DE2363530A1 - Syntheseverfahren fuer (+)-glaziovin - Google Patents

Description

., Gr. ^sci.eniii.mür S

ο II- EAR 3. A., Lugano (3c hvre i ζ )

Syntheseverfahren "für (±)-Glaziovin.

Das Glaziovin, ein der Formel (_1_)· entsprechendes, proapor phinisches Alkaloid, wurde früher aus Blättern eines, Oco tea-Glaziovii genannten, in Brasilien heimischen Lorbeergewächses gewonnen.

Ii-CH₃

Das so erhaltene Glaziovin besteht aus einem Gemisch von (-)-Glaziovin und (-)-Glaziovin mib veränderlichen Verhält-

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nissen /Ο. Ferrari, C. Casagrande, Il Farmaco, Ed. Sei. 25« 449 (197O)_/; Letzteres ist mit beachtlichen pharmakologischen Eigenschaften versehen, die aus ihm einen wertvollen, gegen Spannungszustände wirkenden Tranquilizzer machen, der frei von schädlichen Nebenwirkungen und insbesondere von depressiven Folgen ist ^E. Gandini-Collodel, BoIl. Soc. Med. Chir, Pisa _36 1185 (1968)_/.

Während einige Versuche das (+)-Glaziovin durch Synthese herzustellen völlig erfolglos waren, erlaubten zwar zwei Syntheseverfahren diesen Stoff herzustellen, aber nur mit sehr geringer Ausbeute, so dass auch diese beiden Verfahren für die Herstellung des (+)-Glaziovins und seine Verwendung zu therapeutischen Zwecken ungeeignet sind. T. Kametani und H. Yagi /j. Chem. Soc. (C) I967, 2182J⁷ haben die Herstellung des (+)-Glaziovins durch Oxydation des (+)-N-Methylcoclaurins Formel (_2_) beschrieben, welches als sein Entwicklungsvorgänger betrachtet wird. Ausbeute 1%.

OH

T. Kametani, S. Shibuya, T. Nakano und K. Fukumoto haben die Herstellung des (+)-Glaziovins nach folgendem Syntheseplan beschrieben /J. Chem. Soc. (C) 1971, 3818?:

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CH₃O CH₂O

(I)

/.oncleiisation

+COOH *"

NH2 I

CH₂

CfO Z.yiiliGiexung

CH₃O.

Φ.

/Λ

CH₃O

iiethyllerunr·

CH₂O-

(6) ^ΒΓ CH₂

0 CH2

Debenzylierun

-CH₃ (9)

ihotolyse

rait

DV-otralilen

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Unter den hauptsächlichen Nachteilen dieses Verfahrens können folgende angeführt werden:

1. Als Ausgangsprodukt wird S-Brom^-Benzyloxy^-Metoxyphenetylamin (J3) verwendet, welche Verbindung schon an sich ein ziemlich kompliziertes Syntheseverfahren voraussetztj

2. die Ausbeutewerte der Zwischenumwandlungen sind niedrig: für die ersten vier Stufen wird eine Gesamtausbeute von 22-20$ angegeben; die die Dibenzylierung betreffende Ausbeute ist nicht erwähnt;

3. auch die Ausbeute der Schlussumwandlung des 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-Methyl-6-Metoxy-7-Hydroxy-8-Brom-l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (Formel j?) in (+)-Glaziovin (J.) durch UV-Bestrahlung ist gering; es wurde nämlich eine Ausbeute von 7$ für die Bestrahlung mit Alkalilösung und von 10$, wenn der Vorgang in Anwesenheit von Natriumiodid ausgeführt wird erreicht. Insgesamt ist also die Ausbeute an (+)-Glaziovin nicht höher als 2,2$.

Wie bereits erwähnt, wurde der Start aus N-Methylcoclaurin (2) als direkte Oxydation versucht.

Auch seine unmittelbare Umwandlung in ein 8-Bromderivat der Formel (9) erscheint nicht möglich.

Tomita et al. /Yakugaku Zasshi,, _8_2, 981 (1962)^ haben die Bromierung dieses Stoffes durchgeführt und dabei (-)-!-(3-Brom-4-Hydroxybenzyl)-2-Methyl-6-Metoxy-7-Hydroxy-8-Brom-1,2,3,4-TetraisoChinolin (J₁O) mit Ausbeute 32$ gewonnen.

CH₃O,

Br OH

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wogegen die Anmelderin, beim Arbeiten in milden Verhältnissen das 3-Bromderivat (^7) gewonnen hat:

N-CH3

(17)

samt einer kleinen Menge der Dibromverbxndung (jH3) .

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Bereitung des (+J-Glaziovins, das durch folgende Vorgänge gekennzeichnet ist: a) eine Verbindung nach Formel

-CH3

(18)

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zur Reaktion zu bringen, in der -OR eine leicht abtrennbare Äther- oder Estergruppe ist, die unter folgenden gewählt wird: Metoxymetoxy, Tetrahydropyrenyloxy, Benzyloxy, Triyoxy, Acetoxy, Trifluoraeetoxy, Methansulfonyloxy, Athoxycarbonyloxy, Phenoxycarbonyloxy und deren Analoge, mit einem Halogen und dessen Reagensderivat, wobei das Halogen unter Chlor, Brom und Jod gewählt wird, um ein 8-Halogenderivat nach Formel

(19)

zu gewinnen, wo X das Halogen bezeichnet;

b) dieses Halogenderivat in einer, gegebenenfalls ein wassermischbares Lösungsmittel enthaltenden wässrigen Lösung, in Anwesenheit einer verdünnten Mineralsäure und einer Base, hydrolisieren, um eine 4'-Hydroxy-8-Halogen-Verbindung nach Formel

zu gewinnen, und

OH

c) diese Verbindung in einer Alkalilösung mit pH 12-12,2 mit UV-Strahlen, deren Wellenlänge grosser als 280U ist, solange

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bestrahlen, bis die Verbindung nach Formel (1) gewonnen wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt sich zusammenfassend aus nachstehendem Schema:

N-CH₃

wo X und R die bereits erwähnten Bedeutungen haben·

Das Verfahren wird hauptsächlich durch folgende Merkmale bestimmt:

1. Um den vorgenannten Schwierigkeiten, die der Synthese des 3-Brom-4-Benzyloxy-5-Metoxyphenetylamins (3) und der •anschließenden Umwandlung in 1-(4-Hydroxybenzyl)-2-Methyl-6 -Metoxy-7-Hydroxy-8-Brom-1,2,3» 4-Tetrahydroisochinolin anhaften, zu entgehen, würde man es für zweckmäßig ansehen, auf die direkte Einführung durch Halogenierung eines Halogenatoms in die Stelle 8 des (i)-N-Methylcoclaurins (Formel 2) zurückzugreifen. Das ist aber nicht möglich, da sich die Substitution, wie bereits erwähnt, vorzugsweise auf die dem Phenolhydroxyl des an der Stelle 1 gebundenen Benzylsubsti-

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tuenten anliegenden ,it el le. richte fei ώίη wesentlicher Gegenstand der Erfindung liegt aber darin,, da.i die direkte - · Halogenierung eines Derivats des (i)-H-Kethylcoclaurins nfj.cn Formel (13), bei der das -.heno!hydroxyl des an der .otelle 1 gebundenen Benzylsubstituenten in eine Äther- bzw. Esterfunktion umgewandelt wurde_r selektiv mit hoher Ausbeute zur Bildung' eines 3-Ealogenderivätes nach Formel (19)· führt. Durch die Wahl einer zweckentsprechenden Äther— oder -· ^s t erfunkt ion, die sich zur anschließenden Verwandlung in eine Haydrοxyl,gruppe eignet,, ohne die übrigen, in..der Formel ■ (.19;) vorkommenden JTunktionsgruppen zu verändern, ist es daher möglich, mit einem vereinfachten Verfahren und hoher. Ausbeute Ha Io gender ivate nach Formel .(20) zu gewinnen, die in der letzten /Stufe des Verfahrens verwendet werden.. ■

Als Halogeni::>pmittel kommen Chlor, Brom, Jod und deren Ver-• bindungen und Komplexe in Frage, die gewöhnlich zu diesem ■ Zweck in den Techniken der organischen Chemie Verwendung finden. Brom, Jod und deren Derivate werden deswegen vorgezogen, v/eil für die; Spaltung der G-Br-bzw. C-I-Bindung in der anschließenden Bestrahlungsstufe weniger Energie erforderlich ist als für die C-Cl-Bindung.

Als Äthergruppe lassen sich die Ketoxymetoxy-OCE-^uOIiUö-), die ^ri^Tetrahydro-2-i^:yranyloxy-, die Benzyloxy-Gruppen und analogen p-oubstituierten, Trityoxy- und analogen Gruppen vorteilhaft verwenden. .· ■ " .

AIc. Estergruppen lassen sich die Formyloxy-, die Acetoxygrup-..pe und deren.homologe, oder deren analoge Halogenate, die · ü-iethansulfonyloxy-, die Athoxycarbonyloxy und Phenoxycarbonyl- _:oxygruppe sowie deren analoge vorteilhaft verwenden.

Insbesondere,- wenn man z.3» die Benzyloxygruppe verwendet, kann das 1-C4-3enzyloxybenzyl)-2-Hethyl-6-Metoxy-7-Hydröxyⁱ- A , 2,3,4—Tetrahydroisochinolin (Formel (_18)., R=Benzyl) in 1-(^- Benayloxybenzyl)'-2-Methyl-6-r^vietoxy-7-nydroxy-S-Brom-1,.2,3,4-Tetrahydroisochinolin (Formel (19), X=Br, H=Benzyl) dadurch umgewandelt v/erden, daß man eine Bromierung vorzugsweise mit Brom in Eisessig vornimmt,.wobei man eine Ausbeute von. 80-85'p erreicht; letztere kann auf T-(4-Iiydroxyben'zyl)-

Copv ^ ' "

- 409826/1.ΤΠ ^;

2-hethyl -S-i-ietoxy-y-Eydroxy-S-Bron-i ,2,3, 4-ietrahydroisochinolin (formel (2Q), X=Br) mit' Chlorsäure in Methanol beim 3iedeu hydriert werden, v/ob ei die Ausbeute .praktisch quantitativ ist (95-98S0.

Die Zwischenprodukte nach Formal (_15) können gemä2- dem vor erwähnten Syntheseschema mit hoher Auabeuta aus leicht zugänglichen Verbindungen gewonnen v/erden.

,30 gewinnt nan z»B. aus der ^L\— "ßenzjloxyphenyl.essi'jsäiire und aus dein

OCH₂-

CH₂ (S)

OCH₂

I-CH,

OCH₂-

copy

BAD ORfGlNAL

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i-^etoxy-^-Fydroxyp'henetylamin (_21) das IT-(^-Le fcoxy-^-IIydroxyi.hancty^-^-Ber.izyloxy.ohen^Ctcetamid (22), und zwar durch thormische Kondensation mit Ausbeute 36-92#; daraus.- :;ev/innt man durch Zyklicrung nach Bischler-Iiapioralski mit MiospHor-■ oxochlorid in Acetonitril und" anechlierender fiedu¹ .tion mit- ■ tels natriumborv/assersto-ff das 1-(^z!~Benzyloxybenzyi)-6-Hetoxy-7-H,7drdxy-'T,2,3,^-Tetraaydroisocainolin (2jJ) (Ausbeute 75-3G,J), v/elches mit Formaldehyd und Ameisensäure raethylisiert wird und das 1-(A- Be:azyloxybenzyl)-2-iTethyl-6-Letoxy-7-I^:Iy- . droxy-1,2,3j4--Tetrahydroisochiiiolin nach Formel (24) (bzw. liOrnel 20 für .^:l=Benzyl)mit Ausbeute 85-90;'i ergibt, -jomit erroicht nan Gesarnfcausbeutev/erte von 55-S6;.j, die durchschnittlich über 60p liegen. · '

2. -ώ.3 hat sie.: herausgestellt, .daß die .Endstufe des Vo-rfah- rehs, d'. h. die photocLvemische umwandlung .:.ines U-.': al ο derivates xii-ch Formel (2Ό), v/ean man die 2eaktion uritor kontrollior-• ten Bedingungen führt, mi α■ausreichend hoher Ausbeute vollzogen v;erden kann. U ο mit- vrird es möglich, das (-)-Glasiovin mit- wesentlich höherer Ausbeute zu erzeugen,, als .nach, deneinleitend angeführten Verfahren. Es v/urde nämlich beobachtet, daß Bildung· von Eebenprodukten und Veränderung des (i) -Glaziovins, das für UV-Strahlung, selbst empfindlich ist, · eine lohnendo Gewinnung des Produktes in Jirage stellen können. Es vmrd-'i nun festgestellt, daB, wenn man mit einer wässrigen Allcalilösung mit pK12-12,2 arbeitet und den Verlauf der Reaktion dauernd kontrolliert, die Höglichkeit gegeben- ist, die Bildung von Nebenprodukten und die Veränderung des (i)-Glazxovins in Schranken zu" halten. , -

Kontrolle "des Reaktionsverlaufes kann z.B. mittels Dunnschichtchromatographie unter Anvrendung von mit einem '■"-Gemisch, aus Silikagel und einem Ijeuchtpigment (z.B. Kiesel-, gel Kerck Hg^cü) geschichteten Platten und von .einem Ge- : _: misch aus Methylenchlorid, Kethanol und Wasser im Verhältnis 83:16:1 ausgeübt werden. Die Kontrolle"kann gemäß den bekannten Techniken der DünnschichtchromatOgraphie entv.^reder auf sorgfältige Weise unter "densitonietrischer Beurteilung . der* chromatographischen. Flecken ausgeübt v/erden, um leinetische Kurven zu zeichnen,, oder auf schnellere Weise, um

^C0Py. 409826/1 1 TT

BAD ' '

die während der Reaktion vorzunehmenden Eingriffe zu ermitteln. Dadurch können die Mengen des Ausgangsproduktes (20) und des (+)-Glaziovins, sowie der beiden wichtigsten im Reaktionsgemisch vorhandenen Nebenprodukte bestimmt werden. Letztere wurden isoliert und als (+)-N-Methyleoclaurin (2) bzw. 3j 5-Dihydroxy-6-Metoxyaporphin (_25_)_ erkannt.

Beim oben erwähnten Chromatographie-System werden z.B. folgende Rf—Werte beobachtet:

(+)-Glaziovin . 0,70

1-(4-Hydroxybenzyl)-2-Methy1-6-Metoxy-7-Hy-

droxy-8—Brom—1, 2,3>4-Tetrahydroisochinolin 0,50

3,S-Dxhydroxy-o-Metoxyaporphin 0^43

(+)-N-Methylcoclaurin ■ , 0,22.

Rein beispielsweise, da die Reaktionsgeschwindigkeit von der Leistung des verwendeten UV—Generators, von der Qualität und Stärke der dazwischen angeordneten Materialien und von der Konzentration der Lösung abhängt, wird bei Bestrahlung in inerter Gasatmosphäre bei 15-2O⁰C einer Schichtstärke von. 2,5 ^cm einer 4 g/l l-(4-Hydroxybenzyl)-2-Methyl-6-Metoxy-7-Hydroxy-8-Brom-l, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin enthaltenden Lösung von pH 12 mit einer Hochdruck Quecksilberdampflampe von 700 W in einem Abstand, von 10 cm

durch ein 3 mm starkes Pyrex-Glas nach 4 Stunden beobachtet, dass das Reaktionsgemisch die obgenannten Bestandteile in den folgenden Anteilen ent hü It: ,. .

1- ( 4-Hydroxybenzyl) - 2-Methyl- 6-Met oxy-. 7-Hydroxy-8-Brom-l, 2,3,4-Tetrahydroisochinolin 35 - 43% der

Anfangsmenge

(+)-Glaziovin 25~31% der theor. Ausbeute

3> 5-Dihydroxy-6-Metoxyaporphin S- J% " M " (+)-N-Methylcoclaurin 9-11% " " n

Es hat sich gezeigt/ dass die Fortsetzung der Bestrahlung für längere Zeiten, als sie zur Erreichung von Anteilen in der Grössenördnung der oben beispielsweise angeführten Mengen erforderlich sind, zunächst zu einer weiteren beschränkten Zunahme der Menge des gebildeten (+)-Glaziovins mit einer gleichzeitigen erheblichen Verringerung der Menge des noch vorhandenen Ausgangsproduktes und anschliessend zu einer Verringerung des (-f-)-Glaziovins selbst führt. Es wurden somit die notwendigen Bedingungen festgelegt, um eine photochemische Umwandlung mit Bildung von (+)-Glaziovin in der Grössenördnung von 25-31% und gleichzeitig eine Rückgewinnung von nicht umgewandeltem Produkt in der Grössenördnung von 35-43% mit einer insgesamten Ausbeute von mehr als 40% zu erzielen.

Es wurde ausserdem festgestellt, dass die UV-Strahlen, die aus den üblicherweise in der photochemischen Technik angewandten Lichtquellen stammen, unterschiedliche Wirkung auf die Umwandlungsreaktion einer Verbindung nach Formel (^O) in das (+)-Glaziovin haben; die Strahlen mit Wellenlänge über 280 u bewirken die Bildung des Glaziovins mit einer Geschwindigkeit,' die mit Abnehmen ihrer Wellenlänge zunimmt, aber jedenfalls mit einer viel höheren Geschwindigkeit als die der Zersetzung des (+)-Glaziovins durch dieselben Strahlen. Die Strahlen mit Wellenlänge 254Jj bewirken die Zersetzung des (+)-Glaziovins mit einer höheren Geschwindigkeit, die nicht viel niedriger ist als die Geschwindigkeit der Glaziovinbildung.

Im Einklang mit dieser Beobachtung hat sich herausgestellt,

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. daß durch Anwendung passender Filterstoffe, die für höhere Wellenlängen als 280 /i, jedoch nicht für unter diesem Grenzwert liegende Wellenlängen durchlässig sind, die Möglichkeit besteht, die optimale Auswirkung der durch die Strahlungsquelle erzeugten Energie zu erreichen, wobei nützliche Strahlungen zugelassen, und die das Zersetzen des (i)-Glazio* viiis stark fördernden unterbunden werden.

Als passende Filterstoffe kommen einige, zweckdienliche Zusätze enthaltende Kieselmaterialien in Frage, wie z.B. Corex, Quarz Typ M 84, Lösungen organischer oder anorganischer Verbindungen mit geeignetem Transmissionsgrad, wie z. 3. Bleisalze*

So wird es möglich, z.B. durch Ausführung der photochemischen Umwandlung der Verbindungen nach Formel (20) in einer Einrichtung aus Quarz, bei der ein 2 cm breiter, mit einer 0,5$igen Lösung Bleichlorid ausgefüllter Spalt zwischen einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe, und der zu bestrahlenden Lösung vorgesehen ist, das (i)-Glaziovin nach der oben beschriebenen Technik und mit den angegebenen Ausbeutewerten herzustellen, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die 7 bis 8 mal höher ist, als die in einer aus Jenaer Glas bestehenden Einrichtung beobachtete; es ist daher möglich, ein bemerkenswertes Sparergebnis zu erzielen, indem sich der Energieverbrauch und die Leistungsminderung der Quecksilberdampflampen auf et v/a ein Achtel der Werte herabsetzen läßt, die mit Jenaer Glas erreicht werden, wobei Ausbeute und Qualität des gewonnenen Produktes keineswegs beeinträchtigt werden.

,Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise auf entlüfteten, in Schutzgasatmosphäre gehaltenen,'wässrigen Lösungen, die durch Zusatz starker Basen alkalisierfc werden, deren Lösungen UV-durchlässig sind, wie ebwa Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd, oder auch quaternäre Ammoniumbasen, wie Tetramethyammonhydroxyd oder Alkalisalze schwacher oder polybasischer Säuren, wie Kaliumcarbonat oder Trinatriumphosphat. Während der Bestrahlung wird der pH-Wert andauernd beobachüet und auf einem Wert 12-12,2 gegebenenfalls durch weitere Basenzusätze gehalten; durch Verwendung eines als

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Puffer wirksamen dalzes, wie z.B. des Trinatriumphosphates in passender Konzentration, laß b·-sich ein während der Bestrahlung gleichbleibender pH-Wert 12-12,2 ohne v/eitere . Korrekturen erreichen. Es hat sich weiterhin der Zusatz alkalischer Sulfite oder Hydrosulfite durch Reaktion als förderlich erwiesen, die erlauben, die Entstehung farbiger ■Zersetzungsprodukte zu verhindern bzw. zu dämmen, ohne die Ausbeute an (-)-Glaziovin zu mindern, ja sogar in einigen Fällen mit einer Zunahme desselben, so daß die anschließenden Vorgänge der Isolierung und der Reinigung des Glaziovins dadurch erleichtert werden.

3. tisui hat gc-funde 1, daß unter den in der photochemischen Endstufe gemäß Absatz 2) herbeigeführten pH-Bedingungen das (-)-Glaziovin auf praktisch quantitative V/eise aus der Reaktionslösung mit Einsatz eines Volumens an Trichlormethan, das 1 bis 5 mal dem Volumen derselben Lösung gleicht, extrahiert v/erden kann, während das nicht umgewandelte 1-(4· -Hydroxybenzyl) -2-Methy 1'-6-PIe toxy-7-Hydroxy-8-3rom-1,2,3»4- -I'etrahydroisochinolin nichfc excrahiert wird und in der - wässrigen Lösung verbleibt. Es kann nachträglich daraus ex- -. träniert \verden, nachdem der pH-Wert auf 7»5-3,5 herabgesetzt ""wurde; es ist somit möglich, das aus dem Ausgangsprodukt gewonnene (-)-Glaziovin restlos abzuscheiden; das Ausgangsprodukt kann,, nachher bei weiteren Uiawandlungsvorgängen wieder verwendet v/erden.

Es wurde ferner gefunden, daß die selektive Extraktion des (-)-Glaziovins vorteilhaft während der Bestrahlung auf kontinuierliche Weise ausgeführt werden kann, soweit der Vorgang in einem Apparat erfolgt, der aus einem Abteil für Bestrahlung, einem Abteil für Extraktion und einem Umlauf— system besteht; zwischen dem Extraktions- und dem Bestrahlungsabteil' ist eine Vorrichtung einzubauen, die durch Druckminderung oder Durchblasen mit einem Schutzgas die restlose Beseitigung der in der wässrigen Phase aufgelösten, kleinen Mengen Trichlormethan ermöglicht; die Anwesenheit von Trichlormethan beeinflußt nämlich ungünstig die photochemische Umwandlung.

Die Extraktion kann auch unkontinuierlich erfolgen, indem "copy 40 98 26/1 1 11

BAD ORiGfMAL '

die Reaktionslösung mit Trichlormethan außerhalb des Be-Strahlungsbereiches der Einrichtung insgesamt 4 bis 5 mal während und am Ende der optimalen Bestrahlüngszeit extrahiert wird.

Sowohl durch kontinuierliche als auch durch unkontinuierliche· Extraktion wird die Verbleibzeit des (i)-Glaziovins in der bestrahlten Lösung gekürzt; damit lassen sich folgende Vorteile erzielen:

a) kürzere Aussetzungszeit des (i)-Glaziovins den UV-Strahlen, durch die es - wie bereits geschildert - allmählich verändert wird und auch kürzere Berübrungszeit des (-)-Glaziovins mit in der Reaktionslösung vorhandenen, reaktionsfähigen Zwischen- und llebenprodukten. Das ermöglicht eine weitere Verbesserung der Umwandlungsausbeute. .

b) Bessere Ausnutzung der angewandten Energie und höhere Umwandlungsgeschwindigkeit, da die Aufnahme eines-.Teiles der für die Reaktion nützlichen Strahlungsenergie seitens des (i)-Glaziovins; verhindert wird. Dieses zeigt nämlich im uV-3pektrum ähnliche Aufnahmezonen und -Koeffizienten wie das 1-(4-Eydroxybenzyl)-2-Methyl-6-Metoxy-7-Hydrbxy-3-Brom-1,2,3»4-Tetrahydroisochinolin.

Das aus den Reaktionsgemischen extrahierte (i)-Glaziovin kann zu pharmazeutischen Verwendungszwecken durch 'direkte Kristallisation oder durch Kristallisation seiner Salze oder durch Anwendung der Chromatographie auf Silicagel, auf teilweise entaktiviertem Aluminiumoxyd oder auf organischem' Ionenaustauscher gemäß den üblichen "Techniken gereinigt . werden.

Folgende Beispiele geben eine nähere Beschreibung des erfi'ndungsgemäßen Verfahrens, ohne es jedoch einzuschränken.

Beispiel 1

Liner Lösung aus 200 g 1-(4—Benzyloxybenzyl)-2-I^/iethyl-6-Metoxy-7-Hycb?oxy-1,2,3»4— Tetrahydroisochinolin und 71 8Γ "wasserfreiemiiatriumacetat in 2700 ml Eisessig werden bei 15-13°C 14G0 ml einer 6,3$igen Bromlösung in Eisessig (Ge-

COPY 40 98 2 67 1 11 1 _:

BAD ORfGiNAL .

wicht/ Volumen) zugegeben; sie-wird eine Stunde lang bei ■ Raumtemperatur gerührt, dann wird die Lösung-bis auf die Gefriergrenze r;ekühlt und der niederschlag gefiltert. Somit erhält man 213 g (80$ des Ganzen) 1-(4—Benzyloxybenzyl) -2-Kethyl-6-Metoxy-7-Hydroxy-S-Brom-^yl·, 2,3 ,^r4-Tetrahydrois.ochinolin-Acetat. Die_:Mutterlaugen'läßt man bei Unterdrück" trocken verdunsten und schüttet den Rückstand in mit Salmiakgeist bis pH3,5 alkalisierten Alkohol; es wird mit Wasser verdünnt und der entstandene Niederschlag-gefiltert, der dann mit Kothylalkohol kristallisiert wird; _t somit gewinnt ■man weitere 25g (10,5#) 1-(4-3enzyloxybenzyl)-2-Methyl-6-Ketoxy-7—Hydroxy-3-rBrom-1, 2,3» 4—Tetrahydroisochinolin als Basis- mit Schmelzpunkt 152-153°C.

Die Basis kann auch aus dem Acetat in Wasser mit Ammoniunrhydrat -pII8,5 quantitativ gewonnen werden; Schmelzpunkt. 155-

Das bei der Bereitung verwendete 1-(4~Be:azyloxybenzyl)-2-Methyl-6-I-ietoxy-7-Hydroxy-1,2,3» ^-Tetrahydroisochinolin kann folgendermaßen gewonnen v/erden:

ein Gemisch aus 870 g p-Benzyloxyphenylessigsäure. 600 g 4~Iiydroxy-3-Ketoxyphenetylamin und 3 1 Dekalin werden in Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren auf 160⁰C erwärmt. Die Lösumv wird dann mit Benzin (Siedepunkt 80-120 C) verdünnt und der entstandene Niederschlag· gefiltert, in Trichlormethan aufgelöst und die Chloroformlösung mit verdünnter Chlorsäure, dann mit einer Lösung aus doppelkohlensaurem Natrium und Wasser gewaschen,/auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann läßt man-das Lösungsmittel verdunsten. Der Rückstand wird mit Benzin (Siedepunkt 80-120 C) · versetzt;, somit entsteht ET-(4-Iiydroxy-3-Metoxyphenyl)-4-ßenzyloxyphenylacetamid mit Ausbeute .88^_r Schmelzpunkt 124-.125°C. Eine Lösung aus 750 g dieses Amids in 15 1 Acetonitril wird mit 1350 ml thosphoroxochlorid behandelt und 90 Minu-

. ten lang, auf Rückflußkühlung gekocht. Dann läßt man das Lösungsmittel .bei Unterdruck verdunsten, versetzt den Rückstand mit Wasser und rührt 30 Minuten lang. Die entstandene, feste Masse v/ird gesammelt und im Wasser gewaschen. Das so

^C0PY 409826/11 Π

gewonnene, rohe 1-(4-Benzyloxybenzyl)-6-Metoxy-7-IIydroxy-3,4-Dihydroisochinolin wird ohne v/eitere Behandlung im . nächsten Vo3?^ang verwendet; das l-roduict v/ird in- 10 1 Methylalkohol aufgelöst^ die Lösung mit Ätznatron auf pH3,5 gebracht und 30 Minuten lang bei 25°C mit 180 g Jatrium-Bor-'wasserstoff behandelt. Dann wird sie eine Stunde lang bei 25 C gerührt und dann das Lösungsmittel bei Unterdruck zum Verdunsten gebracht; der Rückstazid wird mit Nasser vorsetzt, rait 'Irichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Der Chloroformextrakt wird auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zum Verdunsten gebracht; der Rückstand wird aus Äthylacetat rekristallisiert. Somit entstehen >S0 g (77$ vom Ganzen) 1-(4-BenzyloxybenzyI)-S-Kecoxy-7-Hydroxy-1,2,3,4 -Tetrahydroisochinolin mit Schmelzpunkt 156-158⁰O. Diese Verbindung (430 g) wird auf Rücklaufkühlung mit 1150 ml Ameisensäure (85#) und 1400 ml wässrigem Formaldehyd (34-,*) zv/ei Stunden lang gekocht; am -Schluß läßt man bei Unterdruck die Lösung verdunsten und der Rückstand, ^.it wasser versetzt, wird wieder zum Verdunsten gebracht und von neuem mit Wasser versetzt. Der pH-l/ert wird mit Anmoniumhydrat auf 8-8,5 gebracht und mit 'frichlorrnethan extrahiert. Der Extrakt v/ird zum Verdunsten gebracht und der Rückstand aus Alkohol rekristallisiert. Somit werden 433 S (ß7Y^J vom Ganzen) 1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-?-iethyl-6-Metoxy-7--Iyd.roxy-1, 2,3,4-Ietrahydroisochinolin mit Schmelzpunkt 136-138 G gewonnen.

Beispiel 2 " " ■ " . '

400 g 1-(4-3enzyloxybenzyl)-2-Hethyl-6-r-ietoxy-7-nydroxy-8-.3rom-1,2,3,4-Tetrahydroi3ochinolin in 4 1 Methylalkohol,. ml V/asser und 4 1 konzentrierter Ohlorsäure werden .eine Stunde lang auf Siedepunkt erwärmt. Man läßt bei Unterdruck ' die restliche Lösung auf kleines Volumen verdunsten und nacht'sie mit Ämmoniumhydraυ alkalisch (pH3,5); der niederschlag" v/ird mit V/asser gewaschen und gefiltert. Somit erhält man 312 g (96?a .vom Ganzen) 1-(4-Eydroxybenzyl-2-Kethyl-6- _% Hetoxy-7-Hydroxy-8-3rom-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin mit Schmelzpunkt 179-181⁰O. - - - ·■

°°^py ^ 40 98 26/1111

BAD 0RK3INAL

Geχ3-,χel 3 " ' ■ " ■ ■

^iner Lösung nit j E= 12 aus 24· g iririatriumohosphat und 1,4- ζ

coriumsulfit in ■ 1 !■ entlüftetem wasser werden 4~ g 1-(4~- Hydroxybenzyl)-2-hethyl-6-hetoxy-7-Uydroxy-3-3rom-1,2,3,4--'i-ebrahydroisochinolin zugesetzt. ■ ■

Die Losimν wird in einer ;Jtickstoffatmosphäre bei 1S⁰C mit einer IIochdruckqueckGilberdampflampe zu 700 W durch eine 3 rnni dicke Wand au ζ Jenaer Glas bestrahlt. Man kontrolliert den Verlauf der Umwandlung mittels Dünnschichtchromatographie - wie bereits erklärt - und bestimmt die in der Lösung enthaltene Kenge (-)- Glaziovin sowie die der Ausgangsprodukte. Y/eiui" nadica. Ψ Stunden (-)-Glaziovin—Anteile", von 27-3Ο73 des Ganzen erreicht werden, während 38-4-3>> des Ausgangsproduktes noch vorbanden sind, wird .die Bestrahlung abgebrochen und die- Lösung zweimal mit 1 1 Trichlormethan extrahiert. Die Ohlorof ormextrakte '.werden mit wasser "gewaschen und bei Unterdruck auf kleines Volumen zum Verdunsten gebracht; die restliche Lösung >;ird auf einer Säule Jilicagel mit 10;;. wasser chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol -im Verhältnis 96:4 eluiert. Die eluierten Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht; die das (i)-Glaziovin enthaltenden Fraktionen werden zusammengegeben und zum Verdunsten gebracht; der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wodurch 0,32 3; (26# des Ganzen) reines (^)'Glaziovin gewonnen wird, das mit dem natürlichen razemischen Produkt identisch ist. - ^ ' ■

Der pH-Wert der wässrigen Losung wird durch Zusatz von Chlorsäure auf 3,5 gebracht; die Lösung wird mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol im "Verhältnis 80:20 extrahiert. Die Extrakte'laßc man verdun-sten. Au;-: dem durch Kristallisation aus Methylalkohol oder durch Chromatographie gereinigtem Rückstand gewinnt man 36$ des in der Reaktion verwendeten 1-(4--Hydroxybenzyl-2-friethyl-5-Hetoxy-7-Hydroxy-3-Brom-1,2,3j4~Tetrahydroisochinolin; die Ausbeute an (^)-Glaziovin beträgt daher 4-1$ gegenüber dem umgewandelten. Ausgangsprodukt.

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Beispiel 4·

Es wird v;ie unter Beispiel 3 vorgegangen, wobei aber statt der Einrichtung aus Jenaer Glas, eine Einrichtung aus Quarz benutzt wird, bei der in einem 2 cm breiten Spalt eine Lösung aus Bleichlorid-(0,5$) zwischen der Quecksilberdampflampe und der zu bestrahlenden Lösung vorgesehen ist. man erzielt dabei Ausbeutewerte an "(+)-Glaziovin in der gleichen Grösseriordnung wie bei Beispiel 3» aber mit Bestrahlungszeiteri von 30-35 Minuten (7 bis 8 mal kürzer).

Beispiel 5

32 g 1 -(4-Hydroxybenzyl)^-hethyl-e-Metoxy^-Kydroxy-S-Brom-Ί ,2,3,4—Tetrahydroisocfcinolin v/erden in 4- 1 entlüftetem, 5 S NabriumhydrosulfIt enthaltendem Wasser durch Zusatz der zum Erreichen eines pH-Wertes- 12-12,2 erforderlichen Menge üatriumhydrat lösbar gemacht. Die Lösung wird in einer für nachstehend angeführte Vorgänge zweckmäßigerweise ausgerüsteten Einrichtung in Umlauf gebracht: 1) Bestrahlung mit zwei Hochdruckquecksilberdampflampen zu 700 W, 2) Dauerextraktion mit oinem doppelten Volumen Trichlormefchan wie das Volumen der Lösung, 3) Verdunsten der in der wässrigen -Lösung enthaltenen Triehlormethanspuren durch Druckerniedrigung. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre auf 15°G gehalten; äer pH-Wert wird andauernd kontrolliert und durch Zusätze von liatriumhydrät auf 12-12,2 gehalten. Das in-der wässrigen Lösung enthaltene Ausgangsprodukt und das sich in der Ohloroformphase ansammelnde (i)-Glaziovin werden so lange bestimmt, bis- die gewünschten ümwandlungswerte wie .unter Beispiel 3 angegeben,, erreicht sind. Somit wird das (i)-G-laziovin durch Isolierung des Produktes,, -wie unter Beispiel 3 ,angegeben, mit einer Ausbeute von 4-5/a gegenüber der Menge des¹ umgewandelten Ausgangsproduktes.gewonnen. . ·

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Claims (1)

1. durch folgende Vorgänge gekennzeichnet : a) eine Verbindung nach Formel

   (18)

   zur Reaktion zu bringen, wo -OR eine leicht hydrolysierbare Äther- oder Estergruppe darstellt, die unter folgenden gewählt wirdrNetoxymetoxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzyloxy, •Trityoxy, Acetoxy, Trifluoracetoxy, Methansulfonylö'xy, Äthoxy carbonyl oxy, Phenoxycarboiiyloxy und deren analoge, mit einem Halogen und dessen Reagensderiyat, wobei das HaIo- -gen unter Chlor, Brom und Jod gewählt· wird, um 8-Halogenderivat nach Formel

   02)

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   zu gewinnen, wo X das Halogen bezoichnet. b) dieses Halogenderivat in Anwesenheit einer verdünnten Mineralsäure oder einer Base hydrolysieren, um eine 4-'-Hydroxy-8-Halogen-Verbindung nach Formel

   (20)

   zu erhalten, und schließlich

   c) die V-Hydroxy-S-IIalogenverbindung unter Einwirkung von UV-Strahlungen in die Verbindung nach Formel Q) umwandeln.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Umwandlung der Verbindung (20) unter Einwirkung von UV-Strahlungen in einer Alkalilösung mit pH 12-12,2 solange durchgeführt wird, bis eine Umwandlung des Ausgangsproduktes in der Größenordnung von 57-65$ erreicht ist, um (i)-Glaziovin mit Ausbeute von 41-50Sb gegenüber dem umgewandelten Ausgangsprodukt zu gewinnen.

   3« Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Bestrahlung der Verbindung nach Formel (20), wo X ein Bromatom darstellt, mit UV-Strahlen, in einer Alkalilösung aus Trinatriumsulfat oder Natriumhydrat mit pH 12-12,2 in Anwesenheit von Natriumsulfat oder -hydrosulfit erfolgt.

   A-. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im a)-Vorgang die Verbindung nach Formel (18.)» wo R eine Benzylgruppe darstellt, mit Brom in Eisessig- mit Ausbeute 80v85$ zur Reak-tion gebracht wird.

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   5. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im b)-Vorgang die Verbindung nach Formel Q9), wo R eine Benzylgruppe und X ein .Bromatom darstellt, mit Chlorsäure in Methylalkohol zum Sieden hydrolysiert v/ird, um eine Verbindung nach Formel (20) mit Ausbeute 95-98/σ zu gewinnen.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3».cLa. durch gekennzeichnet , daß'das (-)-Glaziovin aus der Verbindung nach Formel (20), wo X ein Bromat'om darstellt, d durch selektive Extraktion mit Trichlormethan der bestrahlten Alkalilösung gewonnen wird, wobei diese selektive Extraktion sowohl kontinuierlich als auch unkontinuierlich, sei es am Schluß der optimalen Bestrahlungszeit, sei es vorzugsweise während der Bestrahlung selbst, vorgenommen wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Bestrahlung mit üV-3trahlen erfolgt, deren Wellenlänge- 280 u übersteigt.

   8.'Verfahren nach Anspruch 7» dadurchge kennzeichne t , daß die Bestrahlung durch ein für UV-otrahlen mit Wellenlänge über 280 /u. durchlässiges Material erfolgt.

   DerPatentanwalt:

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