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oder einem Salz davon, wobei R'1 und R'2 die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben, mit Ausnahme einer Acylgruppe, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und eine vorhandene N-Formylgruppe durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltet.
9. Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Patentanspruch 1.
10. Arzneimittel nach Patentanspruch 9, enthaltend eine Verbindung nach Patentanspruch 2 oder 3.
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame tricyclische Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Speziell betrifft die Erfindung neue 4-Amino-benzo-(b)-bicyclo-[3, 3, l]-nonen-Derivate der allgemeinen For melI
EMI2.1
in welcher Rl ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C6-Alkyl- oder C3bis C6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C6-Alkyl- oder C3bis C6-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring, und
X und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-, Cycloalkyl-,
Alkoxy- oder Cycloalkoxygruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, eine CF3- oder eine Acyloxygruppe bedeuten, und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung angibt, sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Aktivitäten, besonders eine deutliche antidepressive Aktivität ohne andauernden Einfluss auf den Appetit. In dieser Beziehung unterscheiden sich diese Verbindungen wesentlich von ähnlichen Verbindungen, wie sie aus der US-PS 4008 277 bekannt sind, nämlich 1 l-Amino- benzo(b)-bicyclo[3, 3, l]nona- 3,6(10a)-dienen. Gerade diese zuletzt genannten Verbindungen besitzen eine fortdauernd appetithemmende Wirkung und eine mässige antidepressive Wirksamkeit und ein Wirksamkeits- bzw. Aktivitätsmuster, das diese Verbindungen zur Behandlung von depressiven Personen ungeeignet macht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Zeit angewandt werden oder in der Literatur beschrieben sind für ähnliche Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen die punktierte Linie eine zweite Bindung anzeigt, können sehr bequem hergestellt werden durch eine Kondensation und gleichzeitige Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
EMI2.2
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R eine geeignete Abgangsgruppe darstellt mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI2.3
oder einem Salz davon, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Abgangsgruppe R der Ausgangsverbindung II ist vorzugsweise ein Halogenatom, wie ein Jod-, Brom- oder Chloratom, es kann jedoch auch eine andere austretende Gruppe, wie eine Ester- oder Äthergruppe und insbesondere eine Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe, angewandt werden.
Die Verbindungen der Formel I mit einer gesättigten Bindung in 2-Stellung des Moleküls können ferner hergestellt werden aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel I durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Pt, PtO2, Pd/C oder vorzugsweise Raneynickel.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu. Sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wie sie in der Literatur für ähnliche Verbindungen beschrieben sind.
Eine sehr bequeme Ausgangssubstanz zur Synthese der Verbindungen der Formel II ist eine Substanz der allgemeinen Formel III oder IV:
EMI2.4
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom oder eine bekannte Schutzgruppe ist.
Die Verbindungen III können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls substituierten Enamin oder p-Tetralon. Das fragliche Tetralon wird mit Acrolein in das entsprechende 4-Hydroxy-ben zo(b)-bicyclo-[3, 3, l]-nonen-l l-on umgewandelt. Die 4 Hydroxygruppe kann zusätzlich durch eine bekannte
Hydroxyl-Schutzgruppe geschützt sein, wie eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder vorzugsweise eine Acylgruppe, z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe.
Die Suflonylierung der 4-Hydroxygruppe mit beispielsweise Tosyl- oder Mesylchlorid und anschliessende Entfer nung der Sulfonyloxygruppe ergibt eine Verbindung der all gemeinen Formel IV.
Die Kondensation des 2-Tetralon-enamins mit Acrolein kann durchgeführt werden in Gegenwart eines tertiären Amins in einer Vielzahl von Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen ungefähr 30 und 120 "C, aber vorzugsweise beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels. Das folgende Fliessschema zeigt kurz ein Verfahren zur Herstellung des Produktes der Formel II, ausgehend von einer Verbin dung der Formel III oder IV.
Fliessschema
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<tb> <SEP> III <SEP> IV
<tb> <SEP> OBenzoyl( <SEP> OBz)
<tb> Clemmensen <SEP> Reduktion <SEP> if-Kishner
<tb> <SEP> 1 <SEP> Reduk <SEP> tion
<tb> <SEP> OBz
<tb> <SEP> KOH <SEP> / <SEP> E <SEP> t <SEP> OH <SEP> Peressigsäure <SEP> /
<tb> <SEP> Q1 <SEP> Chloroform
<tb> <SEP> .; <SEP> Jones <SEP> Oxidation <SEP> >
<tb> <SEP> Br <SEP> HBr
<tb> <SEP> > <SEP> < <SEP> Br <SEP> >
<tb> <SEP> Oidation
<tb> <SEP> CaC03 <SEP> #s <SEP> 0
<tb> <SEP> m <SEP> z <SEP> ç
<tb> <SEP> < <SEP> H <SEP> <
<tb> <SEP> ItA <SEP> OH <SEP> drazlne
<tb> <SEP> t <SEP> "exo-hydroxy" <SEP> (Hauptprodukt)
<tb> <SEP> 1HC1CH <SEP> }TosCl.
<SEP> /C2C12 <SEP> Br
<tb> <SEP> H <SEP> < <SEP> Tos <SEP> P
<tb> <SEP> (60%) <SEP> ist <SEP> II <SEP> II
<tb> <SEP> II
<tb>
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Et = C2H5
Ein kürzeres und direkteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man ausgeht von einem a,P-ungesättigten oder einem gesättigten Keton der Formel:
EMI4.2
in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben. Eine Ausgangsverbindung der Formel V kann, wie in dem Fliessschema angegeben, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel I kann auch hergestellt werden durch reduktive Aminierung des Ketons der Formel V mit Formamid, N-Alkylformamid, N,N-Dialkylformamid oder einem Amin der Formel HNR'IR'2, wobei R'1 und R'2 die für Rl und R2 angegebene Bedeutung haben können, mit Ausnahme der Acylgruppe in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Bekannte Reduktionsmittel in diesem Zusammenhang sind Ameisensäure oder Ameisensäurederivate (Leuckart Reaktion), Metallhydride, besonders komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid oder Di-isobutylaluminiumhydrid, und Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium in Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol.
Allgemein führt eine reduktive Aminierung des a,ss-unge- sättigten Ketons der Formel V (die punktierte Linie zeigt eine zusätzliche Bindung an) zu einem Gemisch des gesättigten und ungesättigten Amins der Formel I. Das Verhältnis, in dem die beiden Komponenten in dem Gemisch vorhanden sind, hängt streng von dem Reduktionsmittel ab. Bei der Verwendung von Ameisensäure oder Ameisensäurederivaten als Reduktionsmittel erhält man hauptsächlich das gesättigte Amin der Formel I.
Das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Verbindungen kann durch physikalische Mittel, z. B. durch Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie usw., getrennt werden.
Wenn Formamid oder N-Alkylformamid bei der oben angegebenen reduktiven Aminierung verwendet werden, ist die entstehende Verbindung in erster Linie ein N-Formylderivat einer Verbindung der Formel I, das hydrolisiert werden kann, um das primäre Amin I oder das sekundäre Amin I zu erhalten, oder auf übliche Weise reduziert werden kann, wobei die Formylgruppe in die Methylgruppe umgewandelt wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können ferner erhalten werden durch Reduktion der Oximgruppe einer Verbindung der Formel:
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in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1- bis C4-Alkyl-, Cycloalkyl- oder C?- bis C,O-Phenylalkyl- gruppe bedeutet. Eine Verbindung der Formel VI kann hergestellt werden durch Umsetzung des Ketons V mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminalkyl- oder Phenylalkyläther.
Irgendein für die Reduktion eines Oxims bekanntes Reduktionsmittel kann angewandt werden, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, Metallhydride, besonders Lithiumaluminiumhydrid, Alkalimetalle, besonders Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Alkohol oder Zinkstaub oder ein Alkalimetallamalgam, z. B. Lithiumamalgam oder Natriumamalgam in beispielsweise Natriumhydroxid.
Diese Reduktion ergibt hauptsächlich die gesättigten Verbindungen der Formel I.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel VII:
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in der X, Y, R und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HNR1R2, wobei Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz davon.
Die Ausgangsverbindung der Formel VII kann, wie in dem Reaktionsschema angegeben, hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel V durch Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe und anschliessende Umwandlung dieser Hydroxylgruppe in eine bekannte austretende Gruppe, wie oben angegeben. Die Reduktion des Ketons V zu dem entsprechenden Alkohol kann durchgeführt werden durch irgendein Reduktionsmittel, wie es für derartige Umwandlungen bekannt ist, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Aluminiumhydrid usw.
Ausgehend von dem a,ssungesättigten Keton kann auch der a,ss-ungesättigte Alkohol erhalten werden, wobei Reduktionsmittel verwendet werden, die im wesentlichen die konjugierte Doppelbindung nicht angreifen, wie Natriumborhydrid und besonders Aluminiumisopropoxid in Isopropanol (Meerwein-Ponndorf-Reduktion) oder Aluminiumhydrid.
Ein Verfahren zur Herstellung von primären Aminen der Formel I, besonders gesättigten Aminen, das dem zuletzt genannten Verfahren verwandt ist, besteht in einer Reduktion eines Azids der Formel:
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in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben. Die Reduktion kann in einer Weise durchgeführt werden, wie sie für die Reduktion von Aziden bekannt ist, z. B. mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, wie LiALH4. Für andere Reduktionsmittel wird auf die bekannten chemischen Handbücher verwiesen.
Das Azid der Formel VIII wird z. B. hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit Natriumoder Kaliumaziden.
An die oben erwähnten ersten Reaktionen zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (I) können sich weitere Umsetzungen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein funktionelles Derivat, wie ein Salz, oder zur Umwandlung einer erfindungsgemässen Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung anschliessen.
So ist es möglich, einen Substituenten an den Phenylkern in einen anderen Substituenten der der Definition von X und/oder Y entspricht, umzuwandeln. Beispielsweise kann eine Methoxygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, z. B. durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridinhydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr; eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe auf an sich bekannte Weise.
Die erfindungsgemässen Amine, die an dem Stickstoffatom nicht-substituiert oder monosubstituiert sind (R1 und/ oder R2 = Wasserstoff), können auf übliche Weise (ar)alkyliert werden, z.B. durch Umsetzung der Verbindung mit einem (Aalkylhalogenid oder durch Acylierung der Verbindung mit anschliessender Reduktion der Carbonylgruppe.
Zur Einführung von Methylgruppen an das Stickstoffatom kann das Eschweiler-Clarke-Verfahren oder die Umsetzung mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschliessende Reduktion mit beispielsweise Natriumcyanoborhydrid vorzugsweise angewandt werden.
Ein Acylderivat der erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen mindestens eine der Gruppen R1 oder R2 ein Wasserstoffatom ist, kann erhalten werden durch Acylierung der Verbindung auf übliche Weise, vorzugsweise unter Anwendung eines Anhydrids oder Säurehalogenids.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen können durchgeführt werden nach den oben erwähnten ersten Umsetzungen und entsprechend bekannten Verfahren. Soweit spezielle Reagentien für diese weiteren Umsetzungen erwähnt sind, können diese selbstverständlich durch andere in der organischen Chemie bekannte Reagentien ersetzt werden, die eine ähnliche Wirkung wie die speziellen angegebenen Reagentien besitzen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen drei Asymetriezentren. Dadurch kann eine Verbindung I in Form eines Gemisches aus zwei racemischen Diastereoisomeren der Formel I bestehen, indem die Aminogruppe entweder in Exo- oder in Endo-Stellung ist. Die racemischen Diastereoisomeren I können gegebenenfalls durch physikalische Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder Gegenstromverteilung, getrennt werden.
Die Trennung der Diastereoisomeren kann jedoch auch in einer früheren Stufe der Synthese durchgeführt werden, z.B. an der Verbindung der Formel II A, wie sie in dem Fliessschema angegeben ist, oder der Verbindung der Formel VII. Diese Trennung in einer früheren Synthesestufe führt offensichtlich direkt zu einem speziellen (racemischen) Diastereoisomer der Formel I.
Die racemischen (einzelnen) Diastereoisomeren der Formel I können, gegebenenfalls, auf übliche Weise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, z.B. (+) oder (-) Weinsäure, aufgetrennt werden. Diese Auftrennung kann jedoch ebenfalls zu einem früheren Zeitpunkt der Synthese stattfinden. In diesem Falle führt die Synthese zu einer optisch aktiven Verbindung der Formel I.
Sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Diastereoisomeren der Formel I sowie deren Gemische fallen in den Rahmen der Erfindung.
Die neuen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes isoliert werden, je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie HCI, HBr, HJ, H2SO4, H3PO4, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure usw.
Der Ausdruck Alkyl , wie er bei der Definition von X, Y, R1 und R2 bei der allgemeinen Formel I verwendet wird, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- und Hexylgruppe. Das gleiche gilt für die Alkylgruppen, die in den angegebenen Alkoxy -Gruppen vorhanden sind, wie sie für die Definition von X und Y angegeben sind.
Unter Halogenatom ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom zu verstehen.
Eine Aralkylgruppe , wie sie bei der Definition von R1 und R2 erwähnt ist, bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer aromatischen Gruppe substituiert ist. Vorzugsweise ist eine Phenylalkylgruppe gemeint, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und in der die Phenylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, l-Methyl-l phenyläthyl-, o-, m-, oder p-Anisyl-, o-, m- oder p-Chlorbenzyl, Veratryl- oder o-, m- oder p-Methylphenäthylgruppe.
Eine Acylgruppe , wie sie bei der Definition von R1 erwähnt ist, bedeutet eine Gruppe, die abgeleitet ist von einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Die aliphati schen Carbonsäuren umfassen Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einschliesslich solche mit einem carbocyclischen Ring, und besonders solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Butter säure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptan säure, Trimethylessigsäure, Cyclopentancarbonsäure und
Cyclohexancarbonsäure.
Die aromatischen Carbonsäuren umfassen nicht-substituierte sowie substituierte aromatische
Carbonsäuren mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders die gegebenenfalls substituierten Phenylcarbonsäuren und gegebenenfalls substituierten Phenylalkylcarbonsäuren, in denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wie Benzoesäure, o-, m oder p-Toluylsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Meth oxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure,
Zinnsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure usw.
Die Acylgruppe bei dem Ausdruck Acyloxygruppe , wie er für die Definition von X und Y angegeben ist, hat die gleiche Bedeutung.
Der heterocyclische 5- oder 6gliedrige Ring, wie er bei der Definition von R1 und R2 erwähnt ist (zusammen mit dem Stickstoffatom), ist abgeleitet von cyclischen Aminen, besonders solchen, bei denen mindestens 1 und nicht mehr als 2 Heteroatome vorhanden sind, von denen 1 ein Stickstoffatom ist und das gegebenenfalls vorhandene andere Heteroatom ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom sein kann, wie Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperazin, Oxazolidin, Morpholin usw.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können enteral oder parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsmitteln können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten verpresst werden, wie zu Pillen, Tabletten und Dragees, oder in Kapseln eingebaut werden.
Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen I auch als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen besitzen die Formel
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in der die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung hat und R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1- bis C4-Alkylgruppe bedeuten und X und Yjeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1- bis C4-Alkylgruppe sind sowie die Salze dieser Verbindungen.
Besonders sind solche Verbindungen der Formel Ix bevorzugt, in denen die punktierte Linie eine zusätzliche Bindung anzeigt, X ein Wasserstoffatom und Y ein Halogenatom ist, und besonders die Verbindung der Formel:
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und deren Salze.
Ausgangsprodukte
Die Herstellung der 8-Chlor-substituierten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II wird beschrieben, ausgehend von 6-Chlor-2-tetralon. Andere Ausgangssubstanzen der Formel II werden auf ähnliche Weise hergestellt.
A. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidin-enamin
Eine Lösung von 260 g 6-Chlor-2-tetralon in 1,5 I Benzol und 208 ml Pyrrolidin wurde 2,5 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei am Ende der Destillation Stickstoff durchgeleitet wurde. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Man erhielt 276 g (82%) 6-Chlor-tetralon-pyrrolidin-enamin, Fp. 121-122"C.
B. 8-Chlor-4-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1]nonen-11-on B.1. 390 g 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidin-enamin wurden in einzelnen Anteilen innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 214 ml Acrolein in 3,01 Methylen- dichlorid, das auf - 50 bis -55 "C gekühlt worden war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -50 bis -55 "C gerührt, dann die Temperatur innerhalb von 3 Stunden auf +5 "C erhöht; dann wurden 420 ml Wasser zugegeben und anschliessend 400 ml 5n Salzsäure, und das entstehende 2phasige Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerüht und über Nacht stehengelassen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Methylendichlorid extrahiert.
Die Methylendichloridauszüge wurden mit In Salzsäure, wässriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (ungefähr 60:40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endohydroxy-benzo(b)-bicyclo[3, 3, l]-nonen-l l-on als Ö1 (371 g).
B.2. 389 ml Acrolein wurden unter Rühren zu einer Lösung von 738 g 6-Chlor-2-tetralon in 738 ml Tetrahydrofuran und 738 ml Tiräthylamin unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch 2,5 Studen unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert und Triäthylamin schliesslich durch azeotrope Destillation mit 2,75 ml Toluol in Anteilen von 250 ml entfernt.
Das rohe Ketalgemisch (810 g) wurde in Toluol gelöst, durch Tonerde filtriert und das Eluat eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (60:40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4 endo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen-l l-on als Öl (792 g).
C. 4-Exo- und 4-Endo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo [3, 3, l]-nonen-ll-on
Eine Lösung von 52 g 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4endo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]-nonen-l l-on in 104 ml Pyridin wurde unter Rühren auf 2 "C gekühlt und 30,5 ml Benzoylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur unter 10 C gehalten wurde. Es wurde weitere 3,5 Stunden bei 5 bis 10 "C gerührt. Dann wurde zu dem gekühlten Gemisch unter Rühren Wasser zugegeben, um das Produkt auszufällen, das in Methylendichlorid gelöst, mit 2n Salzsäure und Wasser auf einen pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Man erhielt 62 g eines Gemisches von 4-Exo- und 4-Endo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-l l-on (ungefähr 60:40).
Eine Lösung des Produktes in Methylendichlorid wurde durch eine Tonerdesäule filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Methylendichlorid-Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhielt 26 g reines 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo (b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-l l-on, Fp. 184-186 "C. Die Mutterlauge wurde über Tonerde chromatographiert, wobei man weitere 7,5 g reines 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-l l-on und 18,5 g reines 4-Endo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-ll-on, Fp.
120-122 "C erhielt.
D. 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen
550 g Zinkwolle wurden mit einer Lösung von 40 g Quecksilberchlorid in 700 ml Wasser und 350 ml konz. Salzsäure amalgamiert. Die wässrige Schicht wurde abdekantiert und durch 400 ml Wasser, 600 ml konz. Salzsäure und 600 ml Toluol ersetzt. 205 g 4-Exo-benzoyloxy-8-chlorbenzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-l l-on (enthaltend 10% 4 Endo-benzoyloxy-Isomer) wurden zu dem oben angegebenen Gemisch zugegeben, das dann unter heftigem Rühren 24 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Toluolschicht abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 190 g eines gelben Ols erhielt.
Beim Umkristallisieren aus Leichtbenzin erhielt man 4-Exo-benzoyloxy8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-none, Fp. 111-112 C.
E. 8-Chlor-4-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen
Eine Suspension von 105 g 4-Exo-benzoyloxy-8-chlorbenzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen in 600 ml Äthanol wurde 1 Stunde in 120 ml 10n Kaliumhydroxidlösung unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Wasser gegossen und das ausgefallene gummiartige Produkt in Methylendichlorid gelöst. Der Methylendichloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Beim Umkristallisieren aus Äther-Leichtbenzin erhielt man 65 g 8-Chlor-4-exo-hy droxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]-nonen, Fp. 141-143 0C.
F. 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-4-on
90 ml Jones Reagens wurden innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von 65 g 8-Chlor-4-exo-hydroxy-benzo (b)bicyclo[3, 3, I]-nonen in 500 ml Aceton gegeben, wobei die Temperatur unter 10 "C gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch vollständig vom Wasser befreit und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Methylendichloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 60 g 8-Chlor-benzo(b)bicydo[3, 3, l]-nonen-4-on als rohes gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung bromiert wurde.
Eine reine Probe, Fp. 58-60 "C, wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Äther-Leichtbenzin.
G. 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-4-on
105 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-4-on wurden in einem Gemisch aus 60 ml Methylendichlorid und Äther (1:1) gelöst und die Lösung in einem Eis-Salz-Bad gekühlt. Dann wurden 24,5 ml Brom zu der Lösung zugegeben und das Kühlbad 5 Minuten nach vollständiger Zugabe entfernt. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Lösung klar, und unmittelbar darauf trat eine Ausfällung eines weissen Feststoffs ein. Das Kühlbad wurde nochmals 10 Minuten angewandt, um eine vollständige Ausfällung des Produktes sicherzustellen, das dann abfiltriert und auf dem Filter mit kaltem Äther gewaschen wurde. Man erhielt 120 g eines weissen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung dehydrobromiert wurde.
Beim Unkristallisieren aus Methylendichlorid/Äther erhielt man 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo [3, 3,1]-nonen-4-on, Fp. 168-170"C.
H. 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nona-2,6a(10a)-dien-4-on
Eine Suspension von 310 g Calciumcarbonat in 1,1 I Dimethylacetamid wurde bis unmittelbar unter die Rückflusstemperatur erhitzt; dann wurden 52 g wasserfreies Lithiumbromid und 155 g 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1]nonen-4-on schnell zugegeben. Nach 1,5 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluss und heftigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Wasser gegossen und vorsichtig mit 5n Salzsäure angesäuert, um einen Feststoff zu erhalten, der abfiltriert und in Äther gelöst wurde. Die Ätherlösung wurde viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der beim Verreiben mit einem kleinen Volumen Äther 93 g eines schaumartigen Rückstandes ergab.
Beim Filtrieren des Mut terlaugenmaterials in Methylendichlorid gelöst, durch eine kurze Kieselsäuresäule und anschliessendes Umkristallisieren erhielt man weitere 6 g.
Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Äther ergab 8 Chlor-benzoeb)bicyclo[3, 3, l]nona-2,6a(l 0a)dien-4-on als weisslichen Feststoff, Fp. 118-119 "C.
I. 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nonen-4- on
25 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nona-2,6a(l0a)- dien-4-on wurden in 325 ml Methanol gelöst, dann schnell auf -5 'C abgekühlt, wobei eine feine Suspension entstand.
Es wurden 18 ml 4n Natriumhydroxidlösung und 23 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gleichzeitig innerhalb von 20 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter 0 "C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Suspension 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt, um einen weissen Niederschlag zu erhalten, der abfiltriert und in Methylendichlorid gelöst wurde. Die Methylendichloridlösung wurde viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man das Produkt als klares 01 erhielt (23 g). Beim Umkristallisieren aus Äther erhielt man 21,5 g 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-no- nen-4-on als Prismen, Fp. 93-94 "C.
J. 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1 j-nona- 3,6a(10a)dien
Eine Lösung von 20 g 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo (b)bicyclo[3, 3, 1]-nonen-4-on in 200 ml Methanol und 1,7 ml Essigsäure wurden schnell auf0 "C abgekühlt, wobei ein dichter kristalliner Niederschlag entstand. Dann wurden 13ml Hydrazinhydrat innerhalb von ungefähr 10 Minuten zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 5 "C stieg.
Nach 15 Minuten wurde das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das gelbe gummiartige Produkt in Methylendichlorid extrahiert. Der Methylendichloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein rohes Produkt in Form eines orangefarbenen Öls erhielt (18 g), das durch eine kurze KieseIsäuresäule in Toluol filtriert wurde.
Beim Umkristallisieren aus Äther/Leichtbenzin(Petroläther) erhielt man 12,3 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo [3, 3, 1]-nona-3,6a(10a)dien als leicht gelbe Nadeln, Fp.
102-103 "C.
K. 2-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nona- 3,6a(10a)dien
11 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, I1- nona-3,6a(10a)dien wurden in 120 ml Methylendichlorid gelöst und die Lösung mit Bromwasserstoffgas bei Raumtemperatur gesättigt. Nach 10 Minuten wurde eiskaltes Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und dreimal mit weiteren Anteilen von eiskaltem Wasser gewaschen.
Bei Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 13 g 2-Brom-8-chlor-benzq(b)bicyclo[3, 3, l]-nona- 3,6a(10a)dien als braunes 01, das mit verschiedenen Aminen ohne weitere Reinigung behandelt wurde.
L. 2, 8-Dichlor- und 4,8-Dichlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1]nona-2,6a(10a)dien
Chlorwasserstoffgas wurde langsam durch eine Methy lendichloridlösung von 3 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b) bicyclo[3, 3, l]nona-3,6a(10a)-dien geleitet. Während 30 Minuten wurde die Temperatur der Lösung von 30 auf 0 "C verringert, dann eiskaltes Wasser zugegeben und die Methylendichloridschicht weitere dreimal mit Wasser gewaschen. Beim Trocknen und Entfernen Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein Gemisch von 2-Exo-8-dichlor-benzo (b)bicydot3,3, l]nona-3,6a(10a)-dien und 4-Exo-8-dichlor benzo(b)bicyclo[3, 3, l]-nona-2,6a(l0a)-dien im Verhältnis 3:2.
Beispiel 1 8-Chlor-4-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nona-2,6a- (lOa)dien
35 ml Dimethylamin wurden unter Rühren zu einer Lösung von 3,5 g 2-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nona- 3,6a(10a)-dien (erhalten gemäss K) in 15 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 0 "C gerührt, dann das Kühlbad entfernt und das Amin abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, mit Methylendichlorid extrahiert, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 3,0 g eines rohen Produktes, das die Titelverbindung als Hauptkomponente enthielt.
Dieses rohe Produkt wurde mit Chlorwasserstoff in Methylendichlorid behandelt und anschliessed das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Ähter verrieben, wodurch restliche neutrale Substanzen entfernt wurden. Das verbleibende Produkt wurde aus dem Hydrochlorid gewonnen und vorsichtig über 100 g Tonerde chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Die Fraktionen, die noch Gemische waren, wurden erneut chromatographiert, wobei mit Toluol zu Hexan (2:1) eluiert wurde. Alle Fraktionen, die das reine, langsamer laufende Isomer enthielten, wurden zusammengegeben und wieder in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man 1,45 g 8-Chlor-4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1]-nona-2,6a(l0a)-dien-hydrochlorid, Fp. 225 "C (Sublimation).
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt: 4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nona 2,6a(10a)-dien HCI, Fp. 202-218 "C, 8-Chlor4-exo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nona 2,6a(10a)dien HCI, Fp. 245-260 C, 4-Exo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1]nona-2,6a(10a)- dien HCI, Fp. 180 C (Sublimation), 4-Exo-amino-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nona 2,6a(10a)-dien.HCl, Fp. 225 "C (Zers.), 4-Exo-amino-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1]nona-2,6a(1 0a)- dien HCI, Fp.
210 "C (Sublimation), 4-Exo-dimethylamino-8-methoxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1 ]nona-2,6a(10a)-dien (Öl), 8-Chlor-4-exo-dimethylamino-9-nitro-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nona-2,6a(10a)dien (Öl).
Beispiel 2 4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nona
2,6a(10a)-dien
2,9 g 4-Exo-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nona-2,6a(l0a)- dien, die aus dem entsprechend L erhaltenen Gemisch isoliert worden waren, wurden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 15 ml Dimethylamin 4 Stunden auf 70 "C erhitzt.
Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Methylendichlorid aufgenommen. Die Methylendichloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 2,8 g eines rohen Produktes eingedampft. Beim Chromatographieren über 140 g Tonerde und Eluieren mit Toluol und Leichtbenzin (3:2) und Isolieren der langsamer laufenden Fraktion (900 mg) erhielt man die Titelverbindung als freie Base, die in Methylendichlorid in das Hydrochlorid ume- wandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Ather erhielt man 850 mg 4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo [3, 3, 1]nona-2,6a(10a)dien-hydrochlorid als weisse Prismen, Fp.210-2l50C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt: 8-Chlor-4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nona 2,6a(10a)dien.HCl, Fp. 225 "C (Sublimation), 4-Exo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1 ]nona-2,6a(1 0a)- dien HCl, Fp. 180 C (Sublimation).
Beispiel 3
4-Exo-amino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]none
Zu 0,5 g 4-Exo-amino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nona2,6a(10a)dien in 50 ml THF wurden 200 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Dann wurde Wasserstoff in das Gemisch geleitet bis die theoretische Menge aufgenommen war, das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,5 g einer öligen Substanz.
Beispiel 4
4-Formamido-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nonen
Eine Lösung von 50 g Benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nonen-4- on in einem Gemisch aus 200 ml Formamid und 100 ml Ameisensäure wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und in ein Gemisch von Eis und Kaliumhydroxidlösung gegossen. Nach ungefähr 15 Stunden langem Stehen wurde der Niederschlag abfiltriert, in Methylendichlorid gelöst, zur Neutralität gewaschen und chromatographiert. Man erhielt 20 g 4-Endo-formamido-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nonen.
Das gleiche Produkt wurde in ungefähr der gleichen Menge erhalten, ausgehend von dem ungesättigten Keton Benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nona-2,6a(1 0a)dien-4-on.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Formamidderivate hergestellt: 8-Chlor-4-endo-formamid-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1 ]nonen, 9-Methyl-4-endo-formamid-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen, 8-Methoxy-4-endo-formamid-benzo(b)bicyclo[3, 3, ljnonen, 8-Hydroxy-4-endo-formamid-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen.
Beispiel 5
4-Amino-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nonen
Eine Lösung von 4 g 8-Chlor-4-endo-formamidbenzo(b)bicyclo[3, 3, limonen, das entsprechend Beispiel 4 erhalten worden war, in 40 ml Äthanol und 4 ml 10m - Kaliumhydroxidlösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und das Amin durch Zugabe von überschüssigem Wasser ausgefällt. Beim Extrahieren mit Äther erhielt man 4 g 8-Chlor-4-endo-amino-benzo (b)bicyclo[3, 3, l]-none als 01; Fp. des HC1-Salzes: 240 "C (Zers.).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen als ölige Substanz erhalten: 4-Endo-amino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen; 4-Endo-amino-8-methoxy-benzo(b)bicyclot3, 3, I]nonen; 4-Endo-amino-8-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen; 4-Endo-amino-9-methyl-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nonen.
Beispiel 6 8-Chlor-4-methylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen
Eine Suspension von 0,92 g Lithiumaluminiumchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 3,5 g 8 Chlor-4-endo-formamido-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]none (Beispiel 4) in 4 ml Dioxan gegeben und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Wasser, 1 ml 4n Natriumhydroxidlösung und 2,5 ml Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 3,5 g der rohen Titelverbindung (Endoform) als Ö1. Die Verbindung wurde weiter gereinigt durch Säulenchromatographie über Silicagel, Fp. des HCI Salzes 196 0C (Zers.).
Auf analoge Weise wurde 4-Endo-methylaminobenzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen als ölartige Substanz erhalten.
Beispiel 7 8-Chlor-4-endo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, 1] nonen
Auf analoge Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurden 10 g 8-Chlor-benzo(b)bicycloE3, 3, l]nonen-4-on in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 20 ml Ameisensäure unter Rückfluss erhitzt. Das entstehende Produkt wurde in ein Gemisch von Eis und Kaliumhydroxidlösung gegossen. Das alkalische Gemisch wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die Methylendichloridschicht gewa schen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die erhaltene ölartige Substanz (6,5 g) wurde in das HCI-Salz umge wandelt; Fp. 192"C(Zers.).
Beispiel 8
8-Chlor-4-exo-amino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen
Zu 0,5 g 8-Chlor-4-endo-mesyloxy-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nonen (Fp. 206-208 "C), das aus der entsprechenden 4 Endo-hydroxyverbindung (Fp. 88-92 oC) durch Umsetzung mit Mesylchlorid erhalten worden war, wurden 3 ml Dimethylformamid und 0,2 g Natriumazid gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann in Wasser gegossen und anschliessend mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridschichten wurden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,4 g einer ölartigen Substanz, 8-Chlor-4-exo-azido-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nonen.
Dieses 01 wurde zu einer Suspension von 300 mg LiAIH4 in trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfiuss erhitzt, abgekühlt, 1,2 ml Wasser zu dem Gemisch zugetropft und anschliessend filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,3 g einer ölartigen Substanz, Fp. des HC1-Salzes 200 "C (Zers.).
Beispiel 9 8-Chlor-4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, I]nonen
Eine Lösung von 1,25 g 8-Chlor-4-exo-amino-benzo (b)bicyclo[3, 3, l]nonen in einem Gemisch aus 1,2 ml Ameisensäure und 1 ml Formalin wurde 1 Stunde auf 90 bis 100 "C erhitzt, dann mit Wasser und einem geringen Überschuss Kaliumhydroxidlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit Äthylendichlorid extrahiert, wobei man 1,2 g der Titelverbindung als Öl erhielt. Dieses 01 wurde in das HC1- Salz-umgewandelt, Fp. 230 "C (Zers.).
Die gleiche Verbindung wurde erhalten durch Umsetzung von Dimethylamin mit 8-Chlor-4-endo-mesyloxybenzo(b)bicyclo[3, 3, 13nonen.
Beispiel 10 8-Chlor-4-exo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3, 3, 13nonen
3 g 8-Chlor-4-exo-amino-benzo(b)bicyclo[3, 3, l]nonen, 20 ml Ameisensäure und 20 ml Formamid wurden 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die Methylendichloridfraktion mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 2,5 g einer öligen Substanz (8-Chlor-4-formamidderivat), Rf in Dichloräthan Methanol: Wasser (95:5:0,2) = 0,82 auf SiO2. Dieses Öl (0,2 g) in 20 ml THF wurde zu 320 mg LiAlH4 in 20 ml THF zugegeben und entsprechend der zweiten Stufe des Beispiels 8 weiterverarbeitet.
Man erhielt 2 g 8-Chlor-4-exo-methylaminoderivat als Ö1, Fp. des HC1-Salzes 250 "C.
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or a salt thereof, where R'1 and R'2 have the meaning given for R1 and R2, with the exception of an acyl group, in the presence of a reducing agent and cleaving off an existing N-formyl group by reduction or hydrolysis.
9. Medicament with an antidepressant effect, comprising a compound according to claim 1.
10. Medicament according to claim 9, containing a compound according to claim 2 or 3.
The invention relates to new biologically active tricyclic compounds, a process for the preparation of these compounds and medicaments which contain these compounds. In particular, the invention relates to new 4-amino-benzo- (b) -bicyclo- [3, 3, l] -none derivatives of the general formula
EMI2.1
in which R1 is a hydrogen atom, a C1 to C6 alkyl or C3 to C6 cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group or an acyl group,
R2 represents a hydrogen atom, a C1 to C6 alkyl or C3 to C6 cycloalkyl group or an optionally substituted aralkyl group, or R1 and R2 together with the nitrogen atom form a heterocyclic 5- or 6-membered ring, and
X and Y independently of one another represent a hydrogen or halogen atom or a hydroxyl, alkyl, cycloalkyl,
Alkoxy or cycloalkoxy group having up to 6 carbon atoms, a nitro, a CF3 or an acyloxy group, and the dotted line indicates a bond which may be present, and the salts thereof.
The compounds of the general formula I have valuable biological activities, in particular a marked antidepressant activity without lasting influence on the appetite. In this respect, these compounds differ significantly from similar compounds as are known from US Pat. No. 4,008,277, namely 1 l-amino-benzo (b) -bicyclo [3,3,1] nona-3,6 (10a )-serve. It is precisely these last-mentioned compounds which have a persistent appetite-inhibiting effect and a moderate antidepressant activity and a pattern of activity or activity which makes these compounds unsuitable for the treatment of depressed persons.
The compounds according to the invention can be prepared by processes which are currently used or are described in the literature for similar compounds.
The compounds of the formula I in which the dotted line indicates a second bond can be very conveniently prepared by condensation and simultaneous rearrangement of a compound of the general formula II:
EMI2.2
in which X and Y have the meaning given above and R represents a suitable leaving group with an amine of the general formula
EMI2.3
or a salt thereof, where R1 and R2 have the meaning given above.
The leaving group R of the starting compound II is preferably a halogen atom, such as an iodine, bromine or chlorine atom, but there can also be another leaving group, such as an ester or ether group and in particular a sulfonyloxy group, e.g. B. a tosyloxy or mesyloxy group can be applied.
The compounds of the formula I with a saturated bond in the 2-position of the molecule can also be prepared from the corresponding unsaturated compounds of the formula I by hydrogenation in the presence of a suitable catalyst, such as Pt, PtO2, Pd / C or preferably Raney nickel.
The starting compounds of the general formula II are also new. They can be prepared by customary methods as described in the literature for similar compounds.
A very convenient starting substance for the synthesis of the compounds of the formula II is a substance of the general formula III or IV:
EMI2.4
in which X and Y have the meaning given above and R3 is a hydrogen atom or a known protective group.
The compounds III can be prepared in a conventional manner, starting from an optionally substituted enamine or p-tetralone. The tetralone in question is converted with acrolein into the corresponding 4-hydroxybenzo (b) -bicyclo- [3, 3, l] -nonen-l l-one. The 4 hydroxy group can also be identified by a known
Hydroxyl protecting group such as a benzyl, tetrahydropyranyl or preferably an acyl group e.g. an acetyl or benzoyl group.
Suflonylation of the 4-hydroxy group with, for example, tosyl or mesyl chloride and subsequent removal of the sulfonyloxy group gives a compound of the general formula IV.
The condensation of the 2-tetralone enamine with acrolein can be carried out in the presence of a tertiary amine in a variety of solvents at temperatures between approximately 30 and 120 ° C., but preferably at the boiling point of the solvent used. The following flow diagram briefly shows a process for the preparation the product of formula II, starting from a compound of formula III or IV.
Flow chart
EMI3.1
<tb> <SEP> III <SEP> IV
<tb> <SEP> OBenzoyl ( <SEP> OBz)
<tb> Clemmensen <SEP> reduction <SEP> if-Kishner
<tb> <SEP> 1 <SEP> Reduk <SEP> tion
<tb> <SEP> OBz
<tb> <SEP> KOH <SEP> / <SEP> E <SEP> t <SEP> OH <SEP> peracetic acid <SEP> /
<tb> <SEP> Q1 <SEP> chloroform
<tb> <SEP>.; <SEP> Jones <SEP> oxidation <SEP>>
<tb> <SEP> Br <SEP> HBr
<tb> <SEP>> <SEP> < <SEP> Br <SEP>>
<tb> <SEP> Oidation
<tb> <SEP> CaC03 <SEP> #s <SEP> 0
<tb> <SEP> m <SEP> e.g. <SEP> ç
<tb> <SEP> < <SEP> H <SEP> <
<tb> <SEP> ItA <SEP> OH <SEP> drazlne
<tb> <SEP> t <SEP> "exo-hydroxy" <SEP> (main product)
<tb> <SEP> 1HC1CH <SEP>} TosCl.
<SEP> / C2C12 <SEP> Br
<tb> <SEP> H <SEP> < <SEP> Tos <SEP> P
<tb> <SEP> (60%) Is <SEP> <SEP> II <SEP> II
<tb> <SEP> II
<tb>
EMI4. 1
Et = C2H5
A shorter and more direct process for the preparation of the compounds of the formula I consists in starting with an a, P-unsaturated or a saturated ketone of the formula:
EMI4. 2nd
in the X, Y and the dotted line have the meaning given above. A starting compound of formula V can be prepared as indicated in the flow diagram.
A compound of formula I can also be prepared by reductive amination of the ketone of formula V with formamide, N-alkylformamide, N, N-dialkylformamide or an amine of the formula HNR'IR'2, where R'1 and R'2 are those for Rl and R2 may have the meaning given, with the exception of the acyl group in the presence of a reducing agent.
Known reducing agents in this connection are formic acid or formic acid derivatives (Leuckart reaction), metal hydrides, particularly complex metal hydrides, such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium trimethoxyborohydride or diisobutylaluminium hydride, and alkali metals, preferably sodium or isopropyl alcohol, such as ethanol.
In general, reductive amination of the a, ss-unsaturated ketone of the formula V (the dotted line indicates an additional bond) leads to a mixture of the saturated and unsaturated amine of the formula I. The ratio in which the two components are present in the mixture depends strictly on the reducing agent. When formic acid or formic acid derivatives are used as reducing agents, the saturated amine of formula I is mainly obtained.
The mixture of saturated and unsaturated compounds can be obtained by physical means, e.g. B. by crystallization, column chromatography, thin layer chromatography, etc. , be separated.
When formamide or N-alkylformamide is used in the reductive amination indicated above, the resulting compound is primarily an N-formyl derivative of a compound of formula I, which can be hydrolyzed to obtain the primary amine I or the secondary amine I, or can be reduced in a conventional manner, whereby the formyl group is converted into the methyl group.
The compounds according to the invention can furthermore be obtained by reducing the oxime group of a compound of the formula:
EMI4. 3rd
in which X, Y and the dotted line have the meaning given above and R4 denotes a hydrogen atom or a C1 to C4 alkyl, cycloalkyl or C? - to C, O-phenylalkyl group. A compound of formula VI can be prepared by reacting ketone V with hydroxylamine or a hydroxylamine alkyl or phenylalkyl ether.
Any reducing agent known for the reduction of an oxime can be used, such as hydrogen in the presence of a catalyst, metal hydrides, especially lithium aluminum hydride, alkali metals, especially sodium in a suitable solvent, such as ether, benzene or alcohol or zinc dust or an alkali metal amalgam, e.g. B. Lithium amalgam or sodium amalgam in, for example, sodium hydroxide.
This reduction mainly gives the saturated compounds of formula I.
Another process for the preparation of the compounds of the formula I consists in the reaction of a compound of the formula VII:
EMI4. 4th
in which X, Y, R and the dotted line have the meaning given above, with an amine of the formula HNR1R2, where R1 and R2 have the meaning given above, or a salt thereof.
The starting compound of formula VII, as indicated in the reaction scheme, can be prepared from a compound of formula V by reducing the oxo group to a hydroxyl group and then converting this hydroxyl group to a known leaving group as indicated above. The reduction of the ketone V to the corresponding alcohol can be carried out by any reducing agent known for such conversions, e.g. B. Hydrogen in the presence of a suitable catalyst, metal hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, aluminum hydride, etc.
Starting from the a, unsaturated ketone, the a, ss-unsaturated alcohol can also be obtained, using reducing agents which essentially do not attack the conjugated double bond, such as sodium borohydride and especially aluminum isopropoxide in isopropanol (Meerwein-Ponndorf reduction) or aluminum hydride.
A process for the preparation of primary amines of the formula I, particularly saturated amines, which is related to the latter process, consists in reducing an azide of the formula:
EMI4. 5
in the X, Y and the dotted line have the meaning given above. The reduction can be carried out in a manner known for the reduction of azides, e.g. B. with the help of complex metal hydrides such as LiALH4. For other reducing agents, reference is made to the known chemical manuals.
The azide of formula VIII is e.g. B. prepared by reacting a compound of formula VII with sodium or potassium azides.
The above-mentioned first reactions for the preparation of the compounds (I) according to the invention can be followed by further reactions for converting a compound of the formula I into a functional derivative, such as a salt, or for converting a compound according to the invention into another compound according to the invention.
It is thus possible to convert a substituent on the phenyl nucleus into another substituent that corresponds to the definition of X and / or Y. For example, a methoxy group can be converted to a hydroxyl group, e.g. B. by treatment with molten pyridine hydrochloride in the absence of a solvent or by hydrolysis with HBr; a hydroxyl group can be converted into an alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group in a manner known per se.
The amines according to the invention which are unsubstituted or monosubstituted on the nitrogen atom (R1 and / or R2 = hydrogen) can be (ar) alkylated in a conventional manner, for. B. by reacting the compound with an (alkyl halide or by acylating the compound with subsequent reduction of the carbonyl group.
The Eschweiler-Clarke process or the reaction with formaldehyde or halogen formic acid esters and subsequent reduction with, for example, sodium cyanoborohydride can preferably be used to introduce methyl groups to the nitrogen atom.
An acyl derivative of the compounds according to the invention in which at least one of the groups R1 or R2 is a hydrogen atom can be obtained by acylating the compound in a customary manner, preferably using an anhydride or acid halide.
All of these additional conversions can be carried out according to the first reactions mentioned above and according to known methods. Insofar as special reagents for these further reactions are mentioned, these can of course be replaced by other reagents known in organic chemistry which have a similar effect to the specific reagents indicated.
The compounds of formula I have three asymmetry centers. As a result, a compound I in the form of a mixture of two racemic diastereoisomers of the formula I can exist in that the amino group is either in the exo or in the endo position. The racemic diastereoisomers I can optionally be separated by physical methods such as fractional crystallization, column chromatography, preparative thin-layer chromatography or countercurrent distribution.
However, the separation of the diastereoisomers can also be carried out in an earlier stage of the synthesis, e.g. B. on the compound of the formula II A, as indicated in the flow chart, or the compound of the formula VII. This separation in an earlier stage of the synthesis obviously leads directly to a special (racemic) diastereoisomer of the formula I.
The racemic (individual) diastereoisomers of the formula I can, if appropriate, in a conventional manner with the aid of an optically active acid, for. B. (+) or (-) tartaric acid. However, this separation can also take place earlier in the synthesis. In this case the synthesis leads to an optically active compound of formula I.
Both the racemic and the optically active diastereoisomers of the formula I and mixtures thereof fall within the scope of the invention.
The new compounds of formula I can be isolated from the reaction mixture in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, depending on the conditions under which the reaction is carried out. The pharmaceutically acceptable salts can also be obtained by treating the free base I with an organic or inorganic acid, such as HCl, HBr, HJ, H2SO4, H3PO4, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, Ascorbic acid etc.
The term alkyl as used in the definition of X, Y, R1 and R2 in general formula I means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl -, n-Butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, isopropyl, isobutyl, tert. -Butyl, n-pentyl, isopentyl and hexyl group. The same applies to the alkyl groups which are present in the alkoxy groups given, as given for the definition of X and Y.
Halogen atom is preferably to be understood as a chlorine or bromine atom.
An aralkyl group as mentioned in the definition of R1 and R2 means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by at least one aromatic group. What is preferably meant is a phenylalkyl group in which the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms and in which the phenyl group is substituted by one or more halogen atoms, lower alkyl or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, such as a benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, Phenylbutyl, l-methyl-l phenylethyl, o-, m- or p-anisyl, o-, m- or p-chlorobenzyl, veratryl or o-, m- or p-methylphenethyl group.
An acyl group as mentioned in the definition of R1 means a group derived from an aliphatic or aromatic carboxylic acid. The aliphatic carboxylic acids include acids having 1 to 18 carbon atoms, including those having a carbocyclic ring, and especially those having 1 to 8 carbon atoms, such as acetic acid, propionic acid, butter acid, isobutyric acid, valeric acid, hexanoic acid, heptanoic acid, trimethyl acetic acid, cyclopentane carboxylic acid and
Cyclohexane carboxylic acid.
The aromatic carboxylic acids include unsubstituted and substituted aromatic
Carboxylic acids with 7 to 18 carbon atoms, especially the optionally substituted phenylcarboxylic acids and optionally substituted phenylalkylcarboxylic acids in which the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms and can be saturated or unsaturated, such as benzoic acid, o-, m or p-toluic acid, o- or p- Chlorobenzoic acid, p-meth oxybenzoic acid, phenylacetic acid, phenylpropionic acid,
Stannic acid, phenylbutyric acid, p-methylphenylacetic acid etc.
The acyl group in the expression acyloxy group as given for the definition of X and Y has the same meaning.
The heterocyclic 5- or 6-membered ring as mentioned in the definition of R1 and R2 (together with the nitrogen atom) is derived from cyclic amines, especially those in which at least 1 and not more than 2 heteroatoms are present, of which 1 is a nitrogen atom and the other heteroatom which may be present can be a nitrogen or oxygen atom, such as pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, pyrazole, imidazole, imidazolidine, pyrazolidine, piperazine, oxazolidine, morpholine etc.
The compounds according to the invention can be administered enterally or parenterally, preferably in a daily dose of 0.01 to 10 mg / kg body weight.
In a mixture with suitable auxiliaries, the compounds I can be pressed into solid dosage units, such as pills, tablets and dragées, or incorporated into capsules.
With the aid of suitable liquids, the compounds I can also be prepared as injection preparations in the form of solutions, suspensions or emulsions.
Preferred compounds according to the invention have the formula
EMI6. 1
in which the dotted line has the meaning given above and R1 and R2 each represent a hydrogen atom or a C1 to C4 alkyl group and X and Y are each a hydrogen or halogen atom or a C1 to C4 alkyl group and the salts of these compounds.
Those compounds of the formula Ix are particularly preferred in which the dotted line indicates an additional bond, X is a hydrogen atom and Y is a halogen atom, and in particular the compound of the formula:
EMI6. 2nd
and their salts.
Starting products
The preparation of the 8-chloro-substituted starting materials of the general formula II is described starting from 6-chloro-2-tetralone. Other starting materials of Formula II are prepared in a similar manner.
A. 6-chloro-2-tetralone pyrrolidine enamine
A solution of 260 g of 6-chloro-2-tetralone in 1.5 l of benzene and 208 ml of pyrrolidine was refluxed under nitrogen for 2.5 hours using a Dean-Stark water trap. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, nitrogen being passed through at the end of the distillation. The residue was triturated with hexane. 276 g (82%) of 6-chloro-tetralone-pyrrolidine-enamine, mp. 121-122 "C.
B. 8-chloro-4-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nonen-11-one B. 1. 390 g of 6-chloro-2-tetralone-pyrrolidin-enamine were added in individual portions within 10 minutes with stirring to a solution of 214 ml of acrolein in 3.01 methylene dichloride, which had been cooled to -50 to -55 "C. , admitted. The reaction mixture was stirred at -50 to -55 "C for 30 minutes, then the temperature was raised to +5" C in 3 hours; 420 ml of water were then added, followed by 400 ml of 5N hydrochloric acid, and the resulting two-phase mixture was stirred at room temperature for 2 hours and left to stand overnight. The layers were separated and the aqueous layer extracted with methylene dichloride.
The methylene dichloride extracts were washed with in hydrochloric acid, aqueous saline solution, dried and evaporated to dryness. A mixture (approximately 60:40) of 8-chloro-4-exo and 8-chloro-4-endohydroxy-benzo (b) -bicyclo [3, 3, l] -nonen-l l-one was obtained as oil (371 g).
B. 2nd 389 ml of acrolein were added with stirring to a solution of 738 g of 6-chloro-2-tetralone in 738 ml of tetrahydrofuran and 738 ml of tirethylamine under a nitrogen atmosphere and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours.
The solvents were distilled off in vacuo and triethylamine was finally removed by azeotropic distillation with 2.75 ml of toluene in portions of 250 ml.
The crude ketal mixture (810 g) was dissolved in toluene, filtered through alumina and the eluate evaporated. A mixture (60:40) of 8-chloro-4-exo and 8-chloro-4 endo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nonen-l l-one was obtained as an oil (792 G).
C. 4-exo and 4-endo-benzoyloxy-8-chloro-benzo (b) -bicyclo [3, 3, l] -nonen-ll-one
A solution of 52 g of 8-chloro-4-exo and 8-chloro-4endo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] -nonen-l l-one in 104 ml of pyridine was stirred to 2 "C cooled and 30.5 ml of benzoyl chloride was added dropwise, the temperature being kept below 10 C. The mixture was stirred at 5 to 10 "C for a further 3.5 hours. Water was then added to the cooled mixture with stirring to precipitate the product, which was dissolved in methylene dichloride, washed to pH 7 with 2N hydrochloric acid and water, dried and evaporated. 62 g of a mixture of 4-exo and 4-endo-benzoyloxy-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-l l-one were obtained (approximately 60:40).
A solution of the product in methylene dichloride was filtered through an alumina column, concentrated and the residue was recrystallized from methylene dichloride cyclohexane.
26 g of pure 4-exo-benzoyloxy-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-l l-one, mp. 184-186 "C. The mother liquor was chromatographed on alumina, with a further 7.5 g of pure 4-exo-benzoyloxy-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-l l-one and 18.5 g of pure 4-endo-benzoyloxy-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-ll-one, mp.
120-122 "C received.
D. 4-Exo-benzoyloxy-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nonene
550 g of zinc wool were concentrated with a solution of 40 g of mercury chloride in 700 ml of water and 350 ml. Amalgamated hydrochloric acid. The aqueous layer was decanted off and concentrated by 400 ml of water, 600 ml. Hydrochloric acid and 600 ml of toluene replaced. 205 g of 4-exo-benzoyloxy-8-chlorobenzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-l l-one (containing 10% 4 endo-benzoyloxy isomer) were added to the above mixture, which then was heated under reflux with vigorous stirring for 24 hours. After cooling, the toluene layer was separated, washed three times with water, dried and the solvent removed in vacuo to give 190 g of a yellow oil.
Recrystallization from light petroleum gave 4-exo-benzoyloxy8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -none, mp. 111-112 C.
E. 8-chloro-4-exo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nones
A suspension of 105 g of 4-exo-benzoyloxy-8-chlorobenzo (b) bicyclo [3, 3, l] non in 600 ml of ethanol was heated under reflux for 1 hour in 120 ml of 10N potassium hydroxide solution. After cooling, the solution was poured into water and the precipitated gummy product was dissolved in methylene dichloride. The methylene dichloride extract was washed three times with water, dried and the solvent was removed in vacuo. When recrystallizing from ether light petroleum, 65 g of 8-chloro-4-exo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] -nones, mp. 141-143 0C.
F. 8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-4-one
90 ml of Jones reagent were added to a solution of 65 g of 8-chloro-4-exo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] -nones in 500 ml of acetone within 15 minutes, the temperature being below 10 "C was held. After 30 minutes the reaction mixture was completely freed from water and extracted with methylene dichloride. The methylene dichloride extract was washed three times with water, dried and the solvent was removed in vacuo. 60 g of 8-chloro-benzo (b) bicydo [3, 3, l] -nonen-4-one were obtained as a crude yellow oil which was brominated without further purification.
A pure sample, Fp. 58-60 "C, was obtained by recrystallization from light ether.
G. 3-bromo-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-4-one
105 g of 8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-4-one were dissolved in a mixture of 60 ml of methylene dichloride and ether (1: 1) and the solution in an ice-salt bath chilled. Then 24.5 ml of bromine was added to the solution and the cooling bath was removed 5 minutes after the addition was complete. After a further 5 minutes the solution became clear and a white solid precipitated immediately. The cooling bath was used again for 10 minutes to ensure complete precipitation of the product, which was then filtered off and washed on the filter with cold ether. 120 g of a white solid were obtained, which was dehydrobrominated without further purification.
Uncrystallization from methylene dichloride / ether gave 3-bromo-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3,1] -nonen-4-one, mp. 168-170 "C.
H. 8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nona-2,6a (10a) -dien-4-one
A suspension of 310 g calcium carbonate in 1.1 l dimethylacetamide was heated to just below the reflux temperature; then 52 g of anhydrous lithium bromide and 155 g of 3-bromo-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nonen-4-one were quickly added. After refluxing for 1.5 hours and stirring vigorously, the reaction mixture was cooled, poured into water, and carefully acidified with 5N hydrochloric acid to obtain a solid, which was filtered off and dissolved in ether. The ether solution was washed four times with water, dried and evaporated to give a residue which, when triturated with a small volume of ether, gave 93 g of a foam-like residue.
When filtering the mother liquor material dissolved in methylene dichloride, through a short column of silica and then recrystallizing, a further 6 g was obtained.
Recrystallization from methylene dichloride / ether gave 8 chloro-benzoeb) bicyclo [3,3,1] nona-2,6a (1,0a) dien-4-one as an off-white solid, mp. 118-119 "C.
I. 8-chloro-2,3-exo-epoxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -nonen-4-one
25 g of 8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nona-2,6a (l0a) - dien-4-one were dissolved in 325 ml of methanol, then rapidly cooled to -5 'C, one fine suspension emerged.
18 ml of 4N sodium hydroxide solution and 23 ml of 30% hydrogen peroxide were added simultaneously within 20 minutes, the temperature being kept below 0 ° C. The cooling bath was removed and the suspension was stirred for 1.5 hours. Then water was added and stirring continued for 15 minutes to obtain a white precipitate which was filtered off and dissolved in methylene dichloride. The methylene dichloride solution was washed four times with water, dried and the solvent removed in vacuo to give the product as a clear oil (23 g). Recrystallization from ether gave 21.5 g of 8-chloro-2,3-exo-epoxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -non-4-one as prisms, mp. 93-94 "C.
J. 8-chloro-2-exo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1 j-nona-3,6a (10a) diene
A solution of 20 g of 8-chloro-2,3-exo-epoxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] -nonen-4-one in 200 ml of methanol and 1.7 ml of acetic acid was quickly brought to 0 "C. cooled, forming a dense crystalline precipitate. Then 13 ml of hydrazine hydrate were added in about 10 minutes so that the temperature did not rise above 5 "C.
After 15 minutes the water was removed from the reaction mixture and the yellow gummy product extracted into methylene dichloride. The methylene dichloride extract was washed three times with water, dried and the solvent removed in vacuo to give a crude product in the form of an orange oil (18 g) which was filtered through a short column of silica gel in toluene.
Recrystallization from ether / light petroleum (petroleum ether) gave 12.3 g of 8-chloro-2-exo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] -nona-3,6a (10a) dien as slightly yellow Needles, m.p.
102-103 "C.
K. 2-bromo-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-3,6a (10a) diene
11 g of 8-chloro-2-exo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, 11-nona-3,6a (10a) diene were dissolved in 120 ml of methylene dichloride and the solution was saturated with hydrogen bromide gas at room temperature. After 10 minutes, ice-cold water was added and the organic layer was separated off and washed three times with further portions of ice-cold water.
Removal of the solvent in vacuo gave 13 g of 2-bromo-8-chloro-benzq (b) bicyclo [3, 3, l] -nona-3,6a (10a) dien as brown 01, which with various amines without further Cleaning was treated.
L. 2, 8-dichloro- and 4,8-dichloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-2,6a (10a) diene
Hydrogen chloride gas was slowly passed through a methylene dichloride solution of 3 g of 8-chloro-2-exo-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-3,6a (10a) -diene. The temperature of the solution was reduced from 30 to 0 ° C. over 30 minutes, then ice-cold water was added and the methylene dichloride layer was washed three more times with water. Drying and removing solvent in vacuo gave a mixture of 2-exo-8-dichloro-benzo (b) bicydot3,3, l] nona-3,6a (10a) -diene and 4-exo-8-dichloro benzo ( b) bicyclo [3, 3, l] -nona-2,6a (l0a) -diene in a ratio of 3: 2.
Example 1 8-chloro-4-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nona-2,6a- (lOa) diene
35 ml of dimethylamine were stirred with a solution of 3.5 g of 2-bromo-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nona-3,6a (10a) -diene (obtained according to K) in 15 ml ether added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours, then the cooling bath was removed and the amine was evaporated off. Water was added to the residue, extracted with methylene dichloride, washed three times with water, dried and the solvent removed. 3.0 g of a crude product were obtained, which contained the title compound as the main component.
This crude product was treated with hydrogen chloride in methylene dichloride and then the solvent was removed and the residue was triturated with ether, which removed residual neutral substances. The remaining product was obtained from the hydrochloride and carefully chromatographed over 100 g of alumina, eluting with toluene. The fractions that were still mixtures were chromatographed again, eluting with toluene to hexane (2: 1). All fractions containing the pure, slower running isomer were pooled and converted back to the hydrochloride salt. Recrystallization from methanol / ether gave 1.45 g of 8-chloro-4-exo-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] -nona-2,6a (10a) -diene hydrochloride, mp. 225 "C (sublimation).
The following compounds were prepared in an analogous manner: 4-Exo-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nona 2,6a (10a) -diene HCl, mp. 202-218 "C, 8-chloro-4-exo-methylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nona 2,6a (10a) dien HCl, mp. 245-260 C, 4-Exo-methylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-2,6a (10a) - diene HCl, mp. 180 C (sublimation), 4-exo-amino-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nona 2,6a (10a) -diene. HCl, m.p. 225 "C (dec. ), 4-Exo-amino-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-2,6a (1 0a) - diene HCl, mp.
210 "C (sublimation), 4-exo-dimethylamino-8-methoxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-2,6a (10a) diene (oil), 8-chloro-4-exo -dimethylamino-9-nitro-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nona-2,6a (10a) diene (oil).
Example 2 4-Exo-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nona
2.6a (10a) diene
2.9 g of 4-exo-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-2,6a (10a) - diene, which had been isolated from the mixture obtained in accordance with L, were dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran heated to 70 ° C. for 4 hours with 15 ml of dimethylamine.
The mixture was evaporated and the residue taken up in methylene dichloride. The methylene dichloride solution was washed with water, dried and evaporated to 2.8 g of a crude product. Chromatography over 140 g of alumina and elution with toluene and mineral spirits (3: 2) and isolation of the slower-running fraction (900 mg) gave the title compound as the free base, which was converted into methylene dichloride in the hydrochloride. Recrystallization from methanol / ether gave 850 mg of 4-exodimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-2,6a (10a) diene hydrochloride as white prisms, mp. 210-2l50C.
The following compounds were prepared in an analogous manner: 8-chloro-4-exo-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nona 2,6a (10a) diene. HCl, m.p. 225 "C (sublimation), 4-Exo-methylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nona-2,6a (10a) - diene HCl, mp. 180 C (sublimation).
Example 3
4-Exo-amino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] none
To 0.5 g of 4-exo-amino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nona2.6a (10a) diene in 50 ml of THF was added 200 mg of 10% palladium on activated carbon. Then hydrogen was bubbled into the mixture until the theoretical amount was taken up, the mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. 0.5 g of an oily substance was obtained.
Example 4
4-formamido-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nonen
A solution of 50 g of benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nonen-4-one in a mixture of 200 ml of formamide and 100 ml of formic acid was heated under reflux for 1.5 hours and poured into a mixture of ice and potassium hydroxide solution . After standing for about 15 hours, the precipitate was filtered off, dissolved in methylene dichloride, washed to neutrality and chromatographed. 20 g of 4-endo-formamido-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nonen were obtained.
The same product was obtained in approximately the same amount, starting from the unsaturated ketone benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nona-2,6a (10a) dien-4-one.
The following formamide derivatives were prepared in an analogous manner: 8-chloro-4-endo-formamide-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nonen, 9-methyl-4-endo-formamide-benzo (b) bicyclo [3 , 3, I] nonen, 8-methoxy-4-endo-formamide-benzo (b) bicyclo [3, 3, ionones, 8-hydroxy-4-endo-formamide-benzo (b) bicyclo [3, 3, I ] nonen.
Example 5
4-amino-8-chloro-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nonen
A solution of 4 g of 8-chloro-4-endo-formamidbenzo (b) bicyclo [3, 3, limonene, which had been obtained according to Example 4, in 40 ml of ethanol and 4 ml of 10m potassium hydroxide solution was heated under reflux for 5 hours. The solution was concentrated and the amine was precipitated by adding excess water. Extracting with ether gave 4 g of 8-chloro-4-endo-amino-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] -one as 01; Mp of the HC1 salt: 240 "C (dec. ).
The following compounds were obtained in an analogous manner as an oily substance: 4-endo-amino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nonen; 4-endo-amino-8-methoxy-benzo (b) bicyclot3, 3, I] nonen; 4-endo-amino-8-hydroxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nonen; 4-Endo-amino-9-methyl-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nonen.
Example 6 8-chloro-4-methylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nonen
A suspension of 0.92 g of lithium aluminum chloride in 20 ml of tetrahydrofuran became a solution of 3.5 g of 8 chloro-4-endo-formamido-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] none (Example 4) in 4 ml Dioxane added and the mixture stirred for 5 hours at room temperature. After adding 2 ml of water, 1 ml of 4N sodium hydroxide solution and 2.5 ml of water, the inorganic solids were filtered off. The filtrate was concentrated, diluted with water and the product extracted into ether. 3.5 g of the crude title compound (endoform) were obtained as Ö1. The compound was further purified by column chromatography on silica gel, mp. of the HCI salt 196 0C (dec. ).
In an analogous manner, 4-endo-methylaminobenzo (b) bicyclo [3, 3, I] nonen was obtained as an oily substance.
Example 7 8-chloro-4-endodimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nonen
In an analogous manner to that described in Example 4, 10 g of 8-chloro-benzo (b) bicycloE3, 3, 1] nonen-4-one in a mixture of 40 ml of dimethylformamide and 20 ml of formic acid were heated under reflux. The resulting product was poured into a mixture of ice and potassium hydroxide solution. The alkaline mixture was extracted with methylene dichloride and the methylene dichloride layer was washed, dried and evaporated to dryness. The oily substance obtained (6.5 g) was converted into the HCl salt; Mp 192 "C (dec. ).
Example 8
8-chloro-4-exo-amino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nonen
To 0.5 g of 8-chloro-4-endo-mesyloxy-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nonen (mp. 206-208 "C), which consists of the corresponding 4 endo-hydroxy compound (mp. 88-92 oC) had been obtained by reaction with mesyl chloride, 3 ml of dimethylformamide and 0.2 g of sodium azide were added. The mixture was heated under reflux for 5 hours, then poured into water and then extracted with methylene dichloride. The methylene dichloride layers were dried and evaporated to dryness. 0.4 g of an oily substance, 8-chloro-4-exo-azido-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nonen, was obtained.
This oil was added to a suspension of 300 mg LiAIH4 in dry ether. The mixture was heated under reflux for 1 hour, cooled, 1.2 ml of water was added dropwise to the mixture and then filtered and the filtrate was evaporated to dryness. 0.3 g of an oily substance, mp. of the HC1 salt 200 "C (dec. ).
Example 9 8-chloro-4-exo-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, I] nonen
A solution of 1.25 g of 8-chloro-4-exo-amino-benzo (b) bicyclo [3, 3, l] nonen in a mixture of 1.2 ml of formic acid and 1 ml of formalin was changed to 90 to 100 for 1 hour "C heated, then diluted with water and a small excess of potassium hydroxide solution. The mixture was extracted with ethylene dichloride to give 1.2 g of the title compound as an oil. This 01 was converted into the HC1 salt, mp. 230 "C (dec. ).
The same compound was obtained by reacting dimethylamine with 8-chloro-4-endo-mesyloxybenzo (b) bicyclo [3, 3, 13nonen.
Example 10 8-Chloro-4-exo-methylamino-benzo (b) bicyclo [3, 3, 13nones
3 g of 8-chloro-4-exo-amino-benzo (b) bicyclo [3, 3, 1] nonen, 20 ml of formic acid and 20 ml of formamide were heated under reflux for 45 minutes, then cooled and poured into water. The mixture was extracted with methylene dichloride and the methylene dichloride fraction was washed with water, dried and evaporated to dryness. 2.5 g of an oily substance (8-chloro-4-formamide derivative) were obtained, Rf in dichloroethane methanol: water (95: 5: 0.2) = 0.82 on SiO2. This oil (0.2 g) in 20 ml THF was added to 320 mg LiAlH4 in 20 ml THF and processed according to the second stage of Example 8.
2 g of 8-chloro-4-exo-methylamino derivative were obtained as Ö1, mp. of the HC1 salt 250 "C.