DE2166614A1

DE2166614A1 - Chinazolindion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2166614A1
Application number: DE19712166614
Authority: DE
Inventors: Hajime Fujimura; Ryuichi Kimura; Akira Nakagawa; Takahiro Yabuuchi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1970-04-27
Filing date: 1971-04-27
Publication date: 1974-10-31
Also published as: DE2120663B2; FR2100623A1; CH546243A; GB1311573A; FR2100623B1; DE2120663C3; DE2166614B2; DE2120663A1

Description

Chinazolindion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Chinazolindion-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Als entzündungshemmende Stoffe und Analgetics sind Verbindungen wie Dimethylaminophenazon, Mefenaminsäure und Flufenaminsäure bekannt, die jedoch insofern nachteilig sind, als sie gastroenterische Reizungen verursachen können.

Die Erfindung löst demgegenüber die Aufgabe, Chinazolindion-Derivate aufzufinden, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung besitzen, ohne Magen-Darm-Störungen hervorzurufen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (T) (J

in der R Äthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2-Acetoxyäthyl bedeutet.

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Auf die überraschenden Eigenschaften dieser Chinazolindion-Derivate wird im nachfolgenden näher eingegangen.

Es handelt sich um die Verbindungen 1 -· (3' -Chlorphenyl) -3-äthyl-2 ,4 (1H, 3H) -chinazolindion, 1-(3'-Chlorphenyl)-3-(2"-hydroxyäthyl)-2,4(1H, 3H) chinazolindion,

1-(3'-Chlorphenyl)-3-(2"-äthoxyäthyl)-2,4(1H, 3H) chinazolindion und

1-(3·-Chlorphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-2,4(1H, 3H) chinazolindion.

Die Erfindung löst ferner die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, durch das sich die genannten neuen Chinazolindione bequem und in hoher Ausbeute herstellen lassen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 1-(3'-Chlorphenyl)-2,4(1H, 3H)-chinazolindion in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel RX (II), in der R Äthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2-Acetoxyäthyl bedeutet und X ein anionischer Rest ist, alkyliert wird.

Beispiele geeigneter Reaktionspartner sind Äthyljodid, Äthylenbromhydrin, 2-Bromäthylacetat, 2-Bromäthyläthylather, Diäthylsulfat u.dgl.

Die oben als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren genannte Verbindung lässt sich in guter Ausbeute durch Umsetzung von N-Pheny!anthranilsäure, die gegebenenfalls am Stickstoff substituiert sein kann, mit Harnstoff darstellen.

Die Reaktion wird erfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart von Metallverbindungen wie Natriumalkoholat, Natriumamid und

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Natriumhydrid, organischen Basen wie Pyridin und Trimethylamin, oder anorganischen Basen wie Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat durchgeführt.

Da die Umsetzung erfindungsgemäß gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid o.dgl. erfolgt, lässt sie sich innerhalb eines- weiten Temperaturbereiches durchführen. Die Reaktionstemperatur ist also nicht kritisch, sondern man kann bei Raumtemperatur ebenso wie in der Wärme oder der Kälte arbeiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte anti inf laminator! sehe und analgetische Wirkung, wie aus den Versuchsbeispielen hervorgeht, die im nachstehenden aufgeführt sind.

Beispiele

Es wurde die akute Toxicität, die entzündungshemmende Wirkung ■ und der analgetische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.

Prüfung der akuten Toxicität

Die Verbindungen wurden in Form von Traganth-Emulsionen intraperitoneal in gesunde dd-Mäuse von 15 bis 20 g gespritzt, und der LDj-Q-Wert sowie· seine Grenzen 95%iger Zuverlässigkeit wurde nach de*. Litchfield-Wilcoxon-Methode aus der Letalzahl nach 72 Stunden berechnet.

Untersuchung der entzündungshemmenden Wirkung Die untersuchten Verbindungen wurden in den Magen von gesunden weiblichen Wistar-Ratten von 100 bis 140 g eingespritzt. Nach 60 Minuten wurde Carrageenim (1 %, 0,1 ml) als inflammatorische Substanz subcutan in die Sohlen der Ratten-Hinterbeine eingespritzt, und die prozentuale Hemmung der Oedembildung wurde bestimmt, indem das jeweils entstandene Oedem der untersuchten Ratten mit denen von solchen Ratten verglichen wurde,

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denen keine Testverbindung verabreicht worden v/ar. Die gegebene Dosis betrug 200 mg/kg, und die mittlere Hemmung wurde jeweils an Gruppen von 4 bis 5 Ratten geprüft.

Bei der Durchführung dieser Untersuchungen wurden nicht nur die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft, sondern auch die herkömmlichen Verbindungen wie Mefenaminsäure und Flufenaminsäure wurden dem gleichen Test unterworfen.

Die Ergebnisse der erfindungemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst und denen von Mefenaminsäure und Flufenaminsäure zum Vergleich gegenübergestellt.

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Nr.

Verbindung

akute Toxicität LD₅₀ (mg/kg)

entzündungshemmende Wirkung auf Oedem durch Carrageenan

5 6 7

1-(3'-Chlorphenyl)-3-(2"-acetoxyäthy1)-chinazolin-2,4-dion

1-(3'-Chlorphenyl)-3-(2"-äthoxyäthyl)-chinazolin-2,4-dion

1-(3'-Chlorphenyl)-3-

CH₂CH₂OCOCH₃

CH₂CH₂OCH₂CH₃

äthyl-chinazolm- 2, 4-dion	-^C2^H5	•	-
1- (3'-Chlorphenyl)-3- (2"-hydroxyäthy1)- chinazolin-2,4-dion	-CH₂-CH₂OH
Mef enaininsäure	-
Fluf enaininsäure
Aminopyrin

800 800 800

400

420(395-458) 200(180-222) 238-286

In der vorstehenden Tabelle bedeutet +++, daß die mittlere Hemmung 30 - 39 % und ++++ mehr als 40 % betrug.

cn

CJ)

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Untersuchung des analgetischen Effekts Morphin-Methode nach Haffner

Die Untersuchung wurde durchgeführt, in dem an gesunden männlichen ddMäusen von 15 - 17 g, wobei eine einzelne Gruppe aus zehn Mäusen bestand, die Verzögerung der Zuck-Reaktion bei Druck auf die Schwanzwurzel bei kombinierter Anwendung ■ der Grenzdosis von Morphinhydrochlorid (2,5 mg/kg se.) ermittelt wurde. Die Test-Verbindungen wurden 30 Minuten vor Verabreichung des Morphins in den Magen gespritzt, und aus den Ergebnissen wurde der ED_5Q-Wert sowie die Grenzwerte mit 95%iger Zuverlässigkeit nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode errechnet.

Essigsäure-Reaktion

Diese Untersuchung wurde durchgeführt, indem gesunde männliche dd-Mäuse von 15 - 17 g in Gruppen von sechs bis acht auf die Verzögerung der Streck- oder Krümmsymptome nach intraperitonealer Injektion von 0,1 ml/10 g 0,6%iger Essigsäure untersucht wurden. Die Test-Verbindungen wurden 30 Minuten vor Verabreichung der Essigsäure in den Magen eingespritzt, und die Werte von ED^₀ und 95%iger Zuverlässigkeit wurden aus den Ergebnissen nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode errechnet.

Bei Untersuchungen wurden nicht nur die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft, sondern auch die herkömmlichen Verbindungen Mefenaminsäure, Flufenaminsäure und Aminopyrin wurden in gleicher Weise untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gegenübergestellt.

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Verbindungen

11 -(3'-Chlorphenyl)-3-äthyl-chinazolin-2,4-dion

1-(3'-Chlorphenyl)-3-(2"-hydroxyäthy1)-chinazolin-2,4-dion

1-(3'-Chlorphenyl)-3-(2"-äthoxyäthy1)-chinazolin-2,4-dion

1-{3'-Chlorphenyl)-3-(2"-acetoxyäthy1)-chinazolin-2,4-dion

Aminopyrin
Mefenaminsäure Flufenaminsäure Untersuchungsmethode

Essigsäurereaktion Haffnersche ED₅= mg/kg Morphin-Methode

95% Zuverlässigkeit ^ED50^{= mg/kg}

95% Zuverlässigkeit

177(140-223)
56(44-72)
82(50-134)

65(45-94)

93(60-143)
134(100-180)
170(121-238)

100 60% Spitze

75 55% Spitze

130 5O% Spitze

75 60% Spitze

65(45-94) 140(114-172) 200 35% Spitze

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1-(3'-Chlorphenyl)-2,4 (1Η, 3Ή)-chinanzolindion wurde mit verschiedenen Alkylierungsmitteln des Typs RX umgesetzt.

Alkylierungsmittel Bruttoformel

JCH₂CH₃

BrCH₂CH₂OCH₂CH₃

BrCH₂CH₂OCOCH₃

BrCH₉CH^OH

Schmelz- oder Siedepunkt

Smp 179-180

Smp 115-116

Smp 136-137

Smp 149-150,5

umkristallisiert Aussehen aus

Äthanol
Äthanol
Methanol
Methanol

farblose Prismen

NJ (J)

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Verfahrensbeispiele zur Herstellung von Chinazolindion-Derivaten nach der Erfindung:

Beispiel 1:

1-(3'-Chlorphenyl)-3-äthyl-2₇4(iH_/ 3H)-2,4(1H, 3H)-chinazolindion

Eine Mischung aus 5 g 1-(3'-Chlorphenyl)-2,4(1H, 3H)-chinazolindion, 2,2 g Äthyljodid und 50 ml Aceton wurde 2 Stunden auf einem Wasserbad auf 50 - 70 C erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde zwecks Neutralisation unter Kühlen in eine 50%ige Natriumhydroxid-Lösung gegossen. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.

Das Produkt lag in Form farbloser Prismen vor und hatte einen Schmelzpunkt von 179-180 C und die Bruttoformel ^C16^H13^C1N2°2·

Beispiel 2:

1-(3'-Chlorphenyl)-3-(2"-äthoxyäthyl)-2,4(IH, 3H)-chinazolin- , dion

Zu einer Mischung von 4,1 g 1-(3'-Chlorphenyl)-2,4(1H, 3H)-chinazolindion und 40 ml getrocknetem Dimethylformamid wurde 1 g 50%iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Ganze wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden 1,7 g Äthoxyäthylbromid beigegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.

Das Produkt lag in Form farbloser Prismen vor, hatte einen Schmelzpunkt von 115-116 C und die Bruttoformel

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Claims

Patentansprüche

in der R Äthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2-Acetoxyäthyl bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Chinazolindion-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannterweise 1-(3'-Chlorphenyl)-2,4(1H, 3H)-chxnazolindxon mit einer Verbindung der Formel RX (II) alkyliert, in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X ein anionischer Rest ist.

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