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Verfahren zur Herstellung von im Benzolkern halogenierten und/oder
nitrierten Indolen Im Indolsystem ist der heterocyclische Pyrrolring gegenüber elektrophilen
Substitutionen (z. B. Halogenierung, Nitrierung, Sulfurierung, Friedel-Crafts-Reaktion)
wesentlich reaktionsfähiger als der Benzolring. Man beobachtet deshalb bei den genannten
Umsetzungen allgemein einen Angriff des Substitutionsreagens im Pyrrolkern. Aus
diesen Gründen war die Herstellung von im Benzolkern substituierten Indolen bisher
nur auf Umwegen möglich: entweder war man gezwungen, von einem kernsubstituierten
Phenylhydrazon auszugehen, das man einer Eischerschen Indol-Synthese unterwarf,
oder man hydrierte Indol zu Indolin, führte anschließend die Substitution durch
und dehydrierte das substituierte Indolin zu Indol.
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Sowohl die Herstellung der substituierten Phenylhydrazone als auch
die eine Hydrierung sowie eine Dehydrierung einschließende Reaktionsfolge sind relativ
umständlich und liefern unbefriedigende Ausbeuten.
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Außerdem ist die erstgenannte Methode nicht zur Herstellung von im
Pyrrolkern unsubstituierten Indolen geeignet (H. R. Snyder und C. W. Smith, J. Amer.
Chem. Soc., Bd. 65, S. 2452 bis 2454 [1943]).
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Es wurde nun gefunden, daß man Substitutionsreaktionen im Benzolkern
ermöglichen kann, wenn man den aromatischen Charakter des Pyrrolringes im Indolmolekül
durch Bildung einer Indolin-2-sulfonsäure (Hydrogensulfit-Verbindung des Indols)
vorübergehend aufhebt. Ein indolin-sulfonsaures Salz reagiert bei Substitutionsreaktionen
wie ein o-substituiertes Anilinderivat. Die Aminogruppe des Indolringes wird für
die Substitutionsreaktionen zweckmäßig nach üblichen Methoden blockiert, z. B. acyliert.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von im Benzolkern halogenierten und/oder nitrierten Indolen, das darin besteht,
daß man ein Salz, vorzugsweise ein Alkalisalz, einer Indolin-2-sulfonsäure, die
gegebenenfalls N-acyliert oder N-acyliert und in 5-Stellung halogeniert bzw. nitriert
ist, in an sich bekannter Weise mit einem halogenierenden und/oder einem nitrierenden
Mittel behandelt und anschließend auf das Reaktionsgemisch ein Alkalihydroxyd einwirken
läßt.
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Nach der Erfindung gelingt es z. B., ein indolin-2-sulfonsaures Salz
der allgemeinen Formel 1
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und Me ein Natrium- oder Kaliumion
bedeutet, in p- und/oder o-Stellung zur Aminogruppe zu halogenieren und/oder zu
nitrieren. Anschließtnd wird durch die Behandlung mit einem Alkalihydroxyd, wie
konzentrierter Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, Hydrogensulfit und gegebenenfalls
gleichzeitig die schützende Acylgruppe abgespalten. Man erhält auf einfache Weise
in 5- und/oder 7-Stellung durch Chlor-, Brom-, Jodatome und/oder die Nitrogruppe
substituierte Indole.
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Die Nitrierung, z. B. einer Verbindung der allgemeinen Formel l,
kann nach den für aromatische Substitutionen üblichen Methoden erfolgen, insbesondere
durch Einwirkung von Nitriersäure. Dabeientsteht zunächst ein Gemisch aus dem 5-
und dem 7-Substitutionsprodukt, das z. B. durch Wasserdampfdestillation aufgetrennt
werden kann. Bei längerer Einwirkungszeit oder höherer Konzentration der Nitriersäure
kann auch die 5,7-Dinitroverbindung hergestellt werden.
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Durch Einwirkung von Acety]nitrat z. B. auf Verbindungen der allgemeinen
Formel I wird in glatter Reaktion das ausschließlich in 7-Stellung substituierte
Nitroderivat erhalten, das durch anschließende Behandlung mit einem Alkalihydroxyd
in 7-Nitro-indol übergeführt wird. Die Reaktion kann z. B. in Acetanhydrid als Lösungsmittel
durchgeführt werden.
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Bei der Nitrierung bzw. Hologenierung eines bereits in 5-Stellung
halogenierten bzw. nitrierten Salzes einer N-Acyl-indolin-2-sulfonsäure entsteht
ein in 5- und 7-Stellung verschieden disubstituiertes Indolderivat.
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Die Einführung eines 5-Bromsubstituenten erfolgt z. B. durch direkte
Einwirkung von elementarem Brom auf eine Verbindung der allgemeinen Formel 1. Die
Halogenierung zum 5-Jod-indol wird z. B. mit Jod durchgeführt, das aus Kaliumjodid
und Jodmonochlorid erzeugt worden ist. Chlorindole können durch Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit Chlorwasser bzw. Alkalihypochloriten oder
mit Chlor in Eisessig hergestellt werden. Dabei entsteht ein Gemisch aus 5- und/oder
7-Chlorindolderivaten.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten Salze der Indolin-2-sulfonsäure
sind in an sich bekannter Weise leicht zugänglich. Die Alkalisalze können z. B.
durch Umsetzung von Indol mit Alkalihydrogensulfit hergestellt werden.
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Die N-acyl-indolin-2-sulfonsauren Salze erhält man aus den entsprechenden
indolin-2-sulfonsauren Salzen nach den an sich bekannten Acylierungsmethoden.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind Ausgangsmaterial
für weitere Indolderivate und auch wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung
von Pharmazeutika.
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Beispiel 1 5-Brom-indol Das aus 10 g indolin-2-sulfonsaurem Natrium
in an sich bekannter Weise mittels Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumhydrogensulfit
frisch hergestellte N-acetyl-indolin-2-sulfonsaure Natrium wird unter Kühlung und
Rühren in 50 ccm Wasser gelöst und vom Ungelösten abfiltriert. Im Verlauf einer
Stunde läßt man 15 g Brom bei 0 bis 5"C zutropfen.
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Anschließend wird 1 Stunde bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur
gerührt, mit 200 ccm Wasser verdünnt und die klare Lösung bei 20 bis 300 C mit 200/,der
Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Stehen über Nacht saugt man die entstandenen
Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Nach dem Umkristallisieren aus 30 bis 400igem
Alkohol oder nach einer Reinigung durch Wasserdampfdestillation erhält man farblose
Nadeln vom F. 90 bis 91"C, Ausbeute 66,5 0/o der Theorie.
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Beispiel 2 5-Jod-indol Das N-acetyl-indolin-2-sulfonsaure Natrium,
das aus 80 g indolin-2-sulfonsaurem Natrium erhalten worden ist, wird unter Kühlung
in 300 ccm Wasser gelöst und filtriert. Anschließend werden 40 g Kaliumjodid zugegeben
und im Verlauf von 10 Minuten bei 0 bis 4"C 40 ccm Jodmonochloridzugetropft. Dannwird
1 Stunde unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Zusatz
von 1500 ccm Wasser wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und das Filtrat bei
200
C mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgefallene 5-Jod-indol
wird nach dem Stehen über Nacht abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält schwach gelbgefärbte Nadeln, die nach einer Reinigung durch Umfällen
aus äthanolischer Lösung mit Wasser (Tierkohle) einen F. von 99 bis 100" C haben.
Ausbeute 62 0/o der Theorie.
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Beispiel 3 5- und 7-Nitro-indol Das aus 15 g indolin-2-sulfonsaurem
Natrium hergestellte N-acetyl-indolin-2-sulfonsaure Natrium wird bei guter Kühlung
in 200 ccm Wasser unter Rühren gelöst. Zu der filtrierten Lösung läßt man bei 0
bis 50 C ein kaltes Gemisch von 50 ccm 650/,der Salpetersäure und 50 ccm konzentrierter
Schwefelsäure im Verlauf von 30 Minuten zutropfen. Die Temperatur soll dabei unter
Q°C bleiben. Anschließend wird noch 1 Stunde bei 0 0C und eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, dann wird mit 150 ccm Wasser verdünnt und unter Kühlung
(Temperatur <40°C) mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Am Umschlagspunkt
wird die vorher hellbraune Lösung plötzlich dunkelbraun, und gelbe Kristalle beginnen
sich abzuscheiden. Nach dem Stehen über Nacht wird abgesaugt und mit wenig kaltem
Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt besteht aus einem Gemisch von 5- und 7-Nitro-indol.
Das noch feuchte Gemisch wird in 11 Wasser angeschlämmt und mit Wasserdampf destilliert.
Das Destillat der Wasserdampfdestillation wird mehrfach ausgeäthert und die ätherische
Lösung nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft.
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Der Rückstand liefert nach dem Chromatographieren an einer Aluminiumoxydsäule
durch Elution mit einem Benzol-Cyclohexan-Gemisch (2:1) 7-Nitro-indol als gelbe
Nadeln vom F. 94 bis 97"C. Der noch heiße Rückstand der Wasserdampfdestillation
wird abgesaugt. Im Filtrat kristallisiert beim Abkühlen das 5-Nitro-indol in fast
reiner Form aus. Es wird abfiltriert und getrocknet. Aus dem Nutschenrückstand kann
durch Auskochen mit Wasser weiteres 5-Nitroindol gewonnen werden. Durch Umkristallisieren
aus Benzol-Cyclohexan erhält man gelbe Nadeln vom F. 140 bis 141"C. Ausbeute 37,50/o
der Theorie.