FR2490638A1 - Procede pour la fabrication de 5-chlorindole - Google Patents

Abstract

PROCEDE POUR LA FABRICATION DE 5-CHLORINDOLE CONSISTANT EN CE QUE, DE MANIERE CONNUE EN SOI, DANS UN SOLVANT ORGANIQUE INERTE VIS-A-VIS DU CHLORE, DE L'INDOLINE EST ACYLEE AU MOYEN D'HALOGENURES D'ACYLE OU D'ANHYDRIDES D'ACIDES DE FACON A FORMER LA 1-ACYLINDOLINE QUI, DANS LE MELANGE OBTENU, EST ENSUITE IMMEDIATEMENT AMENEE A REAGIR, EN PRESENCE D'EAU ET DE SUBSTANCES BASIQUES, AVEC DU CHLORE DE FACON A FORMER LA 1-ACYL-5-CHLORINDOLINE DONT EST SEPARE LE RADICAL ACYLE ET ISOLEE LA 5-CHLORINDOLINE QUI EST ENSUITE, EN PRESENCE DE RUTHENIUM METALLIQUE FINEMENT DIVISE EVENTUELLEMENT ADHERANT SUR UNE MATIERE FORMANT SUPPORT, A REAGIR, DANS DES SOLVANTS NON MISCIBLES A L'EAU, AVEC DES COMPOSES NITRES AROMATIQUES A TEMPERATURE ELEVEE, A LA SUITE DE QUOI LE 5-CHLORINDOLE OBTENU EST ISOLE DE LA PHASE ORGANIQUE APRES SEPARATION DU COMPOSE AMINE AROMATIQUE.

Description

Procédé pour la fabrication de 5-chlorindole.

la présente invention concerne la fabrication de -chlorindole à partir d'indoline suivant un procédé iné- dit en passant par les produits intermédiaires suivants:

1-acylindoline, 1-acyl-5-chlorindoline et 5-chlorindoline.

Le 5-chlorindole est un produit intermédiaire de va- leur pour la fabrication de principes actifs présentant des propriétés antidépressives, antiparkinsoniennes et anti-émétiques (voir les demandes de brevet allemand

DE-OS n s 2 618 152, 2 719 294 et 2 738 646). Le 5-chlo-

rindole sert en outre de matière de départ pour la fabri-

cation de 5-chlorotryptamine qui de son côté est utilisée pour la synthèse de tranquillisants et d'hypotenseurs (voir le brevet américain n 4 005 206 et le brevet allemand

n 1 143 823). La 5-chlorindoline et la 1-acyl-5-chlorindo-

line obtenues comme produits intermédiaires constituent à

leur tour des substances de départ précieuses pour la fa-

brication de médicaments. La 1-acétyl-5-chlorindoline exer-

ce elle-même une activité phytotoxique (voir Mazza et coll.,

Farmaco, Ed. Sci. 1977, 52 (1), p. 54). Une synthèse direc-

te de 5-chlorindole passant par les phases intermédiaires

mentionnées plus haut n'est pas connue jusqu'à présent.

Il est connu de fabriquer de l'indoline et des indo-

lines à noyau benzénique substitué en portant à 250 C des

2-(o-aminoaryl)-éthanols substitués de manière correspon-

dante (voir Japan. Anm. 77 108 969 (1977), C.A. 88 (1978), 136451x). Il est en outre connu d'obtenir par des réactions de cyclisation, en passant par des phases intermédiaires aminées, des dérivés d'indoline (voir R. Huisgen et coll., Chem. Ber. 93, 1496-1506 (1960)). De plus, il est connu de

fabriquer de la 5-chlorindoline à partir d'indoline en plu-

sieurs étapes en nitrant en position 5 l'indoline N-acéty-

lée, en réduisant le dérivé nitré de façon à obtenir un -composé aminé et en échangeant le groupe amino d'après

Sandmeyer contre du chlore. Enfin, le groupe acétyle est sé-

paré par saponification. Le rendement total ne s'télève qu'à % de la valeur théorique (voir à cet égard R. Ikan et

coll., Israel. J. Chem. 2 (2), 37 à 42 (1964)). -

Par ailleurs, il est connu d'obtenir d'abord de la -bromo-1acétylindoline par bromuration directe de 1-acé- tylindoline dans de l'acide acétique glacial et ensuite,

par saponification, de la 5-bromindoline. Le rendement ob-

tenu avec ce procédé s'élève à 85 % de la valeur théorique

(voir W.G. Gall et coll., J. Org. Chem. 20, 1538 (1955)).

Si l'on transpose cette réaction à la chloruration de

la 1-acétylindoline, alors le rendement en 5-chloro-1-acétyl-

indoline est nettement plus faible, à savoir environ 45 % de la valeur théorique. Ce résultat n'est pas surprenant, compte tenu des publications suivantes: J. Thesing et coll., Chem. Ber. 95, 2205 (1962), brevet allemand n 1 123 668, brevet britannique nO 919 864 et The Chemistry

of Heterocyclic Compounds 25, Indoles Part II, Wiley Inter-

science, New York, londres, Sydney, Toronto 1972,.p. 129.

D'après cette littérature des sels N-acylés de l'acide in-

doline-2-sulfonique sont amenés à réagir, par exemple dans de l'acide acétique glacial, avec du chlore, de l'eau de chlorex ou des hypochlorites alcalins. On obtient ainsi avec un rendement modéré un mélange de produits chlorures à des

degrés différents et parmi lesquels peut également être dé-

celé le dérivé chloruré en 5 et en 7. On remédie à ces dif-

ficultés, suivant une demande de brevet japonais, en fai-

sant réagir la 1-acétylindoline,dans du tétrachlorure de

carbone, sur du N-chlorosuccinimide (voir le brevet japo-

nais 6 927 967 (1969).

Tous ces procédés sont insatisfaisants pour la fabri-

cation, en quantités industrielles, de 5-chloro-1-acylindo-

lines ou de la 5-chlorindoline par saponification du radi-

cal acyle. Ceci tient, d'une part, aux rendements en majeu-

re partie faibles et, d'autre part, aux produits chimiques

parfois très coateux à utiliser tels le N-chlorosuccinimi-

de.

Il est connu de fabriquer du 5-chlorindole par déshy-

drogénation de 5-chlorindoline au moyen de chloranile (R.

Ikan et coll., Israel. J. of Chemistry 2 (1964), 37 à 42 et A.P. Terent'ev et coll., Proc. Acad. Sci. U.R.S.S. 118

(2), (1958), 49 à 52). En raison du prix élevé du chlora-

nile ce procédé n'est pas rentable pour des synthèses ef-

fectuées sur le plan industriel.- D'autres auteurs ont tenté avec un succès partiel de remédier à cet inconvénient en

portant de l'indoline ou des dérivés de celle-ci en pré-

sence de palladium, de platine ou de nickel de Raney, en

partie en présence d'accepteurs d'hydrogène, à une tempéra-

ture relativement élevée. Ainsi, par exemple, de l'indoline peut en présence de palladium finement divisé, entre 100 et C, dans des composés aromatiques être déshydrogénée de façon à obtenir avec un bon rendement de l'indole. Au cours

de ce processus l'hydrogène s'échappe (voir le brevet fran-

çais n 1 576 8@7, C.A. 72 (1970), 121360n, la demande de brevet allemand publiée n 1 770 977, A.R. Bader et coll., J. Amer. Chem. Soc. 83, (1961), 3319). En opérant dans du mésitylène à reflux on obtient à l'aide de Pd/C à.partir de -méthoxyindoline avec untm rendement de 90 % du 5- méthoxyin-

dole (voir R. Hunt et coll., J. Chem. Soc. (C) 1966, 344-

45).

Il est en outre connu de transformer de la 4-chlorin-

doline avec un rendement de 52 % et de la 6-chlorindoline avec un rendement de 73 %, par traitement avec du Pd/C dans des composés aromatiques, respectivement en 4-chlorindole et en 6-chlorindole (voir J. Bakke, Acta chem. Scand. B 28 (1974), n 1, 134). Si l'on transpose les procédés décrits

jusqu'ici à la transformation de 5-chlorindoline en5-chlc-

indole, aucun d'eux ne réussit. Il est séparé non seulement de l'hydrogène mais aussi du chlore et l'on obtient, à la faveur d'un processus de résinification, des résidus non distillables mal définis. Dans des composés aromatiques on

a également déjà transformé de l'indoline à l'aide de déri-

vés nitrés comme par exemple le nitrobenzène, en présence

de sels de métaux précieux comme par exemple des halogénu-

res de rhodium, de palladium ou de ruthénium, à des tempé-

ratures voisines de 100 C en indole, réaction au cours de

laquelle se forment de l'eau et le composé aminé correspon-

dant au composé nitré utilisé (J. Org. Chem. 42 (3), (1977),

431; Chemistry Letters 1976, 655-56). Mais ces sels de mé-

taux précieux peuvent eux aussi à des degrés différents séparer le substituant de composés halogénés. Des bases,

telles qu'elles se forment au cours de la réaction, accen-

tuent encore cet effet (Chemistry letters 1974, 855-56).

Encore un autre facteur important milite contre l'utilisa-

tion de sels de métaux précieux: la solubilité des sels de métaux précieux rend leur réutilisation ou régénération

difficile et compliquée.

En conséquence,- la présente invention a pour objet

de développer un nouveau procédé de synthèse de 5-chlor-

indole à partir d'indoline, à -rendement élevé, plus avantageux tant sur le plan technique que du point de vue économique, lequel procédé ne fait intervenir que des

produits intermédiaires peu nombreux qui sont, eux, commer-

cialisables. Ce but est atteint suivant l'invention par un procédé caractérisé essentiellement en ce que de manière connue en soi, dans un solvant organique inerte vis-à-vis du chlore, de l'indoline est acylée au moyen d'halogénures d'acyle ou d'anhydrides d'acides de façon à obtenir de la 1-acylindoline qui, dans le mélange formé, est ensuite

aussitôt amenée à réagir, en présence d'eau et de substan-

ces à action basique, avec du chlore de façon à obtenir de la 1-acyl-5chlorindoline dont est séparé de manière

connue le radical acyle et isolée la 5-chorindoline, la-

quelle est alors, en présence de ruthénium métallique fine-

ment divisé adhérant éventuellement sur une matière formant support, amenée à réagir, dans des solvants non miscibles à l'eau, avec des composés nitrés aromatiques à température élevée, après quoi le 5chlorindole obtenu est isolé de la

phase organique après séparation du composé aminé aromati-

que.

A partir d'indoline, qui dans un solvant inerte vis-

à-vis du chlore est acylée entre O et 60 C dans un rapport molaire indoline/agent d'acylation égal à 1: 1-1,5 au moyen

d'halogénures d'acyle ou d'anhydrides d'acides et est ensui-

te, dans le mélange formé, chlorurée aussitôt, en présence d'eau et de substances à action basique, utilisées dans une

proportion au moins équivalente à celle de l'agent d'acyla-

tion, avec du chlore dans un rapport molaire indoline/chlore égal à 1: 11,2, la 5-chloro-1-acylindoline ainsi formée est obtenue à l'état pur à partir d'un alcool inférieur

après éli1ination du solvant inerte par dissolution réité-

rée. Ceci est surprenant, compte tenu de l'état actuel de la

technique. En tant que solvants inertes sont utilisés prin-

cipalement des hydrocarbures halogénés comme par exemple le

chlorure d'éthylène, le tétrachlorure de carbone ou de pré-

férence le chloroforme. En tant que substances à action ba-

sique entrent en ligne de compte des acétates alcalins et

alcalino-terreux (par exemple l'acétate de sodium ou de cal-

cium), des hydroxydes alcalins (par exemple la soude caus-

tique ou la potasse caustique), des oxydes ou hydroxydes

alcalino-terreux (par exemple l'oxyde de magnésium ou l'hy-

droxyde de calcium), des carbonates alcalins et alcalino-

terreux (par exemple le carbonate de sodium ou de calcium), des hydrogénocarbonates alcalins et alcalino-terreux (par exemple l'hydrogénocarbonate de sodium) ainsi que le composé formant à la fois hydroxyde et carbonate de magnésium. La quantité des substances basiques utilisées est au moins équivalente à la quantité d'agent d'acylation et à celle de chlore. Les rapports en termes d'équivalents indoline:

agent d'acylation: substance basique: chlore sont de pré-

férence de 1: 1,1: 1,1: 1,1. Les proportions de l'agent d'acylation et des additifs basiques peuvent également être

augmentées mais cela n'offre plus aucun avantage. Un ac-

croissement de la quantité de chlore est plutôt nuisible et

conduit à des pertes de rendement.

La quantité de solvant inerte est choisie de façon à obtenir en définitive un mélange pouvant être facilement brassé, ce qui est en général le cas lorsqu'on utilise

250 ml d'hydrocarbure halogéné par mole d'indoline. L'uti-

lisation de plus fortes quantités de solvant ne nuit pas

mais ne présente pas non plus d'avantages. Les additifs ba-

siques et l'eau n'exercent leur action clairement que s'ils sont présents ensemble et à cet égard la quantité d'eau peut varier dans un large intervalle mais il convient d'utiliser

de préférence de 50 à 100 ml d'eau par équivalent de sub-

stance basique. De plus fortes quantités d'eau n'apportent aucun avantage. En l'absence d'eau le rendement se trouve

réduit presque de 20 %.

La température de réaction lors de l'acylation et de la chloruration est choisie entre 0 et 60 C, de préférence dans l'intervalle de 20 à 30 C. Après séparation de la phase aqueuse la 5-chloro-1-acylindoline obtenue est isolée, par

distillation du solvant et une nouvelle dissolution du rési-

du, à partir d'un alcool inférieur comme par exemple l'étha-

nol, l'isopropanol ou le butanol secondaire. Pour cela on

utilise 150 à 400 ml d'alcool, de préférence de l'isopropa-

nol, par mole d'indoline utilisée. Le rendement se situe en-

tre 76 et 85 % de la valeur théorique.

La transformation de la 5-chloro-1-acylindoline en -chlorindoline peut de façon connue s'effectuer par saponi-

fication acide ou alcaline (voir R. Ikan et coll.,.Israel.

J. Chem. 2 (2), 37 à 42 (1964), le brevet japonais n 6 927 967). La transformation en 5-chlorindoline s'effectue de façon connue en soi par saponification acide (par exemple avec l'acide chlorhydrique) ou, de préférence, alcaline de la solution alcoolique, de préférence dans l'isopropanol, de

la 5-chloro-1-acylindoline. A cet égard l'excédent de les-

sive alcaline, de préférence de l'hydroxyde de sodium, est de préférence de 100 %. Après distillation de l'alcool,

traitement du résidu avec de l'eau et du chloroforme et dis-

tillation du chloroforme la 5-chlorindoline brute obtenue est recueillie à l'état pur par distillation effectuée de

préférence sous vide. Le rendement est de 76 à 80 % de la va-

leur théorique, rapporté à l'indoline.

Du 5-chlorindole est obtenu à partir de la 5-chlorin-

doline en permettant à la 5-chlorindoline, en présence de

ruthénium métallique finement divisé se trouvant éventuelle-

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ment sur des substances formant supports, dans un solvant organique non miscible avec l'eau et dans des conditions d'élimination d'eau,de réagir avec un composé répondant à la formule générale suivante: R1 4 QR3 o R1 H, OH, CH3P C02H5 ou OCH3, R2 = NO2 et R3 = 2 ou NO2,

à des températures comprises entre 100 et 1801C, de préfé-

rence entre 130 et 1500C, et en traitant le produit de ré-

action de manière connue en soi. En dépit des amines formées

au cours de la réaction à partir des composés nitrés la sé-

paration de chlore de l'hétérocycle n'est pas catalysée par le ruthénium métallique présent, ce qui est surprenant. En tant que solvants non miscibles à l'eau entrent en ligne de

compte des composés aromatiques tels que le toluène, le xy-

lène et le mésitylène, des composés aromatiques halogénés comme par exemple le chlorobenzène, des mélanges de composés

aliphatiques et aromatiques comme par exemple le white spi-

rit, et de l'éther comme par exemplel'anisole ou l!éther di-

butylique ou des mélanges de ceux-ci. La réaction se déroule entre 100 et 1100C avec une vitesse suffisante et atteint sa vitesse maximale entre 130 et 1600C. En tant que catalyseurs on peut utiliser du ruthénium métallique en poudre ou les

combinaisons généralement utilisées du métal avec une matiè-

re formant support telle que charbon, Al203, gel de silice

ou sulfate de baryum, la proportion de métal étant habitu-

ellement de 5 % en poids; de plus fortes concentrations (par exemple 10 %) peuvent également être utilisées mais n'offrent pas d'avantage, ayant simplement pour effet de

raccourcir la réaction. l'utilisation de 7,5 à 10 g du pro-

duit du commerce formant support à 5 % de catalyseur par

mole de 5-chlorindoline s'est avérée particulièrement avan-

tageuse. Dans l'intervalle de 130 à 1601C la réaction se

déroule de façon suffisamment rapide. Le catalyseur est sé-

paré de manière simple par filtration et soumis à une régé-

nération. Eu égard à la conduite de la réaction, au traite-

ment et au rendement volumique, une quantité de 250 ml de

solvant par mole de 5-chlorindoline s'est avéré avantageuse.

Pour la transformation en 5-chlorindole il suffit d'utiliser jusqu'à 5 % d'excédent par rapport à la quantité d'oxydant (par exemple le nitrobenzène) théoriquement nécessaire. De plus fortes quantités ne nuisent certes pas mais n'offrent aucun avantage non plus. L'absence d'un composé nitré en tant qu'accepteur d'hydrogène conduit à un déroulement plus lent de la réaction et dans une large mesure à la séparation

de chlore accompagnée de la formation d'indole indésirable.

Les exemples suivants servent à élucider le procédé

suivant l'invention..

EXEMPLES

I. Fabrication de 5-chlorindoline par l'intermédiaire de 1-acyl-5chlorindoline

EXEXMPLE 1

ml moles 4470 1350 1480 12 d'indoline et 3000 de chloroforme (ou le même volume de chlorure d'éthylène ou de tétrachlorure de carbone) sont mélangés, en agitant,

entre 20 et 300C (refroidissement extér-

ne à l'eau) avec 1250 13,2 d'anhydride acétique et le mélange ainsi

obtenu est encore agité durant une heu-

re. Puis on ajoute 600 d'eau

et ensuite, par portions, avec dégage-

ment de gaz carbonique

6,6 de carbonate de sodium.

En agitant intensivement et en assurant un refroidissement externe à l'eau,sont incorporés en l'espace de sept heures et demie

13,2 de chlore.

Au cours de cette opération la tempéra-

ture du mélange ne doit pas dépasser g ml moles 300C. Le mélange est encore agité durant une demi-heure, puis on ajoute 3000 d'eau, agite durant 15 minutes et sépare les

phases. La phase organique est débarras-

sée du solvant par distillation, en der-

nier lieu sous un vide obtenu par jet d'eau pour une température de bain de

13000. Entre 70 et 7500 on ajoute au ré-

sidu 1890 2400 d'isopropanol, chauffe en agitant jusqu'à ce que tout soit dissous et laisse ensuite revenir

le mélange à la température ambiante.

Après avoir agité durant une heure à

-25oC, on sépare le liquide, par aspi-

ration, du précipité formé (5-chloro-1-

acétylindoline, point de fusion 115 à 11600) et lave celui-ci avec 1180 1500 disoropanol

Le gâteau de filtration imprégné d'al-

cool est arrosé de 3620 4600 d'isoprôpanoll)

et chauffé à reflux en agitant. Au mé-

lange sont alors ajoutés 1472 962 18,4 d'hydroxyde de sodium à 50 % et on agite encore pendant douze heures

à reflux de sorte qu'une partie de l'a-

cétate de sodium formé se sépare sous forme solide. A présent l'alcool est

dans une large mesure éliminé par dis-

tillation pour être utilisé à nouveau

lors de la préparation du mélange sui-

vant. Le résidu est mélangé avec 4500 d'eau et 2250 1500 de chloroforme

et l'ensemble est agité intensivement.

g ml moles

Après séparation des phases la phase or-

ganique est débarrassée, par distilla-

tion, du chloroforme (réutilisable lors de la préparation du mélange suivant), en dernier lieu sous un vide obtenu par jet d'eau pour une température de bain de 12000. le résidu est distillé sous un vide obtenu par jet d'eau et la fraction

de 148-152oC sous 19xl]2 Pa est recueil-

lie. Rendement: 1400 à 1475 g = 76 à 80 %

de la valeur théorique, rapporté à l'in-

doline.

Rendement théorique: 1843 g.

On obtient un liquide présentant la lim-

pidité de lV'eau et qui au bout de quel-

que temps, sous l'action de la lumière

et de l'air, prend une coloration brune.

1) A la place de cet alcool peut égale-

ment être utilisé de l'éthanol ou du butanol secondaire

2490C3E

1 1

Les exemples suivants sont mis en oeuvre conformé-

ment au mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant

les substances, quantités et températures indiquées au ta-

bleau: I - w._.. - - -.-- __._.-- -, -. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Substance basique

Temp. d'a-

cylation

et de chlo-

ruration, C Rendement

en 5-chlor-

indoline,

% d.l. val.

théor. 2 Acétate de sodium.3H076 à 80 13,2 moles = 1800g 2 25 76 a 80 3 Acétate de calcium 35 6,6 moles = 1050 g 35 75 a 77 4 Soude caustique 13, 2 moles = 528 g 40 74 à 76 Potasse caustique 76 à 80 13,2 moles = 741 g 25 76 80 6 Oxyde de magnésium 25 6,6 moles = 266 g 25 76 à 78 7 Hydroxyde de calcium 6,6 moles = 490 g 30 75 à 78 8 Oxyde de calcium 25 76 8 6,6 moles = 370 g 25 76 7 9 Carbonate de sodium 60 70 à 73 6,6 moles = 702 g Carbonate de calcium 6,6 moles = 660 g 30 75 77 11 Hydrogénocarbonate de sodium 5 74 à 77 13,2 moles = 1110 g 12 Hydrogénocarbonate de potassium O 74 à 77 13,2 moles = 1-320 g _ 13 Hydrocarbonate de magnésie = 4MgCO3. Mg(OH)2.4H20 25 74 à 77

P.M.: 467,7 - 10 équiva-

lents 13,2 équivalents = 608 g] N

EXEMPLE 14

On procède comme décrit dans l'exemple 1 mais utilise 16 moles = 1636 g d'anhydride acétique et 851 g = 8 moles

de carbonate de sodium dans 730 ml d'eau.

Rendement: 1420 g de 5-chlorindoline, soit 77 % de la va-

leur théorique.

EXENMPLE 15

* On procède comme décrit dans l'exemple 1, en ajoutant cependant 8 moles = 851 g de carbonate de sodium dans 730 ml

d'eau et en incorporant 16 moles = 1136 g de chlore.

Rendement: 1180 g de 5-chlorindoline, soit 64 % de la va-

leur théorique.

EXEMPLE 16

On procède comme décrit dans l'exemple 1 et ajoute 702 g (6,6 moles) de carbonate de sodium sans cependant ajouter d'eau.

Rendement: 1106 g de 5-chlorindoline, soit 60 % de la va-

leur théorique.

-On procède comme avant l'adjonction de Rendement: 1410 g de

valeur théorique.

EXEMPLE 17

décrit dans l'exemple 1 mais carbonate de sodium, 1500 ml -chlorindoline, soit 76,5 %

EXEMPLE 18

On procède comme décrit dans l'exemple

joute que 600 ml d'eau et aucune base.

Rendement: 1106 g de 5-chlorindoline, soit

leur théorique.

ajoute, d'eau. de la

1 mais on n'a-

% de la va-

- EXEMPLE 19

On procède comme décrit dans l'exemple 1 en n'ajoutant

cependant ni eau ni base.

Rendement: 980,5 g de 5-chlorindoline, soit 53,2 % de la

valeur théorique.

EXEMXPLE 20

714 g = 740 ml (6 moles) d'indoline et 1500 ml (2235 g) de chloroforme sont mélangés, en agitant, en présence de 528 g (6,6 moles) d'hydroxyde de sodium à 50 % entre 20 et 0C-avec 928 g (6,6 moles) de chlorure de benzoyle et le mélange est encore agité durant une heure. Puis on ajoute

300 ml d'eau et 351 g (3,3 moles) de carbonate de sodium.

En agitant intensivement et en assurant un refroidissement externe à l'eau, on incorpore en l'espace de cinq heures et demie 468,5 (6,6 moles) de chlore. Au cours de cette opéra-

tion-la température du mélange ne doit pas dépasser 300C.

On agite encore durant une demi-heure, puis ajoute 1500 ml d'eau, agite pendant 15 minutes et sépare les phases. La phase organique est débarrassée du solvant par distillation,

en dernier lieu sous un vide obtenu par jet d'eau à une tem-

pérature de bain de 1300C. Le résidu est absorbé dans 1200 ml d'isopropanol (945 g). On chauffe en agitant jusqu'à ce que tout soit dissous et laisse alors le mélange revenir à

la température ambiante. Après avoir agité le mélange pen-

dant une heure à 20-2500, on sépare le liquide, par aspira-

tion, de la 5-chloro-1-benzoylindoline précipitée (point de

fusion 135 à 1360C) et lave celle-ci avec 750 ml d'isopro-

panol. Le gâteau de filtration imprégné d'alcool est arrosé de 2300 ml de butanol secondaire et chauffé à reflux en agitant. Puis on ajoute goutte à goutte 736 g (481 ml) (9,2 moles) d'hydroxyde de sodium à 50 % et agite encore pendant douze heures au niveau du reflux. A présent l'alcool est

dans une large mesure éliminé par distillation pour être ré-

utilisé lors de la préparation du mélange suivant. Le résidu

est absorbé dans 3000 ml d'eau et 750 ml (1125 g) de chloro-

forme et l'ensemble est agité intensivement. Après sépara-

tion des phases la phase organique est débarrassée du chlo-

roforme (réutilisable lors de la préparation du mélange

suivant) par distillation, en dernier lieu sous un vide ob-

tenu par jet d'eau à une température de bain de 120 à 1300C.

Le résidu est distillé sous un vide obtenu par jet d'eau et

la fraction de 148 à 15200 sous 19xl2Pa est recueillie.

Rendement: 700 g = 76 % de la valeur théorique, rapporté à l'indoline Rendement théorique: 921,6 g

EXEMPLE 21

On procède en tenant compte des nouveaux rapports quantitatifs comme décrit dans l'exemple 1, en utilisant cependant comme agent d'acylation 6, 6 moles = 860 g = 852 ml d'anhydride propionique. En partant de 6 moles d'indoline, on obtient 710 g de 5-chlorindoline, soit 77 % de la valeur théorique. Rendement théorique: 921,6 g

EXEMPLE 22

On procède comme décrit dans l'exemple 20 en utili-

sant cependant à la place de chlorure de.benzoyle 899,5 g

(6,6 moles) de chlorure d'acide caprolque.

Rendement en 5-chlorindoline: 738 g = 80 % de la valeur théorique Rendement théorique: 921,6 g

EXEMPLE 23

On procède comme décrit dans l'exemple 20 en utili-

sant cependant à la place de chlorure de benzoyle 1020 g

(6,6 moles) de chlorure de phénylacétyle.

Rendement en 5-chlorindoline:.728 g = 79 % de la valeur théorique. Rendement théorique: 921,6 g

EXEMPLE 24

On procède comme décrit dans l'exemple 20 en utili-

sant cependant à la place de chlorure de benzoyle 518 g (6,6 moles) de chlorure d'acétyle ou 812 g (6,6 moles) de

bromure d'acétyle.

Rendement en 5-chlorindoline: 719 g = 78 % de la valeur théorique Rendement théorique: 921,6 g

EXEMPLE 25

On procède conformément aux indications de l'exemple

20 en utilisant cependant à la place de chlorure de benzo-

yle 610,5 g (6,6 moles) de chlorure d'acide propionique.

Rendement en 5-chlorindoline: 700 g = 76 % de la valeur théorique Rendement théorique: 921,6 g

EXEMPLE 26

A partir de 6 moles d'indoline on procède comme dé-

crit dans l'exemple 1 en utilisant 1020 g (6,6 moles) d'an-

hydride de cyclohexane-dicarboxylique-(1,2).

Rendement en5-chlorindoline: 705 g = 76,5 % de la valeur théorique Rendement théorique: 921,6 g

EXEMPLE 27

En partant de 6 moles d'indoline et en g (6,6 moles) d'anhydride phtalique on procède

analogue à l'exemple 1.

Rendement en 5-chlorindoline: 709 g = 77% de orique utilisant 978 de manière

la valeur thé-

Rendement théorique: 921,6 g

EXEMPLE 28

En partant de 6 moles d'indoline et en utilisant

660,5 g (6,6 moles) d'anhydride succinique on procède de ma-

nière analogue à l'exemple 1.

Rendement en 5-chlorindoline: 737 g = 80 % de la valeur théorique Rendement théorique: 921,6 g 1er Exemple comparatif Essai analogue d'après W.G. Gall et coll., J. Org. Chem. 20 (1955), 1541 (N-acétyl-5bromindoline; 85 % du rendement théorique) Dans un mélange de 161 g (1 mole) de 1-acétylindoline et de 1050 ml d'acide acétique glacial sont incorporés, en

agitant, à 20-300 C 74,5 g (1,05 mole) de chlore. On conti-

nue d'agiter un quart d'heure et introduit le mélange, tout en agitant, dans 8500 ml d'eau. Au bout de trente minutes

on procède à une aspiration après avoir au préalable suppri-

mé du chlore en excès par adjonction d'hydrogénosulfite de

sodium. Le produit est dissous à chaud dans 250 ml d'iso-

propanol, puis agité à froid, soumis à une aspiration, lavé avec 250 ml d'isopropanol et, en respectant les rapports quantitatifs, saponifié et traité de manière analogue à

l'exemple 1.

Rendement: 70 g de 5-chlorindoline, soit 45 % de la valeur théorique Rendement théorique: 153,61 g II. Fabrication de 5-chlorindole à partir de 5-chlorindolineEXEMPLE 29

2000 ml de xylène, 60 g de catalyseur Ru/C (5 %), 1228 g (8 moles) de 5chlorindoline (96 %) et 344 g (2,79 moles) de nitrobenzène (5 % d'excès) sont chauffés à reflux

en agitant et environ 96 ml d'eau sont en même temps élimi-

nés, ce qui dure à peu près six à sept heures. La tempéra-

ture du bain inférieur s'élève au cours de la réaction de façon à atteindre 148 à 15000 C. Puis on refroidit jusqu'à la

température ambiante et soumet à une aspiration le cataly-

seur que l'on lave avec 300 ml de xylène. Pour éliminer de l'anilineformée la phase organique est mélangée, en agitant,

trois fois dix minutes chaque fois avec 800 ml d'acide chlo-

rhydrique dilué (obtenu à partir de 400 ml d'acide chlorhy-

drique concentré et de 2000 ml d'eau) de façon à précipiter.

Puis on sèche la phase organique avec 150 à 200 g de carbo-

nate de potassium, puis on retire l'agent desséchant et éli-

mine le xylène par distillation, en dernier lieu sous un vi-

de obtenu par jet d'eau à 140 C. Le xylène est à nouveau

utilisé lors de la préparation du mélange suivant. Le rési-

du est distillé dans une petite colonne à l'aide d'une pom-

pe à vapeur d'huile, ce qui donne les trois fractions sui-

vantes: 1) pt d'éb. = 100 à 105 C/0,04x1lO2Pa:.j70 g =-i6 % de la valeur théorique 2) pt d'éb. = 105 à 110 C/0,04x102Pa: 990 à 1048 g = 85 à % de la valeur théorique (1164g), le point de fusion étant de 70 à 72 C)

3). Résidu: - 75 g = -6,4 % de la valeur théorique.

Le produit liquide de la deuxième fraction est versé dans des cuves et, après solidification, est broyé sous la

forme d'une poudre blanche à beige.

Les essais suivants sont réalisés de façon analogue à

l'exemple 1 en respectant toutefois les quantités, cataly-

seurs, oxydants et solvants indiqués au tableau ci-dessous:

2490O38

No Solvant Oxydant Catalyseur Rendt. en -chlorindole Xylène 2-nitroanisole Ru/C (5 %) 85 31 Xylène 4-nitrophénol Ru/C (5 %) 79 32 Xylène 4nitrotoluène Ru/C (5 %) 87 33 Xylène 1,3-dinitroben- Ru/C (5 %) 81 zène 34 Xylène 2,4-dinitroto- Ru/C (5 %) 80 luène Xylène Nitrobenzène Ru/Al203 88 (5 ) 36 Xylène Nitrobenzène Ru/BaSO4 90

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (5 %)., _ _ _

37 Xylène Nitrobenzène Ru (poudre) 85 38 Xylène Nitrobenzène Ru/C (10 %) 871) 39 Xylène Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 902) Xylène Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 703) 41 Xylène Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 834) 42 Xylène Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 87 % d'excédent) 43 Chloro- Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 90 benzène 44 Ether di- Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 84 butylique mésityNitrobenzène Ru/C ( 5 %) 86 lène 46 White Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 86 spirit 47 Anisole Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 87 48 Toluène Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 795) 49 Xylène Nitrobenzène Ru/C ( 5 %) 84,5

quantité équi-

val. Tableau (suite):

No Solvant Oxydant Catalyseur Rendt en 5-

chlorindole

_ _ _ _ _ _ _._ _ _ _ _ _ (%)

Xylène Nitrobenzène Ru/C (5 %) 88 (20 % d'excès) 1) Raccourcissement de la durée de réaction de 10 % 2) Raccourcissement de la durée de réaction de 10 % et quantité de catalyseur double de celle sous 1 3) Quantité de catalyseur moitié de celle sous 1 4) 2/3 de la quantité de catalyseur sous 1 ) Augmentation de la durée de réaction d'environ 50 % né- cessaire. 2e Exemple comparatif avec Pd/C (5 %) 153,6 g de 5-chlorindoline, 15 g de Pd/C (5 %) et 500 ml de xylène sont agités dans des conditions de reflux jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de gaz. Après séparation du catalyseur et évaporation du'solvant on obtient un résidu foncé visqueux et non distillable qui est cependant soluble

dans l'acétone.

3e Exemple comparatif avec Pd/C (5 %)

On procède comme décrit dans l'exemple 29 en utili-

sant cependant comme catalyseur du Pd/C (5 %). Lors du trai-

tement on obtient avec un rendement de 25 % un distillat bouillant entre 91 et 110 C/0,04xlo2pa qui ne contient qu'environ 70 % de 5-chlorindole. Le restant du mélange est

une résine malodorante, soluble dans l'acétone et non dis-

tillable. 4e Exemple comparatif avec Rh/C (5 %)

On procède comme décrit dans l'exemple 29 en utili-

sant cependant comme catalyseur du Rh/C (5 %). Lors du trai-

tement on obtient en tant que deuxième fraction un distillat

à point d'ébullition de 88 à 10500 C/0,04x102pa avec un rende-

ment d'environ 80 à 83 % de la valeur théorique, lequel

distillat ne contient cependant que 65 à 68 % de 5-chlorin-

dole, le restant étant de l'indole. Il se produit donc à un

degré considérable une séparation d'halogène.

2490C3

e Exemple comparatif avec Ru/C (5 %) mais sans dérivé nitré en tant qu'accepteur d'hydrogène 307,2 g (2 moles) de 5-chlorindoline (96 %), 500 ml de xylène et 15 g de catalyseur ruthénium/charbon (à 5 %) sont chauffés à reflux pendant sept heures en agitant.

Après refroidissement et séparation du catalyseur par fil-

tration le filtrat est amené au moyen de 800 ml d'acide' chlorhydrique dilué (formé de 130 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 670 ml d'eau) , en étant agité, à précipiter en trois portions égales, puis séché au moyen de carbonate de potassium; le solvant est retiré et le résidu distillé à l'aide d'une pompe à vapeur d'huile, ce qui donne les fractions suivantes: 1) Fraction à point d'ébullition de 92-98 C/0, 03xlOPa = 146 g, le point de fusion étant de 57-60 C D'après le résultat d'une analyse par chromatographie en phase gazeuse la fraction se compose de 35 % d'indole

et de 65 % de 5-chlorindole.

2) Résidu: 12 g = 4 % de la valeur théorique.

A partir de l'extrait à l'acide peuvent encore être récupérés, par alcalinisation, 132 g de 5-chlorindoline =

42,8 % de la matière première.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1 - Procédé pour la fabrication de 5-chlorindole, ca-

ractérisé en ce que de manière connue en soi, dans un sol-

vant organique inerte vis-à-vis du chlore, de l'indoline est acylée au moyen d'halogénures d'acyle ou d'anhydrides d'a- cides de façon à obtenir de la 1-acylindoline qui, dans le

mélange formé, est ensuite aussitôt amenée à réagir, en pré-

sence d'eau et de substances à action basique, avec du chlo-

re pour former de la 1-acyl-5-chlorindoline dont est séparé

de manière connue le radical acyle et isolée la 5-chlorin-

doline, laquelle est alors, en présence de ruthénium métal-

lique finement divisé adhérant éventuellement sur une matiè-

re formant support, amenée à.réagir, dans des solvants non miscibles à l'eau, avec des composés nitrés aromatiques à température élevée, après quoi le 5-chlorindole obtenu est

isolé de la phase organique après séparation du composé ami-

né aromatique.

2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en

ce que la réaction d'acylation et la réaction de chlorura-

tion faisant immédiatement suite à cette dernière se réali-

sent à des températures de O à 60 C dans des hydrocarbures

halogénés, du chlorure d'éthylène, du tétrachlorur.e de car-

bone ou du chloroforme.

3 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport molaire indoline: agent d'acylation est 1: 1-1,5 et le rapport molaire indoline: chlore est 1: 1-1,2 et en ce que les rapports en termes d'équivalents molaires indoline: agent d'acylation: substance basique:

chlore sont 1: 1,1: 1,1: 1,1.

4 - Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caracté-

risé en ce qu'il est utilisé comme substances basiques des oxydes, hydroxydes, acétates, carbonates, hydrogénocarbonates et hydroxydes/carbonates alcalins ou alcalino-terreux ainsi que

des mélanges de ceux-ci dans une proportion au moins équi-

valente à celle de l'agent d'acylation.

- Procédé suivant l'une quelconque des revendications

2 à 4, caractérisé en ce que la réaction de chloruration se déroule en présence de 50 à 100 ml d'eau par mole d'indoline utilisée. 6 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que pour l'obtention de 5chlorindole la 5-chlorindoline

préalablement isolée est amenée à réagir, en présence de ru-

thénium métallique finement divisé se trouvant éventuelle-

ment sur de la matière formant support, dans un solvant or-

ganique non miscible avec l'eau et dans des conditions d'é-

limination d'eau, avec un composé répondant à la formule gé-

nérale suivante QR3 o R1 = H, OH, CH3, C2H5 ou OCH3, R2 = NO2 et R3 = H ou NO2, à des températures comprises entre 100 et 180 C et est, de

manière connue en soi, transformée en 5-chlorindole.

7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que comme catalyseurs sont utilisés des catalyseurs à - 10 % de ruthénium sur support, la matière formant sup- port étant du charbon, de l'alumine, du gel de silice ou du

sulfate de baryum.

8 - Procédé suivant la revendication 6 ou 7, caractéri-

sé en ce que 5 à 20 g de catalyseur à 5 % de ruthénium sur

support sont utilisés par mole de 5-chlorindoline.

9 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications

6 à 8, caractérisé en ce que par mole de 5-chlorindoline

sont utilisés 200 à 400 ml de solvant.

- Procédé suivant l'une quelconque des revendications

6 à 9, caractérisé en ce que comme oxydant est utilisé le 2-nitro-anisole, le 4-nitrophénol, le 4-nitrotoluène, le

1,3-dinitrobenzène, le 2,4-dinitrotoluène ou le nitrobenzène.