CH651549A5

CH651549A5 - Verfahren zur herstellung von 5-chlorindol.

Info

Publication number: CH651549A5
Application number: CH5758/81A
Authority: CH
Inventors: Manfred Dr Maurer; Winfried Dr Orth; Werner Dr Fickert
Original assignee: Ruetgerswerke Ag
Priority date: 1980-09-19
Filing date: 1981-09-07
Publication date: 1985-09-30
Also published as: FR2490638B1; DE3035403C2; JPS5782367A; US4377699A; FR2490638A1; DE3035403A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezeiht sich auf die Herstellung von 5-Chlorindol aus Indolin auf neuem Weg über die io Zwischenprodukte 1-Acylindolin, l-Acyl-5-chlorindolin und 5-Chlorindolin.

5-Chlorindol ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Wirkstoffen mit antidepressiven, antipar-kinson'schen und antiemetischen Eigenschaften (vgl. DE-OS i5 26 18 152, DE-OS 27 19 294 und DE-OS 27 38 646). Ausserdem ist es Ausgangsprodukt für die Herstellung von 5-Chlortryptamin, das seinerseits zu Synthesen für Tranquilli-zer und blutdrucksenkende Mittel verwendet wird (vgl. USP 4 005 206 und DE-PS 1 143 823). Die Zwischenprodukte 5-20 Chlorindolin und l-Acyl-5-chlorindolin stellen ihrerseits wertvolle Ausgangssubstanzen zur Herstellung von Arzneimitteln dar. l-Acetyl-5-chlorindolin selbst zeigt phytotoxi-sche Aktivität (vgl. Mazza et al., Farmaco, Ed. Sci. 1977, 52(1), S. 54). Eine Direktsynthese von 5-Chlorindol über die 25 eingangs genannten Zwischenstufen ist bisher nicht bekannt geworden.

Es ist bekannt, Indolin und benzolringsubstituierte Indoline durch Erhitzen entsprechend substituierter 2-(o-Amino-aryl)-äthanole auf 250 °C herzustellen (vgl. Japan. Anm. 77 so 108 969 (1977), C. A. 88 (1978), 136451x). Es ist weiterhin bekannt, durch Ringschlussreaktionen über Arinzwischen-stufen zu Indolinderivaten zu gelangen (vgl. R. Huisgen et al., Chem. Ber. 93,1496-1506 (1960). Ferner ist bekannt, das 5-Chlorindolin aus Indolin über mehrere Stufen herzustel-35 Ien, indem man das N-acetylierte Indolin in 5-Stellung nitriert, die Nitroverbindung zur Aminoverbindung reduziert und die Aminogruppe nach Sandmeyer gegen Chlor austauscht. Schliesslich wird die Acetylgruppe durch Verseifung abgespalten. Die Gesamtausbeute beträgt lediglich 35% d. 40 Th. (vgl. dazu R. Ikan et al., Israel. J. Chem. 2(2), 37-42 (1964)).

Es ist weiterhin bekannt, 5-Brom-l-acetylindolin durch Direktbromierung von 1-Acetylindolin ein Eisessig und anschliessend durch Verseifung 5-Bromindolin zu gewinnen. 45 Die Ausbeute beträgt 85% d. Th. (vgl. W. G. Gali et al., J. Org. Chem. 20,1538 (1955)). Überträgt man diese Reaktion auf die Chlorierung des 1-Acetylindolins, so fällt die Ausbeute an 5-Chlor-l-acetylindolin drastisch auf ca. 45% d. Th. Dieses Ergebnis ist nicht überraschend in Kenntnis fol-50 gender Literaturstellen. J. Thesing et al., Chem. Ber. 95, 2205 (1962), DE-PS 1 123 668, Brit. P 919 864 und The Che-mistry of Heterocyclic Compounds 25, Indoles Part II, Wi-ley Interscience, New York, London, Sidney, Toronto 1972, S. 129. Nach dieser Literatur werden N-acylierte indolin-2-55 sulfonsaure Salze z.B. in Eisessig mit Chlor, Chlorwasser oder Alkalihypochloriten umgesetzt. Dabei entsteht in mäs-siger Ausbeute ein Gemisch verschieden stark chlorierter Produkte, unter denen sich auch die 5- und 7-Chlorverbin-dung nachweisen Hess. Diese Schwierigkeiten werden nach 60 einer japanischen Patentanmeldung umgangen, indem 1-Acetylindolin in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Chlorsuccin-imid umgesetzt wird (vgl. Japan. P 69 27 967 (1969)).

Alle diese Verfahren sind für die Herstellung von 5-Chlor-1-acylindolinen bzw. des 5-Chlorindolins durch Verseifen 65 des Acylrestes in technischen Mengen unbefriedigend. Dies liegt einerseits an den zum grössten Teil schlechten Ausbeuten und an den teilweise recht teuren Einsatzchemikalien, z. B. N-Chlorsuccinimid.

Es ist bekannt, 5-Chlorindol durch Dehydrierung von 5-Chlor-indolin mittels Chloranil herzustellen (R. Ikan et al., Israel. J. of Chemistry 2 (1964), 37-42 und A.P. Terent'ev et al, Proc. Acad. Sci. USSR 118(2), (1958), 49-52). Wegen des hohen Chloranilpreises ist dieses Verfahren für technische Synthesen unwirtschaftlich. Diesen Nachteil suchten andere Autoren mit teilweisem Erfolg dadurch zu umgehen, dass sie Indolin oder dessen Derivate in Gegenwart von Palladium, Platin oder Raney-Nickel, zum Teil in Gegenwart von Was-serstoffaeeeptoren auf höhere Temperatur erhitzten. So lässt sich z. B. Indolin in Gegenwart von feinverteiltem Palladium zwischen 100 und 150 °C in Aromaten mit guter Ausbeute zu Indol dehydrieren. Dabei entweicht der Wasserstoff (vgl. FR-PS 1 576 807, C.A. 72 (1970), 121360n, DE-OS 17 70 977, A.R. Bader et al., J. Amer. Chem. Soc. 83, (1961), 3319). Beim Arbeiten in Mesitylen unter Rückfluss gewinnt man mit Hilfe von Pd/C aus 5-Methoxyindolin in 90%iger Ausbeute 5-Methoxyindol (vgl. R. Hunt et al., J. Chem. Soc. (C) 1966, 344-45).

Es ist weiterhin bekannt, 4-Chlorindolin in 52%iger und 6-Chlorindolin in 73%iger Ausbeute durch Behandeln mit Pd/C in siedenden Aromaten in 4- bzw. 6-Chlorindol umzuwandeln (vgl. J. Bakke, Acta chem. Scand. B 28 (1974), No. 1,134). Überträgt man diese bisher beschriebenen Verfahren auf die Umwandlung von 5-Chlorindolin in 5-Chlorindol, dann versagen sie alle. Es wird nicht nur Wasserstoff, sondern auch Chlor abgespalten und man erhält unter Verharzung Undefinierte nicht destillierbare Rückstände. Man hat auch bereits Indolin in Aromaten mit Hilfe von Nitroverbindungen, wie z.B. Nitrobenzol, in Gegenwart von Edelmetallsalzen, wie z.B. Rhodium-, Palladium- oder Rutheniumhalo-geniden bei Temperaturen um 100 °C in Indol umgewandelt, dabei entsteht Wasser und die der eingesetzten Nitroverbindung entsprechende Aminoverbindung (J. Org. Chem. 42 (3), (1977), 431; Chemistry Letters 1976, 655-56). Aber auch diese Edelmetallsalze können in verschiedenen starkem Masse aus Halogenverbindungen den Substituenten abspalten. Basen, wie sie während der Reaktion entstehen, verstärken den Effekt noch (Chemistry Letters 1974, 855—56). Ein weiterer wesentlicher Gesichtspunkt spricht gegen den Einsatz von Edelmetallsalzen: die Löslichkeit der Edelmetallsalze macht die Wiederverwendung oder Regenerierung schwierig und kompliziert.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine neue technisch und wirtschaftlich gleichermas-sen vorteilhaftere Synthese von 5-Chlorindol aus Indolin mit hoher Ausbeute zu entwickeln, die nur über wenige, ihrerseits gewerblich verwertbare Zwischenprodukte führt. Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemässe Verfahren gemäss den Ansprüchen gelöst.

Ausgehend von Indolin, das in einem gegen Chlor inerten Lösungsmittel vorzugsweise zwischen 0 und 60 °C im bevorzugten Molverhältnis Indolin: Acylierungsmittel = 1:1-1,5 mit Acylhalogeniden oder Säureanhydriden aeyliert und anschliessend unmittelbar im entstandenen Gemisch in Gegenwart von Wasser und basisch wirkenden Stoffen im bevorzugten Molverhältnis Indolin:Chlor = 1:1-1,2 chloriert wird, erhält man das gebildete 5-Chlor-l-acylindolin, das nach Entfernen des inerten Lösungsmittels durch Umlösen aus einem niederen Alkohol rein erhalten werden kann. Dies ist nach dem Stand der Technik überraschend. Als inerte Lösungsmittel werden vornehmlich Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder vorzugsweise Chloroform verwendet. Als basisch wirkende Stoffe kommen Alkali- und Erdalkaliacetate (z.B. Natrium-oder Calciumacetat), Alkalihydroxide (z.B. Ätznatron oder Ätzkali), Erdalkalioxide oder -hydroxide (z. B. Magnesiumoxid oder Calciumhydroxid), Alkali- und Erdalkalicarbona-

3 651549

te (z. B. Soda oder Calciumcarbonat), Alkali- und Erdalkali-bicarbonate (z.B. Natriumbicarbonat) sowie Magnesiumhydroxidcarbonat in Frage. Die Menge der eingesetzten basischen Stoffe ist abhängig vom Acylierungsmittel. Bei der s Verwendung von Säureanhydrid als Acylierungsmittel müssen mindestens 1 Äquivalent Base, bei der Verwendung von Acylhalogenid mindestens 2 Äquivalente Base für die Summe aus 1 Äquivalent Acylierungs- und 1 Äquivalent Chlorierungsmittel eingesetzt werden. Die Äquivalenzverhältnisse io von Indolin:Säureanhydrid:basischem Stoff:Chlor sind vorzugsweise 1:1,1:1,1:1,1. Die Äquivalenzverhältnisse von Indolin: Acylhalogenid: basischem Stoff: Chlor sind vorzugsweise 1:1,1:2,2:1,1. Die Anteile des Acylierungsmittels und der basischen Zusätze können auch erhöht werden, jedoch 15 bringt dies keine Vorteile mehr. Eine Erhöhung der Chlormenge ist eher schädlich und führt zu Ausbeuteverlusten.

Die Menge des inerten Lösungsmittels wird zweckmässigerweise so bemessen, dass insgesamt ein gut rührbares Gemisch entsteht, was allgemein der Fall ist, wenn man 250 ml 20 Halogenkohlenwasserstoff je Mol Indolin verwendet. Der Einsatz grösserer Mengen Lösungsmittel schadet nicht,

bringt aber auch keine Vorteile. Die basischen Zusatzstoffe und Wasser entfalten ihre Wirkung erst deutlich bei gemeinsamer Anwesenheit, dabei kann die Wassermenge in einem 25 weiten Bereich schwanken, jedoch werden vorzugsweise 50-100 ml Wasser je Äquivalent basischen Stoffes eingesetzt. Grössere Wasserzusätze bringen keine Vorteile. Bei Abwesenheit von Wasser fallt die Ausbeute um fast 20%.

Die Reaktionstemperatur bei der Acylierung und Chlo-30 rierung wird zwischen 0 und 60 °C, vorzugsweise im Bereich von 20- 30 °C gewählt. Nach Abtrennung der wässrigen Phase erfolgt die Isolierung des entstandenen 5-Chlor-l-acylindolins durch destillative Abtrennung des Lösungsmittels und Umlösen des Rückstandes aus einem niederen Alko-35 hol z.B. Äthanol, Isopropanol oder sec.-Butanol. Dabei verwendet man 150-400 ml Alkohol, vorzugsweise Isopropanol je Mol eingesetzten Indolins. Die Ausbeute liegt zwischen 76 und 85% d. Th.

Die Überführung der 5-Chlor-l-acylindoline in 5-Chlor-40 indolin kann in bekannter Weise durch saure oder alkalische Verseifung erfolgen (vgl. R. Ikan et al., Israel J. Chem. 2 (2), 37-42 (1964), Japan. P 69 27 967). Die Überführung in 5-Chlorindolin erfolgt in an sich bekannter Weise durch saure (z.B. mit Salzsäure) oder vorzugsweise alkalische Verseifung 45 der alkoholischen, vorzugsweise isopropanolischen Lösung von 5-Chlor-l-acylindolin. Dabei beträgt der Überschuss an Lauge, vorzugsweise Natronlauge, 100%. Nach Abdestilla-tion des Alkohols, Aufarbeitung des Rückstandes mit Wasser und Chloroform und Abdestillieren des Chloroforms so wird das erhaltene rohe 5-Chlorindolin durch Destillation, bevorzugt im Vakuum, rein gewonnen. Die Ausbeute liegt bei 76-80% d. Th., bezogen auf Indolin.

Die Gewinnung von 5-Chlorindol aus dem 5-Chlorindo-lin geschieht in der Weise, dass 5-Chlorindolin in Gegenwart 55 von feinverteiltem metallischem Ruthenium, gegebenenfalls auf Trägersubstanzen in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter Wasserauskreisung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

60

*2

65

worin Rj = H, OH, CH3, C2H5, OCH3, R2 = N02 und R3 = H oder N02 ist, bei Temperaturen zwischen 100 und 180 C, bevorzugt zwischen 130 und 150 °C umgesetzt und in

651 549

4

937

3000

an sich bekannter Weise aufgearbeitet wird. Trotz des während der Reaktion aus den Nitroverbindungen entstehenden Amine wird die Chlorabspaltung aus dem Heterocyclus durch das anwesende metallische Ruthenium nicht katalysiert. Das ist überraschend. Als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel kommen Aromaten wie Toluol, Xylol und Mesitylen, Halogenaromaten, z.B. Chlorbenzol, Aliphaten-/ Aromatengemische wie z.B. Testbenzin und Äther, wie z.B.

Anisol oder Dibutyläther bzw. deren Gemische in Frage. Die Reaktion läuft ab 100-110 °C mit ausreichender Geschwin- io digkeit ab und erreicht das Maximum bei 130-160 °C. Als Katalysatoren kann man metallisches pulverförmiges Ruthenium oder die allgemein gebräuchlichen Kombinationen des Metalles mit einem Trägermaterial wie z.B. Kohle, A1203,

Kieselgel oder Bariumsulfat verwenden, wobei der Metallan- 15 1890 2400 teil üblicherweise 5 Gew.-% beträgt; höhere Konzentrationen (z. B. 10%) sind ebenfalls anwendbar, bringen aber keinen Vorteil, sie wirken lediglich reaktionsverkürzend. Besonders günstig hat sich die Verwendung von 7,5-10 g des handelsüblichen 5%igen Trägerkatalysators je Mol 5-Chlorin- 20 dolin erwiesen. Im Bereich von 130-160 °C läuft die Reaktion genügend schnell ab. Der Katalysator wird auf einfache Weise durch Filtration abgetrennt und der Regenerierung zugeführt. Unter Berücksichtigung von Reaktionsführung,

Aufarbeitung und Volumenausbeute hat sich eine Menge 25 von 250 ml Lösungsmittel je Mol 5-Chlorindolin als vorteilhaft erwiesen. Für die Umwandlung in 5-Chlorindol genügt es, bis zu 5% Überschuss der nach der Theorie notwendigen 3620 4600 Oxidationsmittelmenge (z.B. Nitrobenzol) einzusetzen.

Grössere Mengen schaden zwar nicht, bringen aber auch 30 keine Vorteile. Die Abwesenheit einer Nitroverbindung als Wasserstoffacceptor führt zu einem langsameren Reaktionsablauf und in beträchtlichem Masse zur Chlorabspaltung unter Bildung unerwünschten Indols.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsge-mässe Verfahren.

1180 1500

1472 962 18,4

35

Beispiele

I. Herstellung von 5-Chlorindolin über l-Acyl-5-chlorindolin 40 Beispiel 1

ml

Mol

45

1428 1480 12

4470 3000

1350 1250 13,2

600

702

6,6

Indolin und

Chloroform

(oder das gleiche Volumen Äthylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff), werden unter Rühren bei 20-30 °C (Aussen-kühlung mit Wasser) mit

Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Dann gibt man

Wasser und anschliessend portionsweise unter Kohlendioxidentwicklung

Soda zu. Unter gutem Rühren und äusserer Wasserkühlung werden innerhalb von 7 V2 Stunden

50

55

60

65

13,2 Chlor eingeleitet. Dabei soll die Gemischtemperatur 30 °C nicht übersteigen. Man rührt lA Stunde nach, gibt

Wasser zu, rührt 15 Min. und trennt die Phasen. Die organische wird destillativ vom Lösungsmittel befreit, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 130 °C Badtemperatur. Bei 70-75 °C fügt man zum Rückstand

Isopropanol1,

heizt unter Rühren auf, bis alles gelöst ist und lässt dann auf Raumtemperatur kommen. Nach einstündigem Rühren bei 20-25 °C saugt man vom ausgefallenen Niederschlag ab (5-Chlor-l-acetylindolin, Schmp. 115-116 °C) und wäscht mit

Isopropanol1.

Der alkoholfeuchte Filterkuchen wird mit

Isopropanol1

Übergossen und unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dazu tropft man

50-proz. Natronlauge und rührt noch 12 Stdn. unter Rückfluss, wobei sich ein Teil des gebildeten Natriumacetates fest abscheidet. Nun wird der Alkohol weitgehend abdestilliert und beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt. Der Rückstand wird mit

4500 Wasser und

2250 1500 Chloroform versetzt und gut durchgerührt. Nach Trennung der Phasen wird die organische destillativ vom Chloroform befreit (wiederverwendbar beim nächsten Ansatz), zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 120 °C Badtemperatur. Den Rückstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum und sammelt die Fraktion von 148-152 °C bei 19 mbar.

Ausbeute: 1400-1475 g = 76-80% d.Th., bezogen auf Indolin.

Theorie: 1843 g.

Man erhält eine wasserhelle Flüssigkeit, die sich nach einiger Zeit unter Licht- und Lufteinwirkung braun verfärbt.

1 Anstelle dieses Alkohols kann auch Äthanol oder sec.-Butanol verwendet werden.

5

651 549

Folgende Beispiele werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 durchgeführt, jedoch mit den in der Tabelle angegebenen Stoffen, Mengen und Temperaturen:

Nr.

Basischer Stoff

Acylierungs- und

Ausbeute an

Chlorierungs-

5-Chlorindo

temp. (°C)

lin (% d.Th.]

2

Natriumacetat. 3H20

25

76-80

13,2 Mol = 1800 g

3

Calciumacetat

35

75-77

6,6 Mol = 1050 g

4

Ätznatron

40

74-76

13,2 Mol = 528 g

5

Ätzkali

25

76-80

13,2 Mol = 741 g

6

Magnesiumoxid

25

76-78

6,6 Mol = 266 g

7

Calciumhydroxid

30

75-78

6,6 Mol = 490 g

8

Calciumoxid

25

76-78

6,6 Mol = 370 g

9

Natrimcarbonat

60

70-73

6,6 Mol = 702 g

10

Calciumcarbonat

30

75-77

6,6 Mol = 660 g

11

Natriumbicarbonat

5

74-77

13,2 Mol = 1110 g

12

Kaliumbicarbonat

0

74-77

13,2 Mol = 1320 g

13

Magnesiumhydroxidcar-

25

74-77

bonat = 4MgCO)3 •

Mg(OH)2 • 4H20 MG: 467,7 = 10 Äquiv.

13,2 Äquiv. = 608 g

Beispiel 14

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 16 Mol = 1636 g Essigsäureanhydrid und 851 g = 8 Mol Soda in 730 ml Wasser.

Ausbeute: 1420 g = 77% 5-Chlorindolin

Beispiel 15

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, gibt 8 Mol = 851 g Soda in 730 ml Wasser zu und leitet 16 Mol = 1136 g Chlor ein.

Ausbeute: 1180 g = 64% d. Th. 5-Chlorindolin

Beispiel 16

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, gibt 702 g (6,6 Mol) Soda zu, aber kein Wasser.

Ausbeute: 1106 g = 60% d. Th. 5-Chlorindolin

Beispiel 17

Man arbeitet wie in Beispiel 1, gibt aber vor der Sodazugabe 1500 ml Wasser zu.

Ausbeute: 1410 g = 76,5% d. Th. 5-Chlorindolin

Beispiel 18

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, gibt aber nur 600 ml Wasser und keine Base zu.

Ausbeute: 1106 g = 60% d. Th. 5-Chlorindolin

Beispiel 19

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ohne Wasser- und Basenzugabe.

Ausbeute: 980,5 g = 53,2% d. Th. 5-Chlorindolin

Beispiel 20

714 g = 740 ml (6 Mol) Indolin und 1500 ml (2235 g) Chloroform werden unter Rühren in Gegenwart von 528 g (6,6 Mol) 50-proz. Natronlauge zwischen 20 und 30 °C mit 5 928 g (6,6 Mol) Benzoylchlorid versetzt und eine Stunde nachgerührt. Dann gibt man 300 ml Wasser und 351 g (3,3 Mol) Soda zu. Unter gutem Rühren und äusserer Wasserkühlung werden innerhalb von 5 1/2 Stdn. 468,5 g (6,6 Mol) Chlor eingeleitet. Dabei soll die Gemischtempera-lo tur 30 DC nicht übersteigen. Man rührt Vi Stde. nach, gibt 1500 ml Wasser zu, rührt 15 Min. und trennt die Phasen. Die organische wird destillativ vom Lösungsmittel befreit, zuletzt in Wasserstrahlvakuum bei 130 °C Badtemperatur. Der Rückstand wird in 1200 ml Isopropanol (945 g) aufgenom-i5 men. Man heizt unter Rühren auf, bis sich alles gelöst hat und lässt dann auf Raumtemperatur kommen. Nach einstündigem Rühren bei 20-25 °C saugt man vom ausgefallenen 5-Chlor-l-benzoylindolin (Schmp. 135-136 °C) ab und wäscht mit 750 ml Isopropanol. Der alkoholfeuchte Filter-20 kuchen wird mit 2300 ml sec.-Butanol Übergossen und unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dazu tropft man 736 g (481 ml) (9,2 Mol) 50-proz. Natronlauge und rührt noch 12 Stdn. am Rückfluss. Nun wird der Alkohol weitgehend abdestilliert und beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt. Der 25 Rückstand wird in 3000 ml Wasser und 750 ml (1125 g) Chloroform aufgenommen und gut durchgerührt. Nach Trennung der Phasen wird die organische destillativ vom Chloroform befreit (wiederverwendbar beim nächsten Ansatz), zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 120-130 °C Bad-30 temperato. Den Rückstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum und sammelt die Fraktion von 148-152 °C bei 19 mbar.

Ausbeute: 700 g = 76% d. Th., bezogen auf Indolin.

Theorie: 921,6 g

35 Beispiel 21

Man arbeitet unter Berücksichtigung der neuen Mengenverhältnisse wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber als Acylierungsmittel 6,6 Mol = 860 g = 852 ml Propionsäu-40 reanhydrid. Ausgehend von 6 Mol Indolin erhält man 710 g = 77% d. Th. 5-Chlorindolin.

Theorie: 921,6 g

Beispiel 22

Man arbeitet wie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet 45 anstelle von Benzoylchlorid jedoch 899,5 g (6,6 Mol) Hexansäurechlorid.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 738 g = 80% d. Th.

Theorie: 921,6 g so Beispiel 23

Man arbeitet wie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 1020 g (6,6 Mol) Phe-nylacetylchlorid.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 728 g = 79% d. Th. 55 Theorie: 921,6 g

Beispiel 24

Man arbeitet wie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 518 g (6,6 Mol) Ace-tylchlorid oder 812 g (6,6 Mol) Acetylbromid. 60 Ausbeute an 5-Chlorindolin: 719 g = 78% d. Th.

Theorie: 921,6 g

Beispiel 25

Man arbeitet nach den Angaben des Beispieles 20, ver-65 wendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 610,5 g (6,6 Mol) Propionsäurechlorid.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 700 g = 76% d. Th.

Theorie: 921,6 g

651 549

6

gegebenen Mengen, Katalysatoren, Oxidations- und Lösungsmittel:

Beispiel 26

Ausgehend von 6 Mol Indolin arbeitet man wie unter Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 1020 g (6,6 Mol) Cyclohexandicarbonsäure-(l,2)-anhydrid.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 705 g = 76,5% d. Th.

Theorie: 921,6 g

Beispiel 27

Ausgehend von 6 Mol Indolin und unter Verwendung von 978 g (6,6 Mol) Phthalsäureanhydrid arbeitet man analog der Beschreibung des Beispieles 1.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 709 g = 77% d. Th.

Theorie: 921,6 g

Beispiel 28

Ausgehend von 6 Mol Indolin und unter Verwendung von 660,5 g (6,6 Mol) Bernsteinsäureanhydrid arbeitet man analog der Beschreibung des Beispieles 1.

Ausbeute an 5-Chlorindolin 737 g = 80% d. Th.

Theorie: 921,6 g

1. Vergleichsbeispiel Analogieversuch nach W.G. Gali et al., J. Org. Chem. 20 (1955), 1541 (N-Acetyl-5-bromindolin; 85% d. Th.

Ausbeute)

Zu einem Gemisch aus 161 g (1 Mol) I-Acetylindolin in 1050 ml Eisessig wurden unter Rühren bei 20-30 °C 74,5 g (1,05 Mol) Chlor eingeleitet. Es wurde 1/4 Stde. nachgerührt und unter Rühren in 8500 ml Wasser eingetragen. Nach 30 Min. wurde abgesaugt, nachdem zuvor durch Natriumbi-sulfitzugabe überschüssiges Chlor vernichtet worden war. Das Produkt wurde in 250 ml Isopropanol, heiss gelöst, kaltgerührt, abgesaugt, mit 250 ml Isopropanol gewaschen und unter Berücksichtigung der Mengenverhältnisse analog Beispiel 1 verseift und aufgearbeitet.

Ausbeute: 70 g = 45% d. Th. 5-Chlorindolin

Theorie: 153,61 g.

5 Nr. Lösungs- Oxidationsmittel Katalysator Ausbeute

mittel

an5-

Chlor-

indol(%)

30

Xylol

2-Nitroanisol

Ru/C(5%)

85

31

Xylol

4-Nitrophenol

Ru/C (5%)

79

32

Xylol

4-Nitrotoluol

Ru/C (5%)

87

33

Xylol

1,3-Dinitrobenzol

Ru/C (5%)

81

34

Xylol

2,4-Dinitrotoluol

Ru/C (5%)

80

35

Xylol

Nitrobenzol

Ru/Al203

88

36

Xylol

Nitrobenzol

\? /0)

Ru/BaS04

90

(5%)

37

Xylol

Nitrobenzol

Ru (Pulver)

85

38

Xylol

Nitrobenzol

Ru/C (10%)

871

39

Xylol

Nitrobenzol

Ru/C (5%)

902

40

Xylol

Nitrobenzol

Ru/C (5%)

703

41

Xylol

Nitrobenzol

Ru/C (5%)

834

42

Xylol

Nitrobenzol

(20% Überschuss)

Ru/C (5%)

87

43

Chlor

benzol

Nitrobenzol

Ru/C (5%)

90

44

Dibutyl-

äther

Nitrobenzol

Ru/C (5%)

84

44

Mesitylen

Nitrobenzol

Ru/C (5%)

86

46

Testbenzin

Nitrobenzol

Ru/C (5%)

86

47

Anisol

Nitrobenzol

Ru/C (5%)

87

48

Toluol

Nitrobenzol

Ru/C(5%)

79s

49

Xylol

Nitrobenzol

äquiv. Menge

Ru/C (5%)

84,5

50

Xylol

Nitrobenzol

20% Überschuss

Ru/C (5%)

88

1 Verkürzung der Reaktionszeit um ~10% 40 2 VerkürzungderReaktionszeitum ~ 10% und doppelte Katalysatormenge wie 1

3 Halbe Katalysatormenge wie 1

4 % der Katalysatormenge wie 1

5 Verlängerung der Reaktionszeit um ~50% nötig.

45

2. Vergleichsbeispiel mit Pd/C (5%) 153,6 g Chlorindolin, 15 g Pd/C (5%) und 500 ml Xylol werden bis zum Ende der Gasentwicklung unter Rückfluss gerührt. Nach Abtrennen des Katalysators, Verdampfen des

II. Herstellung von 5-Chlorindol aus 5-Chlorindolin Beispiel 29

2000 ml Xylol, 60 g Ru/C-Katalysator (5%), 1228 g (8 Mol) 5-Chlorindolin (96%) und 344 g (2,79 Mol) Nitroben-zol (5% Überschuss) werden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und dabei ~96 ml Wasser ausgekreist, was ungefähr 6-7 Stdn. dauert. Die Sumpftemperatur steigt während der Reaktion auf 148-150 °C. Man kühlt auf Raumtemperatur und saugt vom Katalysator ab, den man mit 300 ml Xylol wäscht. Die organische Phase wird zur Entfernung entstandenen Anilins 3 x 10 Min. mit je 800 ml verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 400 ml konz. Salzsäure und 2000 ml Wasser) ausgerührt. Man trocknet die organische Phase mit 150-200 g Pottasche, entfernt das Trockenmittel und destilliert das Xylol ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 140 °C. Es wird beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt. Den Rückstand destilliert man an einer kleinen Kolonne an der Ölpumpe.

1. Kp= 100-105°C/0,04mbar: ~70g = ~6%d.Th.

2. Kp = 105-110 °C/0,04 mbar: 990-1048 g = 85-90% d.Th.

Theorie: 1164g Schmp. : 70-72 °C

3. Rückstand : ~75g= ~ 6,4% d.Th.

Das flüssige Produkt der Fraktion 2 wird in Wannen gegossen und nach dem Erstarren zu einem weissen bis beigen Pulver gemahlen.

Folgende Versuche wurden analog Beispiel 1 durchgeführt, jedoch unter Berücksichtigung der in der Tabelle anso Lösungsmittels erhält man einen dunklen, zähen undestillier-baren Rückstand, der jedoch acetonlöslich ist.

3. Vergleichsbeispiel mit Pd/C (5%)

Man arbeitet wie in Beispiel 29 beschrieben, verwendet 55 als Katalysator jedoch Pd/C (5%). Bei der Aufarbeitung erhält man in ca. 25-proz. Ausbeute ein Destillat mit dem Kp: 91-110 °C/0,04 mbar, das nur ca. 70-proz. 5-Chlorindol enthält. Der Rest des Ansatzes ist ein übelriechendes, acetonlös-liches, undestillierbares Harz.

60

4. Vergleichsbeispiel mit Rh/C (5%)

Man arbeitet wie in Beispiel 29 beschrieben, verwendet als Katalysator jedoch Rh/C (5%). Bei der Aufarbeitung erhält man als 2. Fraktion ein Destillat mit dem Kp:

65 88-105 °C/0,04 mbar in einer Ausbeute von ~ 80-83% d. Th., das aber nur 65-68% 5-Chlorindol enthält, der Rest ist Indol. Es tritt also in erheblichem Ausmass Halogenabspaltung ein.

5. Vergleichsbeispiel mit Ru/C (5%),

aber ohne Nitroverbindung als Wasserstoffacceptor 307,2 g (2 Mol) 5-Chlorindolin (96%), 500 ml Xylol und 15 g Ruthenium/Kohle-Katalysator (5 % -ig) wurden unter Rühren 7 Std. zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat mit 800 ml verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 130 ml konz. Salzsäure und 670 ml Wasser) in je 3 gleichen Portionen ausgerührt, mit Pottasche getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand an der Ölpumpe destilliert.

651 549

1. Kp: 92-98 °C/0,03 mbar = 146 g Schmp.: 57-60 °C

Laut Gaschromatogramm setzte sich die Fraktion aus 35% Indol und 65% 5-Chlorindol zusammen..

2. Rückstand: 12 g = 4% d. Th.

Aus dem Säureextrakt Hessen sich durch AlkaHsieren noch 132 g 5-Chlorindolin = 42,8% des eingesetzten zurückgewinnen.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

Claims

651 549

1:1,5 und die von Indolin:Chlor 1:1,2 betragen.

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol, dadurch gekennzeichnet, dass man Indolin in einem gegen Chlor inerten organischen Lösungsmittel mit Acylhalogeniden oder Säureanhydriden zum 1-Acylindolin acyliert und unmittelbar anschliessend im entstandenen Gemisch in Gegenwart von Wasser und basisch wirkenden Stoffen die Umsetzung mit Chlor zum l-Acyl-5-Chlorindolin vornimmt, aus dem der Acylrest abgespalten und 5-Chlorindolin isoliert wird, das anschliessend in Gegenwart von feinverteiltem, metallischem Ruthenium in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln mit aromatischen Nitroverbindungen in der Hitze umgesetzt wird, worauf das entstandene 5-Chlorindol aus der organischen Phase nach Abtrennung der aromatischen Aminoverbindung isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierungs- und die unmittelbar sich anschliessende Chlorierungsreaktion bei 0-60 °C in Halogenkohlenwasserstoffen, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform durchgeführt wird.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die molaren Verhältnisse Indolin :Acylierungsmittel

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass als basische Stoffe Alkali- oder Erdalkali-hydroxide, -acetate, -carbonate, -bicarbonate, Erdalkalioxide oder Magnesiumhydroxidcarbonat sowie deren Gemische in mindestens der dem als Acylierungsmittel verwendeten Säureanhydrid entsprechenden äquivalenten Menge verwendet werden.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass als basische Stoffe Alkali- oder Erdalkali-hydroxide, -acetate, -carbonate, -bicarbonate, Erdalkalioxi-de oder Magnesiumhydroxidcarbonat sowie deren Gemische in mindestens der Menge verwendet werden, die der Summe des als Acylierungsmittel verwendeten Acylhalogenids und des Chlorierungsmittels äquivalent ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorierungsreaktion in Gegenwart von 50-100 ml Wasser je Äquivalent des eingesetzten basischen Stoffs durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Gewinnung von 5-Chlorindol das zuvor isolierte 5-Chlorindolin in Gegenwart von feinverteiltem metallischem Ruthenium, gegebenenfalls auf Trägermaterial, in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter Wasserauskreisung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Rj = H, OH, CH3, C2H5, OCH3, R = N02 und R3 = H oder N02 ist, bei Temperaturen zwischen 100 und 180 °C umgesetzt und zu 5-Chlorindol aufgearbeitet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysatoren 5-10%ige Rutheniumträgerkatalysatoren zum Einsatz kommen, wobei das Trägermaterial Kohle, Aluminiumoxid, Kieselgel oder Bariumsulfat ist.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-20 g 5%ige Rutheniumträgerkatalysatoren je Mol 5-Chlorindolin einsetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-9, dadurch gekennzeichnet, dass je Mol 5-Chlorindolin 200-400 ml Lösungsmittel verwendet werden.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxidationsmittel 2-Nitroanisol, 4-Nitrophenol, 4-Nitrotoluol, 1,3-Dinitrobenzol, 2,4-Dinitro-toluol oder Nitrobenzol verwendet werden.