsetzung auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, indem man die beiden obigen Reaktionspartner miteinander vermischt und auf Raumtemperatur oder zwischen 20 bis 70°C 2 bis 24 Stunden hält. In beiden Fällen kann das gebildete kristalline Salz durch Umkristallisation aus einem Äther-Äthanolgemisch oder derglei chen gereinigt werden.
Methode B
Die gleichen Verbindungen können erhalten werden, indem man zunächst das tertiäre aliphatische Amin ( — N) oder aromatische Amin ( "^N) mit einer äquimolaren Menge des ent-
sprechenden Acylhalogenids (R-C-X) vermischt und das Gemisch 2 bis 24 Stunden auf Raumtemperatur hält. Sodann setzt man zu dem Reaktionsgemisch eine äquimolare Menge des Aldehyds (R, - CHO) zu. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (bis zu 75°c) 2 bis 48 Stunden gerührt. Reinigung des Endproduktes erfolgt wie nach Methode A.
In der obigen Beschreibung der Methode B sind X und R wie oben definiert.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
- Io -
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2S27993
Beispiel 1
l-Benzoyloxymethyl-S-äthylcarboxylpyridiniumchlorid (Äthylnicotinat-benzoyloxyme thyIchlörid)
Ein Gemisch von 3,OO g (0,02 Mol) Äthylnicotinat und 3,50 g (0,02 Mol) Chlormethylbenzoat wurde unter einem langsamen Stickstoffstrom 10 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung hellgelb, und es konnten Kristalle festgestellt werden, die zur Mitte des Kolbens hin wuchsen. Erhitzen der Lösung wurde fortgesetzt, bis sich offensichtlich keine Kristalle mehr bildeten. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Äther titriert. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, getrocknet und aus einem Äthanol-Äthergemisch umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhielt man 2,18 g 1-Benzoyloxymethyl-3-athylcarboxylpyridiniumchlorid.
F.= 138 bis 141°C, Analyse: berechnet für C16H16NO4Cl: C 60,47, H 5,08, N 4,41. Gefunden: C 60,02, H 5,O5, N 4,41.
Spectren: IR(KBr) 1730 cm""1 (s) (C=C); NMR (CDCl3) ; S 1,43 (t, 3, CH3CH2); 4,47 (q,2, CH3CH2O); 7,7-7,3 (m,5, -N - CH2 - O3C und 3-4- und 5-H am Benz oatring) ;9,17-8,50 (in,4,- und 5-H am Nicotinatring) , 10,0 (breit s, 1,2-H am Nicotinatring) und 10,17 (breit d, 1,3=5H . 6-H am Nicotinatring).
- 11 -
509883/Q996
Beispiel 2
l-Methyl-3- (^Ä-benzoyloxybenzyl) -imidazoliumchlorid {1-Methylimidazol-3-<*v-benzoy loxybenzylchlorid
Methode A
Ein Gemisch von 1,67 g (0,02 Mol) 1-Methylimidazol und 4,93 g (O,02 Mol)^-Chlorbenzylbenzoat wurde über Nacht in einem gut verschlossenen Kolben bei 65 bis 70 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther (etwa 150 ml) titriert und das feste Material abfiltriert. Das rohe Material (etwa 5 g, F.=165 bis 175°C) wurde aus Äthanol-Äther oder Dichlormethan-Dioxangemisch umkristallisiert und ergab 4,2 g (63 %-ige Ausbeute) an l-Methyl-3-( cK-benzyloxybenzyl)-imidazoliumchlorid.
F.= 199 bis 201°C (unkorrigiert). Spectren: I* (KBr) 1740 cm"1 (s) (C=C); NMR (CDCl3) 6*4,17 (s, 3, N - CH3); 8,18 - 7,25 (m, 12, 4- und 5- H an Imidazol und aromatisches H - 5);
φ
8,50 (s, 1, CO2CH - N) und 11,1 (breit s, 1, 2 - H an Imidazol)
Analyse berechnet für C18H17N2O2Cl: C, 65,74; H 5,21; N 8,52, gefunden: C 65,49; H 5,22, N 8,68.
Methode B
Zu einer Ätherlösung von Benzoylchlorid (2,81 g, 0,02 Mol) wurden tropfenweise 1,67 g (0,02 Mol) 1-Methylimidazol unter Rühren zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde in Vakuum eingedampft, und den Rückstand ließ man mit 2,12 g (0,02 Mol)
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509883/0996 ·
ORIGINAL INSPECTED
Benzaldehyd bei 70 C über Nacht reagieren, wobei eine CaCl2~Trockenröhre verwendet wurde, uia gegen Feuchtigkeit zu schützen. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Äther titriert und der Feststoff durch Filtration abgetrennt,
ο
wobei raan 5,28 g (F.=163 bis 178 C, 8O % Ausbeute) rohes l-Methyl-3-{^-benzoyloxybenzyl)-iraidazoliumchlorid erhielt. Nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan-Dioxan wurde reines l-Methyl-3-(Λ-benzoyloxybenzyl)-imidazolinchlorid erhalten. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 199 bis 201°C. Das IR- und NMR-Spectruia waren identisch mit jenen der Verbindung, die man nach der Methode A erhalten hatte.
Methode C (Variante der Methode B).
Die gleiche Verbindung, l-Methyl-3-(^-benzoyloxybenzyI)-chlorid wurde auch durch Umsetzung der ersten beiden Komponenten/ iHKethyliaidazol und Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur über Nacht in Abwesenheit von Lösungsmittel und anschliessende Umsetzung des gebildeten Zwischenproduktes mit Benzaldehyd, wie oben beschrieben, erhalten.
Beispiel 3
l-Benzoyloxymethyl-l., 4-diazabicyclo-/2.2 ♦27~octanchlorid (l,4-Diazabicyclo-/2.2.^7-octanbenzoyloxymethylchlorid
Ein Gemisch von 2,24 g (0,02 Mol) 1,4-Diazabicyclo-/2~.2..2J-octan und 3,5O g <O,O2 Mol) Chlonaethylbenzoat ließ man bei Raumtemperatur 48 Stunden reagieren. Das kristalline Gemisch wurde dann mit Äther titriert, abfiltriert und aus Äthanol-Ather umkr^istallisiert. Nach dem Trocknen wurden 4,32 g
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S0S883/0996
ORIGINAL INSPECTED
(75 %-ige Ausbeute) l-Benzoyloxymethyl-l^-diazabicyclo-/2.2.27-QCtanchlQrid erhalten.
Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 208 bis 2O9°C (unter Zersetzung). Analyse, berechnet für C-j^H-jqC^ C 59,46, H 6,79, N 9,91, gefunden: C 59,03, H 6,80, N 9,73. Spectrum: NMR (D3O) 0 3,50 (q, 12,-N-CH2-N), 7,5-7,9 (m, 3,3,4- und 5-H oder am Benzoatring), 8,1-8,3 (m, 2,2,2- und 6H am Benzoatring).
Beispiel 4.
U-(Diäthylbehzoyloxymethyl)-ammonium-2,6-dimethylacetanilid Chlorid
(Lidocainbenzoyloxymethylchlorid)
Ein Gemisch von 4,68 g (0,02 Mol) Lidocain (W-Diäthylämino-2,6-dimethylacetanilid) und 3,50 g (0,02 Mol) DichlormethyI-benzoat wurde unter Stickstoff 24 Stunden in einem ölbad von 65 bis 70 C gehalten. Die erhaltene kristalline Masse wurde mit Äther titriert, durch Filtration isoliert und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Es wurden 7,0 g (70 %-ige Ausbeute) von ^ -Diäthylbenzoyloxymethyl-aimonium^^-dimethylacetanilidchlorid erhalten.
Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 153 bis 153,5 C (unter Zersetzung). Analyse, berechnet für C22H29O3N2Cl: C 65,25, H 7,23, N 6,92, gefunden: C 65,53, H 7,50, 11.6,84, Spectren: NMD 1,60 (t, 6, CH2-CH3); 2,33 (s, 6, Aryl-CH3), 3,32 (q, 4, CH2-CH3); 2,33 (s, 6, Aryl-CH3), 3,82 (q, 4, CH2-CH3); 5,22 (s, 2, N-CH2-C-N)
509883/0996 - 14 -
6,08 (s, 2, -OCH2-N); 7,05 {s, 3,3,4 und 5 H - s am Lidocain-Benzolring); 7,5-7,8 (m, 3,3,4- und 5 H am Benzoatring)·? 8,1-8,3 (ra, 2,2,- und 6 H am Benzoatring; 11,25 (5,1, -NH).
Die in der folgenden Tabelle (Beispiele 5 bis 22) beschriebenen quaternären Salze wurden nach den gleichen Methoden erhalten, wie sie in den obigen Beispielen 1 bis 4 beschrieben sind. Die Bedeutung der Symbole R, R., N, N und X sind in der Tabelle angegeben.
Tabelle
R -. CH - N ^ O - C - -R1
R - CH- ζ O- - C - R
50 9 883/0996
- 15 -
Beispiel R
H-
H-
CH3"
H-
0-
CH=CH-
©■
0- /C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
"CONH,
"COOC H
Cl
Br
.Cl
Cl
Br
Cl
Cl
(Fortsetzg.) - 16 -
509883/0996 ORIGINAL INSPECTED
Beispiel
- 16 -
(Fortsetzg.)
R,
— IV-
12 13 14 15 16
OCH.
-C - CH
'0-
Cl
-C - CH.
-,0
^CONH
-N - CH-
Cl
Cl
Br
Cl
Cl
509883/0996 (Fortsetzg.J
- 17 -
ORIGINAL INSPECTED
3eisniel
(Fortsetzg.)
R1
17 • 18 H - Θ- - C - CH
ι 		-N-C2H5
CH
' c = oj
3r^VV I 		Cl .i Br ■ . Cl - 5
(Lidocain ) Cl Cl
i .
i
i
•Θ-'· ί
w /		 Cl ■ _
• ... -,-.
19 • H '
20 H (Pilocarpin,)
Pilocarpin
21 H -C-CH3 Pilocarpin
22 H CH3 •
- N - CH3
CH COOCi
- C - CH3
509883/0996
Beispiel 23
Spaltung von l-Methylimidazol-3-benzoyloxybenzylchlarid in vitro
1 Methyliraidazol-3-benzoyloxybenzylchlorid wurde in Wasser gelöst. Einige Tropfen einer 1 η Natronlauge wurden zugesetzt/ um den pH-Wert auf etwa 10 bis 11 zu steigern. Der Geruch von Benzaldehyd konnte festgestellt werden, und nach dem Ansäuern der Lösung fiel Benzoesäure aus. Die dritte Komponente, 1-Methylimidazol, konnte durch Extraktion der basisch gemachten Lösung mit Äther isoliert werden.
Das quaternäre Salz spaltet sich somit in die ursprünglichen Komponenten auf.
Beispiel 24
Enzymatische Freisetzung von Lidocain aus Lidocainbenzoyloxymethylchlorid
LidocainbenzoyloXymethylchlorid (siehe Beispiel 4) wurde in Wasser gelöst. 0,5 ml dieser Lösung (mit einem Gehalt von 5O mg der Verbindung) wurden bei 37°C mit 5 ml menschlichem Serum inkubiert. Analyse der Lösung nach 30 Minuten zeigte eine vollständige Spaltung des quaternären Salzes durch 100 %-ige Gewinnung des Lidocains.
Die obigen Beispiele (1 bis 22) können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem man einfach die allgemein oder speziell beschriebenen Reaktionspartner und/oder Verfahrensbedingungen durch jene in den vorausgehenden Beispielen ersetzt.
- 19 -
509883/0996
Ähnliche Ergebnisse, wie sie mit den labilen quaternären Salzen der Beispiele 23 und 24 erhalten wurden, bekozunt man auch für die restlichen Verbindungen nach der Erfindung, wenn man diese in vitro oder in vivo testet.
509883/0996

Claims (1)

  1. - 2ο -
    Patentansprüche j.» Quaternäre Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II):
    R O
    . β.ι . H . . ■' ι
    (I) , >N -CH-O-C-R1
    - ■ "· :; Λ -·.;■ ■ x~ ^©•f "■■ . Il - - ";
    (II) \>$ -CH-O-C - R1 ;
    worin —N ein tertiäres aliphatisches Amin bedeutet, "***"N
    τ*
    ein aromatisches Amin bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine offenkettige C.-Cg-Alkylgruppe .oder eine Cycloalkylgruppe, vorzugsweise mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Ct--^s" Alkoxyalkylgruppe, eine C^-Cg-Acyloxyalkylgruppe, eine C^-Cg-Halogenalkylgruppe, eine C,-Cg-Carboxyalkylgruppe, einen Arylrest oder einen substituierten Arylrest bedeutet, wobei die Substituenten Halogenatome, O-Niederalkylgruppen.(C,-C4), Ö-Acylgruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen oder Carboäthoxygruppen bedeuten, R-, mit Ausnahme der Bedeutung Wasserstoff die gleiche Bedeutung wie R hat und gleich wie dieses oder von diesem verschieden ist und X ein Halogenatom oder ein anderes äquivalentes Anion bedeutet.
    2. Quaternäre Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ^N bzw. ^N nicht Trimethylamin und Pyridin oder Chinolin bedeuten, wenn R ein Wasserstoffatom und R, eine
    Methylgruppe oder einen Phenylrest bedeuten. - 21 -
    509883/0996
    3. Quaternäre Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, wenn es ein Arylrest ist, einen Phenylrest oder einen Naphthylrest bedeutet.
    4. Quaternäre Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, worin im Falle von O-Acyl-substituiertem R- R, ein Arylrest ist, der durch eine Formylgruppe, Acetyxyruppe, Propionylgruppe oder Benzoy!gruppe substituiert ist.
    5. 1-(t*-Benzoyloxymethy1)-S-carbamoyl-pyridiniumchlorid.
    6. 1- (tf-Benzoyloxybenzyl) -S-carbamoyl-pyridiniumbromid.
    7. 1- ( C-C-Cinnamoyloxymethy 1) -S-carbamoyl-pyridiniumchlorid. 3. l-( ^-BenzoyloxyäthyD-S-carbamoyl-pyridiniumchlorid.
    9. l-( CK.-CinnamoyloxyäthyD-S-carbamoyl-pyridiniumchlorid.
    10. 1-(iX-Benzoyloxymethy1)-äthylnicotinatchlorid.
    11- 1-(Ctf-Benzoyloxybenzyl)-äthylnicotinatchlorid.
    12. 1-( "<,-Cinnamoyloxymethyl)-äthylnicotinatchlorid.
    13. 1-( 'X-BenzoyloxybenzyD-äthylnicotinatchlorid.
    509883/0996
    14. 1- ( £>(-Cinnamoyloxybenzyl) -äthylnicotinatchlorid.
    15. K-Benzoyloxymethyl-triäthylammoniumchlorid.
    16. ö(-Benzoyloxybenzy1-triäthylammoniumbromid.
    17. OV-Cinnamoyloxymethyl-tr iäthy lammoniunchlor id. 18.OC-Benzoyloxyäthyl-triäthylammoniumchlorid.
    19. o^-Cinnamoyloxyäthyl-triäthylammoniumchlorid.
    20. iO-(Diäthyl-benzoyloxymethyl-ammonium) -2 ,6-dimethylacetanilidchlor id.
    21. ζύ-(Diäthyl-benzoyloxybenzylammonium)-2,6-dimethylacetanilidchlor id.
    22. A)-(Diäthyl-cinnamoyloxymethyl-ammonium)-2,.6-dimethylacetanilidchlorid.
    23. ^-/Diäthyl- ( CK -benzoyloxyäthyl) -ammonium7-2 ,6-dimethylacetanilidchlorid.
    24. ^-/Diäthyl- ( o(-cinnamoyloxyäthyl) -ammonium7-2 ,6-dimethylacetanilid-
    chlorid.
    - 23 -
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    25. l-Benzoyloxymethyl-S-äthylcarboxylpyridiniuinchlorid.
    26 . l-Methyl-3-{ CK -benzoyioxybenzyl) -imidazoliumchlorid.
    27. l-3enzoyloxymethy1-1,4-diazabicyclo-/2.2.2^7-octanchlorid.
    28. (,> - (Diäthylpivaloyloxymethy 1-ammonium) -2,6-dimethylacetanilidchlorid.
    29. Nfli-Diäthylglycinpyridin-methanolester-N-pivaloyloxymethylchlorid.
    30. N/K-DimethyIglycinmethylester-N-benzoyloxymethylchlorid,
    31. !«!,n-Diäthylglycinäthylester-N-benzoyloxymethylchlorid.
    32. N,N-DimethyIglycinmethylester-N-pivaloyloxymethylchlorid.
    33. Verwendung quaternärer Verbindungen nach Anspruch 1 bis 32 zur Freisetzung von tertiärem aliphatischen^ oder aromatischem Amin, Aldehyd und Carbonsäure durch chemische und/oder enzyitiatische Hydrolyse.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52122316A (en) * 1976-04-07 1977-10-14 Interx Research Corp New transitional quarternary ammonium salt compound
EP0067234A1 (de) * 1980-12-25 1982-12-22 Shino-Test Laboratory Co., Ltd. Verfahren zur aktivitätsbestimmung von cholinesterase

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998815A (en) * 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
US4171452A (en) * 1975-11-14 1979-10-16 Interx Research Corporation Antibacterially active N-chloroamino ester derivatives of alkyl carboxylates
DK534178A (da) * 1977-12-16 1979-06-17 Interx Research Corp Anticholinerge midler med sektrtionshaemmende virkning
DE2914721A1 (de) * 1978-04-17 1979-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Kk Verfahren zur bestimmung der cholinesterase-aktivitaet sowie fuer dieses verfahren verwendbare cholin-derivate
HU186656B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives, acid additionak salts and pharmaceutical compositions containing them
EP0195016A1 (de) * 1984-08-23 1986-09-24 Sandoz Ag Cyclimmonium-salze
DE3443678A1 (de) * 1984-11-30 1986-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 4-acyloxy-3-oxo-buttersaeureestern
CA1328106C (en) * 1986-03-17 1994-03-29 Nicholas S. Bodor Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment
US5223528A (en) * 1986-03-17 1993-06-29 University Of Florida Anticholinergic compounds, composititons and methods of treatment
US5258388A (en) * 1986-03-17 1993-11-02 University Of Florida Anticholinergic compounds, compositions and methods of treatment
US5886162A (en) * 1989-11-03 1999-03-23 Research Foundation Of State University Of New York Lipophilic diakylaminomethylene prodrug derivatives for the inhibition of replication of viruses
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
CN1129429C (zh) * 1996-05-20 2003-12-03 G·D·瑟尔公司 钾、钠和三羟甲基氨基甲烷噁丙嗪盐药物配方
EP0973768B1 (de) 1997-03-31 2003-07-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azol-verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
ATE261730T1 (de) * 1997-12-31 2004-04-15 Univ Kansas Wasserlösliche medikamentenvorstufen tertiärer amine enthaltender medikamente und verfahren zu ihrer herstellung
IE20070597A1 (en) * 2007-08-21 2009-04-01 Univ Dublin City Biodegradable solvents for the chemical industry: task specific ionic liquids
DK2445502T4 (da) * 2009-06-25 2022-11-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocycliske forbindelser til behandling af neurologiske og psykologiske lidelser
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
AU2010339689B2 (en) 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
CA2802733C (en) 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
RU2757859C2 (ru) 2011-03-18 2021-10-21 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбитана
US8969337B2 (en) 2011-12-15 2015-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US9993556B2 (en) 2012-03-19 2018-06-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters
WO2013142205A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
AU2013326850B2 (en) 2012-10-04 2017-09-21 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
EP3119399A4 (de) 2014-03-20 2017-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazolformulierungen mit erhöhten injektionsgeschwindigkeiten
CN105315170B (zh) * 2014-08-01 2017-08-25 四川大学华西医院 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途
CN110092731B (zh) * 2018-01-31 2022-03-04 四川大学华西医院 长链胺取代的二甲基苯铵类化合物、制备、自组装结构及用途
WO2019173230A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN113396139A (zh) * 2020-01-13 2021-09-14 易天奇 基于苯环超分子相互作用的芳基酰胺类化合物、自组装形态及用途
CN115215759B (zh) * 2021-04-19 2023-10-20 四川大学华西医院 一种兼具长效局部麻醉和选择性局部麻醉作用的酰胺类季铵盐衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3396127A (en) * 1964-05-22 1968-08-06 Eastman Kodak Co Photographic hardeners
US3998815A (en) * 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
US3989711A (en) * 1975-09-22 1976-11-02 Interx Research Corporation Soft quaternary surface active agents exhibiting antibacterial activity

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUSCHINSKY-LÜLLMANN: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 1964, S. 112 *
NEGWER: Organisch chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, 1971, S. 363 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52122316A (en) * 1976-04-07 1977-10-14 Interx Research Corp New transitional quarternary ammonium salt compound
EP0067234A1 (de) * 1980-12-25 1982-12-22 Shino-Test Laboratory Co., Ltd. Verfahren zur aktivitätsbestimmung von cholinesterase
EP0067234A4 (de) * 1980-12-25 1983-05-16 Shino Test Lab Co Ltd Verfahren zur aktivitätsbestimmung von cholinesterase.

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Publication number Publication date
DE2527993C2 (de) 1988-08-11
FR2276289B1 (de) 1979-10-19
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FR2276289A1 (fr) 1976-01-23
GB1471828A (en) 1977-04-27
US3998815A (en) 1976-12-21
CA1045628A (en) 1979-01-02
US4160099A (en) 1979-07-03

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