DE1695559A1

DE1695559A1 - Neue N-Pyridyl-aminoalkane und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1695559A1
Application number: DE19591695559
Authority: DE
Inventors: Gray Allan Poe
Original assignee: NEISLER LAB Inc
Current assignee: NEISLER LAB Inc
Priority date: 1958-11-04
Filing date: 1959-08-14
Publication date: 1972-03-02
Also published as: DE1695559B2; GB901311A; DE1695559C3; SE306929B; DE1420056A1; CH388958A; BE580121A; DK114899B

Description

JDr.-Ing. Lotterhos, 6 Frankfurt (Main), Atmastrasse 19

12 895

Frankfurt (Main), d. 23«April 1970 re: Deutsche Patentanmeldung P l6 95 559.2-44

Neisler Laboratories, Inc. in New York (USA)

Neue N-Pyridyl-aminoalkane und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung bezieht sich auf neue N-Pyridyl- -aminoalkane der allgemeinen Formel

N - (CII₂) - C -

in welcher η gleich ist 1 oder 2 und entweder H und R¹¹ je ein Wasserstoffatom und H' eine Methyl gruppe oder H und R " je eine Methylgruppe und R¹ ein Wasserstoffatoa oder schließlich R, R¹ und R¹¹ je ein Wasserstoffatom bedeuten, bzw. Säureadditionsaalze derselben.

—1—

BAD

209810/1763

Die erfindungagemäßcn Verbindungen wirken sowohl als Analgetika als auch als Muskelrelaxantia und sind damit im Vergleich zu bekannten Analgetika und zu bekannten Itelaxantia von besonderem Wert. Dies zeigt sich insbesondere dort, wo ein Schmerz nicht direkt mit einem Muskelkrampf einhergeht, die Sphmerζempfindung jedoch durch verstärkte Muskel spannung schließlich erhöht wird.

Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen N-Pyridyl-aminoal kane ist dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Säureamid der allgemeinen Formel

OH

__NH.CO.(CH ) - C - </ N) , (H)

2'w

in welcher R, It¹ und H¹¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen und β gleich ist 0 oder 1, reduziert wird oder daß

b) ein 2-Chlorpyridin der Formel R

Ε·

"""■"rll

in welcher II, U' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel

-2-

H₀N - (CIlJ_n - O - f \) , (IV)

in welcher η die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, und daß das erhaltene Ainin in Form der freien Base oder des Säureadditionesalzes isoliert wird,

Dns erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden durch Ausfiihrungsbeispiele naher erläutert:

spiel 1

Es wurde zunächst N-(2-Pyridyl)-^phenyl-oxy- -essigsäureamid/ hergestellt.

Zu diesem Zweck werden in einem Kolben 18,8 g (0,2 Mol) 2-Awinopyridin_t 30,4 g (0,2 Mol) 4,1-Phenyl- -hydroxyessigsäure und 120 cm ^J Xylol gegeben und der Kolben sodann feuchtigkeitsdicht verschlossen· Bar Kolben, wird in ein Ölbad eingehängt und 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wobei das Ölbad auf einer Temperatur von 165 bis 170°C gehalten wird. Während dieser 20 Stun-

den sammeln sich in einer Wasserfalle 3t2 cm (90 % Ausbeute) Wasser und im Kolben bildet sich eine orange gelärl)te Lüßung, welche bei Kühlung zu einem- Öl verdickt, dan teilweise kristallisiert. Die Mischung des Niederschlages und der Lösung wird mit Benzol verdünnt und anschließend filtriert, wobei 23_t2 g glänzend gelber, bei 117 bis 119°C schmelzender Kristalle au« der Benzo1- -Xylol-Mutterlauge erhalten worden. Diese Kriitallo werden aus wässerigem Äthanol umkristallisiert» tiobei 20 g langer, flacher, fast farbloser, nadeiförmiger Kristalle

BAD ORIGINAL

209810/1763

mit einem Schmelzpunkt von 119,5 bis 3 21°C erhalten werden. Die Benzol-Xylol-Mutterlauge wird mit verdünnter wässeriger Säure extrahiert und anschließend der abgetrennte wässerige Teil alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und dor Äther abdestilliert. Der nach dem Entfernen des Äthers verbleibende Rückstand ist ein bei längerem Stehen kristallin sierendes Öl. Umkristallisieren dieser Kristalle aus wässerigem Äthanol liefert weitere 6,15 g eines bei bis 121 C schmelzenden Produktes. Es wurden somit insge-

" samt 26,1 g N-(2-Pyridyl)-phenyl-hydroxy-essigsäurearaid

mit einer Ausbeute von 57 % erhalten.

Zwecks Herstellung des 2-(ß-Oxy—ß—phenyl— -äthylamino)-pyridine werden 35_fO g (0,92 Mol) Lithium-Aluminium-Hydrid in IhOO cm-* trockenem Äthyl englykoldimethyläther verrührt und zu der Aufschlämmung 140 g (0,6l Mol) des wie oben hergestellten N-(2-Pyridyl)- -phenyl-hydroxy-essigsäureamids in kleinen Mengen und unter Rühren zugegeben. Nachdem alles eingetragen wurde, wird die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Anschließend wird, um den Überschuß an Lithium- -Aluminium-Hydrid zu zersetzen, Äthylacetat zugegeben.

} Die eiskalte Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum auf ein kleines VoIinnen eingeengt, um den Äthyl eng! ykoldi methyläther von dor Reaktionsmischung zu trennen. Zu dem nach der Destillation erhaltenen Rückstand werden 100 g einer wässerigen Lösung von Weinsäure zugegeben. Hierauf wird die Lösung stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, der Äther abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der aus einem Benzol — -Skellysolve-B-Gemiseh kristall isiert. Umkri stalli si er en aus wässerigem Methanol liefert mit einer Ausbeute von 8i ^r/o 106 g farblose Kristalle von i'-(ß~()xy-ß-phonyl -a'thyl amino )-pyri din mit einem Schmelzpunkt von 83 bis

-Z₁-

2098 10/17 6 3 bad gr,g,_Nal

AnaLyHο ι

Stiele a toff (basisch) Gew. -%

iJei'eehne t: 6, 5^;ι

Go fund on : (>, hh

Zwecks Herstellung von 2-(ß~0xy-ß-phenyl-äthylaniino)-pyridin-hydroeh lorid wird zu einem Äquivalent des basischen in Äther gelösten 2—(ß—Oxy—ß—phenyl—äthylamino)— -pyridine mehr als ein Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffes hinzugefügt. Der aus der Mischung erhaltene Niederschlag wird aus einem Äthnnoi«-üther-Gemiseh umkris till I i.sier t, wobei hygroskopische Kristalle von 2-(ß- -Oxy-ß-phenyl-U tliylamino)-pyridin-hydrochlorid erhalten werden, welche bei 140 bis l't2^a0 unter · Gasentwicklung schtuel zon,

Analyse;

Kohlens toff tfaaserstoff Chlorion "™" ■ > **■"" "™ '■ »—««—>—»——»—

Berechnet: 62,27 6,03 14,1Ί

Gefunden : 62,5^li 6,17 13,92

Zu einem Äquivalent in Äthanol gelösten 2-(ß-0xy-ß- -phenyl-Hthylamino)-pyridine wird eine Lösung von mehr als einem Äquivalent Methyljodid in Äthanol hinzugefügt. Es bildet sich ein Niederschlag aus dem Äthanol-Methanol- -Lösungsmittelgeniisch, der aus 2-(ß-0xy-ß-phenyl-äthyl- -amino)-pyridin~Methyljodid besteht und bei 165 bis l67°C schmilzt.

-5-

209810/1763

Analyse:	Kohlens	to	Gew. —fo	Chlorion
	47, 47,	21 54	ff Wasserstoff	35,64 35,24
Berechnet: Gefunden :		4,81 5,20

Das in ähnlicher Weise hergestellte 6-(ß-Oxy- -ß-phonyl-äthyiamino)-2,4-lutidin besaß einen Schmelzpunkt von 77 his 78 C, Der Schmelzpunkt des Hydrochloride lag bei 132 bis 133°C

Das in gleicher Weise hergestellte 6-(ß-0xy-ß- -phenyl-äthylainino)-3-pii!olin besaß einen Schmelzpunkt von 97 bis 99 C. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride lag bei 116 bis 117°C.

Beispiel 2

2-("3" -Oxy-^-phenyl-propylaminoJ-pyridin und dessen Salz. In einem Iieaktionskolben werden 25,0 g (0,17 Mol) 3-Amino-l-phenyl-propanol, 18,8 g (0,17 Mol) 2-Chlorpyridin und 29 g fein gemahlenes Natriumcarbonat eingetragen und der Reaktionskoiben in ein Ölbad gebracht. Die Reaktionsmischung wird im Kolben 9 Stunden lang erhitzt, wobei das Ölbad auf einer Temperatur von ungefähr 190°C gehalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgeraisch gekühlt, wobei die Mischung erstarrt. Zu der Reaktionsmischung wird Benzol zugegeben und das Ganze erwärmt. Hierauf wird durch Filtration die Mischung von festen anorganischen Bestandteilen befreit und der abfiltrierte Pestkörper mit frischem Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat wird durch Abdesti liieren des Benzols konzentriert, wobei ein lichtgelbes Öl als Rückstand erhalten wird. Das Öl

-6-

BAD ORIGINAL

209810/1763 ■

wird in Äther gelöst und die ÄtherlUsung mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Hierauf wird die saure Lösung stark alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextraktβ werden getrocknet und vom Äther durch Destillation befreit, wobei ein lichtgelbes Öl erhalten wird, das sich teilweise verfestigt. Die Mischung aus Öl und Festkörper wird aus Isopropylalkohol urakristallleiert, wobei · 8,6 g 2-ijf -Oxy-i^-phenyl-propylamino)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 124°Gerhalten werden. Analyse: Stickstoff (basisch) Gew.-$

Berechnet: 6,13

Gefunden : 6,07

Zu einem Mol Äquivalent des in Äther gelösten basischen 2-{f*-Oxy-^phenyl-propylamine)-pyridine wird mehr als ein Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffes hinzugegeben. Es entsteht ein Niederschlag, der aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert 2-(^-0xy- /'-phenyl-propylamino )-pyridin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C liefert. Analyse; Gew. -%

Kohlenstoff Wasserstoff Chlorion Berechnet: 63,53 6,47 13_t39

Gefunden : 62,96 6,55 13,35

Im folgenden werden die anal gelische Wirksamkeit und die rauskelrelaxierende Wirksamkeit typischer Vertreter erfindungsgemäßer Verbindungen mit bekannten Anal getika bzw. Musloi relaxant! a verglichen.

Die analgetisehe Wirksamkeit erfindungsgemäßer Verbindungen und der Vergleichsverbindungen Codeinsulfal bzw. d-Propoxyphen.hydroehlorid(l—Dirnethylamino-2-methyl- ^-phenyl^-propoxy-^-phenyl-butan.hydroehlorid) wurde durch Messung der Reaktionszeit von Webster-Swiss-Mäusen auf Bestrahlungseinwirkung bestimmt« Das hiebe! verwendete Meßgerät war ein "Conduction DoIorimeter" der Metro Industries, in welchem ein elektrisch beheizter

-7-

2 0 9 8 10/1763

169Ϊ559

Widerstand eine Wärniequelle konstant auf 75 C hält. Mittels dieses an sich zur Ausübung einer Wärmewirkung auf den Schwanz einer Maus bestimmten Meßgerätes wurde ei in? Hinterpfote der Maus einer Wärmeeinwirkung ausgesetzt, da sich auf diese Weise reproduzierbarere Reaktionszeiten erzielen ließen. Als Reaktionszeitpimkt wurde das Abheben der Hinterpfote von der Wärmequelle angesehen. Die ah al gotische Wirkung der Testverbindungen wurde als Zunahme der Reaktionszeit in Prozent der Reaktionszeit nicht behandelter Versuchstiere ausgedrückt. Die Testverbindungen wurden intravenös verabreicht und 15 Minuten nach Verabreichung wurde die Reaktionszeit bestimmt. Eine Zunahme der Reaktionszeit von mehr als i.h'fo innerhalb einer Gruppe von 20 Mäusen deutet auf eine bereits beträchtliche analgetlsehe Wirksamkeit hin.

Die Bestimmung der Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen und der Vergl eiehsverbindung Mephenesin /l-(o-Toluyloxy)-l,2-Propandi ο IJ als Muskelrelaxanti a wurde zum Teil an decerebrierten Hunden vorgenommen, u.zw. wurde hiebei die interneuronale Blockierungswirkung durch Beobachtung der Veränderung des Flexqrrefl exes und des Linguomandibularref 1 exes bestimmt. Bei Beobachtung des Flexorreflexes wurde ein« Kontraktion des Tibialis anterior durch Erregung eines zu diesem Muskel führenden Nervs hi nt ei' der Verzweigung des schiatischen oder ti bi al en Nervs auf elektrischem Wege bewirkt, wobei anschließend ein motorischer Nerv vor der Verzweigung des schiatischen Nervs oder per on j al en Nervs erregt wurde=, um die Möglichkeit auszuschließen, daß die Relaxation aus einer Blokkierung der neuromuskulären Verbindung herrührt. Die Reize wurden von ei nein elektronischen Stimulator und zwar dem Modell 75i der American Electronics Company-ausgeübt· Bei Beobachtung des Linguomandihularreflexes wurde nach der von Mir sky J.H., White H.I), und O »De 11 in

-8-2098 10/176 3 BADORiGINAL

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Ii and 125, Seite 122, 1959 > angegebenen Methode vorgegangen.

Die rauakel relaxierende Wirkung er findungsgemäßer" Verbindungen und der genannten Vergleichs verbindungen wurde auch mittels des Auf rieh tre flexes und der Schriigebenen-Methode bestimmt.. Die bei Verwendung des Aufrichtreflexes erhaltenen Ergebnisse wurden in mg/kg Versuchstier ausgedrückt ι welche Dosis (PD50) in 50$ der Versuchstiere einen Ausfall des Aufriehtreflexes oder Paralyse bewirkte, Diese Methode liefert allerdings auch positive Ergebnisse bei Verbindungen mit enrariniinie tischen oder hypnotischen Eigenschaften. Bei der Sch rägebenenine thode, bei weicher eine Muskel relaxation oder Paralyse der Maus durcli deren Unfähigkeit sich nach Verabreichung einer wirksamen Dosis der relaxierenden Verbindung auf einer schrägen Ebene zu halten beobachtet wurde, wurden die Ergebnisse als Verhältnis der in 50$ der Fälle letalen Dosis (LD5O) zur in 50% der Fälle wirksamen Dosis (ED50) ausgedrückt. Die Sch rägebenenine thode wurde nach Hoppe J.O., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band iOO, Seite 333, 1950 durchgeführt.

Die nach den oben angegebenen Methoden erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

-9-

BAD OHiGiNAL

209810/1763

X

R

R¹

R"

Akute
LD50,

Interneuronale Blockierungs
wirkung 3)

Linguomandi-
bularreflex

+
f
<-' +
+■ +

Zahl
der
Hunde

Toxizität, Mäuse
rag/kg 1)

p.o.

Zunahme der Reaktions
zeit gegenüber Schmerz
in fo 2)

Schrägebenenmethode

.v.Mäuse

Auf riehtrel'lex Λ
«ca
S

Verbindung
der Formel I

CH₂

H

i.v.

Flexor-
reflex

+ +
+ +
+ +
+ +
o<*>
+ + +

2k
1
1
ί
ί
2C

l.p.

2425

50

LD5O/ED5O i

PD 50, mg/kg i.p.Maus e

CHg

H

CH₃

H

124

+ + +
0
+ + + +
+ +
+ +

i
•
•
>
)

450

25

200 _
>200 CO
200 CO
200 crt
Wi
(5) jq
150 &

CHg

CH-

H

CH₃

99

1000

25

4,0
2,2
3,0
3,5
2,9
2,8

_w_

CHg-CH₂

H

75

20

d—Propoxyphen-
—hydroehlorid

91

25

CodeinsuIfat

25

128

35

87

200

Verbindung
der Formel I
— W —
d-Propoxyphen-
hydrochlorid
Mephenesin

-10-

Anmerkungen zur Tabelle;

1) Die Werte wurden nach der Methode von Behrens und Kärber Arch.exp.Path.Pharmak. Band 177, Seite 379, 193^;» bestimmt.

2) Die Dosis betrug 5mg/kg und wurde intravenös 15 Minuten vor Bestimmung der Heaktionszeitzunähme verabreicht. Pro Versuch wurden 20 bis 60 Versuchstiere verwendet. Die Versuchsergebnisse sind auf 5% genau.

3) In decerebrierten Hunden bestimmt; die Stärke der Blockierungswirkung wurde in die Werte 0 (keine Blokkierungswirkung) bis + + + + (vollständige Blockierung) eingeteilt. Die intravenös verabreichte Dosis betrug

25 mg/kg.

h) Die Music el zuckung en verstärken sich nach Verabreichung der Verbindung.

5) Keine Schwächung des Aufrichtreflexes bei einer Dosis von 150 rag/kg; eine Dosis von 200 mg/kg ist bereits ίoxisch.

Aus der obigen Tabelle ergibt sich, daß erfindungsgemäße Verbindungen stark als Anal ge ti ka und als Muskelielaxantia wirksam sind, während diese beiden Eigenschaften bei den Vergl ei ohsverbindungen nicht zu beobachten sind.

Patentansprüche;

■1J·

20981Ü/1763

Claims

Patentansprüche :

in welcher η gleich ist 1 oder 2 und entweder R und R¹' je ein Wasserstoffatom und R¹ eine Methylgruppe oder R und R¹' je eine Methylgruppe und R¹ ein Wasserstoffatom oder schließlich R, R¹ und R'¹ je ein Wasserstoffatom bedeuten, bzw. Säureadditionssalze derselben.
2. 2-(ß-0xy-ß-phenyl-äthylamino)-pyridin bzw. dessen Hydrochlorid.
3. 2-{f⁰ -Oxy-^"-phenyl-propylamino)-pyridin bzw. dessen Hydrochlorid.

k. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Pyridylaminoalkanen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Säureamid der allgemeinen Formel

OH

NH.CO.(CH₂)_m -

, (II)

in welcher R, R¹ und R¹' die oben angegebene Bedeutung be-

-12-

209810/1763

Neue Unterlagen (Μ-;, y ι a.,.-). _ :u. j satz 3 dc» ÄmJeruniiw». y.
4. S. lSfc

sit/.» η und m gleich ist O oder 1, reduziert wird oder daß

b) ein 2-Chlorpyridin der Formel

R R»

, (in)

in welcher R, R* und R¹' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Ämin der Formel

OH

HN - (CH₂) - C - f \) , (IV)

in welcher η die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, und daß das erhaltene Amin in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes isoliert wird.

-13- 8.(t.70 /ha

209810/1763