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Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen 1 -Alkyl-4-acylpiperazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen
1 -Alkyl-4-acylpiperazinen der allgemeinen Formel
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, ein Chloratom,
eine OH- oder niedrige Oxyalkylgruppe, R2 und R3 einen gegebenenfalls durch ein
Halogenatom, die Hydroxylgruppe oder durch niedrige Alkylgruppen substituierten
Phenylrest oder gemeinsam den Diphenylrest darstellen, sowie deren Salzen und quaternären
Ammoniumverbindungen mit niedrigen Halogenalkylen.
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Es ist bekannt, daß die durch Veresterung der Hydroxylgruppen von
Aminoalkoholen mit Carbonsäuren wie der Diphenylessigsäure, Benzilsäure, Oxyfluorencarbonsäure,
erhaltenen Verbindungen in Form ihrer Salze oder quaternären Ammoniumsalze eine
starke Hemmwirkung der Erregungsübermittlung auf die Endorgane des vegalen vegetativen
Nervensystems ausüben.
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Dagegen lagen über die Säureamide derartiger Carbonsäuren keine pharmakologischen
Untersuchungen vor.
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Da das in der Säureamidgruppe gebundene Stickstoffatom nicht mehr
zur Bildung wasserlöslicher Salze heran gezogen werden kann, wurden N-Acylverbindungen
von N-Methylpiperazinen hergestellt, in denen das tertiäre Stickstoffatom sowohl
zur Bildung tertiärer als auch quaternärer Salze befähigt ist.
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Die bisher bekannten Amide werden durch Alcylierung von N-Alkylpiperazinen
in an sich bekannter Weise hergestellt. Setzt man vorzugsweise Säurehalogenide mit
einer äquimolaren Menge N-Alkylpiperazin um, so bilden sich direkt die halogenwasserstoffsauren
Salze der 1-Alkyl-4-acylpiperazine. Die aus den letzteren erhältlichen Basen können
in der üblichen Weise, beispielsweise durch Einwirkung von Alkylhalogeniden in quaternäre
Salze verwandelt werden.
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Es ist auch möglich, erst nach Bildung der 1 -Alkyl-4-acylpiperazine
der angegebenen allgemeinen Formel eine Veränderung des Restes R1 vorzunehmen. So
kann man beispielsweise den Substituenten R1, falls dieser ein Chloratom darstellt,
durch Behandeln mit Wasser oder schwachen Alkalien in die Hydroxylgruppe bzw. durch
Behandeln mit Alkoholen in einen Alkoxyrest umwandeln oder durch Einwirkenlassen
von Natriummethylat zum Wasserstoffatom reduzieren.
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Das Verfahren soll an folgenden Beispielen erläutert werden.
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Beispiel 1 15 Teile Phenyl-p-tolylessigsäure wurden in 100 Volumteilen
absolutem Äther suspendiert und mit 16 Teilen Thionylchlorid sowie etwas Pyridin
versetzt. Nach 20 Stunden wurde Äther und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum
abdestilliert, das zurückbleibende Phenyl-p-tolylacetylchlorid in 200 Volumteilen
Benzol gelöst und langsam zu einer Lösung von 6,7 Teilen N-Methylpiperazin in 100
Teilen Benzol zugesetzt. Nach mehrstündigem Stehen wurde das Hydrochlorid des 1-Methyl-4-(phenyl-p-tolylacetyl)-piperazins
abgesaugt und aus einem Äthergemisch umkristallisiert. Die aus der wäßrigen Lösung
des Hydrochlorids mit Soda gefällte Base wurde ausgeäthert, der Äther verdampft,
der Rückstand in Aceton gelöst und 30 Minuten mit Methyljodid unter Rückfluß gekocht.
Das aus Aceton umkristallisierte Jodmethylat des 1-Methyl-4-(phenyl-p-tolylacety])-piperazins
schmilzt bei 231 bis 232"C unter Zersetzung.
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Beispiel 2 In analoger Weise wie im Beispiel 1 wurde zur Herstellung
von 1-Methyl4-(phenylmesitylacetyl)-piperazin verfahren, dessen Base bei 146 bis
1470 C schmilzt, während der Zersetzungspunkt des Hydrochlorids bei 241 bis 250"C,
der des Jodmethylats bei 279 bis 280"C liegt.
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Beispiel 3 3,8 Teile Phenyl-(2-acetoxyphenyl) -acetylchlorid wurden
in 20 Volumteilen Benzol gelöst und tropfenweise zur Lösung von 1,35 Teilen N-Methylpiperazin
in 20 Volumteilen Benzol gefügt. Das Hydrochlorid des 1-Methyl-
4-
(phenyl-2-acetoxyphenylacetyl) -piperazins schmilzt bei 216 bis 217,5"C und wurde
in 88°lo der theoretischen Ausbeute erhalten. Mit Sodalösung wurde aus dem Hydrochlorid
die Base hergestellt, diese ausgeäthert und in Ätherlösung mit Methyljodid unter
Rückfluß gekocht.
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Das Jodmethylat ist sehr hygroskopisch, enthält 3 Mol Kristallwasser
und wird aus einem Aceton-Methanol-Gemisch umkristallisiert.
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Das als Ausgangsstoff benötigte Phenyl-(2-acetoxyphenyl)- acetylchlorid
war auf folgendem Wege hergestellt worden: 5,6 Teile Phenyl-(2-hydroxyphenyl)-essigsäure
wurden in einer Lösung von 2,5 Teilen NaO H in 60 Teilen Wasser gelöst und unter
Kühlung auf 0SC mit einer Lösung von 3,82 Teilen Essigsäureanhydrid in 20 Volumteilen
Äther geschüttelt. Aus der wäßrigen Lösung konnte die Phenyl-(2-acetoxyphenyl)-essigsäure
mit Salzsäure gefällt und ausgeäthert werden. Nach dem Trocknen der Ätherlösung
mit Natriumsulfat wurden 7,5 Teile Thionylchlorid zugegeben und bis zur Beendigung
der Salzsäureentwicklung unter Rückfluß gekocht. Hierauf wurde im Vakuum eingedampft
und das ölige Phenyl-(2-acetoxyphenyl)-acetylchlorid bei einer Luftbadtemperatur
von 110 bis 115"C und 0,01 Torr destilliert. Die Ausbeute betrug 3,8 Teile oder
540/, der Theorie.
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Beispiel 4 10 Teile N-Methylpiperazin wurden in 100 Volumteilen Isobutanol
gelöst und mit 26 Teilen Diphenylchloressigsäurechlorid anteilweise unter Rühren
versetzt. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß kristallisierte beim Erkalten des
Reaktionsgemisches das Hydrochlorid des 1 -AIethyl-4- (diphenylchloracetyl) -piperazins
vom Zersetzungspunkt 230"C aus. Ausbeute: 7001o der Theorie.
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3,6 Teile dieses Salzes wurden in 30 Volumteilen absolutem Methanol
gelöst, mit 2 Äquivalenten einer 200i0igen methylalkoholischen Natriummethylatlösung
versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das von Natriumchlorid befreite Filtrat
wurde eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erzielt 1 -Methyl-4-
(dipheny]acetyl) -piperazin vom Schmelzpunkt 134 bis 135 C. Die gleiche Verbindung
kann durch Umsetzung von N-Methylpiperazin mit Diphenylacetylchlorid in Benzol über
das Hydrochlorid erhalten werden.
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1,2 Teile der Base wurden mit 10 Volumteilen Aceton und 0,3 Volumteilen
Äthyljodid 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt; das Jodäthylat des 1-Methyl-4-(diphenylacetyl)-piperazins
vom Schmelzpunkt 237 bis 238"C wurde in 40 °lo der theoretischen Ausbeute erhalten.
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Beispiel 5 Das im Beispiel 4 erhaltene Hydrochlorid des 1-Methyl-4-(diphenylchoracetyl)-piperazins
wurde mit wenig Wasser gekocht. Nach dem Erkalten der Lösung kristallisierte das
Hydrochlorid des 1-Methyl4-(diphenyloxyacetyl)-piperazins vom Zersetzungspunkt 2560
C aus. Durch Zugabe einer Sodalösung erhielt man hieraus die Base, die nach dem
Umkristallisieren aus Aceton bei 185"C schmilzt. 7,8 Teile der Base wurden in 500
Volumteilen Aceton gelöst und mit 2 Volumteilen Methyljodid 30 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Das Jodmethylat des t-Methyl-4-(diphenyloxyacety])-piperazins kristallisiert
in farblosen Nadeln vom Zersetzungspunkt 272 bis 2730 C.
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Ausbeute: 71 0/o der Theorie.
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Beispiel 6 8 Teile N-Methylpiperazin wurden in 100 Volumteilen n-Propanol
gelöst und portionsweise mit 21 Teilen Diphenylchloracetylchlorid versetzt. Nach
2 Stunden Rückflußkochen ließ man das Reaktionsgemisch erkalten,
trennte die abgeschiedenen
Kristalle ab und erhitzte sie mit 50 Teilen wasserfreiem n-Propanol. Der Vorgang
wurde so lange wiederholt, bis reines l-Methyl-4-(diphenyl-n-propoxyacetyl) -piperazinhydrochlorid
vom Zersetzungspunkt 240 bis 241"C erhalten wurde. Ausbeute: 550!o der Theorie.
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Beispiel 7 10 Teile N-Methylpiperazin in 300 Volumteilen Benzol wurden
langsam unter Rühren mit einer Lösung von 26,2 Teilen Diphenylenchloressigsäurechlorid
(= 9-Chlorfluorencarbonsäure-(9)-ch]orid) in 200 Volumteilen Benzol versetzt. Nach
mehrstündigem Stehen wurde das l-Methyl-4- (diphenylenchloracetyl)-piperazinhydrochlorid
abgesaugt, in kaltem Äthanol gelöst und mit Aceton gefällt.
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Zersetzungpunkt 208 bis 210"C. Ausbeute: 920/, der Theorie.
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Beispiel 8 8 Teile l-Methyl4-(diphenylenchloracetyl)-piperazinhydrochlorid
wurden in 50 Teilen Wasser gelöst und am Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der
Vorgang wurde nochmals wiederholt, das zurückbleibende Ö1 mit Aceton zur Kristallisation
gebracht und aus Alkohol umkristallisiert. Das Hydrochlorid des l-Methyl4-(diphenylenoxyacetyl)-piperazins
schmilzt bei 238"C. Ausbeute: 920;o der Theorie.
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Die zugehörige Base schmilzt bei 181 bis 181,5"C.
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7 Teile dieser Base wurden in Aceton gelöst und mit 3,3 Teilen Methyljodid
20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft
und der Rückstand aus absolutem Methanol umkristallisiert. Das Jodmethylat des l-Methyl-4-(diphenylenoxyacetyl)-piperazins
schmilzt bei 282 bis 283,5°C.
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Beispiel 9 4,3 Teile o,o'-Dichlordiphenylchloracetylchlorid, gelöst
in 20 Volumteilen Benzol, wurden zu einer Lösung von 1,3 Teilen N-Methylpiperazin
in 10 Volumteilen Äther gegeben. Nach 24 Stunden Stehen bei 3"C wurden 750;o der
Theorie an dem Hydrochlorid des l-Methyl4-(o,o'-dichlordiphenylchloracetyl)-piperazins
erhalten, das sich unscharf bei 160 bis 164"C zersetzte.
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Das als Ausgangsmaterial benötigte o,o'-Dichlordiphenylchloracetylchlorid
war wie folgt hergestellt worden: 6,85 Teile o,o'-Dichlorbenzilsäure wurden in 20
Volumteilen Chloroform suspendiert und mit 12 Teilen Phosphorpentachlorid unter
Eiskühlung und Rühren langsam versetzt. Nach lstündigem Stehen bei Zimmertemperatur
wurde bis zur Beendigung der Realtion unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde
im Vakuum eingedampft und der Rückstand bei einer Luftbadtemperatur von 125 bis
135"C und 0,02 Torr destilliert. Man erhält o,o'-Dichlordiphenylchloracetylchlorid
in einer Ausbeute von 72,2 01o der Theorie. Aus absolutem Äther Kristalle vom Schmelzpunkt
107 bis 108"C.
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Beispiel 10 1,1 Teile des im Beispiel 9 erhaltenen Hydrochlorids
wurden in 250 Teilen Wasser gelöst und in offener Schale am Wasserbad auf 20 Volumteile
eingedampft. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Aus der konzentrierten Lösung
wurde durch Zugabe von Sodalösung das l-Methyl-4-(o,o'-dichlordiphenyloxyacetyl)-piperazin
gefällt und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 116 bis 117"C. Ausbeute:
41,5°/o der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther
bei 264 bis 265,5°C.
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Das Jodmethylat erhält man durch Umsetzung der Base mit Methyljodid
in Äther und Umkristallisieren
aus absolutem Äthanol-Äther. Die
Verbindung enthält auch nach Trocknen bei 78"C und 9 Torr 1 Mol Wasser und zersetzt
sich zwischen 160 und 210"C.
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Beispiel 11 1,35 Teile N-Äthylpiperazin wurden in 30 Volumteilen
Benzol gelöst und mit einer Lösung von 3,15 Teilen Diphenylchloressigsäurechlorid
in 30 Volumteilen Benzol versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt,
in Wasser gelöst und mit gesättigter Sodalösung versetzt. Die gefällte Base des
1-Äthyl-4-(diphenyloxyacetyl)-piperazins wurde ausgeäthert, der Äther abdestil]iert
und gebildetes l-Äthyl-4-(diphenyloxyacetyl)-piperazin aus Petroläther umkristallisiert.
Schmelzpunkt 133 bis 1340 C. Ausbeute 30010 der Theorie. Durch Lösen der Base in
heißem Essigester und Zugabe von wenig konzentrierter Salzsäure wurde Hydrochlorid
gebildet, das beim Erkalten auskristallisierte und aus einer Alkohol-Essigester-Mischung
umkristallisiert wurde. F. 265"C (unter Zersetzung).
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Beispiel 12 0,8 Teile N-Äthylpiperazin wurden in 20 Volumteilen absolutem
Äthylalkohol gelöst, portionsweise mit 1,7 Teilen Diphenylchloressigsäurechlorid
versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisierten
farblose Nadeln des 1 -Äthyl-4- (diphenyläthoxyacetyl)-piperazin-hydrochlorids aus,
die nach mehrmaligem Umkristallisieren aus absolutem Äthylalkohol den Schmelzpunkt
208° C zeigten. Ausbeute: 16 0/o der Theorie.
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Beispiel 13 Bei langsamem Zusammenbringen der Lösungen von 2,4 Teilen
Diphenylchloressigsäurechlorid und 1,05 Teilen N-Äthylpiperazin in Benzol kristallisierte
das Hydrochlorid des 1 -Äthyl-4- (diphenylenchloracetyl) -piperazins in einer Ausbeute
von 81 0in der theoretischen aus.
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1,9 Teile dieser Verbindung wurden in 200 Volumteilen heißen Wassers
gelöst, am Wasserbad zur Trockne verdampft und der Vorgang mit 100 Volumteilen Wassers
wiederholt. Das aus der wäßrigen Lösung des Eindampfrückstandes mit Soda gefällte
l-Äthyl-4-(diphenylenoxyacetyl)-piperazin wurde mit Äther extrahiert und nach dem
Abdampfen des Äthers bei 0,003 Torr und einer Luftbadtemperatur von 155 bis 165"C
destilliert.
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Das ölige Destillat gab beim Umkristallisieren aus Äther Plättchen
vom Schmelzpunkt 141 bis 142,5°C.
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Ausbeute: 8001o der Theorie.
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Beispiel 14 1,5 Teile l-Äthyl-4-(diphenylenoxyacetyl)-piperazin wurden
in wenig Aceton gelöst und mit 1,32 Teilen Me-
thyljodid 5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 1,32 Teilen Methyljodid wurde das Gemisch im.Eisschrank
kristallisieren gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert.
Das N-Äthyl-N'-(diphenylenoxyacetyl)-piperazinjodmethylat, von welchem 1,0 Teile
erhalten wurden, zeigte den Schmelzpunkt 168"C.
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PATTSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen
l-Alkyl4-acylpiperazinen der allgemeinen Formel
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff, ein Chloratom,
eine Hydroxyl-oder niedrige Oxyalkylgruppe, R2 und R3 einen gegebenenfalls durch
ein Halogenatom, die Hydroxylgruppe oder durch niedrige Alkylgruppen substituierten
Phenylrest oder gemeinsam den Diphenylenrest darstellen, sowie deren Salze und quaternäre
Ammoniumverbindungen mit niedrigen Halogenalkylen, dadurch gekennzeichnet, daß man
R-Piperazine in an sich bekannter Weise mit Säurechloriden der allgemeinen Formel
wobei R, R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall,
daß R, ein Chloratom bedeutet, dieses entweder mit Wasser oder schwachen Alkalien
zur Hydroxylgruppe verseift oder durch Behandeln mit Alkoholen in einen Alkoxyrest
umwandelt oder durch Einwirkenlassen einer methanolischen Natriummethylatlösung
in ein Wasserstoffatom überführt und die jeweils erhaltenen Umsetzungsprodukte gegebenenfalls
in die Salze oder quaternären Ammoniumhalogenide niedriger Halogenalkyle überführt.