HU186483B - Process for preparing acid addition salts of derivatives of 3,4-di/acyloxy/-alfa-/methylamino-methyl/-benyl-alcohol - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás O-acil-helyettesitett katecholamin-származékok, azaz az (I) általános képletű 3,4-di(acil-oxi)-a-[(metiI-amino)-metil]-benzil-alkoholok savaddíeiós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R 1—6 szénatomos alkil-csoportot, előnyösen terc-butil-csoportot jelent, a savaddíeiós só előnyösen hidroklorid.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adrenergvégkészülék-izgató tulajdonságnak, ezért többek között alkalmasak a zöldhályog kezelésére. A fenti vegyületeknek a megfelelő 3,4-dihidroxi-vegyülethez, azaz az adrenalinhoz viszonyítva hosszabb a hatásidejük. Ez összhangban van azzal az irodalmi adattal, amely szerint az O-acilezés megvédi az adrenalint a szervezetben igen gyorsan bekövetkező — hatástalan vegyületekké való — oxidációtól.

A reakcióképes csoportok védelmétől eltekintve, az (I) általános képletű acil-vegyületek lúgos közegben nem stabilak, mivel az acil-oxi-csoportok hidrolízisét azonnal az oxidációs termékek képződése követi. Savas oldatban azonban a fenti vegyületek meglehetősen stabilak. A fenti okok miatt az (I) általános képletű aminokat nem lehet az aminok előállítására hagyományosan alkalmazott módszerekkel előállítani.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó irodalomban leírt eljárások szerint az orto-diacilezett katecholaminokat só formában alkohol-tipusú oldószerben, például metanolban vagy etanolban kezelik, igy az előbb említett kedvezőtlen jelenség nem érvényesül. A 3 809 714 és 4 035 405 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a fenti vegyületeket a (II) általános képletű — a képletben R jelentése a fenti —, ketoncsoportot tartalmazó vegyületek sósavas sójából állították elő, nagy nyomáson végbemenő katalitikus hidrogénezéssel, metanolban vagy etanolban, platina-oxid katalizátor jelenlétében. A terméket szokásos módon választották el, a katalizátort szűréssel eltávolították a reakcióelegyből, az oldószert elpárologtatták, és az (1) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerből kikristályosították.

Az 55 988 számú finn szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekből — a képletben R jelentése a fenti — állították elő redukcióval, vizes oldószerben végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel, aktívszenes palládium katalizátor alkalmazásával.

Ezek az ismert módszerek azonban nehézkesek, mivel a katalitikus redukciót nyomásálló edényekben kell kivitelezni. Ezenkívül mindig fennáll a katalitikus hidrogénezéssel járó öngyulladás veszélye is.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás lényege az, hogy a fent említett (II) általános képletű vegyületek savaddíeiós sóját nátrium- vagy kálium-bór-hidriddel sav oldószerben — előnyösen ecetsavban — redukáljuk, és az (I) általános képletű vegyületek savaddíeiós sóját a reakcióelegyből úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, a reakcióterméket valamely klórozott szénhidrogénnel extraháljuk, majd a kívánt savval — előnyösen hidrogén-kloriddal — kezeljük.

A találmány szerinti redukció normál körülmények között könnyen kivitelezhető, nem kell nyomásálló edényeket alkalmazni, így a katalitikus hidrogénezés hátrányait kiküszöböljük.

A redukálószer redukáló hatása az oldószertől függ, ezért fontos megfeleld oldószert választani. A jégecet nagyon előnyös oldószernek bizonyult.

A reakcióterméket egyszerűen úgy választjuk el, hogy 5 vizes oldatból klórozott szénhidrogénnel — például kloroformmal vagy metilén-kloriddal — extraháljuk. A termék annál jobban oldódik a klórozott szénhidrogénben, minél nagyobb az R-csoport térkitöltése.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületet, hogy a megfelelő (II) általános képletű amin sósavas sóját ecetsavban oldjuk, majd nátrium-bór-hidriddel kezeljük, 0—50 °C hőmérsékleten, 1—2 órán keresztül. A reakciót különösen előnyös szobahőmérsékleten vagy az alatt (0—25 °C-on) végrehajtani, az exoterm reakció miatt ekkor hűteni kell a reakcióelegyet.

A reakcióterméket úgy választjuk el, hogy a reakció20 elegyhez vizet adunk, majd extraháljuk, például kloroformmal. Az esetleg egyidejűleg extrahált ecetsavat például nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kimossuk, majd a kloroformos fázist híg sósavval kezeljük. A kloroform elpárologtatása után az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridját kapjuk, melyet megfelelő oldószerelegyből kristályosítunk.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket adrenolonból állíthatjuk elő, ismert módszerekkel, például a 3 809 714 és 4 035 405 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint.

A találmányt a következő példával kívánjuk megvilágítani.

1. példa

7,7 g (0,02 mól) dipivaloil-adrenalon-hidrokloridot szobahőmérsékleten 50 ml ecetsavban oldunk. A reak40 cióelegyhez keverés és hűtés közben fél óra alatt 2,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet jeges vizes fürdőben még egy órán át keverjük, majd óvatosan 150 ml vizet adunk az elegyhez. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszenei követjük,

12:3:1 arányú nitro-metán—izopropanol—95% ammónia elegyet alkalmazva.

A vizes oldatot 3 X 50 ml kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos oldatot 50 ml tömény nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml 2 n sósavval majd 50 ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot (7,0 g) aceton-hexán elegyből átkristályositjuk. A hozam 5,5 g (71%) dipivaloil-adrenalin-hidrokloríd, olvadáspontja 158,5—160 °C (irodalmi érték 159—160 °C), titrimetriás módszenei meghatározott tisztasága 99,9%.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   60 1. Eljárás az (I) általános képletű 3,4-di(acil-oxi)-a-[(metil-amino)-metil]-benzil-alkoholok — a képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — savaddíeiós sóinak előállítására egy (II) általános képletű — a képletben R jelentése a fenti —, ketoncsoportot tartalmazó

   65 megfelelő amin savaddíeiós sójának redukálásával, az-2186483 zal jellemezve, hogy a (11) általános képletü vegyület savaddíciós sóját nátrium- vagy kálium-bór-hidriddel savban — előnyösen ecetsavban — redukáljuk, a reakcióelegyet víz hozzáadása után valamely klórozott szénhidrogénnel extraháljuk, majd az extraktumot a kívánt savval kezelve elkülönítjük az (I) általános képletü vegyület savaddíciós sóját.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy klórozott szénhidrogénként? kloroformot vagy metilén-kloridot használunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosí5 tási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót jégecet oldószerben, 0—50 °C, előnyösen 0—25 IC hőmérsékleten végezzük.