DE2602340C3

DE2602340C3 - 5-Benzylpicolinsäurederivate

Info

Publication number: DE2602340C3
Application number: DE19762602340
Authority: DE
Inventors: Hiromu Otsu Murai; Masao Murayama; Teruya Kuko Nakamura; Akira Obayashi; Osamu Suzuka; Osamu Tanabe
Original assignee: Takara Shuzo Co Ltd; Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Takara Shuzo Co Ltd; Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1975-01-22
Filing date: 1976-01-22
Publication date: 1978-08-31
Also published as: DE2602340A1; DE2602340B2; GB1471276A; FR2298331A1; FR2298331B1

Description

ROC

in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine niedermolekula- re Alkoxygruppe, eine Nitro-, Amino-, Acetylamino-, N-Gruppe

bedeutet, wobei R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft 5-Benzylpicolinsäurederivate der allgemeinen Formel I

CH

ROC

in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein m Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, eine Nitro-, Amino-, Acetylamino-,

Hydroxyl- oder Acetoxygruppe bedeuten und in der R eine Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine

N -Gruppe

bedeutet, wobei R» und R5 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben as eine kräftige hypotensive Langzeitwirkung und wirken inhibitorisch auf die Dopamin-ß-hydroxylase, so daß sie als nützliche Wirkstoffe anzusehen sind.

Zur Untersuchung der pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden w jeweils 50 mg/kg der Proben oral an männliche spontan hypertensive Ratten (Alter 20 bis 40 Wochen) verabreicht, und die hypotensive Wirksamkeit (% Herabsetzung) wurde nach 1, 2 3 und 5 Stunden bestimmt, wobei die bekannte Fusarinsäure als Vergleichssubstanz herangezogen wurde. Desgleichen wurde die akute Toxizität der Verbindungen durch intraperitoneale Verabreichung der Proben an männliche Mäuse (ddY-Stamm, Alter 6 Wochen) ermittelt, und die Werte wurden nach Iwöchiger Beobachtung errechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung

(mg/kg) % Herabsetzung lh 2 h

3 h

5 h

Fusarinsäure (Vergleich)

5-Benzylpicolinsäure

5-(4-Methoxybenzyl)-picolinsäure

5-(2-Methoxybenzyl)-picolinsäure

5-(4-Chlorbenzyl)-picolinsäure

5-(4-Nitr<)benzyl)-pitolinsiiuru

Uhylo-bcn/ylpieolinat-llydrochlorkl
5-Bcn/ylpicolins;iuri;-N-ben/vlamid

80	15,6	21,3	16,5	21,0
138	12,7	19,0	24,9	29,5
132	24,8	28,1	23,4	21,9
177	25,9	26,9	26,0	25,5
120	26,4	42,1	48,6	50,3
177	-		-	39,8
88				48,8
140				32,4
707				77 I

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine dopamin-/?-hydroxyIase-inhibitorische Wirkung auf. Aus der folgenden Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen nach der Erfindung stärker wirksam sind als die bekannte Fusarinsäure. Die in der Tabelle zu Vergleichszwecken angegebenen Werte für die akute Toxizität (LD50) wurden durch intraperitoneale Gabe der zu untersuchenden Verbindungen an männliche Mäuse (ddY-Stamm, Alter 6 Wochen) und anschließende Berechnung der Werte nach lwöchiger Beobachtung ermittelt

Verbindung Fusarinsäure (Vergleich) Picolinsäure (Vergleich)

5-(4-Aminobenzyl)-picolinsäure

5-(4-HydroxybenzyI)-picolinsäure

Methyl-5-(4-hydroxybenzyl)-picolinat ÄthyI-5-(4-hydroxybenzyl)-picolinat

5-(2-Hydroxybenzyl)-picolinsäure

5-(3,4-Dihydroxybenzyl)-picolinsäure

LD₅₀ (i.p.)	-	ID₅₀
(mg/kg)	-	(g/ml)
80	193	1,5 · 10"*
1000	1,0 · 10"⁶
594	7,6 · 10*
354	8,9 · 10"'
561	7,0 · 10"'
7,1 · 10"'
2,1 · 10"*
8,8 · 10"'

Wie den beiden Tabellen zu entnehmen ist, weisen die Verbindungen nach der Erfindung eine beträchtliche hypotensive und dopamin-/Miydroxylase-inhibitorische Wirksamkeit auf, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf diesen Gebieten erfolgreich eingesetzt werden können. jo

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach zahlreichen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R eine OH-Gruppe bedeutet (allgemeine Formel la), durch Oxidation von r, Verbindungen hergestellt, bei denen der Substituent in 2-Slellung des Pyridinringes eine Methylgruppe (allgemeine Formel II) oder eine Hydroxymethylgruppe (allgemeine Formel V) ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können durch di/ekte Oxidation to von Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder über das entsprechende N-Oxid (allgemeine Formel III), die 2-Acetoxymethylverbindung (allgemeine Formel IV) und die Verbindung der allgemeinen Formel V bereitet werden. Folglich sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia nach den folgenden beiden Verfahren herstellbar:

(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

zu erhalten die schließlich beispielsweise mit Permangansäure zu der Verbindung der allgemeinen Formel la oxidiert wird, wie es das folgende Reaktionsschema anzeigt:

(H)

V)

(II)

in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird beispielsweise in Pyridin in Gegenwart von Selendioxid erhitzt, um zu dem Oxidationsprodukt der ho allgemeinen Formel Ia zu gelangen.

(2) Alternativ wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Persäure, wie Peressigsäure, zu einem N-Oxid der allgemeinen Formel III oxidiert, welches dann in Essigsäureanhydrid erhitzt wird, um zu hi einem Acetat der allgemeinen Formel IV zu gelangen, welches sauer oder alkalisch hydrolysiert wird, um eine Hydroxymethylverbindiing der allgemeinen Formel V HOOC

(III)

(IV)

(V)

(Ia)

10

15

20

Bevorzugte Ausführungsformen der Verfahren (1) und (2) werden in den nachfolgenden Beispielen 1 bzw. 2 erläutert

Beispiel 1

5-Benzylpicolinsäure

22,4 g 5-Benzyl-2-methylpyridin wurden in 100 ml Pyridin gelöst Die erhaltene Lösung wurde dann mit 40,7 g Selendioxid versetzt, und das Ganze wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Dann wurde die Reaktionslösung filtriert Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Äther versetzt Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert in heißem Äthanol gelöst mit Aktivkohle behandelt und abkühlen gelassen. Es wurden 19,9 g 5-Benzylpicolinsäure mit dem Schmelzpunkt 145 bis etwa 147° C erhalten.

Beispiel 2
5-(4-Methoxybenzyl)-picolinsäure

5,3 g 5-(4-Methoxybenzyl)-2-methyIpyridin wurden in 6 ml Essigsäure gelöst Die erhaltene Lösung wurde mit 3,2 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und das Ganze 24 Stunden bei 80 bis 90° C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Eiswasser verdünnt, mit verdünntem wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei in nahezu quantitativer Ausbeute des N-Oxid jo erhalten wurde. Dieses wurde mit 18 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Ganze wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 200 bis 205° C (5 mm Hg) siedende Fraktion wurde aufgefangen. Auf diese Weise wurden 4,4 g 2-Acetoxymethyl-5-(4-methoxybenzyl)-pyridin als viskoses, öliges Produkt erhalten. Von dem so erhaltenen Acetat wurden 2,8 g in 10 ml Äthanol gelöst Die Lösung wurde dann mit 3 ml einer 10%igen Natronlauge versetzt. Nachdem 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten worden war, wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 2,1 g 2-Hydroxymethyl-5-(4-methoxybenzyl)-pyridin in Form von Kristallen mit dem Schmelzpunkt 55 bis etwa 58° C erhalten.

5,6 g der Hydroxymethylverbindung wurden in 30 ml tert-Butanol gelöst, mit 10 ml Wasser und dann mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser langsam unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Nachdem eine weitere Stunde bei einer Innentemperatur von 1 bis 5°C gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung filtriert Das Filtrat wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Nach Abdestillieren des Chloroforms wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert wobei 4,5 g 5-(4-Methoxybenzyl)-picolinsäure mit dem Schmelzpunkt 145 bis etwa 147°C erhalten wurden. bo

Auf die in den Beispielen 1 oder 2 beschriebene Weise wurden noch die folgenden Verbindungen synthetisiert: Schmelzpunkt"('

Schmelzpunkt °C

5-(4-Brombenzyl)-picolinsäure 166 bis etwa 168

5-(4-Äthoxybenzyl)-picolinsäure 142 bis etwa 144

5-(?-Methoxybenzyl)-picolinsäuri: 171 bis etwa 173 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-picolin-

säure 131 bis etwa 133

5-(4-Nitrobenzyl)-picolinsäure 181 bis etwa 183

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R eine OH-Gruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, Ri ein Wasserstoffatom und R₂ eine Nitrogruppe bedeuten (allgemeine Formel Ib), können durch Nitrieren der entsprechenden Benzylverbindungen (allgemeine Formel Hb) hergestellt werden. Die Umsetzung verläuft wie folgt:

ZOOC

(Hb)

ZOOC

5-(4-Methylbenzyl)-picolinsäure

5-(4-Chlorbenzyl)-picolinsäure

5-(2-Chlorbenzyl)-picolinsäure

162 bis etwa 164 148 bis etwa 152 171 bis etwa 173

b^r> wobei Z ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet.

Im einzelnen wird hierbei so vorgegangen, daß 5-Benzylpicolinsäure oder ein Ester davon mit der allgemeinen Formel Hb nitriert wird, indem die Verbindung beispielsweise mit Salpetersäure oder einem ihrer Salze in Schwefelsäure behandelt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib erhalten wird. Die Beispiele 3 und 4 erläutern dieses Nitrierungsverfahren.

Beispiel 3 5-(4-Nitrobenzyl)-picolinsäure

3,35 g Natriumnitrat wurden pulverisiert. Das erhaltene Pulver wurde mit 7,0 g 5-Benzylpicolinsäure zu einem homogenen Gemisch verarbeitet. Dieses wurde langsam zu 70 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur im Bereich von -5 bis O⁰C gehalten wurde. Nach drei Stunden wurde das Gemisch in etwa 200 ml Eiswasser gegossen. Es wurde wäßriges Ammoniak zugesetzt um den pH-Wert auf 2 bis 3 einzustellen. Die gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wobei 5,4 g 5-(4-Nitrobenzyl)-picolinsäure mit dem Schmelzpunkt 178 bis 182° C erhalten wurden.

Beispiel 4 Methyl-5-(4-nitrobenzyl)-picolinat

6,0 g Methyl-5-benzylpicolinat wurden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur gelöst. Hierzu wurde eine Lösung von 2,7 g Natriumnitrat in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure unter

Kühlung zugetropft, wobei auf einer Innentemperatur von 5°C gehalten wurde. Nach drei Stunden wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach Extrahieren mit Äthylacetat, Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,5 g Methyl-5-(4-nitrobenzyl)-picolinat mit dem Schmelzpunkt 172 bis 178° C erhalten wurden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R ein Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppe, Ri ein Wasserstoffatom und R2 eine Acetylaminogruppe bedeutet (Verbindungen der allgemeinen Formel Ic), werden nach den folgenden Verfahren (1) oder (2) hergestellt:

(1) 5-Benzylpicolinsäurederivat der allgemeinen Formel Ic

(Ic)

ZOOC

CH₃

/ V

NO₂

ZOOC

(lic)

(2) Gemäß einem weiteren Verfahren werden 5-(4-Aminobenzyl)-picolinsäurederivate der allgemeinen Formel II'c als Ausgangsstoffe

CH;

y v

NH,

ZOOC

(II'c)

in welcher Z die vorstehend erläuterte Bedeutung hat, mit Essigsäureanhydrid, einem Gemisch aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic in hoher Ausbeute umgesetzt

Diese Verfahren werden nachfolgend durch die

15

20

in welcher Z ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß 5-(4-Nitrobenzyl)-picolinsäure oder einer ihrer Ester in Essigsäureanhydrid katalytisch reduziert wird.

(2) Außerdem lassen sich 5-Benzylpicolinsäurederiva- «ι te der allgemeinen Formel Ic dadurch herstellen, daß 5-(4-Aminobenzyl)-piconlinsäure oder einer ihrer Ester mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird.

Die vorstehenden Verfahren werden nachfolgend im einzelnen erläutert: r>

(1) 5-(4-Nitrobenzyl)-picolinsäurederivate der allgemeinen Formel Hc als Ausgangsstoffe werden mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Palladium-Kohlenstoff oder Platinoxid) bei Umgebungstemperatur oder durch Erhitzen unter Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic katalytisch reduziert:

65 Beispiele 5 und 6 erläutert, die sich auf die vorstehenden Verfahren (1) bzw. (2) beziehen.

Beispiel 5
Methyl-5-(4-acetaminobenzyl)-picolinat

3,0 g Methyl-5-(4-nitrobenzyl)-picolinat wurden in 150 ml eines Gemisches aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid (4:1) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 6,0 g 5%iger Palladium-Kohle versetzt. Die katalytische Reduktion wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionslösung filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zum Ausbilden von Kristallen mit n-Hexan aufgenommen. Die Kristalle wurden aus Chloroform/n-Hexan umkristaiiisiert, wobei i,5g iviethyl-5-(4-acetaniinobenzyl)-picolinat erhalten wurden.

Beispiel 6
Methy!-5-(4-acetaminobenzyl)-picolinat

1 g Methyl-5-(4-aminobenzyl)-picolinat wurde zusammen mit 10 ml Essigsäureanhydrid zwei Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zum Ausbilden von Kristallen mit n-Hexan aufgenommen. Die Kristalle wurden aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, wobei 0,8 g Methyl-5-(4-acetaminobenzyl)-picolinat mit dem Schmelzpunkt 175 bis 177°C erhalten wurden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R eine Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppe, Ri ein Wasserstoffatom und R2 eine Aminogruppe bedeutet (allgemeine Formel Id), werden durch Hydrolysieren der entsprechenden Acetylaminoverbindungen oder durch Hydrieren der entsprechenden Nitroverbindung erhalten

/W

CH₃

NH,

ZOOC

(Id)

wobei Z ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet

Diese Verfahren werden nachstehend im einzelnen erläutert.

(1) Die 5-(4-Acetaminobenzyl)-picolinsäurederivate der allgemeinen Formel Hd als Ausgangsstoffe

CH,

60

NHCOCH,

(lld)

in welcher Z die vorstehend genannte Bedeutung hat werden mit einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder mit Alkalihydroxid, einem Erdalkali- oder Alkalimetallcarbonat in Wasser, einem Alkohol oder einem Gemisch daraus behandelt um zu Verbindungen der allgemeinen Formel Id zu gelangen.

(2) Alternativ werden 5-(4-Nitrobenzyl)-picolinsäurederivate der allgemeinen Formel I I'd

CH₂

NO₂

ZOOC

(I I'd)

in welcher Z die vorstehend genannte Bedeutung hat, als Ausgangsstoffe in Form einer Lösung in wäßrigem Ammoniak oder in einem ammoniakalischen Alkohol mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Platinoxid oder Raney-Nickel) bei r> Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck katalytisch reduziert, um Verbindungen der allgemeinen Formel Id zu erhalten.

Diese Verfahren werden nachstehend anhand eines Beispiels im einzelnen erläutert, wobei die Verfahrensstufen (a) und (b) sich auf die Hydrolyse (Verfahren 1) bzw. auf die Hydrierung (Verfahren 2) beziehen.

B e i s ρ i e 1 7 2^r>

S-^-AminobenzyO-picolinsäure-Dihydrochlorid

(a) 0,8 g Methyl-5-(4-acetaminobenzyl)-picolinat und 20 ml konzentrierte Salzsäure wurden 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Dann wurde die konzentrierte so Salzsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Die nach Zusetzen von Äthanol erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, wobei 0,7 g 5-(4-Aminobenzyl)-picolinsäure-Dihydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit dem Zersetzungspunkt 217 bis 223°C erhalten wurden.

(b) 1,0 g 5-(4-Nitrobenzyl)-picolinsäure wurde in 50 ml einer 10%igen wäßrigen Ammoniaklösung gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 2,0 g Raney-Nickel-Katalysator versetzt, wonach gasförmiger Wasserstoff unter Rühren und bei Atmosphärendruck eingeleitet wurde. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionslösung abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen und unter vermindertem Druck erneut eingeengt. Es wurde mit Äthanol aufgenommen, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 0,6 g 5-(4-Aminobenzyl)-picolinsäure-Dihydrochlorid erhalten wurden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R eine Hydroxylgruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, Ri und R₂Je eine Hydroxylgruppe bedeutet (allgemeine Formel Ie), werden durch Erhitzen von Verbindungen der allgemeinen Formel He, in welcher R eine Hydroxyl- oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe und Ri und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeuten (wobei der Fall ausgenommen ist, daß sowohl Ri als auch R₂ je ein Wasserstoffatom bedeuten), in Gegenwart einer wäßrigen Säure oder eines niedermolekularen Alkohols erhalten.

(lic)

ZOOC

(OH)_n

(lc)

zooc

In den vorstehenden Formeln bedeutet Z ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, Ri und R₂ je ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe (wobei der Fall ausgenommen ist, daß sowohl Ri als auch R₂ je ein Wasserstoffatom bedeuten), und η bedeutet die Zahl 1 oder 2.

Im einzelnen wird hierbei so vorgegangen, daß die Verbindung der allgemeinen Formel He in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, eines niedermolekularen Alkohols oder in Wasser als Lösungsmittel unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck erhitzt wird.

Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens zeigen die folgenden Beispiele 8 bis 10.

Beispiel 8
5-(4-Hydroxybenzyl)-picolinsäure

5 ml 47°/oige Bromwasserstoffsäure wurden zu 1,5 g 5-(4-Methoxybenzyl)-picolinsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit

■so 10%iger Natronlauge unter Ausbildung von Kristallen auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,0 g 5-(4-Hydroxybenzyl)-picolinsäure in Form von Kristallen mit dem Schmelzpunkt 213 bis etwa

-,^r, 215°C erhalten wurden.

Beispiel 9
5-(3,4-Dihydroxybenzyl)-picolinsäure

bo 20 ml 48%ige Bromwasserstoff säure wurden zu 1,5 g 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-picolinsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert. Sie wurden in 10%igem wäßrigem Ammoniak gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt, wobei Kristalle gebildet wurden. Diese wurden abfiltriert, wobei 0,8 g 5-(3,4-Dihydroxybenzyl)-

picolinsäure in Form von rötlichbraunen Kristallen mit dem Zersetzungspunkt 246 bis etwa 249°C erhalten wurden.

Beispiel 10
Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)-picolinat

1 g Äthyl-5-(4-methoxybenzyl)-picoIinat wurde in 20 ml Äthanol, der mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt war, gelöst Die Lösung wurde in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden lang bei 120⁰C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit kaltem Wasser aufgenommen. Die so erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,8 g Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)-picolinat in Form von farblosen, nadeligen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 153 bis etwa 156" C erhalten wurden.

Eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in welcher R keine Hydroxylgruppe bedeutet, kann auch durch Behandeln der 2-Stellung des Pyridinringes hergestellt werden. Solche Verfahren können in die folgenden Klassen (1) bis (4) eingeteilt werden:

(1) Verbindungen der allgemeinen Formel If

(IO

R₃OOC

in welcher Rt und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxy-, eine Acetoxy-, Nitro- oder Acetaminogruppe bedeuten und R₃ eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hf

CH,

(HO

R,

niedermolekulare Alkoxy-, eine Acetoxy-, Nitro- oder Acetaminogruppe bedeuten und R₄ und Rs gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hf

HOOC

(Π0

in der R₁ und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, der Amidierung unterwirft.
(3) Verbindungen der allgemeinen Formel Ig

in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, eine Acetoxy-, Nitro- oder Acetaminogruppe darstellen und R4 und Rs gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1If

* (HO

HOOC

in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert.
(2) Verbindungen der allgemeinen Formel Ig

N-C

(ig)

in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel If

R₃OOC

in der R_t und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, der Amidierung unterwirft

(4) Verbindungen der allgemeinen Formel Ih

OCOCH,

in der Ri ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, eine Acetoxy-, Nitro- oder Acetaminogruppe und R eine Hydroxylgruppe, eine OR3- oder NRiRs-Gruppe bedeutet, wobei R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hh

sich auf das Verfahren (1), während sich die Beispiele 11, 12 und 15 auf die Verfahren (4), (2) bzw. (3) beziehen.

Beispiel 11
5-(4-Acetoxybenzyl)-picolinsäure

0,7 g 5-(4-Hydroxybenzyl)-picolinsäure wurde in 6 ml Pyridin gelöst. Der Lösung wurden dann 2 ml Essigsäureanhydrid unter Eiskühlung und Rühren (Ih) κι zugetropft. Das Ganze wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde dann mit Salzsäure angesäuert und schließlich mit Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,3 g 5-(4-Acetoxybenzyl)-picolinsäure in Form von farblosen, nadeligen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 116 bis etwa 119° C erhalten wurden.

20

(Il h)

in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, acetyliert

Diese vier Verfahren werden nachstehend im einzelnen erläutert

Das vorstehend mit (1) bezeichnete Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel If, in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, indem Verbindungen der allgemeinen Formel Hf, in der Ri und R2 ebenfalls die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert werden, indem sie mit beispielsweise einem Alkohol der allgemeinen Formel R3OH, in der R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt werden.

Die Verfahren (2) und (3) beziehen sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ig, in der Ri und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R₄ und R5 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, indem Verbindungen der allgemeinen Formel If oder Hf mit Verbindungen der allgemeinen Formel R4R5NH umgesetzt werden, in der R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Das Verfahren (4) bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ih, in der R und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung haben, indem Verbindungen der allgemeinen Formel Hh, in der R und Ri ebenfalls die vorstehend angegebene Bedeutung haben, acetyliert werden.

Um diese vier Verfahren näher zu veranschaulichen, sind bevorzugte Ausführungsformen in den folgenden Beispielen erläutert Die Beispiele 13 und 14 beziehen Beispiel 12
5-Benzylpicolinsäure-N-äthylamid

2,1 g 5-Benzylpicolinsäure wurden in 20 ml Chloroform gelöst. Der Lösung wurden dann 1,2 g Triäthylamin und 1,1 g Äthylchlorcarbonat und danach eine 33%ige Äthylaminlösung unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Nach 30 Minuten wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde fraktioniert. Die organische Schicht wurde mit 10%igem wäßrigem Ammoniak gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 2,0 g 5-Benzylpicolinsäure-N-äthylamid in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 77 bis etwa 78° C erhalten wurden.

Beispiel 13
Äthyl-5-benzylpicolinat-Hydrochlorid

2,0 g 5-Benzylpicolinsäure wurden in 25 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt Nachdem drei Stunden unter Rückfluß gehalten worden war, wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Ausbilden von Kristallen wurde Äther zugesetzt. Die Kristalle wurden aus Aceton/Äther umkristallisiert, wobei 1,7 g Äthyl-5-benzylpicolinat mit dem Schmelzpunkt 109 bis etwa IH⁰C erhalten wurden.

Beispiel 14
Methyl-5-(4-hydroxybenzyl)-picolinat

1 g 5-(4-Hydroxybenzyl)-picolinsäure wurde in 15 ml Methanol suspendiert. Dann wurde bis zur Sättigung Chlorwasserstoffgas eingeleitet Nachdem 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten worden war, wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wurde zur Ausbildung von Kristallen mit kaltem Wasser aufgenommen. Diese wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,85 g Methyl-5-(4-hydroxybenzyl)-picoünat in Form von farblosen, nadeligen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 184 bis etwa 186° C erhalten wurden.

Beispiel 15
5-Benzylpicolinsäureamid

Zu 1 g Äthyl-5-benzylpicolinat wurden 10ml28%iges wäßriges Ammoniak zugesetzt Nachdem das Gemisch

Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen dem Schmelzpunkt 193 bis etwa 196° C erhalt

worden war, wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert Auf die vorstehend beschriebene Weise

und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,6 g 5-Benzylpi- folgenden Verbindungen synthetisiert: colinsäureamid in Form von farblosen Kristallen mit

Schmelzpunkt" C

5-Benzylpicolinsäure-

NJvl-diäthylamid-Hydrochlorid 120 bis etwa 123 5-Benzylpicolinsäure-

N-benzylamid 74 bis etwa 75

MethyI-5-benzylpicolinat 67 bis etwa 68 5-(2-Methoxybenzyl)-picölin-

säureamid 157 bis etwa 160 Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)-

picolinat 153 bis etwa 156 Methyl-5-(4-methoxybenzyI)-

picolinat 49 bis etwa 51 Methyl-5-(4-acetaminobenzyI)-

picolinat 175 bis etwa 177 Methyl-5-(4-nitrobenzyl)-

picolinat 175 bis etwa 178

Claims

Patentanspruch:

5-Benzylpicolinsäurederivate der allgemeinen Formel I

(D

Hydroxyl- oder Acetoxygruppe bedeuten und in der R eine Hydroxylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder eine