DE2602340A1

DE2602340A1 - 5-benzylpikolinsaeurederivate

Info

Publication number: DE2602340A1
Application number: DE19762602340
Authority: DE
Inventors: Hiromu Murai; Masao Murayama; Teruya Nakamura; Akira Obayashi; Osamu Suzuka; Osamu Tanabe
Original assignee: Takara Shuzo Co Ltd; Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Takara Shuzo Co Ltd; Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1975-01-22
Filing date: 1976-01-22
Publication date: 1976-07-29
Also published as: FR2298331B1; FR2298331A1; DE2602340C3; DE2602340B2; GB1471276A

Description

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 4Θ

B ERLI N-DAHLEM 33 - PODBIELSKIALLEE ββ

BERLIN: DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRNER MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-H. WEY

München, den 22. Januar 1976

28 148

Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (Japan),

und Takara Shuzo Co., Ltd., Kyoto (Japan)

5-Benzylpikolinsäurederivate

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen 5-Benzylpikolinsäurederivaten der allgemeinen Formel

ROC

609831/0983 OBtGlNAL INSPECTED

BERLIN: TELEFON (03O) 8312Ο88

MÜNCHEN: TELEFON (Ο89) 22 55 88 KAbJtU. PROPINDUS · TELEX O5 24244-

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Hydroxyl- oder Acetoxygruppe bedeuten und in der R eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine

N -Gruppe ist, wobei R. und R₁- gleich oder verschieden sind

und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralky!gruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten·

Die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) haben eine kräftige hypotensive Langzeitwirkung und wirken inhibitorisch auf die Dopamin-ß-hydroxylase, so daß sie als nützliche Pharmazeutika anzusehen sind.

Zur Untersuchung der pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden jeweils 50 mg/kg der Proben oral an männliche spontan hypertensive Ratten (Alter 20 bis 40 Wochen) verabreicht, und die hypotensiven Wirksamkeiten (% Herabsetzung) wurden nach 1, 2, 3 und 5 Stunden bestimmt, wobei die bekannte Fusarinsäure als Vergleichssubstanz herangezogen wurde. Desgleichen wurde die akute Toxizität der Verbindungen durch intraperitoneale Verabreichung der Proben an männliche Mäuse (ddY-Stamm, Alter 6 Wochen) ermittelt, und die Werte wurden nach 1-wöchiger Beobachtung errechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

609831/0983

1	h	2	h	3 h	5	h
15		21	,3	16,5	21	,0
12	,7	19	,0	24,9	29
24	,8	28	,1		21

Verbindung ^⁰SO % Herabsetzung

(mg/kg)

Fusarinsäure _an

(Vergleich) ^ου

5-Benzylpikolinsäure 138

5-(4-Methosybenzyl)~ ₁₃₂
pikolinsäure

5-(2-Methoxybenzyl)- _ΛΠΠ ος α ο« α ο« η ο* = pxkolmsaure » ' » '

5-(4-Chlorobenzyl)- _12Q 26 4 42 ] 48 6 50 3 pikolinsäure ^{12Ü Jo>4 4}^'^{1 4bjb 50}»^J

5-(4-Nitrobenzyl)- ₁₇₇ __ - 39 8

pikolinsäure " '

Methyl-5-benzyl- „« ₄o ο

pikolinat " '

Ä'thyl-5-benzylpiko- -₄₀ _ _ _ 32 4 linat-Hydrochlorid - - - ,

5-Benzylpikolinsäure- _7Q7 _ _ _ 27 1 N-benzylamid " *

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine dopamin-ß-hydroxyläse-inhibitorische Wirkung auf. Aus der folgenden Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen nach der Erfindung stärker wirksam sind als die bekannte Fuearinsäur e. Die in der Tabelle zu Vergleichszwecken angegebenen Werte für die akute Toxizität (LD₅₀) wurden durch intraperitoneale Gabe der zu untersuchenden Verbindungen an männliche Mäuse (ddY-Stamm, Alter 6 Wochen) und anschließende Berechnung der Werte nach 1-wöchiger Beobachtung ermittelt.

609831/0983

Verbindung

LD

(i.p.

50
(mg/kg)

ID₅₀ (g/ml)

Fusarinsäure (Vergleich) 80

Pikolinsäure (Vergleich) -

5-(4-Äminobenzyl)pikolinsäure -

5-(4-Hydroxybenzyl)pikolinsäure 193

Methyl-5-(4-hydroxybenzyl)pikolinat 1000

Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)pikolinat 594

5-(2-Hydroxybenzyl)pikolinsäure 354

5-(3,4~Dihydroxybenzyl)pikolinsäure 561

1.5 χ 10 1,0 χ 10

7.6 χ 10 8,9 χ 10

7.0 χ 10

7.1 x 10 2,1 χ 10 8,8 χ 10

"⁸

-⁶

"⁸

"⁹

-⁹

"⁹

-⁸

"⁹

Wie den beiden vorstehenden Tabellen zu entnehmen ist, weisen die Verbindungen nach der Erfindung eine beträchtliche hypocensive und dopamin-ß-hydroxyiase-inhibitorische Wirksamkeit auf, so daß die Verbindungen der Formel (I) auf diesen Gebieten erfolgreich eingesetzt werden können.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach zahlreichen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel (I), bei denen R = OH ist (allgemeine Formel (Ia)) durch Oxidation von Verbindungen hergestellt, bei denen der Substituent in 2-Stellung des Pyridinringes eine Methylgrupp (allgemeine Formel (II) oder eine Hydroxymethylgruppe (allgemeine Formel (V)) ist. Die Verbindungen der Formel (Ia) können durch direkte Oxidation von Verbindungen der Formel (II) oder über das entsprechende N-Oxid (allgemeine Formel (III)), die 2-Acetoxymethylverbindung (allgemeine Formel (IV)) und die Verbindung der allgemeinen Formel (V) bereitet werden. Folglich sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) nach den folgenden beiden Verfahren herstellbar:

609831/0983

(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II),

in der R₁ und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird in beispielsweise Pyridin in Gegenwart von Selendioxid erhitzt, um zu dem Oxidationsprodukt der allgemeinen Formel (Ia) zu gelangen.

(2) Älternatiy wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Persäure, wie Peressigsäure, zu einem N-Oxid der allgemeinen Formel (III) oxidiert, welches dann in Essigsäureanhydrid erhitzt wird, um zu einem Acetat der allgemeinen Formel (IV) zu gelangen, welches sauer oder alkalisch hydrolysiert wird, um eine Hydroxymethylverbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten, die schließlich mit beispielsweise Permangansäure zu der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oxidiert wird, wie es das folgende Reaktionsschema anzeigt:

6098 3 1709S3

^CH

CH,

//—~3\ ι

(ID

CH

CH,

(III)

CH₃COOCH₂ Ίί

CH,

HOCH₂ N

XX"

R, (IV) (V)

(Ia)

609831/09*3

Bevorzugte Ausführungsformen der Verfahren (1) und (2) werden in den nachfolgenden Beispielen 1 bzw. 2 erläutert,

Beispiel 1

Gewinnung von 5-Benzylpikolinsäure

22,4 g 5-Benzyl-2-methylpyridin wurden in 100 ml Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde dann mit 40,7 g Selendioxid versetzt, und das Ganze wurde 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Reaktionslösung filtriert. Das FiI-trat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Äther versetzt. Die ausgeschiedenenKristalle wurden abfiltriert, in heißem Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und abkühlen gelassen. Es wurden 19,9 g 5-Benzylpikolinsäure mit dem Schmelzpunkt 145 bis etwa 147° C erhalten.

Beispiel 2

Gewinnung von 5-(4-Methoxybenzyl)pikolinsäure

5,3 g 5-(4-Methoxybenzyl)-2-methylpyridin wurden in 6 ml Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 3,2 g 30 %igem Wasserstoffperoxid versetzt und das Ganze 24 Stunden bei 80 bis 90° C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Eiswasser verdünnt, mit verdünntem wässrigem Ammoniak neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel herausdestilliert, wobei in nahezu quantitativer Ausbeute das N-Oxid erhalten wurde. Dieses wurde mit 18 ml Essigsäureanhydrid versetzt, und das Ganze wurde eine Stunde am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde a-bdestilliert, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die bei 200 bis 205° C (5 mm Hg) siedende Fraktion wurde aufgefangen. Auf diese Weise wurden 4,4 g 2-Acetoxymethyl-5-(4-methoxybenzyl)-pyridin als viskoses, öliges Produkt erhalten. Von dem so erhaltenen Acetat wurden 2,8 g in 10 ml Äthanol gelöst. Die

109831/0983

Lösung wurde dann mit 3 ml einer 10 %igen wässrigen NaOH-Lösung versetzt. Nachdem 1,5 Stunden lang am Rückfluß gehalten worden war, wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach Herausdestillieren des Lösungsmittels wurden 2,1 g 2-Hydroxymethyl-5-(4-methoxyfoenzyl)pyridin in Form von Kristallen mit dem Schmelzpunkt 55 bis etwa 58° C erhalten.

5,6 g der Hydroxymethylverbindung wurden in 30 ml tert.-Butanol gelöst, mit 10 ml Wasser und dann mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser langsam unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Nachdem eine weitere Stunde bei einer Innentemperatur von 1 bis 5° C gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Nach Herausdestillieren des Chloroforms wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 4,5 g 5-(4-Methoxybenzyl)pikolinsäure mit dem Schmelzpunkt 145 bis etwa 147° C erhalten wurden.

Auf die in den Beispielen 1 oder 2 beschriebene Weise wurden noch die folgenden Verbindungen synthetisiert:

Schmelzpunkt

5-(4-Methylbenzyl)pikolinsäure 162 bis etwa 164° C

5-(4-Chlorobenzyl)pikolinsäure 148 bis etwa 152° C

5-(2-Chlorobenzyl)pikolinsäure 171 bis etwa 173° C

5-(4-Bromobenzyl)pikolinsäure 166 bis etwa 168° C

5-(4-Äthoxybenzyl)pikolinsäure 142 bis etwa 144° C

5-(2-Methoxybenzyl)pikolinsäure 171 bis etwa 173° C 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)pikolinsäure 131 bis etwa 133° C

5-(4-Nitrobenzyl)pikolinsäure 181 bis etwa 183° C

609831/0983

Die erfxndungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), bei denen R - OH oder eine niedere Alkoxygruppe, R^ = H, R₂- NOo ist (allgemeine Formel (Ib)), können durch Nitrieren der entsprechenden Benzy!verbindungen (allgemeine Formel (lib) hergestellt werden. Die Umsetzung kann wie folgt verlaufen:

ZOOC

(TIb)

Nitrierung

ZOOC

rv.

NO₀

(Ib),

wobei Z = Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist.

Im einzelnen wird hierbei so vorgegangen, daß 5-Benzylpikolinsäure oder ihre Ester mit der allgemeinen Formel (lib) nitriert werden, indem sie beispielsweise mit Salpetersäure oder einem ihrer Salze in Schwefelsäure behandelt werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) erhalten wird. Die Beispiele 3 und 4 erläutern dieses Nitrierungsverfahren.

609631/098

Beispiel 3

Gewinnung von 5-(4-Nitrobenzyl)pikolinsäure

3,35 g Natriumnitrat wurden pulverisiert. Das erhaltene Pulver wurde mit 7,0 g 5-Benzylpikolinsäure zu einem homogenen Gemisch verarbeitet. Dieses wurde langsam zu 70 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur im Bereich von -5° C bis 0° C gehalten wurde. Nach drei Stunden wurde das Gemisch in etwa 200 ml Eiswasser gegossen. Es wurde wässriges Ammoniak zugesetzt, um den pH-Wert auf 2 bis 3 einzustellen. Die gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,4 g 5-(4-Nitroben2;yl)-pikolin:
wurden.

pikolinsäure mit dem Schmelzpunkt 178 bis 182° C erhalten

Beispiel 4

Gewinnung von Methyl-5-(4-nitrobenzyl)pikolinat

6,0 g Methyl-5-benzylpikolinat wurden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur gelöst. Hierzu wurde eine Lösung von 2,7 g Natriumnitrat in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Kühlung zugetropft, wobei auf einer Innentemperatur von 5° C gehalten wurde. Nach drei Stunden wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach Extrahieren mit Äthylaeetat, Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,5 g Methyl-5-(4-nitrobenzyl)pikolinat mit dem Schmelzpunkt 172 bis 178° C erhalten wurden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe, R- == H und Rg die Acetylaminogruppe ist (Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)), können nach den folgenden Verfahren (1) oder (2) hergestellt werden;

609831/0983

(1) 5-Benzylpikolinsäurederivate der allgemeinen Formel

VnHCOCH₃

(Ic), ZOOC^

bei denen Z ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, können dadurch hergestellt werden, daß 5-(4-Nitrobenzyl)-pikolinsäure oder einer ihrer Ester in Essigsäureanhydrid katalytisch reduziert wird.

(2) Außerdem lassen sich 5-Benzylpikolinsäurederivate der vorstehenden allgemeinen Formel (Ic) dadurch herstellen, daß 5-(4-Aminobenzyl)pikolinsäure oder einer ihrer Ester mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird.

Die vorstehenden Verfahren werden nachfolgend im einzelnen erläutert:

(1) 5-(4-Nitrobenzyl)pikolinsäurederivate der allgemeinen Formel (lic) als Ausgangsstoffe werden mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Palladium-Kohlenstoff oder Platinoxid) bei Umgebungstemperatur oder durch Erhitzen unter Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) katalytisch reduziert:

(lic) ZOOC

609831/0983

(2) Gemäß einem weiteren Verfahren werden 5-(4-Aminobenzyl)-pikolinsäurederivate der allgemeinen Formel (II'c) als Ausgangsstoffe

ZOOC

bei denen Z die vorstehend erläuterte Bedeutung hat, mit Essigsäureanhydrid, einem Gemisch aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) in hoher Ausbeute umgesetzt.

Diese Verfahren werden nachfolgend durch die Beispiele 5 und 6 erläutert, die sich auf die vorstehenden Verfahren (1) bzw. (2) beziehen.

Beispiel 5

Gewinnung von Methyl-5-(4-acetaminobenzyl)pikolinat

3,0 g Methyl-5-(4-nitrobenzyl)pikolinat wurden in 150 ml eines Gemisches aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid (4*1) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 6,0 g 5 %igem Palladium-Kohlenstoff versetzt. Die katalytische Reduktion wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionslösung filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zum Ausbilden von Kristallen mit η-Hexan aufgenommen. Die Kristalle wurden aus Chloroform/n-Hexan um-

609831/0983

kristallisiert, wobei 1,5 g Methyl-5-(4-acetaminobenzyl)-pikolinat erhalten wurden.

Beispiel 6

Gewinnung von Methyl-5-(4-acetaminobenzyl)pikolinat

1 6 Methyl-5-(4-aminobenzyl)pikolinat wurde zusammen mit 10 ml Essigsäureanhydrid zwei Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zum Ausbilden von Kristallen mit η-Hexan aufgenommen. Die Kristalle wurden aus Chloroform/ η-Hexan umkristallisiert, wobei 0,8 g Methyl-5-(4-acetaminobenzyDpikolinat mit dem Schmelzpunkt 175 bis 177 C erhalten wurden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe, R-, Wasserstoff und R₂ die Aminogruppe ist (allgemeine Formel (Id)) können durch Hydrolysieren der entsprechenden Acety!aminoverbindungen oder durch Hydrieren der entsprechenden Nitroverbindungen erhalten werden.

ZOOC

wobei Z ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist.

Diese Verfahren werden nachstehend im einzelnen erläutert,

609831/0983

(1) Die 5-(4-Acetaminobenzyl)pikolinsäurederivate der älgeraeinen Formel (lld) als Ausgangsstoffe

-NHCOCH₃

(Hd),

bei denen Z die vorstehend genannte Bedeutung hat, werden mit einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder mit Alkalihydroxid, einem Erdalkali- oder Älkalimetallearbonat in Wasser, einem Alkohol oder einem Gemisch daraus behandelt, um zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) zu gelangen.

(2) Alternativ werden 5-(4-Nitrobenzyl)pikolinsäurederivate der allgemeinen Formel (II^fd)

(Il'd), ZOOC

in denen Z die vorstehend genannte Bedeutung hat, als Ausgangsstoffe in Form einer Lösung in wässrigem Ammoniak oder in einem ammoniakalischeri Alkohol mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Platinoxid oder Raney-Nickel) bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck katalytisch reduziert, um Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) zu erhalten.

600831/0983

Diese Verfahren werden nachstehend anhand eines Beispiels im einzelnen erläutert, wobei die Verfahrensstufen (a) und (b) sich auf die Hydrolyse (Verfahren 1) bzw. auf die Hydrierung (Verfahren 2) beziehen.

Beispiel 7

Gewinnung von 5-(4-Aminobenzyl)pikolinsäure-Dihydrochlorid

(a) 0,8 g Methyl-5-(4-acetaminobenzyl)pikolinat und 20 ml konzentrierte Salzsäure wurden 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die konzentrierte Salzsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Die nach Zusetzen von Äthanol erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, wobei 0,7 g 5-(4-Aminobenzyl)pikolinsäure-Dihydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit dem Zersetzungspunkt 217 bis 223° C erhalten wurden.

(b) 1,0 g 5-(4-Nitrobenzyl)pikolinsäure wurde in 50 ml einer 10 %igen wässrigen Ammoniaklösung gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 2,0 g Raney-Nickel-Katalysator versetzt, wonach gasförmiger Wasserstoff unter Rühren und bei Atmosphärendruck eingeleitet wurde. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionslösung abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen und unter vermindertem Druck erneut eingeengt. Es wurde mit Äthanol aufgenommen, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 0,6 g 5-(4-Aminobenzyl)pikolinsäure-Dihydrochlorid erhalten wurden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R die Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe

und R₁ und R₀ = (OH) (n = 1 oder 2) ist (allgemeine Formel i- δ η

(Ie), werden durch E_rhitzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (He), bei denen R die Hydroxyl- oder eine niedere

609831/0983

Alkoxygruppe und R- und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe ist (wobei der Fall ausgenommen ist, daß sowohl R₁ als auch R₂ Wasserstoff sind) in Gegenwart einer wässrigen Säure oder eines niederen Alkohols erhalten.

ZOOC

(He)

Erhitzen

(Ie)

In den vorstehenden Formeln ist Z ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe (wobei der Fall ausgenommen ist, daß sowohl R₁ aigauch R₂ Wasserstoff sind), und η ist 1 oder 2.

Im einzelnen wird hierbei so vorgegangen, daß die Verbindung (lie) in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, eines niederen Alkohols öder in Wasser als Lösungsmittel unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck erhitzt wird.

Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens zeigen die folgenden Beispiele 3 bis 10.

609831/09Ö3

Beispiel 6

Gewinnung von 5-(4-Hydroxybenzyl)pikolinsäure

5 ml 47 %ige Bromwasserstoffsäure wurden zu 1,5 g 5-(4-Methoxybenzyl)pikolinsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 10 %igeii wässriger NaOH-Lösung unter Ausbildung von Kristallen auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkiistallisiert, wobei 1,0 g 5-(4-Hydroxybenzyl)pikolinsäure in Form von Krislallen mit dem Schmelzpunkt 213 bis etwa 215 C erhalten wurden.

Beispiel 9

Gewinnung von 5-(3,4-Dihydroxybenzyl)pikolinsäure

20 ml 48 %ige Bromwasserstoffsäure wurden zu 1,5 g 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)pikolinsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert. Sie wurden in 10 %igem wässrigem Ammoniak gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt, wobei Kristalle gebildet wurden. Diese wurden abfiltriert, wobei 0,8 g 5-(3,4-Dihydroxybenzyl)pikolinsäure in Form von rötlich-braunen Kristallen mit dem Zersetzungspunkt 246 bis etwa 249° C erhalten wurden.

Beispiel 10

Gewinnung von Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)pikolinat

1 g Ä'thyl-5~(4-methoxybenzyl)pikolinat wurde in 20 ml Äthanol, der mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt war, gelöst. Die Lösung wurde in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden lang bei 120° C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert,

609831/0983

und der Rückstand wurde mit kaltem Wasser aufgenommen. Die so erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei O,Bg Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)-pikolinat in Form von farblosen, nadeligen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 153 bis etwa 156 C erhalten wurden.

Eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R nicht die Hydroxylgruppe ist, kann auch durch Behandeln der 2-Stellung des Pyridinringes hergestellt werden. Solche Verfahren können die folgenden Klassen (1) bis (4) eingeteilt werden:

(1) Verbindungen der allgemeinen Formel

R₃OOC

(if),

bei denen R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Älkylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxy-, Acetoxy-, Nitro- oder Acetaminogruppe bedeuten und Rg eine niedere Älkylgruppe ist, werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Hf),

609831/09

in der R₁ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert.

(2) Verbindungen der allgemeinen Formel

(Ig),

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Älkylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxy-, Acetoxy-, Nitro- oder Acetaminogruppe bedeuten und R. und R₅ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Älkylgruppe, eine Aralkyl- oder Phenylgruppe bedeuten, werden erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel

(Hf), L ί "2

HOOC
in der R₁ und R_n die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

JL Δ

der Amidierung unterwirft.

609831/0983

(3) Verbindungen der allgemeinen Formel

- co

(Ig),

in der R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxylgruppe, eine niedere Älkoxygruppe, eine Acetoxy-, Nitro- oder Äcetaminogruppe darstellen und R. und R₅ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder Phenylgruppe bedeuten, werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HOOC

(Hf),

in der R₁ und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

R₃OOC

(If),

609831/0983

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R₃ eine niedere Alkylgruppe ist, der Ämidierung unterwirft.

(4) Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Acetoxy-, Nitro- oder Acetaminogruppe und R eine Hydroxylgruppe, OH₃ oder NR₄R₅ ist, wobei R₃ eine niedere Alkylgruppe und R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder Phenylgruppe darstellen, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Hh),

in der R₁ und R₀ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, acetyliert.

Diese vier Verfahren werden nachstehend im einzelnen erläutert.

609831/0 98 3

Das vorstellend mit (1) bezeichnete Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (If), in der R₁ und A₂ ^die vorstehend angegebene Bedeutung haben und K₃ eine niedere Alkylgruppe ist, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (Hf), in der R₁ und R₂ ebenfalls die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert werden, indem sie mit beispielsweise einem Alkohol der allgemeinen Formel K₃OH, wobei U₃ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt werden.

Die Verfahren (2) und (3) beziehen sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig), in der R., und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R* und Eg gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder eine ^heny!gruppe bedeuten, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (If) oder (Hf) mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₄R₅NH umgesetzt werden, wobei R₄ und R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Das Verfahren (4) bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ih), in der R und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (Hh), in der R und R₁ ebenfalls die vorstehend angegebene Bedeutung haben, acetyliert wird.

Um diese vier Verfahren näher zu veranschaulichen, sind bevorzugte Ausführungsformen in den folgenden Beispielen erläutert. Die Beispiele 13 und 14 beziehen sich auf das Verfahren (1), während sich die Beispiele 11, 12 und 15 auf die Verfahren (4), (2) bzw. (3) beziehen.

Beispiel 11

Gewinnung von 5-(4-Acetoxybenzyl)pikolinsäure.

0,7 g 5-(4-Hydroxybenzyl)pikolinsäure wurde in 6 ml Pyridin

609831/0983

gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden dann 2 ml Essigsäureanhydrid unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Das Ganze wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassea. Die Reaktionslösung wurde dann mit Salzsäure angesäuert und schließlich mit Äthylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel herausdestilliert, und der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,3 g 5-(4-Äcetoxybenzyl)pikolinsäure in Form von farblosen, nadeligen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 116 bis etwa 119° C erhalten wurden.

Beispiel 12

Gewinnung von 5-Benzylpikolinsäure-N-äthylamid

2,1 g 5-Benzylpikolinsäure wurden in 20 ml Chloroform gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden dann 1,2 g Triäthylamin und 1,1 g Athylchlorocarbonat und danach eine 33 %ige Äthylaminlösung unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Nach 30 Minuten wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde fraktioniert.Die organische Schicht wurde mit 10 %igem wässrigem Ammoniak gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel herausdestilliert. Der Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 2,0 g 5-Benzylpikolinsäure-N-äthylamid in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 77 bis etwa 78° C erhalten wurden.

Beispiel 13

Gewinnung von Ä'thyl-5-benzylpikolinat-Hydrochlorid

2,0 g 5-Benzylpikolinsäure wurden in 25 ml Äthanol suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nachdem drei Stunden am Rückfluß gehalten worden war, wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt« Zum Ausbilden von Kristallen wurde Äther zugesetzt. Die Kristalle wurden aus Aceton/Äther

6098 3 1 /t)98 3

urakristalliäert, wobei 1,7 g A'thyI-5-benzylpikolinat rait dem Schmelzpunkt 109 bis etwa 111° C erhalten wurden.

Beispiel 14

Gewinnung von Methyl-5-(4-hydroxybenzyi)pikolinat

1 g 5-(4-Hydroxybenzyl)pikolinsäure wurde in 15 ml Methanol suspendiert. Dann wurde bis zur Sättigung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nachdem 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten worden war, wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zur Ausbildung von Kristallen mit kaltem Wasser aufgenommen. Diese wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,85g Methyl-5-(4-hydroxybenzyl$pikolinat in Form von farblosen, nadeligen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 184 bis etwa 186° erhalten wurden.

Beispiel 15

Gewinnung von 5-Benzylpikolinsäureamid

Zu 1 g Äthyl-5-benzyIpikolinat wurden 10 ml 28 %iges wässriges Ammoniak zugesetzt. Nachdem das Gemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,6 g 5-Benzylpikolinsäureamid in Form von farblosen Kristallen
erhalten wurden.

losen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 193 bis etwa 196° C

Auf die vorstehend beschriebene Weise konnten noch die folgenden Verbindungen synthetisiert werden:

0 9 831/0

Schmelzpunkt

5-Benzylpikolinsäure- ion ν,·

Ν,Ν-diäthylamid-Hydrochlorid ^{X4U Dls}

5-Benzylpikolinsäure-N-benzylamid 74 bis etwa 75° C

5-Benzylpikolinsäureanilid 116 bis etwa 118° C

Methyl-5-benzylpikolinat 67 bis etwa 68° C

^nV" ¹⁵⁷ *>^{is etwa 160}° ^C

Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)pikolinat 153 bis etwa 156° C

Methyl-5-(4-methoxybenzyl)-pikolinat

Methyl-5-(4-acetarainob:enzyl)- ₁₇,- . . .

pikolinat ^{175 tols etwa}

Methyl-5-(4-nitrobenzyl)pikolinat 175 bis etwa 173° C

Patentanspruch:

609831/0983

Claims

Patentanspruch

5-Benzylpikolinsäurederivate der allgemeinen Formel

^- ™

ROC

XX

in der R- und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogematom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Hydroxyl-, oder Acetoxygruppe bedeuten und in der R eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine

^N-Gruppe ist, wobei R₄ und R₅ gleich oder verschieden ^R5

sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkyl- oder eine Phenylgruppe bedeuten.

609831/0983