DE3035403A1

DE3035403A1 - Verfahren zur herstellung von 5-chlorindol

Info

Publication number: DE3035403A1
Application number: DE19803035403
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl.-Chem. Dr. 6800 Mannheim Fickert; Manfred Dipl.-Chem. Dr. 6719 Kirchheim Maurer; Winfried Dipl.-Chem. Dr. 6733 Hassloch Orth
Original assignee: Ruetgerswerke AG
Current assignee: Ruetgers Germany GmbH
Priority date: 1980-09-19
Filing date: 1980-09-19
Publication date: 1982-06-24
Also published as: CH651549A5; DE3035403C2; US4377699A; FR2490638B1; FR2490638A1; JPS5782367A

Description

3035Λ03

10 RÜTGERSWERKE AKTIENGESELLSCHAFT, D-6000 Frankfurt

Pat-789-R

Patentanmeldung

15

Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 5-Chlorindol aus Indolin auf neuem Weg über die Zwischenprodukte 1-Acylindolin, l-Acyl-5-chlorindolin und

5-Chlorindolin.

5-Chlorindol ist ein vertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Wirkstoffen mit antidepressiven, antiparkinson¹ sehen und antiejnetischen Eigenschaften (vgl.

DE-OS 26 18 152, DE-OS 27 19 294 und DE-OS 27 38 6i6). Außerdem ist es Ausgangsprodukt für die Herstellung von 5-Chlortrvptamin, das seinerseits zu Synthesen für Tranquillizer und blutdrucksenkende Mittel verwendet vird (vgl. USP 4 005 206 und DE-PS 1 145 823). Die Zvischenprodukte 5-Chlorindolin und l-Acyl-5-chlorindolin stel-

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COPY

len .ihrerseits vertvolle AusgaxigsBubst'inzen zur Herstellung von Arzneimitteln dar. l-Acetyl-5-chlorindolin selbst zeigt phytotoxisch^ Aktivität (vgl. Mazza et al., Farmaco, Ed. Sei. 1977, .52(1), ^S· 54). Eine Direktsynthese von 5-Chlorindol über die eingangs genannten Zvischenstufen ist bisher nicht bekannt geworden.

Es ist bekannt, lndolin und benzolringsubstituierte Indoline durch Erhitzen entsprechend substituierter 2-(o-Aminoaryl)-äthanole auf 25O⁰C herzustellen (vgl. Japan. Anm.

77 108 969 (I977), CA. 88 (1978), 13645Ix). Es ist veiterhin bekannt, durch Bingschlußreaktionen über Arinzvischen— stufen zu Indolinderivaten zu gelangen (vgl. E. Huisgen et al., Chem. Ber. £3_, 1496-1506 (i960)). Ferner ist bekannt, das 5-Chlorindolin aus Indolin über mehrere Stufen herzustellen, indem man das N-aeetylierte lndolin in 5-Stellung nitriert, die Kitroverbindung zur Aminoverbindung reduziert und die Aminogruppe nach Sandmeyer gegen Chlor austauscht. Schließlich vird die Acetylgruppe durch Verseifung abgespalten. Die Gesamtausbeute beträgt lediglich 55 % d.Th. (vgl. dazu R. Ikan et al., Israel. J. Chem. 57-42 (1964)).

Es ist veiterhin bekannt, 5-Brom-l-acetylindolin durch Direktbromierung von 1-Acetylindolin in Eisessig und anschließend durch Verseifung 5-Bromindolin zu gewinnen. Die Ausbeute beträgt 85 £ d.Th. (vgl. V.G. GaIl et al., J. Org. Chem. 2£, 1558 (1955))· üeberträgt man diese Reaktion auf die Chlorierung des 1-Acetylindolins, so fällt die Ausbeute an S-Chlor-l-acetylindolin drastisch auf ca.

45 $> d.Th. Dieses Ergebnis ist nicht überraschend in Kenntnis folgender Literaturstellen: J. Thesing et al.,

COPY ~³~

Chem, Ber. £5, 2205 (1962), DE-PS 1 123 668, Brit. P 919 864 und The Chemistry of Heterocyclic Compounds 25, Indoles Part II, Wiley Interscience, Nev York, London, Sidney, Toronto 1972, S. 129. Nach dieser Literatur verden N-acylierte indolin-2-sulfonsaure Salze z.B. in Eisessig mit Chlor, Chlorwasser oder Alkalihypochloriten umgesetzt. Dabei entsteht in mäßiger Ausbeute ein Gemisch verschieden stark chlorierter Produkte, unter denen sich auch die 5- vnd 7-Chlorverbindung nachveisen ließ. Diese Schwierigkeiten werden nach einer japanischen Patentanmeldung umgangen, indem 1-Acetylindolin in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt vird (vgl. Japan. P 69 27 967 (1969)).

Alle diese Verfahren sind für die Herstellung von 5-Chlor-1-acylindolinen bzv. des 5-Chlorindolins durch Verseifen des Acylrestes in technischen Mengen unbefriedigend. Dies liegt einerseits an den zum größten Teil schlechten Ausbeuten und an den teilweise recht teuren Einsatzchemikalien, z.B. N-Chlorsuccinimid.

Es ist bekannt, 5—Chlorindol durch Dehydrierung von 5-Cblorlndolin mittels Chloranil herzustellen (R. Ikan et al., Israel. J. of Chemistry _2 (1964), 37-42 und A.P. Terent'ev et al., Proc. Acad. Sei. USSR 118(2), (1958), 49-52). Wegen des hohen Chloranilpreises ist dieses Verfahren für technische Synthesen unvirtschaftlich. Diesen Nachteil suchten andere Autoren mit teilweisem Erfolg dadurch zu umgehen, daß sie Indolin oder dessen Derivate in Gegenwart von Palladium, Platin oder Eaney-Nickel, zum Teil in Gegenvart von Wasserstoffacceptoren auf höhere Temperatur erhitzten. So läßt sich z.B. Indolin in Gegenwart von fein-

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verteiltem Palladium zwischen 100 und 15O⁰C in Aromaten mitguter Ausbeute zu Indol dehydrieren. Dabei entweicht der Wasserstoff (vgl. FR-PS 1 576 807, CA. 7£ (*970), 12136On, DE-OS 17 70 977, A.E. Bader et al., J. Amer. Chem. Soc. 82, (1961), 3319)· Beim Arbeiten in Mesitylen unter Rückfluß gewinnt man mit Hilfe von Pd/C aus 5-Methoxyindolin in 90 ^-iger Ausbeute 5-Metboxyindol (vgl. R. Hunt et al., J. Chem. Soc. (C) 1966, 344-45).

Es ist weiterhin bekannt, 4-Chlorindolin in 52 ^-iger und .6-Chlorindolin in 73 /6-iger Ausbeute durch Behandeln mit Pd/C in siedenden Aromaten in 4- bzw. 6-Chlorindol umzuwandeln (vgl. J. Bakke, Acta chem. Scand. B 28 (197M» No. 1, 13^)· Ueberträgt man diese bisher beschriebenen Verfahren auf die Umwandlung von 5-Chlorindolin in 5-Chlorindol, dann versagen sie alle. Es wird nicht nur Wasserstoff, sondern auch Chlor abgespalten und man erhält unter Verharzung Undefinierte nicht destillierbare Rückstände. Man hat auch bereits Indolin in Aromaten mit Hilfe von Nitroverbindungen, vie z.B. Nitrobenzol, in Gegenwart von Edelmetallsalzen, wie z.B. Rhodium-, Palladium- oder Rutheniumhai ogeniden bei Temperaturen um 10O⁰C in Indol umgewandelt, dabei entsteht Wasser und die der eingesetzten Nitroverbindung entsprechende Amiηοverbindung (j. Org. Chem. 42(3), (1977), 43I; Chemistry Letters I976, 655-56).

Aber auch diese Edelmetallsalze können in verschiedenen starkem Maße aus Halogenverbindungen den Substituenten abspalten. Basen, vie sie vährend der Reaktion entstehen, verstärken den Effekt noch (Chemistry Letters 1974, 855-56). Ein weiterer vesentlicber Gesichtspunkt spricht gegen den Einsatz von Edelmetallsalzen: die Löslichkeit der Edelmetallsalze macht die Wiederverwendung oder Regenerierung schwierig und kompliziert.

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COPY

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine neue technisch und virtschaftlicb gleichermaßen vorteilhaftere Synthese von 5-Chlorindol aus Indolin mit hoher Ausbeute zu entwickeln, die nur über venige, ihrerseits gewerblich verwertbare Zwischenprodukte führt. Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren j.emäß den Ansprüchen gelöst.

Ausgehend von Indolin, das in einem gegen Chlor im-rten Lösungsmittel zwischen 0 und 60°C im Molverhältnis Indolin : Acylierungsmittel = 1 : 1-1,5 mit Acylbalogeniden oder Säureanhydriden acyliert und anschließend unmittelbar im entstandenen Gemisch in Gegenwart von Wasser und basisch wirkenden Stoffen, die mindestens in zum Acylierungsmittel äquivalenten Verhältnis eingesetzt werden, im Molverhältnis Indolin ι Chlor = 1 : 1-1,2 chloriert wird, erhält man das gebildete S-Chlor-l-ucylindolin nach Entfernen dts inerten Lösungsmittels durch Umlösen aus einem niederen Alkohol rein. Dies ist nach dem Stand der Technik überraschend. Als inerte Lösungsmittel werden vornehmlich Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Aethylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder vorzugsweise Chloroform verwendet. Als basisch wirkende Stoffe kommen Alkali- und Erdalkaliacetate (z.B. Natrium- oder Calciumacetat), Alkalihydroxide (z.B. Aetznatron oder Aetzkali), Erdalkalioxide oder ,^25 -hydroxide (z.B. Magnesiumoxid oder Calciumhydroxid), Alkali- und Erdalkalicarbonate (z.B. Soda oder Caloiumcarbonat), Alkali- und Erdalkalibicarbonate (z.B. 'iatriumbicarbonat) sowie Magnesiumhydroxidcarbonat in Frage. Die Menge der eingesetzten basischen Stoffe ist der Menge des Acylierungsmittel und des Chlors mindestens äquivalent. Die Aequivalenzverhältnisse von Indolin : Acylierungs-

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03.5.403.

mittel : basischem Stoff χ Chlor sind vorzugsweise 1 : 1,1 : 1,1 : 1,1. Die Anteile dee Acylierungsmittels und der basischen Zusätze kürinen euch erhöht werden, jedoch bringt dies keine Vorteile mehr. Eine Erhöhung der Chlormenge ist eher schädlich und führt zu Ausbeuteverlusten.

Die Menge des inerten Lösungsmittels vird so bemessen, daß insgesamt ein gut rührbares Gemisch entsteht, vas allgemein der Fall ist, venn man 250 ml HalogenkohlenvaBserstoff je Mol Indolin verwendet. Der Einsatz größerer Mengen Lösungsmittel schadet nicht, bringt aber auch keine Vorteile. Die basischen Zusatzstoffe und Wasser entfalten ihre Wirkung erst deutlich bei gemeinsamer Anwesenheit, dabei kann die Wassernenge in einem weiten Bereich schwanken, jedoch werden vorzugsweise 50-100 ml Wasser je Aequivalent basischen Stoffes eingesetzt. Größere Wasserzusätze bringen keine Vorteile. Bei Abwesenheit von Wasser fällt die Ausbeute um fast 20 <έ.

Die Eeakti ons temperatur bei der Acylierung und Chlorierung vird zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise im Bereich von 20-30⁰C gewählt. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase erfolgt die Isolierung des entstandenen S-Chlor-l-acylindolins durch destillative Abtrennung dee Lösungsmittels und Umlösen des Eückstandes aus einem niederen Alkohol z.B.

Aethanol, Isopropanol oder sec.-Butanol. Dabei verwendet man 150-400 ml Alkohol, vorzugsweise Isopropanol je Mol eingesetzten Indoline. Die Ausbeute liegt zwischen 76 und 85 1» d.Th.

Die Ueberführung der 5-Chlor-l-acylindoline in 5-Chlorindolin kann in bekannter Weise durch saure oder alkalische

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€OPY

Verseifung erfolgen (vgl. R. Ikan et al., Israel. J.

Chem." _2(2), 37-Ί2 (1964), Japan. P 69 27 967). Die Ueberfübrung in 5-Chlorindolin erfolgt in an sich bekannter Weise durch saure (z.B. mit Salzsäure) oder vorzugsweise alkalische Verseifung der alkoholischen, vorzugsweise isopropanolischen Lösung von 5-Chlor-l-acylindolin. Dabei beträgt der Ueberschuß an Lauge, vorzugsweise Natronlauge, 100 $. Nach Abdestillation des Alkohols, Aufarbeitung des Rückstandes mit Wasser und Chloroform und Ab— destillieren des Chloroforms vird das erhaltene rohe 5-Chlorindolin durch Destillation, bevorzugt im Vakuum, rein gewonnen. Die Ausbeute liegt bei 76-80 <£ d.Tli., bezogen auf Indolin.

Die Gewinnung von 5-Chlorindol aus dem 5-Chlorindolin geschieht in der Weise, daß 5-Chlorindolin in Gegenwart

von feinverteiltem metallischen Ruthenium, gegebenenfalls auf Trägersubstanzen in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter Wasserauskreisung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 20

worin R₁ = H, OH, CE₅, C₂E₅, OCR₃, R₂ = NO₂ und R₃ = H

oder NO₂ ist, bei Temperaturen zwischen 100 und 18O⁰C,

bevorzugt zwischen 130 und 15O⁰C umgesetzt und in an sich bekannter Weise aufgearbeitet wird. Trotz des während der Reaktion aus den Nitroverbindungen entstehenden Amine wird die Chlorabspaltung aus dem Heterocyclus durch ■* das anwesende metallische Ruthenium nicht katalysiert, das ist überraschend. Als mit Wasser nicht mischbare Lö-

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"l sungsmittel konimen Aromaten vie Toluol, Xylol rnd Mesi- _tylen, Ealogenaromaten, z.B. Chlorbenzol, Aliphaten-/ Aromatengeinische vie z.B. Testbenzin und Aether, vie z.B. Anisol oder Dibutyläther bzw. deren Gemische in Frage. Die Reaktion läuft ab 100-11O⁰C mit ausreichender Geschwindigkeit ab und erreicht das Maiimun bei 130-l60°C. Als Katalysatoren kann man metallisches, pulverförmiges Ruthenium oder die allgemein gebräuchlichen Kombinationen des Metalles mit einem Trägermaterial vie z.B. Kohle, Al₂O₃, Kieselgel oder Bariumsulfat verwenden, vobei der Metallanteil üblicherveise 5,£ev.-^ beträgt; höhere Konzentrationen (z.B. 10 Jd) sind ebenfalls anvendbar, bringen aber keinen Vorteil, sie v;rken lediglich reaktionsverkürzend. Besonders günstig hat sich die Vervendung von 7,5 - 10 g des handelsüblichen 5 ^-igen Trägerkatalysators je Mol 5-Chlorindolin erviesen. Im Bereich von 13O-l6O°C läuft die Eeaktion genügend schnell ab. Der Katalysator vird auf einfache Weise durch Filtration abgetrennt und der Regenerierung zugeführt. Unter Berücksichtigung von Eeaktionsführung, Aufarbeitung und VoIumenausbeute hat sich eine Menge von 250 ml Lösungsmittel je Mol 5-Chlorindolin als vorteilhaft erviesen. Pur die Umwandlung in 5-Chlorindol genügt es, bis zu 5 ^ Ueberschuß der nach der Theorie notvendigen Oxidationsmittelmenge (z.B. Nitrobenzol) einzusetzen. Größere Mengen schaden zvar nicht, bringen aber auch keine Vorteile. Die Abvesenheit einer Nitroverbindung als Vasserstoffacceptor führt zu einem langsameren Eeaktionsablauf und in beträchtlichem Maße zur Ciilorabspaltung unter Bildung unervünschten Indols.

Die nachfolgenden' Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

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.303540^,

Beispiele

I. Herstellung von 5-Chlorindolin über lindolin

Beispiel 1:

g ml Mol

1428 1480 4470 3000

1350

1250

600 .·

13,2

702

6,6

937

13,2

3000 Indolin
und

Chloroform (oder das gleiche Volumen Aethyl enchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff) ,

verden unter Rühren bei L0-30°C (Außenkühlung mit Wasser) mit Eesiffsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde nachgeruhrt. Dann gibt man Wasser

und anschließend portion«veise unter Kohlendioxidentvicklung Soda

zu. Unter gutem Eühren und äußerer Wasserkühlung verden innerhalb von 7 l/2 Stunden
Chlor

eingeleitet. Dabei soll die Gemischtemperatur 3O⁰C nicht übersteigen. Man rührt l/2 Stunde nach, gibt
Wasser

zu, rührt 15 Min. und trennt die Phasen. Die organische vird destil-

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COBY

g ml Hol

lativ vom Lößungsmittel befreit, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 13O⁰C Badteroperatur. Bei 70-75⁰C

fügt man zum Rückstand

_±)

2400 Isopropanol ',

heizt unter Eühren auf, bis alles gelöst ist und läßt dann auf Baumtemperatur kommen. Nach einstundigem Eühren bei 20-25⁰C saugt man vom ausgefallenen Niederschlag ab (5-Chlor-l-acetylindolin, Schmp. 115-ll6°C) und väscht mit

I5OO Isopropanol '.

Der alkoholfeuchte Filterkuchen

vird mit

362O 46OO Isopropanol '

übergössen und unter Eühren zum Eückfluß erhitzt. Dazu tropft man 962 18,4 50-proy.. Natronlauge

und rührt noch 12 Stdn. unter Eückfluß, vobei sich ein Teil des gebildeten Natriumacetates fest abscheidet. Nun vird der Alkohol veitgehend abdestilliert und beim nächsten Ansatz vieder eingesetzt. Der Eückstand vird mit
45OO Vasser

I5OO . Chloroform

versetzt und gut durchgerührt.

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g ml Mol

Nach Trennung der Phasen vird die organische destillativ vom Chloroform befreit (viedervervendbar beim nächsten Ansatz), zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 120⁰C Badtemperatur. Den Eückstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum und sammelt die Fraktion von · 148-152⁰C bei 19 mbar.

Ausbeute: 1400-1475 g = 76-80 % d.Th._y bezogen auf Indolin« Theorie: 1843 g.

Han erhält eine vasserhelle Flüssigkeit, die sich nach einiger Zeit unter Licht- und Lufteinvirkung braun verfärbt.

Anstelle dieses Alkohols kann

auch Aethanol oder sec-Butanol vervendet werden

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COPY

- AS-

15 20 25

Folgende Beispiele verden nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 durchgeführt, jedoch mit den in der Tobelle angegebenen Stoffen, Mengen und Temperaturen:

Nr. I ; 1	Basischer Stoff	Acylie- rungs- und ChIo- rierungs- temp. [°c]	Ausbeute an 5- Chlor- indolin \jo d.ThJ
2	Natriumacetat. 3B₂ 0 13,2 Mol = 1800 g	25	76-8Ο
, 3	Calciumacetat 6.6 Mol = 1050 g	35	75-77
j 4	Aetznatron 13,2 Mol = 528 g	40	74-76
5	Aetzkali 13,2 Mol = 741 g	25	76-80
6	Magnesiumoxid 6,6 Mol = 266 g	25	76-78
7	Calciumhydroxid 6,6 Mol β 490 g	30	75-78
8 ί	Calciumoxid 6,6 Mol β 370 g	25	76-73
! ⁹	Natriumcarbonat 6,6 Mol t. 702 g	60	70-73
10	Calciumcarbonat 6,6 Mol = 66Ο g	30	75-77
11	Natriumbicarbonat 13,2 Mol = 1110 g	5	74-77
12	Kaliumbicarbonat 15,2 Mol «= I32O g	0	74-77
13	Magnesiumhydroxidcarbonat = 4MgC O₃. Mg (OH)₂.4E₂O MG: 467,7 = 10 Aequiv. 13,2 Aequiv. = 6Ο8 g	25	74-77

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Hei .spiel lh;

Man arbeitet vie in Beispiel 1 beechrieben, verwendet jedoch l6 Mol «= I636 g Essigsäureanhydrid und 851 g = 8 Mol Soda in 730 ml Wasser. Ausbeute: 1420 g _g 77 ^ 5-Chlorindolin 5

Beispiel 15:

Man arbeitet vie in Beispiel 1 beschrieben, gibt 8 Mol = 851 g Soda in 730 ml Wasser zu und leitet 16 Hol «r H36 g Chlor ein. AtiHbeuLc; 1180 fr, ^ 6k % d.Th. 5-Chlorindolin

Beispiel l6:

Man arbeitet vie in Beispiel 1 beschrieben, gibt 702 g (6,6 Mol) Soda zu, aber kein Wasser. Ausbeute: II06 g = 60 $ d.Th. 5-Chlorindolin

Beispiel 17:

Man arbeitet vie in Beispiel 1, gibt aber vor der Sodazugabe I5OO ml Wasser zu. Ausbeute: 1410 g = 76,5 % d.Th. 5-Chlorindolin

Beispiel 18:

Man arbeitet vie in Beispiel 1 beschrieben, gibt aber nur 600 ml Wasser und keine Base zu. Ausbeute: II06 g = 60 % d.Th. 5-Chlorindolin

Beispiel 19s

Man arbeitet vie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ohne Wasser- und Basenzugabe. Ausbeute: 980,5 g = 53,2 % d.Th. 5-Chlorindolin

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COPY

- i ψ -

Beispiel 20; .... -

714 g *» 740 ml (6 Mol) Indolin und 1500 ml (2235 g) Chloroform verden unter Eühren in Gegenwart von 528 g (6,6 Mol) 50-proz. Natronlauge zwischen 20 und 3O⁰C mit 928 g (6,6 Mol) Benzoylchlorid versetzt und eine Stunde nachgerührt. Dann gibt man 300 ml Wasser und 351 g (5>3 Mol) Soda zu. Unter gutem Rühren und äußerer Wasserkühlung werden innerhalb von 5 l/2 Stdn. 468,5 g (6,6 Mol) Chlor eingeleitet. Dabei soll die Gemischtemperatur 3O⁰C nicht übersteigen. Man rührt l/2 Side, nach, gibt 1500 ml Wasser zu, rührt 15 Min. und trennt die Phasen. Die organische vird destillativ vom Lösungsmittel befreit, zuletzt in Wasserstrahlvakuum bei 13O⁰C Badtemperatur. Der Eückstand vird in 1200 ml Isopropanol (945 g) aufgenommen. Man heizt unter Eühren auf, bis sich alles gelöst hat und läflt dann auf Baumtemperatur kommen. Nach einstündigem Eühren bei 20-25^eC saugt man vom ausgefallenen 5-Chlor-lbenzoylindolin (Schmp. 135-136°C) ab und wäscht mit 750 ml Isopropanol. Der alkoholfeuebte Filterkuchen vird mit 23OO ml eec.-Butanol übergössen und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dazu tropft man 736 g (481 ml) (9,2 Mol) 50-proz. Natronlauge und rührt noch 12 Stdn. am Bückfluß. Nun wird der Alkohol veitgehend abdestilliert und beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt. Der Bückstand wird in 3OOO ml Wasser und 750 ml (1125 g) Chloroform aufgenommen und gut durchgerührt. Nach Trennung der Phasen wird die organische destillativ vom Chloroform befreit (viedervervendbar beim nächsten Ansatz), zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 120-130^eC Badtemperatur. Den Eückstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum und sammelt die Fraktion von 148-152°C bei 19 mbar.

Ausbeute; 700 g _c 76 % d.Th., bezogen auf Indolin Theorie : 921,6 g

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- -ie-

Beispiel 21:

Man arbeitet unter Berücksichtigung der neuen Mengenverhältnisse vie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber als Acylierungsmittel 6,6 Mol = 8Ö0 g β 852 ml Propionsäure anhydr id. Ausgehend von 6 Mol Indolin erhält man 710 g = 77 % d.Th. 5-Cblorindolin. Theorie: 921,6 g

Beispiel 22:

Man arbeitet vie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 899»5 g (6,6 Mol) Hexansäurechlorid.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 758 g = 80 % d.Th. Theorie: 921,6 g

Beispiel 23:

Man arbeitet vie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 1020 g (6,6 Mol) Phenylacetylchlorid.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 728 g = 79 % d.Th. Theorie: 921,6 g

Beispiel 24:

Man arbeitet wie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet anstelle von IJenzoylchlorid jedoch 518 g (6,6 MoL) Acetylchlorid oder 812 g (6,6 Mol) Acetylbromid. Ausbeute an 5-Chlorindolin: 719 g = 78 % d.Th. Theorie: 921,6 g

Beispiel 25;

Man arbeitet nach den Angaben des Beispieles 20, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 610,5 g (6,6 Mol) Propionsäurechlorid.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 700 g = 76 % d.Th. Theorie: 921,6 g

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Beispiel 26:

Ausgehend von 6 Mol Indolin arbeitet man vie unter Beispiel 1 beschrieben unter Vervendung von 1020 g (6,6 Mol) Cyclohexandicarbonsäure-(l,2)-anhydrid. Ausbeute an 5-Chlorindolin: 705 g ■= 76_f5 % d.Th.

. Theorie: 921,6 g

Beispiel 27:

Ausgehend von 6 Mol Indolin und unter Vervendung von 978 g (6,6 Mol) Phthalsäureanhydrid arbeitet nan analog der Be-Schreibung des Beispieles 1.

Ausbeute an 5-Chlorindolin: 709 g = 77 £ d.Th. Theorie: 921,6 g

Beispiel 28;

Ausgehend von 6 Mol Indolin und unter Vervendung von 660,5 g (6,6 Mol) Bernsteinsäureanhydrid arbeitet man analog der Beschreibung des Beispieles 1.
Ausbeute an 5-Chlorindolin: 757 g = 80 % d.Th. Theorie: 921,6 g

1. Vergleichsbeispiel

Analogieversucb nach V. G. GaIl et al., J. Org. Chem» 20 (1955), 1541 (N-Acetyl-5-bromindolin; 85 % d.Th. Ausbeute) Zu einem Gemisch aus l6l g (l Mol) 1-Acetylindolin in 1050 ml Eisessig vurden unter Eühren bei 20-30⁰C 74,5 g (1,05 Mol) Chlor eingeleitet. Es vurde l/4 Stde. nachgerührt und unter Eühren in 8500 ml Wasser eingetragen. Nach 30 Min. vurde abgesaugt, nachdem zuvor durch Natriumbisulfitzugabe überschüssiges Chlor vernichtet worden var.

j)_as Produkt vurde in 250 ml Isopropanol, heiß gelost, kaltgerührt, abgesaugt, mit 250 al Isopropanol gewaschen und unter Berücksichtigung der Mengenverhältnisse analog Beispiel 1 verseift und aufgearbeitet. Ausbeute: 70 g g 45 % d.Th. 5-Chlorindolin Theorie: 153,6l g.

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J II. 'flgrBtellung von ^-Chlorindol ans ^-Chlorindolin

Beispiel 29: "

2000 ml Xylol, 60 g Ru/C-Katalysator (5 £), 1228 g (8 Mol) 5-Chlorindolin (96 £) und 344 g (2,79 Mol) Nitrobenzel (5 % Ueberschuß) verden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt

■* und dabei ~$6 ml Wasser ausgekreist, vas ungefähr 6-7 Stdn. dauert. Die Sumpftemperatur steigt vährend der Reaktion auf 148-15O⁰C. Man kühlt auf Raumtemperatur und saugt vom Katalysator ab, den man mit 300 ml Xylol väscht. Die organische Phase vird zur Entfernung entstandenen Jmilins 3 ι 10 Min. mit je 800 ml verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 400 ml konz. Salzsäure und 2000 ml Wasser) ausgerührt. Man trocknet die organische Phase mit 150-200-g Pottasche, entfernt das Trockenmittel und destilliert das Xylol ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 140⁰C. Es vird beim nächsten Ansatz

·* vieder eingesetzt. Den Rückstand destilliert man an einer kleinen Kolonne an der Oelpumpe.

1. Kp = 100-105°c/0,04 mbar: ~70 g = ~6 % d.Th.

2. Kp β 105-110°C/0,04 mbar: 990-1048 g = 85-90 % d.Th.

Theorie : 1164 g Schmp. : 70-72⁰C

3. Rückstand . : ~75 g «= **'6,4 ¹Jd d.Th.

Das flüssige Produkt der Fraktion 2 vird in Wannen gegossen und nach dem Erstarren zu einem veißen bis beigen Pulver gemahlen. !. ..""*■-

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Folgende Versuche vurden analog Beispiel 1 durchgeführt, jedoch unter Berücksichtigung der in der Tabelle angegebenen Mengen, Katalysatoren, Oxidations- und Losungsmittel:

Nr.	Lösungs mittel	Oxidations mittel	Katalysator	Ausbeute an 5- ChIor- indolM
30	Xylol	2-Nitroan··' ^eol	Eu/C (5 1o)	85
31	Xylol	4-Nitrophenol	Bu/C (5 Ϊ)	79
32	Xylol	4-Nitrotc!'-!ol	Eu/C (5 2)	87
33	Xylol	1,3-Dinitrobenzol	Eu/C (5 *)	81
34	XyI ti	2,4-Dinitrotoluol	Eu/C (5 *)	80
35	Xylol	Nitrobenzol	EuAl₂O₃ (5£)	88
36	Xylol	Ni trobenzol	Eu/BaS0₄ (5£)	90
37	Xylol	Ni trobenzol	Eu (Pulver)	85
38	Xylol	Nitrobenzol	Eu/C (10 £)	87¹)
39	Xylol	Nitrobenzol	Eu/C ( 5 2)	90²>
40	Xylol	Nitrobenzol	Eu/C ( 5 £)	7o3)
41	Xylol	Nitrobenzol	Eu/C ( 5 £)	83⁴^
42	Xylol	Nitrobenzol (20 ^ Ueberschuß)	Eu/C ( 5 £)	87
43	Chlorbenzol	Nitrobenzol	Bu/C ( 5 £)	90
44	Dibutyläther	Nitrobenzol	Eu/C ( 5 £)	84
45	MeεityIen	•Nitrobenzol	Eu/C ( 5 *)	86
46	Testbenzin	Nitrobenzol	Eu/C ( 5 *)	86
47	Anisol	Nitrobenzol	Eu/C ( 5 *)	87

-19-

CX)PY

2.2-

Tabelle (Fortsetzung):

Nr.	Lösungs mittel	OxidationB- . mittel	Katalysator	Ausbeute an 5- Chlor- indol CjC]
48	Toluol	Nitrobenzol	Ru/C (5 fo)	19⁵⁾
49	Xylol	Nitrobenzol äquiv. Menge	Wc.(5 Ϊ)	84,5 ·
50	Xylol	Nitrobenzol 20 £ Ueberschuß	Wc (5 2)	88

und doppelte

1) Verkürzung der Reaktionszeit um <-^10

2) Verkürzung der Reaktionszeit um rvlO Katalysatormenge vie I

3) Halbe Katalysatormenge vie I

4) 2/3 der Katalysatormenge viel

5) Verlängerung der Reaktionszeit um.^50 j£. nötig.

2. Vergleicbsbeispiel mit Pd/C (5 /0

153,6 g 5-Chlorindolin, 15 g Pd/C (5 ^) nnd 500 ml Xylol verden bis zum Ende der Gasentwicklung unter Rückf Luß gerührt. Nach Abtrennen des Katalysators, Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen dunklen, zähen undestillierbaren Rückstand, der jedoch acetonlöslich.ist.

3. Vergleicbsbeispiel mit Pd/c (5 $>)

Man arbeitet vie in Beispiel 29 beschrieben, verwendet als Katalysator jedoch Pd/C (5 ^). Bei der Aufarbeitung erhält man in ca. 25-proz. Ausbeute ein Destillat mit dem Kp: 91-31O°C/O,Ü4 mbar, das nur ca. 70-proz. 5-Chlorindol enthält. Der Reet des Ansatzes ist ein übelriechendes, acetonlösliches, undestillierbares Harz.

-20-

~ ■ ΐ- · 3.Ü3-54O3 ■■

4. Vergleichsbeispiel mit Ith/C (5 ft) ■ , Man arbeitet vie in Beispiel 29 beschrieben, verwendet als Katalysator jedoch Rh/C (5 ^).'Bei der Aufarbeitung erhält man als 2.;Fraktion eia Destillat nit..dem Ep: ' 88-105°c/ 0,04 mbar in einer Ausbeute'von ·~· 80-83 ^d.Th., das aber nur 65-68 % 5-Chlorindol enthält, der Eest ist Indol. Es tritt also in erheblichem Ausmaß Halogenabspaltung ein.

5. Vergleichsbeispiel mit Ru/C(5 %), aber ohne Kltroverbindung als Wasserstoffacceptor

■ 307,2 g (2 Mol) 5-Chlorindolin (96 £), 500 ml Xylol und . 15 g Ruthenium/Eohle-Katalysator (5 £-ig) vurden unter Rühren 7 Stdn. zum Rückfluß erhitzt.· Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators vurde das Filtrat mit • 800 ml verdünnter Salzsäure (hergestellt aus I30 ml konz. ,15 Salzsäure und 670 ml Wasser) in je 3 gleichen Portionen ausgerührt, mit Pottasche getrocknet, das Lösungsmittel ' abgezogen und der Rückstand an der Oelpumpe destilliert. ■^:· 1. Kp: 92-98°C/0,05 mbar =. 146 g

Schmp.: 57-6O°C *

.20 ' Laut G-aschromatogramm setzte sich die Fraktion aus ■ 35 ^ Indol und 65 $>. 5-Chlorindol zusammen. . ·· .·' . · 2. Rückstand: 12 g =,] 4 ^ d.Th." - ' .' .

: Aus dem Säureextrakt ließen sich durch Alkalisieren noch 132 g 5-Chlorindolin'= 42,8 ^ des eingesetzten zurückgevinnen. '.' _: ■; ■ - ' ·' ■ ■ ' ■'·'... · ' !

j ■ I

Claims

RÜTGERSWERKE AKTIENGESELLSCHAFT, D-6000 Frankfurt Pat-789-R

Patentansprüche
15

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolin in einem gegen Chlor inerten organischen Lösungsmittel mit Acylhalogeniden oder Säureanhydriden zum 1-Acylindolin scyliert und uxusittelbar anschließend im entstand«: η en Gemisch in Gegenvart von Wasser und basisch wirkenden Substanzen die Umsetzung mit Chlor zum l-Acyl-S-chlorindolin vornimmt, aus dem in bekannter Weise der Acylrest abgespalten und 5-Chlorindolin isoliert wird, das anschließend in Gegenwart von feinverteiltem, gegebenenfalls auf Trägermaterial haftenden metallischen Buthenium in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln mit aromatischen Nitroverbindungen in der Hitze umgesetzt wird, worauf das entstandene 5-Chlorindol aus der organischen Phase nach Abtrennung der aromatischen Aminoverbindung isoliert wird.

—2—

CÖPY

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge ~ kennzeichnet, daß die AcylierungB- und die unmittelbar sich anschließende Chlorierungsreaktion bei 0-60°C, vorzngsveise bei 20-3O⁰C in Halogenkohlenvasserstoffen, Aetbylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform durchgeführt vird.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, daß die molaren Verhältnjsse Indolin : Acylierungsmittel 1 : 1—1,5 und die von Jndo— lin : Chlor 1 : 1-1,2 beziehungsweise die molaren .Aequivalenzverhältnisse von Indolin : Acylierungsmittel : basischer Substanz : Chlor vorzugsweise 1 ι 1,1 : 1,1 : 1,1 betragen.

^- Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3j dadurch gekennzeichnet, daß als basische Substanzen Alkali- oder Erdalkalioxide, -hydroxide, -acetate, -carbonate, —bicarbonate und —hydroxidcarbonate sovie deren Gemische in mindestens zum Acylierungsmittel äquivalenten Verhältnis vervendet verden.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 2-4, dadurch gekennzei chnet, daß die Chlorierungsreaktion in Gegenwart von 50-100 ml Wasser je Mol eingesetzten Indolins durchgeführt vird.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge — kennzeichnet, daß zur Gevinnung von 5-Chlorindol das zuvor isolierte 5-Chlorindolin in Gegenvart von feinverteiltem metallischen Ruthenium, gegebenenfalls auf Trägermaterial, in einem mit Wasser nicht mischbare 1

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crganischen Lösungsmittel unter Wasperauskreisung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

vorin B₁ = H, OH, CH₃, C₂H₆, OCH₃, B₂ «= NO₂ und B₃ = H oder NO₂ ist, bei Temperaturen zwischen 100 und 18O⁰C, ■»•orzugßveise zwischen 13O-l6O°C, umgesetzt und in an j ich bekannter Weise zu 5-Chlorindol aufgearbeitet vird.

*'. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, daß als Katalysatoren 5-10 ¹Joige, bevorzugt 5 /£-ige Entheniumträgerkatalysatoren zum Einsatz kommen, vobei das Trägermaterial Kohle, Aluminiumoxid, Kieselgel oder Bariumsulfat ist.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-20 g 5 £-ige Eutheniumträgerkatalysatoren, bevorzugt 7»5-10 g je Mol 5-Chlorind.olin einsetzt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 6-8, dadurch 5ekennzeichnet, daß je Mol 5-Chlorindolin 200-^00 ml, bevorzugt 250 ml Lösungsmittel verwendet werden.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 6-9, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel p-Nitroanisol, p-Nitrophenol, p-Nitrotoluol, 1,3-Dinitrobenzol, 2,4-Dinitrotoluol, vorzugsweise Nitrobenzol verwendet verden.

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