DE2142842A1 - 8 Cyano 5 octanolid und dessen Her stellung - Google Patents
8 Cyano 5 octanolid und dessen Her stellungInfo
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Description
RAN 4104/103-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,! Basel/Schwek ·
Die vorliegende Erfindung betrifft S-Cyano-S-octanolid
der Formel
und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner 5-Hydroxyazelaonitril und 5-Oxoazelaonitril.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man 5-Hydroxyazelaonitril der Formel
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Mez/4.8.71
II
mit einem sauren Medium, das ein Aequivalent einer starken Säure und ein Aequivalent Wasser enthält, behandelt. Als starke
Säure können Mineralsäuren wie beispielsweise Schwefelsäure oder organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure verwendet
werden. Vorzugsweise wird als saures Medium p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
verwendet.
Durch Verwendung von einem Aequivalent der starken Säure und einem Aequivalent Wasser ist es möglich, eine der beiden
Cyanogruppen des Azelaonitrils selektiv zu hydrolysieren.
Wahrscheinlich verläuft die Reaktion über folgendes Zwischenprodukt
worin X^ das Anion der eingesetzten Säure bedeutet,
das dann durch das Wasser zur Verbindung I hydrolysiert wird.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei Temperaturen von 20-1500C, vorzugsweise von 80-120°C, durchgeführt
werden. Als Lösungsmittel eignen sich Kohlenwasserstoffe
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wie Toluol, Aether wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, Bevorzugt verwendet wird Toluol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Hydroxyazelaonitril
kann durch Reduktion von 5-Oxoazelaonitril der Formel
III
hergestellt werden.
Die Reduktion wird zweokmässigerweise in einem nichtketonisehen
organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem mit Wasser mischbaren Aether,
z.B. Tetrahydrofuran, in Pyridin oder Dimethylformamid oder in einem Gemisch aus V/asser und einem oder mehreren der genannten
Lösungsmittel durchgeführt, unter Verwendung von Alkalimetallborhydriden,
z.B. NaBH^, alkoxy-substituierten Alkalimetallborhydriden, z.B. NaBH(OCH.,), oder alkoxy-substituierten
komplexen Metallhydriden, z.B. LiAlH[OC (CH-,)-Δ-*» als Reduktions
mittel, bei einer Temperatur von -200C bis zum Siedepunkt des
verwendeten Lösungsmittels. Es wird vorzugsweise mit NaBHi, und
wässrigem Methanol reduziert. Bevorzugt ist der Temperaturbereich von 10-300C.
Das 5-Oxoazelaonitril der Formel III kann wiederum durch
selektive Hydrolyse des bekannten 2-,2-Di-(j5-cyanopropyl)-l,3-dioxolans
mit einer verdünnten wässrigen Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie HCl oder einer organischen Säure wie
Essigsäure, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton wie Aceton, einem Aether
wie Tetrahydrofuran oder einer organischen Säure wie Essigsäure,
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bei einer Temperatur von -20 bis +500C erhalten werden. Die
Reaktionsbedingungen für diese Hydrolyse sind so zu wählen, dass die *an sich labilen Cyanogruppen des substituierten Dioxolane
nicht angegriffen werden. Es wird vorzugsweise mit verdünnter wässriger HCl in Aceton und bei 10-300C gearbeitet.
Das erfiridungsgemässe e-Cyano-S-octanolid ist ein
Zwischenprodukt für die Synthese pharmakologisch wertvoller Steroide. Seine UeberfÜhrung in ein 19-Norsteroid kann beispielsweise
folgendermassen erfolgenj
Eine Lösung von 8,35 g 8-Cyano~5-octanolid in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran (THP) wurde auf -70°"gekühlt und
innerhalb von 14 Minuten mit 38 ml einer 2 M Lösung von Vinyl-S
magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde dann 6 Minuten bei -50° gerührt, auf -650 abgekühlt und
durch Zusatz von 2 ml Methanol sowie von 50 ml einer 5#igen
wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, wobei das Kühlbad entfernt wurde und die Temperatur auf 10° stieg. Es wurde soviel
Essigsäure hinzugefügt, dass zwei klare Schichten entstanden (pH-Wert noch im basischen Bereich).
Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige ψ i Phase mjLt THP (100 ml und 2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
THF-Lösungen, die das 6-(3-Cyanopropyl)-2-vinyltetrahydropyran-2-0I
enthielten, wurden mit 10 ml Diäthylamin versetzt und 1 1/2 - 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Entfernung
der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde rohes 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(3-oyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol
(17 g) in Form eines Oeles erhalten.
Das erhaltene Material wurde mit 50 ml lO^iger wässriger
Essigsäure und 20 ml Aether behandelt. Die wässrige Phase wurde mit 20 ml Aether extrahiert und die vereinigten Aetherextrakte
wurden wiederum mit lO^iger wässriger Essigsäure (2 χ 25 ml)
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extrahiert und dann verworfen. Die vereinigten wässrigen sauren Extrakte wurden durch Zusatz von lO^iger wässriger NatriumcarbOnatlösung
alkalisch gemacht und die Mannichbase wurde durch Extraktion mit Methylenchiorid (5 χ 20 ml) isoliert.
Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte reines 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(3-cyanopropy1)-tetrahydropyran-2-ol
als leicht bewegliches, hellgelbes OeI, (10,84 g;
(Film) = 3150, 3450, 2250 und 1710 cm"1.
Eine Lösung von 18,92 g der erhaltenen Mannichbase, 8,72 g 2-Methyl-l,3-cyclopentandion, 64 ml Eisessig und 253 ml
Toluol wurden unter Rühren 1 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung zweimal mit 100 ml Wasser,
einmal mit 100 ml 0,5 N wässriger HCl und zweimal mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Es wurden 16,3 g (85*4$) eines orangefarbenen, festen Produktes
erhalten. Umkristallisation aus 20 ml Aethanol lieferte 11,54 g
(6o,4#) hell-orange Kristalle, P. 95-99°. Durch weitere Umkristallisation
aus Aethanol wurde eine analytische Menge von 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3>5>6i6a~hexahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7(8H)-on
in Form hellgelber Kristalle, F. 100-101,5°* erhalten?
(EtOH) = 253 nm (e= 19500);
IR; ^mav (CHClJ = 2250, 1730 und I63O cm
Eine Lösung von 6 g des erhaltenen Dienoläthers in 35 ml
Benzol wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer eiskalten Lösung von 0,864 g Natriumborhydrid in 50 ml Aethanol und 5 nil Wasser
getropft. Das erhaltene Gemisch wurde 25 Minuten unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Nach Entfernung des Eisbades wurde
nochmals 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch in eine wässrige Kochsalzlösung gegossen und die organische
Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal
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mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 6 g festes, gelbes 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3j5j6,6a,7j8-octahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol
erhalten. Die Substanz war dünns chi cht chromatography s ch einhei tIi ch.
(CHCU) = 32^O, 3Ö00, 2250 und l64o cm"1.
~1
6 g des erhaltenen rohen Alkohols wurden in 35 ml Toluol
und 25 ml Tetrahydrofuran über 1 g äquilibriertem Palladium
J Wasserstoffauf Kohle (5$* AK-4) bei Raumtemperatur und einer/Atmosphäre
' I 23 Stunden lang hydriert. Es wurden insgesamt 5^3 ml Wasserstoff
aufgenommen (theoretischer Verbrauch: 555 ml). Der Katalysator
j wurde abfiltriert und mit Toluol gut gewaschen. Das Filtrat
lieferte nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 6,65 g 6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3,5,6,
6a,7i3,9i9a-decahydrocyclopenta[f ] [l]benzopyran-7ß-ol in Form
eines hellgelben Schaums;
IR: ·* QV (Film) = 3^80, I68O und 2250 cm"1,
max
6,65 g des erhaltenen rohen Enoläthers wurden in I65 ml
Aceton gelöst und mit 15 ml 0,5 N wässriger Schwefelsäure versetzt.
Die Lösung wurde 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie enthielt 6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6a-methylperhydrocyclopenta[fJ[Ijbenzopyran-4a,7ß-diol,
wurde dann mittels eines Eisbades gekühlt und tropfenweise innerhalb von I5 Minuten
mit 16,5 ml Jones-Reagens (4 N bezogen auf OH-Gruppen) versetzt. Nach Entfernung des Eisbades wurde das Gemisch bei Raumtemperatur
3 !,Α Stunden gerührt. Ueberschüssiges Reagens wurde mit
. Natriumbisulfit zerstört. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung
verdünnt, mit Benzol versetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Benzol und
einmal mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dreimal mit gesättigter wässriger" Natriumbi*·
carbonatlösung gewaschen und die vereinigten Waschlösungen wurden
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nochmals mit Aether extrahiert. Der gesamte organische Extrakt wurde dann getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
eingeengt. Es wurden 5,93 g (92,5$) 4-(3-0xo-6-cyano-l-hexyl)-perhydro-7a-methyl-indan-l,5-dion
als orangefarbenes OeI erhalten» IR: f (Film) * 2250, 1745 und 1715 em"*1.
IQcLjC
Eine Lösung von 3,983 g des erhaltenen rohen Triketons
in 20 ml Methanol wurde mit 10 ml einer 0,1 M methanolischen Kaliumhydroxydlösung versetzt. Die entstandene dunkelbraune
Lösung wurde unter Rückfluss 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde in Kochsalzlösung gegossen und zweimal mit Aether sowie
einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurden 2,8 g (93>8#) rohes transanti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-methyl-3,7-dioxo-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,
9b-decahydro-3H-benz[e]inden erhalten. Umkristaliisation aus
Aethanol lieferte 1,5 g (50,2#) hellgelbe Kristalle, P. 105-107°
(dünnschichtChromatograph!sch einheitlich, Rf = 0,33). Durch
weitere Umkristallisation aus Aethanol oder eine analytische Menge in Form weisser Kristalle erhalten» F. 106-107°i
IR:ymax (CHCl3) = 2250, 1740, I665 und I605 cm"1;
(EtOH) = 245 nm (E = 15640).
Eine Lösung von 1,03 g des erhaltenen Endions und 0,7 ml
Triäthylamin in 25 ml trockenem THF wurde bei Raumtemperatur und unter Normaldruck über 0,25 g äquilibriertem Palladium-Kohle-Katalysator
(5%, AK-4) hydriert. Nach 4o Minuten waren
102 ml Wasserstoff aufgenommen worden (theoretischer Verbrauch: 96 ml) und die Hydrierung wurde abgebrochen. Der Katalysator
wurde abfiltriert und mit Aether gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte 1 g eines
farblosen festen Rückstandes, der,aus Aethanol umkristallisiert, 805 mg (77,456) farbloses trans-anti-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-methyl-3,7-dioxo-perhydrobenzIe]inden,
F. I3O-I320, lieferte.
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Die Substanz war dünnschichtchromatographisch einheitlich
(Rf «= 0,51). Durch weitere ümkristallisation aus Aethanol wurde
eine analytische Menge erhalten, P. °
IR!tmav (CHCl,) = 2250, 17^0 und 17IO cm"1.
Eine Lösung von 0,1 g des erhaltenen Perhydrobenz[e]inden-3,7-dionsin
5 ml trockenem THP wurde mit O.,226 g Aethylenglykol,·
0,2 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 0,01 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter
Stickstoff 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in überschüssige 10#ige wässrige Natriumhydroxydlösung gegossen.
Nach Verdünnung mit Kochsalzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden
mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden I33 mg eines farblosen
kristallinen Produktes erhalten. DUnnschichtchromatographische Analyse zeigte einen starken .Fleck mit Rf = 0,50 und eine
geringe Verunreinigung mit R,, - 0,76. Es wurde kein Ausgangsmaterial
(Rf = 0,4ο) mehr festgestellt.
Das erhaltene Material wurde mit demjenigen aus einem weiteren Versuch (0,111 g) vereinigt und an 25 g Kieselgel
chroraatographiert. Die Fraktionen, die mit Benzol/Aether (1:1)
eluiert. wurden,lieferten 0,229 g (86,8#) reines trans-antitrans-antl-3,3,7,7-Bis-(äthylendioxy)-6-(2-cyanoäthyl)-3a-methylperhydrobenz{eJinden.
Zweimalige Umkristallisation aus Aether lieferte farblose Kristalle, F. 118,5-120,5°j
IRi^«oV (CHCl,) m 2250, II60, 1105 und I050 cm"1,
max _)
. 4,2 ml einer 2 M ätherischen Lösung von Methyllithium
wurden unter Rühren und Kühlung auf -10° (Eis-Kochsalz-Kältemischung)
innert 3 Minuten mit 0,711 g des erhaltenen Diketals in 15 ml wasserfreiem Aether und 5 ml wasserfreiem THF versetzt.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -5° gerührt, mit 10 ml Wasser versetzt und nochmals 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
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2H2842-
Nach Sättigung mit gesättigter Kochsalzlösung wurde die ätherische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Aether
extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurden 0,719 g (96,5$) von überwiegend
reinem trans-änti-trans-anti-3,3,7,7-Bis-(äthylendioxy)-3amethyl-6-(3-oxo-l-butyl)-perhydrobenz[eJinden
erhalten.
Nach Chromatographie an Kieselgel und Umkristallisation aus Aether wurde diese Verbindung als flockige weisse Substanz
erhalten, F. 122-123°;
IR:-* Y (CHClx) = 1715, H60, 1105, 1050, 1040 und
950 cm.
Eine Lösung von 0,538 g dieser Verbindung in 20 ml Methanol und 6 ml 4 N wässriger Salzsäure wurde 4 Stunden unter
Rühren zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Kochsalzlösung verdünnt
und dreimal mit· Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte
wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden
0,352 g (87$) farbloses, kristallines 19-Norandrost-4-en-3,17-dion
erhalten, das dünnschichtchromatographisch einheitlich war (Rf = 0,36). Umkristallisation aus wässrigem Methanol lieferte
0,254 g (62,7#) farbloser Kristalle, P. 155-156,5°%
UViX av (EtOH) = 240 nm (δ * 17400).
ΠΙ a Ji.
Die Erfindung wird ferner durch das folgende Beispiel
illustriert.
Eine Lösung von 272 g 5-Hydroxy-azelaonitril in 1,5 Liter
Toluol wurde mit 312 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt
und 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Ab-
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kühlen wurde das ausgeschiedene Ammoniumtosylat abfiltriert
und zweimal mit 500 ml Toluol gewaschen.
Das mit den Waschlösungen vereinigte Piltrat wurde dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand lieferte nach
Destillation 214 g (78,2$) reines e-Cyano-S-octanolid, Kp.0 2
162-165°s
IRi^ mQV (CHCl,) = 2250, 1730 und 1250 cm"1.
. Aehnliche Resultate wurden erhalten bei Verwendung von
einem Moläquivalent konzentrierter Schwefelsäure und einem Moläquivalent Wasser anstelle von p-Toluolsu-lfonsäure-
! monohydrat.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Eine Lösung von 347,4 g 2,2-Di-(3-cyanopropyl)-l,>-dioxolan
in 1,5 Liter Aceton wurde auf 10° gekühlt und mit 1 Liter ( kalter (10°) 3 N wässriger Salzsäure versetzt. Das Gemisch
wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bei 40° auf ein Volumen von etwa 1,5 Liter eingeengt. Es wurde
) einmal mit 600 ml und dreimal mit 300 ml Methylenchlorid ex-(
träniert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurden 276 g 5-Oxoazelaonitril
in Form eines OeIs erhalten.
Eine Probe dieses Materials lieferte nach Destillation reines 5-Oxöazelaonitril als farblose Flüssigkeit, Kp.0,05
137-140°1 *
(CHCl,) = 2250 und 1710 cm"1.
Eine Lösung von 276 g des rohen 5-Oxoazelaonitrils in
500 ml Methanol und 500 ml Wasser wurde zu einer auf 5° gekühlten
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Lösung von 33 g Natriumborhydrid in 300 ml Wasser gegeben.
Während der Zugabe wurde gerührt und die Temperatur auf 5-10° gehalten. Das Gemisch wurde weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, auf 10° abgekühlt, mit 4 N wässriger Schwefelsäure bis zu einem pH von 2-3 versetzt und einmal mit 500 ml, zweimal
mit 250 ml und zweimal mit 125 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, es wurden 272 g (98$) 5-Hydroxyazelaonitril
in Form einer farblosen, leicht beweglichen Flüssigkeit erhalten .
Destillation lieferte eine analytische Menge, Kp.0 (
145-175° (Temperatur des Heizbades);
*· max ^01^) β 3625» 3500 und 2250 cm"1.
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Claims (5)
- Patentansprüche<ZLsVerfahren zur Herstellung von S-Cyano-S-octanolid der Formeldadurch gekennzeichnet, dass man 5-Hydroxyazelaonitril der k FormelOHIImit einem sauren Medium, das ein Aequivalent einer starken Säure und ein Aequivalent Wasser enthält, .behandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Medium p-Toluolsulfonsäure-monohydrat verr wendet.
- J5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das saure Medium je ein Aequivalent Schwefelsäure und Wasser enthält.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Hydroxyazelaonitril durch Reduktion von 5-Oxoazelaonitril hergestellt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,dass man die Reduktion mit Natrium-orhydrid durchführt,,20981 0/ 19842H28426« e-Cyano-S-octanolid.209810/1984
Applications Claiming Priority (1)
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