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Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären bzwo tertiären Pyridyl-aminoalkanen.
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung son
neuen sekundären bzw. tertiären Pyridylaminealkanen.
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In diesen Verbindungen ist an ein-und dasselbe Kohlenstottatom der
Kohhenstoffkette eines senkundären oder tertiären niederen Aminoalkane sowohl eine
Hydroxyl-und oder niedere Acyloxy-Gruppe und mindestens eine monocarboeycllacho
Gruppe gebunden, wobei das Kohlenstoffatom, an das diese Gruppen gebunden sind,
mindestens durch ein Kohlenstoffatom vom Stiokatoffatom der Aminogruppe getrennt
ist, einer der Substituenten des Aminstickstoffes von einem mit einem Ringkohlenstoffatom
an den Aminstickstoff gebundenen Pyridylrest und der andere Substituent am Aminstickstoff
eine niedere Alkylgruppe darstellt, falls dieses Stickstoffatom tertiär ist. Erfindungsgemäss
können auch die Säureadditionssalze
und die quaternären Amonium@alze
@olch @ eubetituierter Aminoalkale hergastellt werden, wobei diese in Salze/ihrer
Wirksamkeit Äquivalente der freien Basen @@@@ atellano Die verwendeten Ausdrücke
sind wie folgt definiert.
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Der im folgenden verwendete Ausdruck "niederesAlk@n" beiontet ein
Alkan mit einschliesslich 2 bis 5 Kohlenstoff. tatouent wie beispielsweise Äthan,
Propan, Butan und Pentan, wobei die Kohlenst@ffkette sowohl verzweigt als such unwerzweigt
sein kann Der im folgenden verwendete Ausdruck "Niederes Alkyl" bedeutet Alkylgruppen
mit eineohliess.'. ioh l bia 6 bhlenv stoffatomen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, iBopropyGruppen u. dgln Der im folgenden verwendete Auadruok"niedere
Aoyloxygruppe" bedeutet Acyloxygruppen, wie beispielsweise Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy-,
Butyloxy-, Carbanyloxy-Gruppen, mit niederen Alkylgruppen @-substituierter Karbamyloxygruppen,
wie beiapielaweiae N-Methyl-carbamyloxy-, N-Äthylcarbamyloxy-, N-Propylcarbamyloxy-,
N-Butylcarbamyloxy-Gruppen,mit niederen@ Alkylgruppen N,N-disubstituierte Karbamyloxygruppen,
wie beispielsweise N,N-Dimethylcarbamyloxy-, N,N-Diäthylcarbamyloxy-N,N-Dipropylcarbamaloxy-Gruppen
u.dgl.
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Der in folgenden verwendete Ausdruck "monocarbocycliaohe Gruppe"bedeutet
einfaoh aubetituierte und uneubetituierte Mmooarbooycliaohe Xohlenwaseeretoifgruppen,
wie beiapielaweise Arylgruppen, welche von Phenyl- und Toluyl-, Halogenaubetituiertwn
Phenylgruppen, wie z.B. von o-Chlor@henyl-,
D-Brom phenylgruppen
von niederen Alkoxyphenylgruppen, wie z.B. p-Methyloxyphenylgruppen, von Aralkylgruppen,
wie z.B. Benzyl- ß -Phenyläthyl-, p-Methylbenzylgruppen, von ea. loalkylgruppen,
wie z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, p-Methylcyclohexylgruppen u.dgl. gebildet sein
können.
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Der im folgenden verwendete Ausdruck "Pyridylrest" bedeutet entweder
den unsubetituierten Pyridylreat oder einen einfach und mehrfach durch einfache
Substituenten substituierten Pyridylrest, wobei diese Substituenten die pharmakologischen
Eigenschaften der Verbindung nicht nachteilig beeinflussen, wie dien bei den von
beispielsweise Halogenatomon, Methyl-p Methoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-oder anderen
Gruppen gebildeten Subetituenten der Fall iatg welche in bekannter veine ale Substituenten
der Pyridinringes bei der Heratellung von Verbindungen mit pharmakologieoher Wirkeamkeit
für Tiere Verwendung finden. Derartige Subetituenten können an irgendeiner Stelle
des Ringes eingeführt werden, an der anderenfalla ein Waseerstoffatom gebunden zist.
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Die erfindungagemäaaen niederen Pyridyl-amino-alkane und deren Derivate
können durch Reduktion eines ebenfalls nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten
Pyridylcarbamyl-alkans gewonnen werden. dieses als Zwischenprodukt verwendete Pyridyl-carbamyl-alkan
kann auf folgende Arten hergestellt werden.
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Erstens durch Umsetzung einea gegebenenfalla in einem gegenüber den
Reaktioneteilnehmern inerten Loaungemittel geloeten Aminopyridine mit einer niederen,
duroh eine monocarbocyclische Gruppe eübatituierten Oxyalkanaäurep wobei
d@@
Pyridyl-ocrbanyl-@lkan entsteht. Zweitens durch Um@st@@g oines Aminopyridin mit
einem niederen Alkyleater einer durch eine monocarbocyclische Gruppe substituiexte
niedere Oxyalkansäure und drittens durch Umsetzung eines AMinopyridins mit einem
durch eine monocarhocyclische Gruppe substituierten niederen Acyloxy-Alcanoylcblorid.
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Die erfindungsgemässen Pyridyl- amino-alkane können duroh folgende
Verfahren hergestellt werdeno 4) Das gemma den Punkten lt 2 und 3 hergestellte Pyridyl-carbamyl-alkan
wird in eine Aufschlämmung von Lithium-Aluminium-Hydrid eingetragen, um des Pyridyl-carbamyl-alkan
zum Pyridyl-amino-alkandrivat zu reduzieren 5) Ein monocarbocyclisches Alkanolamin
wird mit einem Chlorpyridin oder Brompyridin zum Pyridyl-amino-alkan derivat umgeaetzt.
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6) Ein sekundäres durch eine, durch eine oxy- und eine mcnocarbocyolisehe
Gruppe in ß -Stellung zum Aminstickstoff substituierte Alkylgruppc substituiertes
Aminopyridinderivat (bet@-hydroxy-beta-monoc@rbocyclic-alkyl)-secondary-aminopyridine
derivative) wird mit einem niederen Aldehyde wie beispielsweise Formaldehyd zu einem
Oxa@o@idinderivat umgesetzt und letzteres in eine Aufsohlemmung von Lithium-Aluminium-Hydrid
eingetragen, wobei ein tertiäres durch eine, durch eine oxy- und eine monocarbocyclische
Gruppe in/5-Stelluw u Aminstiokstoff substituierte Alkylgruppe substituiertes Aminopyridinderivat
(beta-hydroxy-beta-monocarbocyclic-alkyl)-tertiary-amino pyridine derivative) entstehto
7) Ein durch eine, drroh eine Oxygruppe und eine monocarbocyclische Gruppe substituierte
Alkylgruppe sub@
mit @@@@@@@rtes Aminopyridin wird/einem Ester@fi@zierungsmittel
@n der Oxygruppe verestert.
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8) Ein durch eine monocarbocyclische Gruppe substituiertes Äthylenoxyd
wird in Gegenwart eines Äquivalentes eines basischen Kondensierungsmittels, wie
beispielsweise @@t@iumamid, Natriumhydrid oder einom Natriumalkoholat wis beispielsweise
Natriummethylalkoholat oder Natriumäthylalkoholat mit einem Amizopyridin umgesetzt.
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Wenn die er@indungsgemässen Pyridyl-amiono-alkan-@@@@r g@@äss Punkt
7) hergestellt werden, können als Esterifi-@ierungsmittel Anhydride von Alkansäuren,
wie beispielsweise Essigsäure -Anhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid,
aber aueh Kaliumcyanat, niedere Alkylisocyanate, wie beispielsweise Methylisocyanat,
Methylisocyanat, Äthylisocyanat, Propyli@@@yanat, Butylisocyanat verwendet werden.
Auch N,N-Dialkyl-@arbamylchloride, wie z.B. N,N-Dimethylcarbamylchloride, N,N-Diäthylcarbamylchloride,
N,N-Dipropylcarbamylchloride sind hiefür geeignete Die erfindungegemässen durch
eine Carbamyloxygruppe substituierten, durch eine monooarbooyoliache Gruppe substituierten
Pyridyl-amino-al@ane können durch Umsetzung eines dureh eine Oxygruppf und eine
monocarbooyclische Gruppe eubstituierten Pyridyl-amino--alkans mit Phoagen und ansohliessende
Behandlung des Zwisohemrpduktes mit Ammoniac erhalten werdeno Die erfindungßgemäaeen
Säureaddtionesalze können durch Umsetzung eines Pyridyl-amino-alkanderivates mit
einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Chlorrasserstoff-, Bromwasserstoff-,
JodwaEserstoffsäure oder Schwefelsäure oder
mit einer organischen
Saure, wie beispielsweise Essigeäure, Schleimsäure, Salizylsäure, Zitronensäure
usw.hergestellt werden.
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Die erfindungsgemässen quaternären Amoniumsalze können durch Umaetsung
elnes Pyridyl-amino-alkanderivates mit einem niederen Alkyloater hergestellt werden,
wobei als niederer Alkylester niedore Alkylhalogenide, wie beispielsweise Kethylbroaid,
Methylchlorid, Methliodid u.dgl. und Aralkylhalide wie z.B. Benzylchlorid geeignet
sind. Die Anionen der quaternären Salze können gewünschtenfalls durch bekannte Verfahren
gegen andere Anionen ausgetauscht werden.
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Die erfindungsgemässen neuen Pyridyl-amino-alkanderivate sind als
pharmakologisch wirksame Mittel verwendbar. Sie erzeugen in tierischen Organismen,
analgetische, Barbiturat potenzierende) Ganglien blockierende und antifibrillatorisohe
Wirkung wechselnder Stärke, Ertsprechende Daten von pharmakologische Wirkung besitzenden
erfindungegesen Verbindungen werden in den folgenden Beispielen gegeben.
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Die erfindungsgemässen Pyridyl-amino-alkanderivate sind schematisch
durch folgende Formel dargestellte
| Wasserstoff Wasserstoff |
| oder niedere oder niedere Aoyloxygruppe |
| ruppe |
| Pyrid - N - niederes Alkan - - monocarbocyclische Gruppe |
| monocarbocyclische Gruppe |
| Oder Wasserstoff |
| Oder niedere Alkylgruppe |
In den folgenden Herstollungaweisen l bia 10 wird @@ @erstellung
der als Zwischenprodukte verwendeten Pyridyl-@@@@@myl-alkane beschrieben.
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@@@@@@ellungsweise 1.
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2-@@@delamidopyridin und dessen Salz.
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In einem Kolben werden 1898 g (Op2 Mol) 2-amino-Dyridin, 30,4 g (0,2
Mole) d,l-Mandelsäure und 120 cm3 Xylol gegeben und der Kolben sodann feuchtigkeitsdicht
verschlossen.
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Bex Kolben wird in ein Ölbad eingehängt und 20 Stunden lang unter
@@ckfluss gekocht, wobei das Ölbad auf einer Temperatur von 165 bis 170°C gehalten
wird. Während dieser 20 Stunden sammeln sich in einer Wasserfalle 3,2 cm3 (90 %
Ausbeute) Wasser urd im Kolben bildet sich eine orange gefärbte Lösung, welche bei
Kühlung zu einem Öl verdickte das teilweise kristallisiert.
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Die Mischung des Niederschlages und der Lösung wird mit Benzol verdünnt
und ansahlieesend filtriert, wobei 23,2 g. glänzende gerber, bel 117 bis 119°C schmelzender
Kristalle aus der Benzol-Xyl@@-Mutterlauge erhalten werden. Diese Kristalle werden
aus w@@srigem Äthanol umkristallisiert, wobei 20 g langerg flache, £ret farblosertnadelformiger
Kristalle mit einem Se pus u n bia 1210 erhalten werden. Die Benzol-Xylol-Mutterlauge
wird mit verdünnter wässriger Säure extrahiert und anjchliessend der abgetrennte
wäearige Teil alkalisch gemacht un. d mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird
getrocknet und der Äther äbdeatilliert. Der nach Entfernung der Äthers verbleibende
Rückstand ist ein bei längerem Stehen kristallisierendes Öl. @@@ Umkrietallisieren
dieser Kristalle aus wässrigem Äthanol liefert weitere 6, 15 g eines bei 118 bis
12100
sc@@elzenden Produktes. @s wurden somit insgesa@t 26,1 g 2-Mandelamidopyridin
mit einer Ausbeute von 57 % % erhalten.
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Die Analyse des erhaltenen Produktes ist folgende.
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Analyse: Berechnet: Stickstoff (basisch) 6,14 Gew.-% Gefunden : 6,
05 Gew.-% Zwscks Herstellung des 2-mandelamidopyridin-Hydrochlorids wird zu einem
Äquivalent des in Äthanol geldaten 2-Nandelamidopyridins mehr ale ein Äquivalent
in Äther gelösten Chlorwasserstoffes hinzugegeben, Nach Umkristallisieren des erhaltenen
Niederschlages aus einem Methanol-Äther-Gemisch werden farblose Kristalle von 2Mandelamidopyridin-Hydroohlorid
mit einem Schmelzpunkt von. 182 bis 184 °C erhalten.
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Analysez Gewichtsprozent Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion Berechnet!58,984,9513p40
Gefunden: 59,23 4,90 23,14 Herstellungsweise 2.
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2-(Diphenyloxyacetamido)-pyridin.
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15 g (0916 Mole) 2-Amidopyridin und 39 g (0,16 Mole) Diphenyloxyessigsäuremethylester
werden in einem Kolben in 100 cm3 trockenem Xylol gelöst und 0,5 g metallisches
Natrium hinzugegeben. Der Kolben wird in ein Ölbad eingebracht, dae au einer Temperatur
von 180 bis 185°C gehalten wird und die Reaktionsmisohung 40 Stunden lang unter
Rüokfluss erhitzt.
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Nach Kühlen der erhaltenen Lösung wird sie mit Benzol verdünnt, wobei
ein weisser Niedersohlag ausfällt. Dieser weieae
Niederachleg wird
aus Isopropylalkohol umkristallisiert, W jetei 5, 8 g (32 % Ausbsute) 2-Diphenyloxyacetamidopyridin
in Form farbl@ser nadelförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C
erhalten werden.
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Analyse: Stickstoff (basisch) Gew.-% Berwchnett469 Gefunden: 4,31
Zwecke Herstellung des 2-Diphenyloxyacetamidopyrindinhydroohlorids wird zu einem
Äquivalent des basischen in Äthanol gelösten 2-Diphenyloxyacetamidopyridins mehr
als ein Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffes hinzugegehsn.
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Nach Umkristallisieren des erhaltenen Niedersohlages aus Äthanol
wird 2-Diphenyloxyacetamidopyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 205°C
erhalten.
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Analyse: Gew.-% Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion Berechnet ! 66,
96 5, 03 10, 40 Gefunden: 67,41 5,09 10, 35 Herstellungsweise 3.
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4-(O-Acetylmandelamido)-pyridin.
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In einem Reaktionakolben werden 25 g (0, 12 lolo) Acetylmandelchlorid,
11,1 g (0,12 Mol) 4-Aminopyridin und 25 g (0,23 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat
in 100 cm3 Benzol vermischt. Der Kolben wird in ein Dampfbad eingebraoht und die
Mischung 7 Stunden lang auf Rückfluss gekocht. Wärend dieser ZeSt ist die Reaktionsmisohung
gelegentlich umzuschwenken.
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Die Mischung wird anschliessend gekühlt, mit Waeser gewaschen und
die wässrige Schicht von der Benzolschicht abgetrente Die e wässrige Schicht wird
nocheinmal mit Benzol extrahiert und die erhaltene Benzolschicht von der wässrigen
Schicht getrennto Die beiden erhaltenen Benzolextratte werden vereinigt, getrocknet
und durch Deatillieren in Vatmum eingeengt, wobei mit einer Ausbeute von 53 % 17
g 4-(O-Acetalmandelamido)-pyridin als lichtgelber, öliger Rückstand erhalten wird,
der beim Kühlen glasig erstarrt.
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Die folgende labelle 1 erläutert die Herstellung anderer als Zwischenprodukte
dienender Pyridyl-carhamyl-alkane.
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Das bei deren Nerstellung angewendete Verfahren ist dem in den Herstellungsweisen
1 bis 3 verwendeten analog und in Tabelle 1 in der Spalte "Methode" mit der entsprechonden
Nummer angeführt.
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T a b e l l e I derstellungs- Verbindung Schmelzbereich Methode Kohlenstoff
Wasserstoff weise Gew.-%. Gew.-% °C Berechnet-Gefunden Berechnet-Gefur 4 2mandelamidoi-4-picolin
- 143-146 1 hydrochlorid 188-189 60,34 60,56 5,42 5,6@ 5 6-Mandelamido-2,4-lutidin-
167-169 1 hydrochlorid 195-196 61,54 61,83 5,85 5,84 6 6-Mandelamido-3-pioolin-
141-142 1 hydrochlorid 203 60,34 60,57 5,42 5,32 7 2-Mandelamido-5-chlor-pyridin-
146-148 1 hydrochlorid 169 52,20 52,07 4,04 4,14 8 2-Mandelamido-5-brompyridin-
155-156 1 hydrochlorid 45,43 45,79 3,52 3,4@ 9 2-(Hexahydromandelamido)-pyridin
118-120 1 10 2-(O-acetylmandelamido)-3, 5-dibrompyridin öl 3
T
a b e l l e I (Cont ) @@@lungs- Verbindung Chlorion Basischer Stickstoff Gew.-%
Gew.-% Berechnet-Gefunden Berechnet-Gefunden 2-Mandelamido-4-picolin- 5,78 5,72
hydrochlorid 12,74 12,66 6-Mandelamido-2,4-lutidin- 5,45 5,40 hydrochlorid 12,11
11,86 6-Mandelamido-2-picolin- 5,78 5,62 hydrochlorid 12,74 12,15 2-Mandelamido-5-chlor-pyridin-
5,33 4,98 hydrochlorid 11,85 11,81 2-Mandelamide-5-brompyridin- 4,56 4,36 hydrochlorid
20,32 9,94 2-(Hexahydromandelamido)-yridin 5,98 6,06 2-(O-acetylmandelamido)-3,
5-dibrempyridin Öl
Die @@lgenden @ei@pie@e bis @ @@@@@@@@@ @ie
Mer-: c : : . i. ty : x ttan rvix : ; r : gm. : . 1 FyvIf =ta= 2kefriruto B@@@@ie@
1 @ ß Oxy-ß phenyläthylamins)-pyridin und dessen Salz.
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35, 0 g (0,92 Mol) Lithium-Aluminium-Hydrid werden in @@@@ cm@ trockenem
Äthylenglycoldimethylüther verrührt und zu der Aufschlämmung 140 g (0,61 Mol) 2-Mandelamidopyridin
in Kleinen Mengen und unter Rühren zugegeben, Nachdem alles einget @@@@@ wurde,
wird die Miachung bei Raumtomperatur 5 Stunden lang rftiz. :. rn : h ? eESeend t.
r3 una den bsz° : t : lium. Alumtnluu Hydrid zu zersetzen, Äthylasetat zugegeben.
Die eiskalte Reaktions-@@@@@ung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im
Wakuum auf @in kleines Volumen eingeengt, um den Äthylenglycoldimethyläther von
der Reaktionemischung zu tronnen, Zu dam nach der Do@til lation erhaltenon Rüskstand
werden 100 g einer wässrigen I : : : : rr vQn . e : . r : nue wa ; eb : i. ex, '
w t is sxk alkals@@h gemacht und mit Äther extrahisrt, Der Ätherextrakt wird gaz
@otrocknet, der Äther abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der
aus einem Benzol-Skellysolve-B-Gemisch kristallisiert, Umkristallisieren aus wässrigem
Methanol liefert mit t einer Ausbeute von 81 % 106 g farblose Kristalle von 2-(ß-oxyß-phenyläthylamino)-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 850U Analyse Stickstoff (basisch) Gew.-% Berechnet:
6,54 Gefunden: 6,44 -pyridin-Zwecks Herstellung von 2-(ß-Oxy-ß-phenyläthylaminohydroohlorid)
wird zu einem Äquivalent der baeischen in Äther gelösten
2 @ ß
Oxy-ß-pheny@@@thylauinio)-pyrioins mehr @@@ @@@ Aqu@ valent in Äther gelösten Chlorwasserstoffes
hinzugefügt Der aus dar Mischung erhaltene Niederschlag wird aus einen Äthanol-Äther-gemiech
umkristallieiert, wobei hygroskopische Kristalle von 2-(ß-Oxy-ß phenyläthylamino)-pyridin
hydro Chlorid erhalten wirdy welohe bei 140 bis 142 00 unter Gazent wicklung schmelzen.
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Ans Gew Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion Berechnet:" 62,27 6,03 14,14
Gefunden: 62,54 6,17 13,92 Zu einem Äquivalent in Äthanol gelösten 2-(ß-Oxy-ß-phenyl
äthylamino)-pyridins wird eine Lösung von mehr als einem Äquivalent Methyljodid
in Äthanol hinzugefügt Es bildet sich ein Nieder echlag aus dem Äthanol-Methanol-Lösungsmittelgemisch,
das aus 2- (ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin-Methyljodid besteht und bei 165° bis
167°C schmilst Analyse: Gew.-% Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion Berechnet: 47,21
4,81 35,64 Gefunden: 47,54 5,20 35,24 Die gemäss diesem Beispiel erhaltenen Verbindungen
olnd als s Analgetika, Barbituratpotenzierungsmitt@, Ganglien plookierende Kittel
und anti-fibrillatorische Mittel verwend bar. Das Salz 2=(ß-Oxy-ß -phenyläthylamino(-pyridin-hydroohlorid
zeigt in Teilen folgende pharmakologisohe Wirkung Das Hydrochlorid wurde Näusen
intraperitoneal verabreicht oder oralp/wobei die erforderliche Reaktionszeit bis
zum Aufx
c. . a a : a''11 : : :, rT ; £a. aun ; ar sxz tFf : 9
F- : . n usesatzten "schwanz der R aus 10 bis 16 % zunshm, Vergleichs e : es erhähte
intre : perit@nsal verabreichtes Kodoineulfat die Reahtichszeit von 10 bis 14 %,
oral verabreichtes Kodeinsulfat auf 10 % ur : d oral verabreichtas Morphinaulfat
auf 16 %.
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Das oral, einem Menschen in Dosen von 50 bis 200 mg vorahbreichtes
Hydrochlorid zeigt analgetische Wirkung bei verschiedenen Arten von Schmerzen, beispielsweise
solchen durch Arthritis verursachten Dadurch ist die analgetische phannakolngische
Wirk-Hankeit der Verbindung dieses Beispiels bewiesen.
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Dao gemäas diesem Beispiel hergestellte Hydrochlorid erhöhte wenn
es zusammen nit intravenös verabreichtem Hexobarbital intraperitoneal oder intravenös
Mäusen verabreicht wt. ird, die Schlafdsuer im Vergleich zur vem Hexobarbital allein
erzeugten Schlafdauer um 50 bis 100 %. Dies zeigt die pharmakologische Wirkung der
Verbindungen dieses Eaispieles als Barbiturat potenzierende Aittel Die Ganglien
blockierende Wirkung der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindungen zeigt ich
durch Meeeung des Plexorreflexes eines der Wirkung eineeelektronischenStiulatorsausgeästetenHuEoeDa«
einem Hund intravenös verbreichte Hydrochlorid bewirkte eine Blockierung der Muskelkonvulsion
von 25 bis 75 % während 15 bis 20 Minuten. Die antifibrillatorische Wirkung der
gemäss Beispiel 1 hergeetellten Verbindungen zeigt sich bei Versuchen an Hundeac
Auricularw Fibrillation wird bei Hunden durch direkte Anwendung von Asoaitin in
das rechte äussere ohr erzeugt. Die in unten. stehender Sabelle II Medikamente wurden
bei einer
Geschwindigkeit von 2 mg pro kg Hund und pro Minute intravenös
-verabreicht.DieWirksamkeitdesHeisis'Dtonv.rdduy-hcie Doss de Medikamentes pro kg
Hund bestimmt, die wotwendig da# um das Ohrgewackel deutlich zu vermindern T a b
e @ 1 e fic Medikament Zur Unterdrückung der Fibrillation notwendige Dose in Milligramm
Medikament pro Kilogramm Hund.
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2-(ß-Oxy-ßphenyläthyl-amino)-pyridin-hydroohlorid 8 bie 12 Quinidinsulfat
6 bis 10 Prooainamid grösser ale le Die obige Tabelle II zeigte dass die gemase
obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen starke Anti-fibrillatorische Wirkung aufweisen.
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Beispiel2o2-(/}-0xy-7-phenyläthylamino)-pyridinunddesasiSal.
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In diesem Beispiel ist eine weitere Methode für die Herstellung der
Verbindungen gemäss Beispiel l beschrieben. ungefähr 250 cm flüssiger Ammoniak werden
in einem 500 omr fassenden dreihalaigen Kolben eingefüllt und unter Rühren zunächst
in den Ammoniak 12,9 g (0,33 Mol) handelsübliches Natriumamid und dann 28,2 g (0,3
Mol) 2-Aminopyridin in kleinen Teilen zugefügte Nachdem die Mischung im Kolben 45
Minuten lang gerührt wurde, werden tropfenweise 32,4 g (0,27 Mol) Styroloxyd hinzugegeben
und 5 Stunden lang weitergerührt.
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In dem Masse als der Ammoniak verdampft werden 125 cm trockenes Toluol
zugefügte Dureh Zugabe von Isopropylalkohol zum Reaktions gemisch wird dann das
überschüssige Natriumamid zersetzt,
Das ReaktionsgemJLssh wird
zunächst mit Nasser gewaschen und dann mittels 10%-iger Salzsäure extrahiert. Die
vereinigten salzsauren Extrakte werden mit Äther gewaschen und die Ätherschicht
abgetrennt. Die Lösung wird mit wässrigem Ammoniak a isch gemacht und anschliessend
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden vom Äther durch Abdestillieren
befreit und der erhaltene Rückstand wird anschliessend aus einer Benzol-Skellysolve
3-Lösung umkristallisiert, wobei mit 42 %-iger Ausbeute 24,2 g 2-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 82,5°C erhalten wird.
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Aus dem gemäss liesem Beispiel erhaltenen Produkt wird dann 2-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin-Hydrochlorid
in der in Beispiel 1 angegebenen Weise erhalten" Beispiel3 4-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin
und dessen Salz.
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Aus 5 g (0,13 Mole) Lithium -Aluminium-Hydrid und 300 cm"trockenem
Äther wird in einem Kolben eine Aufachlammung hergestellt. Weiters werden 15 g (0,05
Mol) 4-(O-Acetylamandelamido) das der Herstellungsweise 3 entsprechend erw halten
wurde, in 175 cm3 eines trockenen aus Tetrahydrofuran und Äther im Verhälktnis 1:1
bestehenden Lösungsmittelgemisch gelöst. Die Lösung des 4-@O-Acetylmandelamino)-pyridins
wird unter Rühren der AufschläMmung tropfenweise zugesetzt. Der Kolben wird in ein
Dampfbad gebracht und die Reaktionsmischun g 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur
erhitzte Ansohlieseend wird Äthylacetat zugegeben, um überschüssiges Lithium-Aluminium-Hydrid
zu zeraetzen, . Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit 10%-iger
wässriger Salzsäure angesäuert.
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Die wässrlgc Schicht wird von der mit sasser nicht mischbaren Schicht
abgetrennt und die abgetrennte wässrige Schicht mit
40 g Weinsäure
versetzt. Nun wird die wässrige Lösung stark alkalischgemashtundansshiiesaendmitÄtherextrahiert
Der Ätherextrakt wird getrocnet, durch Destillation vom Äther bafreitg worauf mit
83 %-. tger Ausbeute als Rückstand 10 g 4-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin als
lichtgelbes nicht kristallisierendes Öl erhalten werden.
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Zu eines Mol Äquivalent der tE Äther gelösten Baee 4 ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin
wird zweck Herstellung des 4- -Oxy-ß-phenyläthylamino)pyridin-Hydrochlorids mehr
alsein Mol Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffes zugegeben Nach Abkühlen
der Reaktionsmischung wird ein Niederschlag erhalten der aus einem aus Atheralkahol
bestehenden Lösungsmittel umkristallisiert wird, wobei 4-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133°C erhalten werden. Die Analyse des erhaltenen
Produktes ist folgendes Analyste : Gew..-Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion SefMBdemt61.$3599t.407
Gefunden: 61,83 5,99 14,07 Die gemäss diesem Beispiel erhaltene Verbindung 4-(ß-Oxy-ß
phenyläthylamino)-pyridin-Hydrochlorid ist pharmakologisch als Analgetikum und als
Barbituratpotenzierungsmitted wirksam.
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Beispiel 4.
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2-(ß-Oxy-ß-phenyl-äthylamino)4-picolin und desen Salz.
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In einem Reaktionskolben wird aus 300 cm3 trookenem lltbor und 5
S (0,13 Mol) Lithium-Aluminium-Hydrid eine Aufc;
..-:.j.-!"..:rg,o<."T!t;jf:.tey[?were20(008Bei)ds
;. E :,, . Irtn ; . ; ; c , : ec : ia. -ra. =.. a. R @@ 150 cm3 trockonem gereinigtem
Tetrahydrofuran gelöst Die Mö@ung wi : @d unter Rühren Ger Aufschlämmung tropfenweise
zuge 'X ; : : v : : -.- : r . o, tr. . 1 rn°'ttytra. zur Reaktionsmischung gegeben.
Die Lösung wird hierauf 7 Stunden lang ang gerührt und erhitzt, anschliessend wird
überschüssiges Lithium-Aluminium-Hydrid durch Zugabe von Äthylacetat zur Reaktionsmischung
zersetzt. Dann wird die Reaktionsmischung während der Kolben im Eis gekühlt wird,
Wasser zugesetzt und dasReaktiensproduktEdt10-igerSalzsäureangesäuert.Die vsässrige
ris Schicht wird von der mit Wasser nicht mischbaren Schicht abgetrennt. Zu dieser
abgetrennten wässrigen Lösung werden 40 g Weinsäure zugegeben und hierauf die wässrige
Lömit 20%-igem Natriumhydroxyd bis zur Ausscheidung eines Öles stark alkalisch gemacht.
Das Öl wird in Äther gelöst, urt harem therlösung getrocknet und nachdem der Äther
abdestilliert W @@de, wird als Rückstand ein Öl erhalten. Durch Umkristalli-8. keren
dieses Öles aus Isopropylalkohol werden 15,5 g (Aus-'r : - : ; ; .. . r '3 , ng.
, amiro-4mp, olin. m. einen Schmelzpunkt von 90 bis 91°C erhalten.
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Stickstoff (basisch) Gew.-%.
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Berechnet s 6913 Gefündens. 6901 Zu einem Mol Äquivalent des in Äther
gelösten basischen 2- ?-Oxy--phenyläthylamino)-4-pioolinwerben mehr als ein Mol
Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffes zugegeben. Ne wird ein Niederechlag
erhaltens der aus einem Gemisch
von Äthanol und Äther umkristallisiert,
farblose nadelom riCI1 gr 2 f G9y- py, ; t, m--, ~. ca. -hydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 135 bis 136°C liefert.
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Analyse : Gew.-% Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion Berechnet: 63,53
6,47 13,40 Gefunden: 63,65 6,58 13,19 Die gemäss diesem Beispiel erhaltene Verbindung
2-(ß-Oxyphr°.y. : hylaz=4r>c. : x : d°thld ist es. n a. e A. ge ; c37'J'. ..
Y : 33l : elB, G. LierungTCittel. dslt, Ls F' fibrilletorisches Mittel wirksam.
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In der folgendem Tabelle III sind einige weitere Pyridyl-amino-alkan-derivate
gemäss der Efindung angegeben.
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Jede dieser in Tabelle III angeführten Verbindungen wird nach der
in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise gewonnen.
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T a b e l l e III Aspiel Verbindung Schmelzbereich Ausgangematerial
Pharmakologische Kohlenstoff °C hergestellt nach Wirksamkeit Gew.-% Herstellungswise
Bereohnet-Gefund 5 6-(ß-Oxy-ß-phenyl- 77-78 5 analgetikum, äthylamino)-2,4-lutiain
Barbiturat Potenzierungsmittel, unti-fibrillatorisches Mittel Hydrochlorid 132-133
Analgetikum, Barbiturat Potenzierungsmittel, antifibrillatorisches Mittel 64,64
64, 6 6-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-3-picolin 97-99 6 Analgestikum Hydrochlorid 116-117
Analgetikum 63,53 63, 7 2-(ß-Oxy-ß-phenyl- 7 Analgetikum, äthylamino)-5-chlorpyridin
102-103 Barbiturat Poten zierungsmittel (ydrochlorid 177-178 Analgetikum, Barbiturat
Poten-Zierungsmittel 54,76 55, 2-(ß-Oxy-ß-phenyl- 8 äthylamino)-5-brompyridin 110-111
Hydrochlorid 187-189 809801/0344 47,56 47,
T a b e l l e III (Forsetzung)
@piel Verbindung Wasserstoff Chlorion basischer Stickstoff Gew.-% Gew.-% Gew.-%
Berechnet-Gefunden Berechnet-Gefunden Berechnet-Gefunden 5 6-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-2,4-lutidin
5,77 5,65 Hydrochlorid 6,87 6,82 12,72 12,56 6 6-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino-3-picolin
6,13 5,92 Hydrochlorid 6,47 6,17 13,40 13,43 7 2-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-5-chlorpyridin
5,63 5,43 Hydrochlorid 4,95 5,16 12,43 12,38 8 2-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino-)-5-brompyridin
4,78 4,81 Hydrochlorid 4,28 4,40 10,75 10,70
T a b e l l e III
(Fortsetzung) piel Verbindung Schmelzbreich Ausgangsmaterial Pharmakologische Kohlenstoff
°C hergestellt nach Wirksamkeit Gew.-% Herstellungsweise Berechnet-Gefu 9 2-(ß-Oxy-ß-Cyclohexyläthylamino)-pyridin
86,-88 9 Hydrochlorid 143-144 60,80 60,76 10 2--(ß-Oxy-ß,ßdiphenyläthyl-amino)-pyridin
167-169 2 Hydrochlorid 201-202 69,81 69,72
T a b e l l e III (Fortsetzung)
@spiel Verbindung Wasserstoff Chlorion basischer Stickstoff Gew.-% Gew.-% Gew.-%
Berechnet-Gefunden Berechnet-Gefunden Berechnet-Gefunden 9 2-(ß Oxy-ß-Cyclohexyläthylamino)-pyridin
6,36 6,28 Hydrochlorid 8,24 8,21 13,80 13,72 10 2-(ß Oxy-ß,ßdiphenyläthyl-amino)-pyridin
4 82 4,74 Hydrochlorid 5,86 5,98 10,85 10,73
Bal#piel 11.
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2-(γ-Oxy-γ-phenylpropylamino)-pyridin und dessen Salz.
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In einem Reaktionskolben werden 25,0 g (0,17 Mol) 3-Amino-1-phenyl-propanel.
18,8 g (0,17 Mol) 2-Chlorpyridin und 39 g fein gemahlene@ Hetriumcarbonat eingetragen
und der Reaktionskolben in ein Ölkad gebracht. Die Reaktionsmischung wird im Kolben
9 Stundon long erhitzt, webei das Ölbad auf einer Tesperatur von angefähr 190°C
gehalten wird. Anschliessand wird das Resktienegumisch gekählt, wobei die Misehung
erhterrt, @@ der Reaktionsmischung wird Denzol zugegsben und das genze @rwär@t.
Hierauf wird durch Fi@tration die Mischung von festen anergaischen Bestandteilen
befreit und der abfiltrierte Festkörper mit frischem Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat
wird durch Abdestillieren des Benzols konzsnt@@ist, wobei ein lichtgalbes Öl als
Rü@kstand s@halten wird. Das Öl wird in Äther gelöst und die Ätherlösung mit 10-%iger
Salzsäure extrahiert.
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Hie@auf wird die saure Lösung stark alkalisch gemacht und mehrmals
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und vom Äther
durch Destillation befreit, wobei ein lichtgeibes Öl erhalten wird, das sich teilweise
verfestigt Die Mischng aus Öl und Westkörper wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert,
wobei 8,6 g 2-(γ-Oxy-γ-phenylpropylamino)-pyridin mit einem Schmelzpunkt
von 123 bis 124°C erhalten werden.
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Analyse: Stickstoff (basisch) Gew.-% Berechnet : 6,13 Gefunden : 6,07
Zu einem Mol Äquivalent des in Äther gelösten basischen
2-(γ-Oxy-γ-phenylpropylamino)-pyridins
wird mehr als ein Mol Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffes hinzugegeben.
Es entsteht ein Niederschlag, der aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert
2-(γ-Oxy-γ-phenylpropylamino)-pyridin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 138 bis 140°C liefert.
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Analyse : Gew.-% Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion Bereshnet : 63,53
6,47 13,39 Gefundens 62,86 6,55 13,35 Das gemäss diesem Beispiel @erhaltene Hydrochlorid
ist pharmags als Anal getikum und als Barbiturat Potenzierungsmittel verwendbar.
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Beispiel 12.
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2-[N-(ß-Oxy-ß-phenyläthyl-)methylamino]-pyridin und dessan Salz.
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30 g (0,14 Mol) 2-(ß-Oxy-ß-Phenyläthylamino)-pyridin das gemäss Beispiel
4 hergestellt wurde, werden in einem Reaktionskolben in 100 cm3 Isopropylalkohol
gelöst. Zu dieser Lösung werden 18 g Formaldehyd (37%-ig) (0,22 Mol) gegeben. der
Kolben wird hierauf in ein Dampfbad eingehängt und die Mischung in diesem 2 Stunden
lang erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung durch Abdestillieren des
Isopropylalkohles, des Wassers und des überschüssigen Formaldehyde Konzentriert.
Der verbleibende Rückstand von 33 g ist 3-(2-pyridyl)-5-phenyl-oxszolidin. Welches
als nicht kristallinee 01 vorliegto Aus 6, 5 g (Opl7 Mol) Lithium-AlUK. inium-Hydrid
wird mit 259 cm'trockenem Äther in einem Kolben eine Aufschlämmung
hergestellt
@ Weiters werden 27 g (0,12 Mol) 3-(2-Pyridyl)-5-phenyl-oxacolidin in Äther gelöst.
Diese Lösung wird unter Rüh : H. fi' z r. e e. £= a g. r der Kolben in ein Dampfbad
gebracht und durch wä@rend drei -stündigen Erhitzen im Dampfbad auf Rückflusstomperatur
gerührt. cxr . : : : . rr YA aw at: i : ~. t Ev rra.t d E' : . c. ! ? cat :. to
? w ' unc Ttl. tsug ; : ? itr° ; :..-,- t- : cw : , na, t : . a ri : e. e it : °,
v g. r. : : . : dr . rgap ; zYgc =-gegeneh. Nun wird die wä@srige Lösung mit 20%-igem
Natriumhydroxyd alkalisch gemacit und mit Äther extrahiert. Der therertrakt wird
getrocknet @nd durch Destillation von Äther bsfresit, <'c : c. v ii : ; r Tviati.
a. beib T. udx. . . a. n wobei ein Öliger Rüekstard verbleibt. Vakuumdestillation
dieses Ö@es liefert mit 45%-igen Ausbeute 12,4 g 2-[N-(ß-Oxy-ßphenyläthyl)-methylamine]
pyridin mit einem Siedepunkt von 147 bis 15°C bei 0,3 mm Quschsilbersäule.
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Analyse : Stickstoff (basisch) Gew.% Berechnet: 6,13 Gefunden: 6,16
Zu einem Mol Äquivalent des in Äther gelösten basischen 2-[N-(ß-Oxy-ß-phenyläthyl)-methylamino]-pyridins
wird mehr ale ein Mol Äqubalent in aher gel'Bsten Chlorwasseratoffes hinzugflgeben,
Der entstandene Niederschlag wird aus einem aus Äthanol und Äther bestehenden Lösungsmittelgemisch
umkristallisiert, wobei 2-[N-(ß-Oxy-ß-phenyläthyl)-methylamino]-pyridinhydrochlorid
mit
einem Schmelzpunkt von 170 bis 175°C erhaltx wird.
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Analyse : Gew2-% Kohlenstoff Wassersteff horion Bereehnet : 63,53
6,47 13,40 Gefunden: 62,75 6,37 13,25 Beispiel 13.
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2-(ß-Acetoxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin-hydrochlorid.
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10,7 g (0,05 Mol) 2-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pryidin, welches gemäas
Beispiel 1 hergestellt wurde, werden in einem Kolben in 50 cm3 Eisessig gelöst.
Hierauf werden 15 cm3 in Äther gelösten (hlorwasserstoffes und 11,5 cm3 (12,5 g),
(0,12 Mol) Essigsäureanhydrid der Lösung zugegebene Hierauf wird der Kolben in ein
Dampfbad eingebracht. Die im Kolben befindliche Reaktiosmischung wird durch Erhitzen
des Dampfbades eine Stunde lang @erwärmt. Anschliessend wird die Reaktionsmisehung
2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelasse. Die Reaktionamischung wird nur,.
im Kolben durch Abdestillieren der flüchtigen Komponenten im Vakuum konzentrierte
Der verlbende Rücketand wird in Isopropylalkohol gelöste Nach Zugabe von Äther zur
Lösung scheidet sich ein O1 ab und das O1 wird von der Lösungsmittelschicht getrennt.
Das Öl wird getrocknet und nochmals in n Isopropylalkohol gelöste Dann wird nochmals
zwecks Absoheidung des tales, der Lösung Äther zugesetzt und das öl wieder ven der
Lösungsmittelschicht getrennt.
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Das abgeschiedene troakene Öl wird nun im Vakuum über Phosphorpentoxyd
getrocknete wobei mit 72%-iger ausbeute 10,5 g hygroskapischer, blass gelber Kristalle
von 2-(ß-Acetoxy-ß-phenyläthyl-
@@@ino @lyvidin-hydrochlorid erhalten
werden, welche bei u ngefähr 55°C schrumpfen und erweichen und bei ungefähr 80°C
z@erfliesoen.
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A@alyse: Gew.-% Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion O-Aoetyl Berechnet:
61,54 5,85 12,11 14,7 Gefunden: 61,40 6,07 11,51 13,2 o CG ~ 2-[ß-(N-n-Butyl-carbamyloxy)ß-phenyläthylamino]-pyrindin.
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11,3 g (0,053 Mol) 2-(ß-Oxy-ß-phenyläthylamino)-pyridin, welches
gemäss Beispiel 2 erhalten wurde werden in 50 cm3 Benzol gelöst, Hierauf werden
5,2 g (0,052 Mol) n-Butyl-Isocyanat zugegeben und die erhaltene Lösung bei Raumteperatur
20 Stunden stehen gelassen Die Losung wird dann mit Skellisolre B bis zum Auftreten
einer wolkigen Trübung verdünnte Der Niederschlag wird gesammelt, wobei 7,4 g 2-[ß-(N-n-Butyl-carbamyloxy)
/-phenyläthylaminoj-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 98°C erhalten werden.
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Analysen Gew.-% Kohlenstoff Wasserstoff Sttokstoff (basisch) Berechnet
: 69,01 7,40 4,47 Gefunden: 68,66 7,44 4,46 Die Verfahren zur Herstellung der erfindungegemässen
Verbindungen können ohne den Hahmen der vorliegenden Erfindung Ztt verlassen, verschiedentlich
abgeändert werden.
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Patentaneprüche: