DE2120663C3

DE2120663C3 - 1 -(3'-Trifluormethylphenyl)chinazolindion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2120663C3
Application number: DE19712120663
Authority: DE
Inventors: Hajime Fujimura; Ryuichi Kimura; Akira Nakagawa; Takahiro Hyogo Yabuuchi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1970-04-27
Filing date: 1971-04-27
Publication date: 1975-09-18
Also published as: FR2100623A1; CH546243A; DE2120663B2; FR2100623B1; GB1311573A; DE2166614A1; DE2120663A1; DE2166614B2

Description

(D

N-R,
C=O

in der R₁ Äthyl, η-Butyl, i-Butyl, AUyI, 2-Hydroxyfcthyl, 2-Chloräthyl, 3-Chlor-n-propyl, 2-Äthoxy-Sthyl oder 2-Acetoxyäthyl bedeuteL

2. 1 - (3' - Trifluormethylphenyl) - 3 - äthyl-2,4(lH,3H)-chinazolindion.

3. i-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-hydroxyfithyl)-2,4(lH,3H)-chinazolradion.

4. 1 -(3' -Trifluormethylphenyl)- 3- (2"- äthoxy-6thyl>2,4(lH, 3H)-chinazolindion.

5. l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-2,4(lH, 3H)-cninazolindion.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Chinazolindion-Derivat der allgemeinen Formel II

NH
C=O

(II)

in der R- Äthyl, η-Butyl, i-Butyl Allyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Chloräthyl, 3-Chlor-n-propyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2-Acetoxyäthyl bedeutet.

Auf die überraschenden Eigenschaften dieser Chinazolindion-Derivate wird im nachfolgenden näher eingegangen.

Bevorzugte Verbindungen sind

H3'-Trifluonnethylphenyl)-3-äthyl-

2,4(1 H, 3H)-chinazolindion,
H3'-Trifiuormethylphenyl)-3-(2"-hydroxyäthyl)-

2,4(1 H, 3H>chinazolindion,
H3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-äthoxyäthyl)-

2,4 (1H, 3H)-chinazoündion,
H3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-2,4(1 H, 3H)-chinazolindion.

Die Erfindung löst ferner die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, durch das sich die genannten Chinazolindione bequem und in hoher Ausbeute herstellen lassen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man in an sich bekannter Weise ein Chinazolindion-Den- __t der allgemeinen Formel II

mit einer Verbindung der Formel III

R₁X (III)

in der R₁ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X entweder ein Halogenatom oder den Rest R₁SO₄ bedeutet, alkyliert.

(H)

CF₃

Die Erfindung betrifft l-(3'-Trifluormethylphenyl)-chinazolindion-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Als entzündungshemmende Stoffe und Analgetica sind Verbindungen wie Aminophenazon, Mefenaminsäüre und Flufenaminsäure bekannt, die jedoch

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R₁X (III)

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und X entweder ein Halogenatom oder den Rest R₁SO₄ bedeutet, alkyliert.

Beispiele geeigneter Reaktionspartner sind Äthyljodid, n-Butylbromid und Diäthylsulfat

Die oben als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäöe Verfahren genannten Verbindungen lassen sich in guter Ausbeute durch Umsetzung von jJ«i3-Trifloonnethyl>-phenylanthranilsäure mit Harnstoff darstellen.

Die Reaktion wird erfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart von Metallverbindungen wie Natriumalkoholat, Natriumamid und Natriumhydrid, organischen Basen wie Pyridin und Trimethylamin, oder anorganischen Basen wie Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat durchgeführt.

Da die Umsetzung ernndungsgemäß gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid od. dgl· erfolgt läßt sie sich innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchführen. Die Reaktionstemperatur ist al-o nicht kritisch, sondern man kann bei Raumtemperatur ebenso wie in der Wärme oder der Kälte arbeiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte antiinfiammatorische und analgetische Wirkung, wie aus den Versuchsbeispielen hervorgeht, die im nachstehenden aufgeführt sind.

Beispiele

Es wurde die akute Toxizität die entzündungshemmende Wirkung und der analgetische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.

Prüfung der akuten Toxizität

Die Verbindungen wurden in Form von Traganth-Emulsionen intraperitoneal in gesunde dd-Mäuse von 15 bis 20 g gespritzt, und der LD₅₀ Wert sowie seine Grenzen 95%iger Zuverlässigkeit wurden nach der UtChGeId-WiIcOXOn-MeUiOdC aus der Letalzahl nach 72 Stunden berechnet

Untersuchung der entzündungshemmenden Wirkung Die untersuchten Verbindungen wurden in den Magen von gesunden weiblichen Wistar-Ratten von 100 bis 140 g eingespritzt Nach 60 Minuten wurde Carrageenin (1%, 0,1 ml) als inflammatorische Substanz subcutan in die Sohlen der Ratten-Hinterbeine eingespritzt und die prozentuale Hemmung der Ödembildung wurde bestimmt indem das jeweils entstandene Odem der untersuchten Ratten mit denen von solchen Ratten verglichen wurde, denen keine Testverbindung verabreicht worden war. Die gegebene Dosis betrug 200 mg/kg, und die mittlere Hemmung wurde jeweils an Gruppen von 4 bis 5 Ratten geprüft

Bei der Durchführung dieser Untersuchungen wurden uicht nur die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft sondern auch die herkömmlichen Verbindungen Mefenaminsäure, Flufenaniinsäure und Aminopyrin.

Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Nr.

Verbindung

1 -(3'-Trifiuormethylphenyl)-3-(3"-chlorpropyl)-chinazolin- 2,4-dion

1 -(3'-Trifluormethylphenyl)-3-isobutyl-chinazolin-2,4-dion

3
4
5
6

TO 11

1 -(3'-Trifluormethylphenyl)-3-n-butyl-chinazolin-2,4-dion ..

1 -(3'-Trifluormethylphenyl)-3-allyl-chinazolin-2,4-dion

l-(3'-Trifluprmethyl)-3-(2"-chloräthyl)-chinazolin-2,4-dion

1 -ß'-Trifluormethylphenyl-3-(2"-hydroxyäthyl)-chinazolin-2,4-dion

1 -(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-äthoxyäthyl)-chinazolin-2,4-dion

1 -(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-chinazolin-2,4-dion

Mefenaminsäure

Flufenaminsäure

Aminopyrin ,.; ·.

-CH₂CH₂CH₂Ct

-CH₂CH

CH₃

CH₂CH₂CH₂CHj
-CH₂-CH = CH₂
-CH₂-CH₂Cl

-CH₂-CH₂OH
-CH₂CH₂OCH₂CH₃
, —CH₂OCOCH₃

Akute Toiiatä! LD₅₀ (mg/kg)

Entzündungshemmende Wirkung auf Odem durch Carrageemin

In der vorstehenden Tabelle betrug die mittlere Hemmung bei + -I- + 30 als 40%.

>800 >1000

>1000 >400 >800

253 (220—291) 460 (430-^92)

>400

420 (395—458)

200 (180—222)

238—286

bis 39% und bei + + + + mehr

Untersuchung des analgetischen Effekts
Morphin-Methode nach Haffner

Die Untersuchung wurde durchgerührt, indem an gesunden männlichen dd-Mäusen von 15 bis 17 g, wobei eine einzelne Gruppe aus zehn Mäusen bestand, die Verzögerung der Zuck-Rijktion bei Druck auf die Schwanzwurzel bei kombinierter Anwendung der Grenzdosis von Morphinhydrochlorid (2,5 mg/kg sx.) ermittelt wurde. Die Test-Verbindungen wurden 30 Minuten vor Verabreichung des Morphins in den Magen gespritzt, und aus den Ergebnissen wurde der ED₅₀-WeTt sowie die Grenzwerte mit 95%iger Zuverlässigkeit nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode errechnet

Essigsäure-Reaktion

Diese Untersuchung wurde durchgeführt, indem gesunde männliche dd-Mäuse von 15 bis 17 g in Gruppen von sechs bis acht auf dL Verzögerung der Streck- oder Krümmsymptome nach intraperitonealer Injektion von 0,1 mljflO g 0,6%iger Essigsäure untersucht wurden. Die Test-Verbindungen wurden 30 Minuten vor Verabreichung der Essigsäure in den Magen eingespritzt, und die Werte von ED₅₀ und 95%iger Zuverlässigkeit wurden aus den Ergebnissen nach der Litchüeld-Wilcoxön-Methode errechnet.

Bei Untersuchungen wurden nicht nur die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft, sondern auch die herkömmlichen Verbindungen Mefenaminsäure, Flufenaminsäure und Aminopyrin. Die Lrgebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gegenübergestellt.

Verbindung

l-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(2'-hydroxyäthyl)-chinazolin-2,4-dion(Nr. 6)..

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-äthoxyäthyl)-chinazolin-2,4-dion (Nr. 7)..

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-chinazolin-2,4-dion (Nr. 8)..

Aminopyrin (Nr. 9)

Mefenaminsäure
(Nr. 10)

Flufenaminsäure
(Nr. 11)

Untersuchungsmethode

Essigsaurereaktion ED₅₀ = mg/kg 95% Zuverlässigkeit

35 (28—43)

200 60% Spitze

94 (70—126)
93 (60—143)

134(100—180)
170(121-238)

Haffnersche Morphin-Methode ED₅₀ = mg/kg 95% Zuver lässigkeit

38 (26—54)

40

45

100 60% Spitze

50

55

124(114—135) 65 (45—94)

140(114—172) 200 35% Spitze

! Verfahrensbeispiele

zur Herstellung von Chjnazolindion-Derivaten
nach der Erfindung

Beispiel 1

5,4 g 1 - (3' - Tfinüormethylphenyl) - 2,4(1 H, 3H)-chinazolindion und 50 ml getrocknetes Dimethylformamid wurden mit 1 g 50%igem Natriumhydroxid versetzt und 1 Stuade gerührt. Dann wurden 3,6 g Äthyijodid zugegeben und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestrifiert, and der Rückstand wurde mit Wasser ve.setzt Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 5 g l-(3'-TrifluormeAyiphenyi)-3-äthy!-2,4(lH,3H)-chmazolin-

dion in Form farbloser Prismen.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 156 bis 157° C;
Bruttoformel Q₇H₁₃F₃N₂O₂.

Elementarzusammensetzung:

Theoretisch... C 61,07, H 3,92, N 8,38;
gefunden C 61,07, H 3,98, N 8,32.

Beispiel 2

0,6 g metallisches Natrium wurde zu 10 ml n-Butylalknhol hinzugegeben. Das gebildete Natrium-n-butylalkoholat wurde mit einer Lösung von 6,5 g l-(3'-Trifluormethylphenyl) - 2,4(1 H,3H) - chinazolindion in 20 ml getrocknetem Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wurde zunächst 1 Stunde und dann nach Zugabe von 10,5 g n-Butylbromid weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde dann mit Wasser versetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 6,1 g farblose Prismen von 1 - (3' - Trifluormethylphenyl) - 3 - (n - butyl)-2,4 (1H, 3H )-chinazolindion.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 126 bis 127° C;
Bruttoformel C₁₉H₁₇F₃N₂O₂.

Elementarzusammensetzung:

Theoretisch... C 62,98, H 4,73, N 7,73;
gefunden C 63,39, H 5,04, N 7,95.

Beispiel 3

1,3 g 50%iges Natriumhydrid wurden zu einer Mischung von 7 g l-(3'-Trifluormethylphenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion und 40 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben, und das Ganze wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden 4,3 g l-Brom-2-chloräthan zugesetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 6,3 g l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-chloräthyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion in Form farbloser Prismen.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 136 bis 137° C;
Bruttoformel C₁₇H₁₂ClF₃N₂O₂.

Elementarzusammensetzung:

Theoretisch... C 55,37, H 3,28, N 7,60;
gefunden C 55,17, H 3,39, N 7,50.

B e i s ρ i e 1 4

2,4 g 50%iges Natriumhydrid wurden zu einer Mischung von 9,2 g l-(3'-Trifluormethylphenyl)-2,4i(lH,3H)-chinazolindioiii und 30 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben, und das Ganze wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurde Äthylenbromhydrin zugesetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 10 g 1 - (3' - Trifluormethylphenyl) - 3 - (2" - hydroxyäthyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion in Form farbloser Prismen.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 138 bis 139° C; Bruttoformel C₁₇H₁₃F₃N₂O₃.

Elementaraisammensetzung:

Theoretisch... C 58,29, H 3,74, N 8,00;

gefunden C 58,40. H 3,71, N 8,11.

Beispiel 5

1 g 5Q%iges Natriumhydrid wurde zu einer Mischung von 5,4 g 1-<.V-Trifluormethylphenyl>2,4(1 H.3H)-chinazolindion und 40 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben, und das Ganze wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden 6,7 g Bromäthylacetat zugesetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 5,7 g H3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-2.4-(l H,3HI-chinazolindion in Form farbloser Prismen.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 111,5 bis 112° C;
Bruttoformel C₁₉H₁₅F₃N₂O₄.

Elementarzusammensetzung:

Theoretisch... C 58,16, H 3,85, N 7,14;
gefunden C 58,28, H 3,64, N 7,15.

Beispiel 6

In ähnlicher Weise wurde l-(3'-Trifluormethylphenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion mit Isobutylbrorhid umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das Produkt in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 113° C. Bruttoformel: C₁₉H_nF₃N₂O₂.

Beispiel 7

In ähnlicher Weise wurde l-(3'-TrifiuormethyU phenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion mit Allybromid umgesetzt Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das Produkt in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C.

Bruttoformel: C₁₈H₁₃F₃N₂O₂.

Beispiel 8

In ähnlicher Weise wurde l-(3'-Trifluormethylphenyl)-2,4(lH.3H)-chinazolindion mit 3-Chlorpropylbromid umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das Produkt in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135" C.

Bruttoformel: C₁₈H₁₄ClF₃N₂O₂.

Beispiel 9

In ähnlicher Weise wurde l-(3'-Trifluormethyl phenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion mit Äthoxyäthylchlorid umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren au: Methanol erhielt man das Produkt in Form farblos© Prismen mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 118' C Bruttoformel: C₁₉H₁₇F₃N₂O₃.

509 638/1J

Claims

Patentansprüche:

1. M^-ypy Derivate der allgemeinen Formel I

insofern nachteilig sind, als sie gastroenterische Reizungen verursachen können.

Erfindungsgemäß werden l-ß'-Trifluoj-methylphenyl)-chmazohndion-Derivate bereitgestellt, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung besitzen, ohne Magen-Darm-Störungen hervorzurufen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I