DE2142843A1 - 6 (3 Cyanopropyl) tetrahydropyrane und ihre Herstellung - Google Patents
6 (3 Cyanopropyl) tetrahydropyrane und ihre HerstellungInfo
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Description
Dr. ing. A. von der Werft Ur. rruiiz Lederar
ΡΑΤΕΝΤλΝν/ΧΙΤΙ
2 6. flug.
RAN 4104/103-02
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,' Basel/Schweiz
.6-(3-Cyanopropyl)-tetrahydropyrane und ihre Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft 6-(3-Cyanopropyl)·
tetrahydropyrane, insbesondere solche der Formel
worin R Hydroxy, Halogen, nieder Alkoxy oder eine
Gruppe »T/R und
\R12
11 12
R' und R unabhängig voneinander jeweils
R' und R unabhängig voneinander jeweils
Wasserstoff oder· niederes Hydrocar'oyl
209810/1986
Mez/iy.6.71
_2_ 2H28A3
darstellen
und Säureadditionssalze davon sowie ein Verfahren für die Herstellung der genannten Verbindungen.
Der Ausdruck "niederes Hydrocarbyl" bezeichnet einwertige aromatische und/oder gesättigte oder ungesättigte
aliphatische Kohlenviasserstoffreste mit 1-8 C-Atomen, wie Methyl, Aethyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Aethylhexyl, Vinyl,
Butenyl, Hexenyl, Aethinyl, Benzyl oder 2-Phenäthyl. Der
Ausdruck "Halogen" umfasst Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "nieder Alkoxy" umfasst gesättigte, verzweigte oder gerad-■
kettige Gruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man 6-(3-Cyanopropyl)-2-vinyl-tetrahydropyran-2-ol
oder das tautomere 10-Cyano-T-hydroxy-^-oxo-1-decen
mit einer Verbindung der Formel R H, worin R wie oben definiert ist,umsetzt, und gewünschtenfalls ein
Säureadditionssalz dieses Produkts bildet und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I,worin R ö eine optisch
aktive Aminogruppe darstellt,in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I,
> worin R eine optisch aktive Aminogruppe darstellt, in
eine Verbindung der Formel I,worin R nieder Alkoxy darstellt,
überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel
II
209810/1985
2U2843
worin R Hydroxy, Halogen, nieder Alkoxy oder
~o JL _L
eine Gruppe / ;
11 12
R und R jeweils Wasserstoff oder nieder
R und R jeweils Wasserstoff oder nieder
,17
Hydrocarbyl und
R nieder Alkyl darstellen, als Raccmat oder in Form der optisch aktiven Isomeren und
ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Verbindungen der Formel II werden erfindungsgemäss,dadurch
hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
als Racemat oder in Form der optisch aktiven Isomeren mit
17 einem Gemisch aus einem niederen Alkanol der Formel R 1OH,
einem Tri-(nieder-alkyl)-orthoameisensäureester der Formel HC(OR ).. und einer starken Säure behandelt.
Die Erfindung betrifft ferner 6-(J-Cyanopropyl)-2-vinyl-tetrahydropyran-2-ol
und das tautomere 10-Cyano-7-hydroxy-j5-oxo-l-decen.
Diese Verbindung wird erfindungsge.-näss dadurch hergestellt, dass man ö-Cyano-5-octanolid
bei einer Temperatur zvjischen -20 und -1000C mit einem
VinylierungsMiittel, d.h. mit einem Vinylmagnesiumhalogenid
oder einer Vinylalkalimetallverbindung, umsetzt.
Die erf:iii(jurio3gemänr;en Verfahren sind in dem folgenden
2098 10/1985
BAD ORlQWAL
J-/
•rf -P
7\
O
-1-
I LiO
-P β
cd 'J
F. -f J
Q) H
ο d
cd ft
ft; ω
LU
209810/ 1985
TABELLE ZUREAKTIONSSCiSMA'
O CD OO
CD
«Ο CO
cn
| Stufe | I | C | I | Reagens | operabel | bevorzugt | I für racerai- |
c) B?_ | Lösungsmittel (Lsm.) | THF | isoliert. | THF | Bedingungen | _40 - -70° | 0 - 50° | I | ■ ο - 100° | 10 - 50° | i | 20 - 30° | • |
| Viny!magnesiumhalogeni | KgC-CH-KgCl | sche Reihe: | operabel bevorzugt | Reagens selbst-, z.B. | operabel bevorzugt | ||||||||||||||||
| A | de, z.3. K2C=CH-KgCl; Vinylalkalimetalle, |
Diäthylamin; | Aether wie THP oder | Methanol; | -20 - -100° | ! | |||||||||||||||
| .ζ.3. IUC=Ci-I-Li" | für optisch I | Diäthyläther-' | Kohlenwasserstoff, | i | |||||||||||||||||
| I i |
aktive Reihe! | ζ.Β* Benzol; | |||||||||||||||||||
| ! | Better kunr;: Verbindung VII wird nicht | d- oder 1-ct- | Aether, z.B. THP | ||||||||||||||||||
| I | Halogenwasserstoffsäu | ' Me thy Ib enzy 1- | |||||||||||||||||||
| 8 | ren, z.3. KCl; niedere | anin. | |||||||||||||||||||
| Alkanole, z.B. Methanol, | a) Methanol | Methanol | |||||||||||||||||||
| Wasser; Mono- und Di- | niedere Alkenole, | ||||||||||||||||||||
| (hydrocarbyl)-amine wie | b) HC(OCK_)_ | z.B. Methanol; | |||||||||||||||||||
| a-Methylbenzylemin und | 3 ; | Aether, z.3. THP | |||||||||||||||||||
| Biäthyla.T.in | |||||||||||||||||||||
| a) niedere Alkinole, | |||||||||||||||||||||
| s.3. Methanol | |||||||||||||||||||||
| b) Orthca^eisensäure- | |||||||||||||||||||||
| niederalkylester, | |||||||||||||||||||||
| z.B. HC(OCII..),- | |||||||||||||||||||||
| c) Mineralsäure, z.B. | |||||||||||||||||||||
| Schwefelsäure; | |||||||||||||||||||||
| Lc.:is-3äuren, z.3. | |||||||||||||||||||||
| BT-'. : | |||||||||||||||||||||
| organische Sulfon | |||||||||||||||||||||
| säuren, z.3. p-To- | |||||||||||||||||||||
| Iv ο'. sulf or.säur e |
OO OJ
TABELLE ZU REAKTIONSSCKEMA' ' (Portsetzung)
O
CO
OO
CO
OO
Stufe
Reagens
ι ■ .
operabel
bevorzugt
Lösungsmittel (Lsm.)
Bedingungen
operabel
bevorzugt j operabel
bevorzugt
Mineralsäure, z.B. KCl;
optisch inaktive Mono-
oder Dicarbonsäure, z.B
Essigsaure oder Oxalsäui
re
optisch inaktive Mono-
oder Dicarbonsäure, z.B
Essigsaure oder Oxalsäui
re
Oxalsäure
e) Wasser; a) Methanol
niedere Alkanole,
z.B. Methanol
z.B. Methanol
b) niedere aliphatisch 'b) Benzal-
oder aromatische Al-j dehyd
dchyde, z.B. Benzal-j .
dchyd j
oder aromatische Al-j dehyd
dchyde, z.B. Benzal-j .
dchyd j
Ketone, z.B. Aceton; niedere Alkanole, z.B. Methanol; Aether, z.B.
Diäthyiäther; Kohlenwasserstoffe, z.B. 3evj
zol;. Nitrile, z.B. Acetonitril
Aceton, -10 -
Acetonitril!
- 80°
niedere Alkanole,
z.B. Methanol; Kohl enviasser stoffe, z.B. Toluol;
Aether, z.B. THP
Aether, z.B. THP
Methanol
- 120 ! 40 - βθ
Bemerkung: Ggf. Zusatz einer katalytischen Menge einer anorganischen Base, vorzugsweise eines
Alkali~etallcarbonats oder -bicarbonats, z.B. NaHCO,.
OO
Γ Ca)
2U28A3
Dar. Laeton dor Forme] IV wird gemäss Schritt Λ
mit. einem V:i nyli ei'ungS2neagon;: w j e einer Vinyl-Grignardverbindun/·;
umgesetzt zu einem tautomeren Gemisch von 6-(v—
Cyanopropyl )-2-vinyl-tetrahydropyran-2-ol und der entsprechender
offenen Form (;:weckmässigerv;eir;e soll in Zukunft iminer nur
dj e gesehl ossene Form genannt werden, auch wenn es sich um
dan tautomero Gemisch handelt). Diese Reaktion ist sehr,
selektiv; die reaktive Ni tril gruppe wird durch das Vinyl ierungsreagenz
unter sorgfältig kontrolli ei'ten Reaktionsbedingungen
ni cht angegri f fön.
Wegen der grosscn Polymerjrationsneigung der Vinylvei-bindunt:
der Formel III int es auslernt wünschenswert,
diese Verbindung, ohne dass sie vorher isoliert wird, in ein stabilere:; Dcu'ivat der Formel 1 zu überführen. Dies wird
durch Behandlung der Verbindung der Formel III mit Wasser, einem Haiogenvmssorstoff, einem niederen Alkanol oder einem
primären oder sekundären Amin gemäss iU.ufe B erreicht.
Will man schliesslich ein racemisches Endprodukt
erhalten, dann kann man jedes der vorstehend genannten Reagenzien in der Stufe B verwenden, obgleich das weitaus
bevorzugte Reagenz ein Di-(nieder-hydrocarbyl)-amin, insbesondere
ein Di-(nieder-alkyl)-amin wie Diethylamin ist.
Sollen optisch aktive Verbindungen hergestellt werden, dann ist es erforderlich, dass in Stufe B ein optisch
aktives primäres oder sekundäres Amin verwendet wird, so dass man eine Verbindung der Formel I mit einer optisch
aktiven Aminogruppe erhält. Für diesen Zweck geeignete optisch aktive Amine sind a-Methylbenzylamin (auch oc-Phenäthylamin
genannt), Dehydroabietylamin oder Desoxyephedrin.
In Reaktionssahritt C wird die Hemiketalfunktion
der Verbindung 1 durch Umsetzung mit einem niederen
209810/1985 BAD
2H2843
Alkanol R OH und einem Tri-(nieder-alkyl)-orthoforrr.at
-zt
HC(OR )- in Gegenwart einer starken Säure, wie einer
Lewis-Säure vorzugsweise Bortrifluorid, geschlitzt.
Enthält eine Verbindung der Formel 1 eine optisch aktive Aminogruppe als R , so kann gemäss Stufe D durch
Racematspaltung die Verbindung der Formel 1-1 erhalten
werden. Diese Racematspaltung wird geeigneterweise durch Umkristallisieren der Verbindung der Formel I oder besser
durch Umkristallisieren eines geeigneten kristallinen Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I erreicht.
Geeignete Säuren sind Mineralsäuren, nicht optisch aktive
Hydrocarbyl-monocarbonsäuren oder Hydrocarbyl-dicarbonsäuren. Besonders geeignet ist Oxalsäure. Das umkristallisierte
und gereinigte Säureadditionssalz wird dann nach an sich bekannten Methoden zersetzt, um das optisch aktive Amin der
Formel 1-1 zu liefern.
Optisch aktive Amine der Formel 1-1 können zunächst in
die entsprechenden Aether (I-2T gemäss Schrift" ζ überführt
werden. Hierbei wird die Verbindung 1-1 mit einem Ueberschuss eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, und einem
niederen aliphatischen oder aromatischen Hydrocarbylaldehyd, vor zugsweise Benzaldehyd, in Gegenwart einer katalytischen
Menge einer schwachen anorganischen Base, vorzugsweise Natriumbicarbonat, behandelt. Auf diese Weise kann das
optisch aktive Amin in Form seines Reaktionsproduktes mit dem Aldehyd abgefangen werden. Im Bedarfsfall lässt es sich
leicht wieder regenerieren.
Die in den Ansprüchen bezeichneten Verbindungen sollen diese sowohl in der racemischen Form wie auch in
Form der einzelnen optischen Antipoden umfassen, d.h. in ihrer d- bzw. 1-Konfiguration, sofern nicht ausdrücklich
etwas anderes vermerkt ist.
209810/1986
2H2843
Die erfindungsgemässen Verbindungen/d.h. Verbindungen
der Formeln I, 1-1, 1-2 und II sind Zwischenprodukte in der
Synthese.von medizinisch wertvollen Steroiden. Ihre Ueberführung
in 19-Norsteroide wird durch das folgende Beispiel A illustriert.
Eine Lösung von 18,92 g 6-(3-Cyanopropyl)-2-(2-diäthylaminoäthyl)-tetrahydropyran-2-ol,
8..72 g 2-Methyl-l,3-cyclopentandion, 64 ml Eisessig und 253 ml Toluol wird unter
Rühren 1 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, 2 χ mit 100 ml-Portionen Wasser, 1 x- mit 100 ml
0,5 N Salzsäure und 2 χ mit 100 ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 16,3 g (85s^a>) eines orangefarbigen festen, dünnschichtchromatographisch
homogenen Gemisches der Dienoläther. Urnkristallisation aus 20 ml Aethanol liefert 11,52J- g (60,4$)
hellorange Kristalle vorn Schmelzpunkt 95-99°· Analysenreines 3- (35-Cyanopropyl) -öa-methyl-l, 2,3*5,6,6a-hexahy drocyclopenta-[f][l]benzopyran-7(8H)-on
in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 100-101,5°; UV:λ „ (Aethanol) = 253 nm
ITIdX
(t= I95OO) erhält man durch weiteres Umkristallisieren aus
Aethanol.
Eine Lösung von 6 g des erhaltenen Dienoläthers in 35 nil Benzol wird im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise
zu einer eiskalten Lösung von 0,864 g Natriumborhydrid in
50 ml Aethanol und 5 ml Wasser gegeben. Man rührt das Gemisch
unter Eisbadkühlung 25 Minuten, entfernt dann das Kühlbad und rührt v/eitere I5 Minuten bei Zimmertemperatur. Das
Gemisch wird in wässrige Kochsalzlösung gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird
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2U2843
zweimal rait Aether extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6 g gelbes, festes 3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3i5,6,6a,7,8-octahydrocyelopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol,
das gemäss Dünnschichtchromatographie einheitlich ist und kein Ausgangsmaterial mehr enthält.
6 g des erhaltenen rohen Alkohols
werden in 35 ml Toluol und 25 ml Tetrahydrofuran 25 Stunden
unter Atmosphärendruck über 1 g voräquilibiriertem • AK-4 Katalysator {% Palladium auf Kohle) bei Zimmertemperatur
hydriert. Insgesamt werden 5^3 ml Hg aufgenommen
(theoretisch 555 ml). Der Katalysator wird über ein Filterbett abgesaugt und der Filterkuchen mit Toluol gut gewaschen.
Die vereinigten !Filtrate und Waschwässer werden unter, vermindertem
Druck eingeengt. Man erhält 6,65 g 6a,9a-trans-3~(>
Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-decahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol
als hellgelben Schaum.
6,65 g 6a,9a-trans-3-(3-Cyanopropyl)-6a-methyl-l,2,3,
5,6,6a,7,8,9,9a-decahydrocyclopenta[f3[l]benzopyran-7ß-ol
in 165 ml'Aceton werden mit I5 ml 0,5 N Schwefelsäure versetzt.
Man rührt bei Raumtemperatur 3 I/2 Stunden. Die so erhaltene Lösung von 6a,9a-trans-3~(3-Cyanopropyl)-6a~methylperhydrocyclopenta[f][l]benzopyran-4a,7ß-diol
wird unter Eiskühlung mit 16,5 ml Jones-Reagenz ( 4 N bezogen auf die OH-Gruppen) tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten versetzt.
Das. Eisbad wird dann entfernt und das Gemisch 3 l/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zersetzen des überschüssigen
Oxydationsmittels mit Natriumbisulfit wird das Gemisch mit Kochsalzlösung und Benzol verdünnt und die organische
Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal mit Benzol und einmal mit Aether extrahiert. Die ver-
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2U2843
einigten organischen Lösungen werden dreimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung gewaschen und die Waschwässer
werden einmal mit Aether extrahiert. Die gesamten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5*93 S (92,5/0
4-(3-0xo-6-cyano-l-hexyl)-perhsrdro-7a-methyl-indan-l,5-dion
als orangefarbiges OeI.
Eine Lösung von 3,983 g des vorstehend genannten
Triketons in 20 ml Methanol wird mit 10 ml 0,1 M methanolischer Kalilauge versetzt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird
unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt, giesst das Reaktionsgemisch in Kochsalzlösung und extrahiert
zweimal mit Aether und einmal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden getrocknet, filtriert
und eingeengt. Man erhält 2,8 g (93*8$) Rohprodukt als
braunen Feststoff. Umkristallisation aus Aethanol liefert 1*5 g (50,2$) hellgelbe Kristalle von trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-methyl-l,2,3a,4,5,7,8,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]-inden-3,7-dion
vom Schmelzpunkt 105-107°. Weitere Umkristallisation aus Aethanol liefert ein analysenreines Produkt
vom Schmelzpunkt 106-107°. UV:λ (Aethanol) = 245 nm (ξ=15640).
rricwi
Eine Lösung von 1,03 S trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-methyl-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3H-benz[e]inden-3*7-dion
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran (THP). und 0,7 ml Triäthylamin wird unter Wasserstoffatmosphäre über 0,25 g
eines voräquilibrierten AK-4-Katalysators (5$' Palladium
auf Kohle) gerührt. Nach 40 Minuten sind 102 ml Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der
Katalysator wird abfiltriert und mit Aether gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden unter vermindertem Druck
eingeengt. Man erhält 1 g farblosen festen Rückstand. Kristallisation aus Aethanol liefert 805 mg (77,4$) farbloses
trans-anti-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)-3a-methyl-
209810/1985
perhydrobenz[e]inden-3,7~dion vom Schmelzpunkt I3O-I320.
Dünnschichtchromatographie zeigt einen einzelnen Fleck. Weitere Umkristallisation aus Aethanol liefert ein analysenreines
Produkt vom Schmelzpunkt 132-133°·
Eine Lösung von 0,1 g trans-anti-trans-anti-6-(2-Cyanoäthyl)~3a-methyl-perhydrobenz[e]inden-3,7-dion
in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 0,226 g Aethylenglycol, 0,2 ml Orthoaineisensäuretrimethylester und 0,01 ml konzentrierter
Schwefelsäure versetzt. Die resultierende Lösung wird 1 1/2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann
in einen Ueberschuss von lO^iger wässriger Natronlauge gegossen. Nach Verdünnen mit Kochsalzlösung wird das Gemisch
dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält
133 mg eines farblosen kristallinen Produktes,das im
Dünnschichtchromatograrnm einen grösseren Fleck und eine
sehr schwache Verunreinigung zeigt. Ausgangsmaterial ist nicht nachzuweisen.
0,2^4 g so erhaltenes Produkt werden an 25 g Silicagel
chromatographiert. Die mit Benzol/Aether (1:1) eluierten Fraktionen liefern 0,229 g (86,8j£) reines trans-anti-transanti-3,3,7,7-Bis-(äthylendioxy)-3a-methyl-6-(2-cyanoäthyl)-perhydrobenz[e]inden
als farblosen Feststoff,der,nach
zweimaligem Umkristallisieren aus Aether,einen Schmelzpunkt
von 118,5-120,5° zeigt.
209810/1985
4,3 ml einer auf -10° gekühlten 2 M ätherischen
Methyllithiumlösung v/erden unter Rühren mit einer Lösung von 0,711 g des oben beschriebenen Bisketalnitrils in
15 ml wasserfreiem Aether und 5 nal wasserfreiem Tetrahydropyran im Verlauf von 3 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -5° gerührt und nach Zusatz von
10 ml V/asser weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Man verdünnt mit gesättigter Kochsalzlösung, trennt die ätherische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht
mit Aether. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter
vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,719 g (96,5$)
praktisch reines trans-anti-trans-anti-3,3i7*7-Bis-(äthylendioxy)
-j5a-methyl-6- (3-oxo-l-butyl) -perhydrobenz [e ] inden
als farblosen Feststoff.
Eine Probe zeigt nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisatidn aus Aether einen Schmelzpunkt
von 122-123°.
. Eine Lösung von 0,538 S des erhaltenen Biskctals in 20 ml Methanol und 6 ml 4 N Salzsäure wird
unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann gekühlt, mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Aether extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Mari erhält
0,352 g (87#) farbloses, kristallines 19-Norandrost-4-en-3,17-dion,
das dünnschichtchromatographisch homogen ist. Umkristallisation aus wässrigem Methanol liefert 0,254 g (62,7/0
farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 155-156,5°♦ UV:/\mo f Aethanol) = 240 nm (£ = 17400).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
209810/1985
2H2843
Eine auf -70° gekühlte Lösung von 8,35 g 8-Cyano-5-octanolid
in 4.0 ml trockenem THF wird im Verlauf von . 14 Minuten mit 38 ml einer 2 M Lösung von Viny!magnesiumchlorid
in THP versetzt. Das Gemisch wird 6 Minuten bei -50° gerührt, dann auf -65° gekühlt und durch
Zusatz von 2 ml Methanol und anschliessend 50 ml 5?iiger
wässriger Armnonchloridlösung (hierbei wird das Kühlbad entfernt, wobei die Temperatur auf 10° steigt) versetzt.
Man gibt dann soviel Essigsäure zu, das sich zwei klare Schichten bilden und der pH-Wert noch im basischen Bereich liegt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige
Schicht 1 χ mit 100 ml und 2 χ mit 50 ml THP extrahiert. Die
vereinigten THF-Lösungen, welche 6-(3-Cyanopropyl)-2-vinyltetrahydropyran-2-ol
enthalten, vierden mit 10 ml Diäthylamin versetzt und 1 l/2 - 2 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert 17 g rohes 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol
als OeI.
Dieses Material wird mit 50 ml lO^iger v/äs sr ige r
Essigsäure und 20 ml Aether behandelt. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml Aether extrahiert und die vereinigten Aetherextrakte
werden 2.x mit 25 ml lO^iger wässriger Essigsäure extrahiert und dann verworfen. Die wässrigen sauren
Extrakte werden durch Zusatz von lO^iger wässriger Natriumcarbonatlösung
alkalisch gestellt und 5 x mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck erhält man 10,84 g (8l#) reines 2-(2-Diäthylaminoäthyl) -6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol als bewegliches
hellgelbes OeI.
20981 0/ 1985
2H28A3
Das Ausgangsmaterial -kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 3^7*4 g 2.,2-Di-(3-cyanopropyl)-l,3-dioxolan
in 1,5 Liter Aceton wird auf 10° gekühlt und mit 1 Liter kalter (10°) 3 N Salzsäure versetzt. Man lässt
das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen und konzentriert dann unter vermindertem Druck bei 4o° auf ein.
Volumen von etwa 1,5 Liter. Die organischen Stoffe werden mit Methylenchlorid extrahiert (1 χ 6θΟ ml und 3 χ 300 ml), die
vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 200 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt.
Man erhält 275 g öliges 5-Oxoazela'onitril.
Destillation des Rohproduktes liefert reines 5-0xoazelaonitril
als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 137-.l40Q/0i05
mm.
Eine Lösung von 276 g rohem 5-Oxoazelaonitril in 500 ml
Methanol, und 500 ml Wasser wird unter Rühren zu einer auf
5° gekühlten Lösung von 33 g Natriumborhydrid in 300· ml
Wasser gegeben. Während des Zusatzes wird" die Temperatur bei 5-10° gehalten. Anschliessend rührt man das Gemisch
90 Minuten bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zusatz von 4 N Schwefelsäure unter Kühlen (10°) auf ein pH von 2-3 eingestellt.
Die organischen Stoffe werden mit Methylenchlorid (1 χ 500 ml, 2 χ 250 ml und 2 χ 125 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel
unter vermindertem Druck liefert 272 g (98$) 5-Hydroxyazelaonitril
als farblose bewegliche Flüssigkeit.
Durch Destillation erhält man ein analysenreines
Präparat vom Siedepunkt 1^5-175° (Badtemperatur)/θ,01 mm. .
209810/1985
2H2843
Eine Lösung von 272 g rohem 5-Hydroxyazelaonitril in
1,5 Liter Toluol wird mit 312 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag von Ammoniumtosylat
wird abfiltriert und mit Toluol (2 χ 500 ml)-gewaschen. Filtrat
und Waschwässer werden 3 x mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation 214 g (78,2$) reines
8-Cyano-5-octanolid vom Siedepunkt l62-l65°/o,2 mm.
16,7 g 8-Cyano-5-octanolid werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 76 ml einer 2,1 M Lösung von Viny!magnesiumchlorid
in THP behandelt. Nach Aufarbeitung werden die THF-Extrakte, die 6-(3-Cyanopropyl)-2-vinyltetrahydropyran-2-ol
enthalten, mit 12,1 g (-)-S-cc-Methylbenzylamin behandelt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von 125 ml Aceton und 125 ml
1,5 N Schwefelsäure gelöst. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur
extrahiert man mit 100 ml η-Hexan und reextrahiert den Hexanextrakt mit 30 ml Aceton/l N Schwefelsäure (1:1).
Die vereinigten wässrigen, sauren Extrakte werden durch
Zusatz von lOJoiger wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisiert
und das 2-[2-(S-a-Phenäthylamino)-äthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol
wird mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 28,5 g Rückstand.
Dieser Rückstand wird in 65 ml Aceton gelöst und die
Lösung zu einer Lösung von 9*2 g Oxalsäure in 65 ml Aceton
gegeben. Man lässt 2h Stunden bei Raumtemperatur stehen.
209810/1985
Die Feststoffe v/erden abgesaugt , mit 25 ml Aceton und 60 ml
eines Aceton/lsopropyläther-Gemisches (1:1) gewaschen und
im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält
10,5 S eines weissen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1O7~H1°,
[oc3D = -33,8° ,der, aus 50 ml Acetonitril umkristallisiert,
9,33 g (W) reines (2S:6r)-2- [2-(S~a-Phenäthylamino)-äthyl]-6-(3-cyanopropyl)--tetrahydropyran-2-ol-oxalat
vom Schmelzpunkt 108-112°, [cc]D = 36,6° ( c = 2,26 in Methanol) liefert.
Ein Analysenpräparat wird durch mehrere Umkristallisationen aus Aceton erhalten und schmilzt bei 108-109°; [α]j:5 = -35,28°
(c = 1 in Methanol).
Zu einer Suspension von 6,1 g (2S:6r)-2-[2-(S-a-Phenäthylamino)-äthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol-oxalat
in 60 ml Wasser gibt man Natriumcarbonat , bis das Gemisch pH 9 erreicht. Die freie Base wird dann mit
mehreren Portionen Aether extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Trocknen
im Hochvakuum erhält man 4,65 g (2S:6r)-2- [2-(S-oc-Phenäthylamino)-äthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol
als hellgelbes OeI, [a]^5 = -20,39° (c = 0,9759 in Benzol);
IR:V (CHCl,) = 3100 und 2250 cm"1,
max j
Ein Gemisch von 4,55 S (2S:6r)-2-[2-(S-a-Phenäthylamino)
-äthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol, 110 ml Methanol, 0,460 g Natriumbicarbonat und 2 g frisch destilliertem
Benzaldehyd wird 8 l/2 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10 ml konzentriert,
209810/1985
mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte v/erden mit
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 6,4 g eines öligen Produktes, das an
65 g Silicagel chromatographiert wird. Elution mit
Aether und Aether/Aethylacetat (4:1 und 2:1) liefert 3,07 g (92$) reines (2S:6R)-6-(3-Cyanopropyl)-2-(2-methoxyäthyl)-tetrahydropyran-2-ol
als OeI.
IRiV (Film) = 3470, 2250 und 1720 cm"1.
IRiV (Film) = 3470, 2250 und 1720 cm"1.
Ein Gemisch aus 605 mg (2S:6R)-6-(3-Cyanopropyl)-2-(2-methoxyäthyl)-tetrahydropyran-2-ol,
6,0 ml Methanol und 0,9 nil Orthoamelsensäuremethylester wird mit 60 mg Bortrifluoridätherat
behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit weiteren 30 mg Bortrifluoridätherat
versetzt und nochmals 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst dann in überschüssige
Natriumbicarbonatlösung und extrahiert das entstandene Gemisch
3 x mit Aether. Die vereinigten Aetherextrakte v/erden mit
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 590 mg rohes (2S:6R)-6-(3-Cyanopropyl)-2-methoxy-2-(2-methoxyäthyl)-tetrahydropyran
in Form eines OeIs; IR:ν „(Film) =
ΠΙ ΟΛ
2250 cm~ . Die reine Verbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Benzol/Aether (9:1 und 4:1) erhalten:
[a]^5 = -72,97° (c = 1,1238 in Chloroform) oder [a]^5 = -6.3,46°
(c = 1,0385 in Benzol); IR:V (CHClx) = 2250 cm"1.
209810/1985
Claims (20)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-(j5-Cyanopropyl)·
tetraliydropyranen der Formel
worin R
16
Hydroxy, Halogen, nieder Alkoxy oder
eine Gruppe m^^ unc*
,12 ^
und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder nieder Hydrocarbyl
darstellen
und Säureadditionssalzai dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
dass man 6-(3-Cyanopropyl)--2-vinyltetrahydropyran-2-ol
oder das tautomere lO-Cyano-7-hydroxy-Ji-oxo-ldecen
mit einer Verbindung der Formel
R16H
,16
worin R w wie oben definiert ist behandelt, und gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz
des erhaltenen Produktes bildet oder gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I, in der R eine optisch aktive
Aminogruppe darstellt in die optischen Antipoden spaltet und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in der
R eine optisch aktive Aminogruppe darstellt, in eine Verbindung der Formel I überführt, in der R nieder Alkoxy
ist.
209810/198 5
2 1 A 2 8 4 3
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R H ein primäres
oder sekundäres optisch aktives Amin ist.
3· Verfahren gemäss Anspruch 2, worin das optisch
aktive Amin S- oder R-a-Methylbenzylamin ist.
4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 3* worin
die Racematspaltung des Reaktionsproduktes durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes einer Verbindung
der Formel I durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis k, worin
das Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I das Oxalat ist.
6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 5> dadurch
gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
1-1
11 12
worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder nieder Hydrocarbyl sind,
mit einem Ueberschuss eines niederen Alkanols der Formel R OH
und einem niederen aliphatischen oder aromatischen Aldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge einer schwachen
anorganischen Base zu einer Verbindung der Formel
209810/1985
■- 21 -
1-2
worin Pr nieder Alkyl ist,
umgesetzt wird.
umgesetzt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, worin das niedere Alkanol Methanol ist.
8. Verfahren gemäss den Ansprüchen 6 oder J, worin
der Aldehyd Benzaldehyd ist.
9. Verfahren gemäss den Ansprüchen 6 bis 8, worin die anorganische Base Natriumbicarbonat ist.
2 0 9 8 1 0/1985
lO. Eine Verbindung der Formel
2U28-43
worin R Hydroxy, Halogen, nieder Alkoxy oder eine Gruppe „.x** und
12
R und R unabhängig voneinander jeweils
R und R unabhängig voneinander jeweils
Wasserstoff oder nieder Hydrocarbyl darstellen
und Säureadditionssalze davon.
und Säureadditionssalze davon.
Il. Eine Verbindung der Formel
1-1
12
worin R und R unabhängig voneinander V/asser-
worin R und R unabhängig voneinander V/asser-
stoff oder nieder Hydrocarbyl darsteilen,
und Säureadditionssalze davon.
12. Eine Verbindung gemäss Anspruch 11,worin R und
R jeweils Aethyl sind.
2Ö981 0/198 5"
13. Eine Verbindung gernäss Anspruch Il, worin zumin-3
e
rest ist.
rest ist.
Il 12
destens einer der Reste R und R ein niederer Hydrocarbyl·
destens einer der Reste R und R ein niederer Hydrocarbyl·
14. Eine Verbindung gemäss Anspruch 11, worin die
Gruppe m/Ri2 der Rest eines optisch aktiven primären
oder sekundären Amins ist.
15. Eine Verbindung gemäss Anspruch 11, worin die
■pH
Gruppe „/ der Rest von S- oder R-a-Phenäthylamin ist.
-N^12
16. (2S:6r)-6- (3-Cyanopropyl) -2- [2- (S-oc-phenäthylamino)-äoiiyl-tetrahydropyran-2-ol.
17. Das Oxalat einer der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 10 bis 15.
18. (2S:6r)-6-(3-Cyanopropyl)-2-[2-(S-a-phenäthy1-amino)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol-oxalat.
19. Eine Verbindung der Formel
.1-2
worin R^ nieder Alkyl ist.
20. Eine Verbindung gemäss Anspruch 19, worin R
Methyl ist.
209810/198 5
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