DE1695559B2 - N-(2-Pyridyl>aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1420056 - Google Patents
N-(2-Pyridyl>aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1420056Info
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
NH -(CHJn-
in der η die Zahl 1 oder 2 und entweder R und R"
je ein Wasserstoffatom und R' eine Methylgruppe oder R und R" je eine Methylgruppe und R' ein
Wasserstoffatom oder schließlich R, R' und R" je ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie deren
Säureadditionssalze.
2. 2-{^-Oxy-/if-pbeny]-ätbylamino)-pyridin und
dessen Hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) ein Säureamid der allgemeinen Formel Il
OH
NH CO (CH2L-CH
NH CO (CH2L-CH
in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen und m die Zahl 0 oder 1
bedeutet, reduziert oder
b) ein 2-Chlorpyridin der allgemeinen Formel 111
(HI)
in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen
Formel IV
OH
H2N-(CHA-CH
(IV)
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und entweder das so erhaltene
N - (2 - Pyridyl) - aminoalkan in Form der freien Base oder der eines Säureadditionssalzes
isoliert.
in der η die Zahl 1 oder 2 und entweder R und R" je
ein Wasserstoffatom und R' eine Methylgruppe oder R und R" je eine Methylgruppe und R' ein Wasser-
Stoffatom oder schließlich R, R' und R" je ein Wasserstoffatom bedeuten, auf deren Säureadditionssalze
sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken sowohl als Analgetika als auch als Muskelrelaxantia und
sind damit im Vergleich zu bekannten Analgetika und zu bekannten Relaxantia von besonderem Wert.
Dies zeigt sich insbesondere dort, wo ein Schmerz nicht direkt mit einem Muskelkrampf einhergeht, die
Schmerzempfindung jedoch durch verstärkte Muskel-
spannung schließlich erhöht wird.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen isi dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise
a) ein Säureamid der allgemeinen Formel II
OH
NH CO·(CH2L-CH ~/~\ (II)
NH CO·(CH2L-CH ~/~\ (II)
in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen und m die Zahl O oder 1 bedeutet,
reduziert oder
b) ein 2-Chlorpyridin der allgemeinen Formel III R
(HI)
in der R, R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen
Formel IV
OH
H2N-(CH2)„-CH
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umsetzt und entweder das so erhaltene N-(2-Pyridyl)-aminoalkan
in Form der freien Base oder der eines Säureadditionssalzes isoliert.
Ihre Herstellung wild im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Es wurde zunächst N-(2-Pyridyl)-phenyl-hydroxyessigsäureamid
hergestellt.
Zu diesem Zweck werden in einem Kolben 18,8 g
(0,2 Mol) 2-Aminopyridin, 30,4 g(0,2 Mol)d,l-Phenylhydroxy-essigsäure und 120 cm3 Xylol gegeben und
der Kolben sodann feuchtigkeitsdicht verschlossen. Der Kolben wird in ein ölbad eingehängt und der
Inhalt 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei das ölbad auf einer Temperatur von 165 bis 1700C gehalten
wird. Während dieser 20 Stunden sammeln sich in einer Wasserfalle 3,2 cm3 (90%) Wasser, und
im Kolben bildet sich eine orange gefärbte Lösung, welche bei Kühlung zu einem öl verdickt, das teilweise
kristallisiert. Das Ganze wird mit Benzol verdünnt und anschließend filtriert, wobei 23,2 g glänzendgelber,
bei 117 bis 119° C schmelzender Kristalle
aus der Benzol-Xylol-Mutterlauge erhalten werden.
Diese Kristalle werden aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 20 g langer, flacher, fast farbloser,
nadelförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119,5 bis 121°C erhalten werden. Die Benzol-Xylol-Mutterlauge
wird mit verdünnter wäßriger Säure extrahiert und anschließend der abgetrennte wäßrige
Teil alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und der Äther abdestiliiert.
Der nach dem Entfernen des Äthers verbleibende Rückstand ist ein bei längerem Stehen kristallisierendes
öl. Umkristallisieren dieser Kristalle aus wäßrigem Äthanol liefert weitere 6,15 g eines bei 118 bis 121°C
schmelzenden Produktes. Es wurden somit insgesamt 26,1 g N-(2-Pyridyl)-phenyl-hydroxy-essigsäureamid
mit einer Ausbeute von 57% erhalten.
Zur Herstellung des 2-(/i-Hydroxy-/i-phenyl-äthylamino)-pyridins
werden 35,0 g (0,92 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1400 cnr trockenem Äthylenglykoldimethyläther
verrührt und zu der Aufschlämmung 140 g (0,61 Mol) des wie oben hergestellen N-(2-Pyridyl)-phenyl-hydroxy-essigsäureamids in
kleinen Mengen und unter Rühren zugegeben. Nachdem alles eingetragen wurde, wird die Mischung bei
Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird, um den Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid
zu zersetzen, Äthylacetat zugegeben. Die eiskalte Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure
und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, um den Äthylenglykoldimethyläther von der Reaktionsmischung
zu trennen. Zu dem nach der Destillation erhaltenen Rückstand werden 100 g einer wäßrigen
Lösung von Weinsäure zugegeben. Hierauf wird die Lösung stark alkalisch gemacht und mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten
wird, der aus einem Benzol-Heptan-Gemisch kristallisiert. Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol liefert
106 g farblose Kristalle von 2-(/i-Hydroxy-/i-phenyläthylamino)-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 850C (81% Ausbeute).
Analyse (Gewichtsprozent):
Berechnet ... N (basisch) 6,54;
gefunden .... N (basisch) 6,55.
Berechnet ... N (basisch) 6,54;
gefunden .... N (basisch) 6,55.
Zur Herstellung von 2-(/i-Hydroxy-/i-phenyl-äthylamino)-pyridinhydrochlorid
wird zu einem Äquivalent des basischen, in Äther gelösten 2-(/i-Hydroxy-/i-phenyl-äthylamino)-pyridins
mehr als ein Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffs hinzugefügt. Der so erhaltene Niederschlag wird aus einem Äthanol-Äther-Gemisch
umkristallisiert, wobei hygroskopische Kristalle von 2-(£-Hydroxy-/i-phenyl-äthylamino)-pyridin-hydrochlorid
erhalten weiden, welche bei 140 bis 142° C unter Gasentwicklung schmelzen.
Analyse (Gewichtsprozent):
Berechnet ... C 62,27, H 6,03, CP 14,14;
gefunden .... C 62,54, H 6,17, Cl" 13,92.
gefunden .... C 62,54, H 6,17, Cl" 13,92.
ίο Das in ähnlicher Weise hergestellte 6-(/f-Hydroxy-/i-phenyl-äthylamino)-2,4-lutidin
besaß einen Schmelzpunkt von 77 bis 78° C. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 132 bis 133° C.
Das in gleicher Weise hergestellte 6-(/f-Hydroxy-
Das in gleicher Weise hergestellte 6-(/f-Hydroxy-
]_s /}-phenyl-äihylamino)-3-picolin besaß einen Schmelzpunkt
von 97 bis 990C. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 116 bis 117° C.
2-(}-Hydroxy-y-phenyl-propylamino)-pyridin
und dessen Salz
und dessen Salz
In einem Reaktionskolben werden 25,0 g (0,17 Mol) 3-Amino-l-phenyl-propanol, 18,8 g (0,17 Mol)
2-Chlorpyridin und 29 g feingemahlenes Natriumcarbonat eingetragen und der Reaktionskolben in ein
ölbad gebracht. Die Reaktionsmischung wird 9 Stunden
erhitzt, wobei das ölbad auf einer Temperatur von ungefähr 1900C gehalten wird. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch gekühlt, wobei die Mischung erstarrt. Zu der Reaktionsmischung wird
Benzol zugegeben und das Ganze erwärmt. Hierauf wird durch Filtration die Mischung von festen anorganischen
Bestandteilen befreit und der abnitrierte Festkörper mit frischem Benzol gewaschen. Das
Benzolfiltrat wird durch Abdestillieren des Benzols konzentriert, wobei ein lichtgelbes öl als Rückstand
erhalten wird. Das öl wird in Äther gelöst und die Ätherlösung mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Hierauf
wird die saure Lösung stark alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden getrocknet und vom Äther durch Destillation befreit, wobei ein lichtgelbes öl erhalten
wird, das sich teilweise verfestigt. Die Mischung aus öl und Festkörper wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert,
wobei 8,6 g 2-(y-Hydroxy-y-phenyl-propylamino)-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C erhalten werden.
Analyse (Gewichtsprozent):
Berechnet ... N (basisch) 6,13;
gefunden .... N (basisch) 6,07.
Berechnet ... N (basisch) 6,13;
gefunden .... N (basisch) 6,07.
Zu einem Äquivalent des in Äther gelösten basischen 2-()'-Hydroxy-y-phenyl-propylamino)-pyri^ins
wird mehr als ein Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffs hinzugegeben. Es entsteht ein Niederschlag,
der, aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, 2-(y-Hydroxy-y-phenyl-propylamino)-pyridin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140° C liefert.
Analyse (Gewichtsprozent):
Berechnet ... C 63,53, H 6,47, Cl" 13,39;
gefunden .... C 62,96, H 6,55, C Γ 13,35.
gefunden .... C 62,96, H 6,55, C Γ 13,35.
(l.s Im folgenden wird die analgetische und die muskelrelaxierende
Wirksamkeit einiger eriindungsgemäßer Verbindungen mit bekannten Analgetika bzw. Muskelrelaxantia
verglichen.
Die analgetische Wirksamkeit erfindungsgemäßer Verbindungen und der Vergleichsverbindungen
Codeinsulfat und l-Dimethylamino^-methyW-phenyW-propoxy^-phenyl-butan-hydrochlorid
wurde durch Messung der Reaktionszeit von Webster-Swiss-Mäusen auf Bestrahlungseir.wirkung bestimmt.
Das hierbei verwendete Meßgerät war ein »Conduction Dolorimeter« der Metro Industries, in welchem
ein elektrisch beheizter Widerstand eine Wärmequelle konstant auf 75° C hält. Mittels dieses an sich zur
Ausübung einer Wärmewirkung auf den Schwanz einet Maus bestimmten Meßgeräts wurde eine Hinterpfote
der Maus einer Wärmeeinwirkung ausgesetzt, da sich auf diese Weise reproduzierbarere Reaktionszeiten
erzielen lassen. Als Reaktionszeitpunkt wurde das Abheben der Hinterpfote von der Wärmequelle
angesehen. Die analgetische Wirkung der Testverbindungen wurde als Zunahme der Reaktionszeit in
Prozent der Reaktionszeit nicht behandelter Versuchstiere ausgedrückt. Die Testvcbindungen wurden
intravenös verabreicht, und 15 Minuten nach Verabreichung wurde die Reaktionszeit bestimmt. Eine
Zunahme der Reaktionszeit von mehr als 14% innerhalb einer Gruppe von 20 Mäusen deutet auf
eine bereits beträchtliche analgetische Wirksamkeit hin.
Die Bestimmung der Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen und der Vergleichsverbindung
Mephenesin [l-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol] als Muskelrelaxans wurde zum Teil an decerebrierten Hunden
vorgenommen, und zwar wurde hierbei die interneuronale Blockierungswirkung durch Beobachtung
der Veränderung des Flexorreflexes und des Linguomandibularreflexes
bestimmt. Bei Beobachtung des Flexorreflexes wurde eine Kontraktion des Tibialis
anterior durch Erregung eines zu diesem Muskel führenden' Nervs hinter der Verzweigung des schiatischen
oder tibialen Nervs auf elektrischem Wege bewirkt, wobei anschließend ein motorischer Nerv vor der
Verzweigung des schiatischen Nervs oder peronialen Nervs erregt wurde, um die Möglichkeit auszuschließen,
daß die Relaxation aus einer Blockierung der neuromuskulären Verbindung herrührt. Die Reize
wurden von einem elektronischen Stimulator, und zwar dem Modell 751 der American Electronics
Company, ausgeübt. Bei Beobachtung des Lingu-
IC omandibularrefiexes wurde nach der von Mirsky,
J. H., W h i t e, H. D. und O'D e 11 in The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutica, 125, 122 (1959), angegebenen Methode vorgegangen.
Die muskelrelaxierende Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen und der genannten Vergleichsverbindungen wurde auch mittels des Aufrichtreflexes
und der Schrägebenen-Methode bestimmt. Die bei Verwendung des Aufrichtreflexes erhaltenen Ergebnisse
wurden in mg/kg Versuchstier ausgedrückt,
-ο welche Dosis (PD50) bei 50% der Versuchstiere einen
Ausfall des Aufrichtreflexes oder Paralyse bewirkte. Diese Methode liefert allerdings auch positive Ergebnisse
bei Verbindungen mit curaremimetischen oder hypnotischen Eigenschaften. Bei der Schrägebenenmethode,
bei welcher eine Muskelrelaxation oder Paralyse der Maus durch deren Unfähigkeit sich nach
Verabreichung einer wirksamen Dosis der relaxierenden Verbindung auf einer schrägen Ebene zu halten,
beobachtet wurde, wurden die Ergebnisse als Verhältnis der in 50% der Fälle letalen Dosis (LD50) zur in
50% der Fälle wirksamen Dosis (ED50) ausgedrückt. Die Schrägebenenmethode wurde nach H ο ρ ρ e, J. Ο.,
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 100, 333 (1950), durchgeführt.
Die nach den oben angegebenen Methoden erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
angegeben.
R"
Akute Toxizität, Mäuse
LD50, mg/kg1)
LD50, mg/kg1)
i.p.
p.o.
Zunahme der
Reaktionszeit gegenüber
Schmerz in %2)
Verbindung der allgemeinen Formel I
desgl
desgl
desgl
l-Dimethylamino-2-methyl-3-phenyl-3-propoxy-4-phenylbutan-hydrochlorid
Codeinsulfat
H H
CH3 H
CH3 H H
124
99
75
91
99
75
91
25
87
87
450
2425
1000
1000
128
200
200
50
25
25
20
25
20
25
35
35
Verbindung der allgemeinen Formel 1
desgl
desgl
desgl
Interneuronale Blockierungswirkung3)
Flexorreflex
-Ι
Linguo-
mandibular-
reflex Zahl der
Hunde
Hunde
24
3
3
4
3
3
4
Schrägebenenmethode
LD3O/ED3O i.V.
Mäuse
Mäuse
4,0
2,2
3,0
3,5
2,2
3,0
3,5
Aufrichtreflex
PD50,
mg/kg i.p.
Mäuse
200
>200
200
200
') Die Werte wurden nach der Methode von Behrens und K ä r b e r, vgl. Arch. exp. Path. Pharmak., 177, 379 (1934), bestimmt.
2) Die Dosis betrug 5 mg/kg und wurde intravenös 15 Minuten vor Bestimmung der Reaktionszeitzunahme verabreicht. Pro Versuch
wurden 20 bis 60 Versuchstiere verwendet. Die Versuchsergebnisse sind auf 5% genau.
3) In decerebrierten Hunden bestimmt; die Stärke der Blockierungswirkung wurde in die Werte 0 (keine Blockierungswirkung) bis
+ + + + (vollständige Blockierung) eingeteilt. Die intravenös verabreichte Dosis betrug 25 mg/kg.
r ,
Fortsetzung
l-Dimethylamino^-methyl-S-phenyl-S-propoxy^-phenylbutan-hydrochlorid
Mephenesin
Flexorreflex
O4)
Linguo-
mandibular-
reflex
Zahl der Hunde
2
20
Schrägebenenmethode
LD511 ED50 i.v.
Mäuse
2,9 2,8
PD50.
mg/kg t.p.
Mäuse
5) 150
') !n decerebrierten Hunden bestimmt: die Stärke der Blockierungswirkung wurde in die Werte 0 (keine Blockierunfswirkung) bis
+ + + + (vollständige Blockierung) eingeteilt. Die intravenös verabreichte Dosis betrug 25 mg/kg.
4) Die Muskelzuckungen verstärken sich nach Verabreichung der Verbindung.
') Keine Schwächung des Aufrichtreflexes bei einer Dosis von 150 mg/kg; eine Dosis von 200 mg/kg ist bereits loxisch.
Aus der obigen Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl als Analgetika als auch
als Muskelrelaxantia wirksam sind, während diese beiden Eigenschaften vergesellschaftet bei den Vergleichs
verbindungen nicht zu beobachten sind.
309 581/45
Claims (1)
1. N-(2-pyridyl)-aminoaIkane der allgemeinen Formel I
Die Erfindung bezieht sich auf N-(2-Pyridyl)-amiiiüalkane
der allgemeinen Formel I
R'
OH
NH -(CH2Jn-CH
NH -(CH2Jn-CH
OH
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| DE1695559C3 DE1695559C3 (de) | 1974-07-25 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |