DE2142816A1 - Verfahren zur Herstellung von 3 (4 Oxo pentyl)-cyclopenta eckige Klammer auf f eckige Klammer zu eckige Klammer auf I eckige Klammer zu benzopyranen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3 (4 Oxo pentyl)-cyclopenta eckige Klammer auf f eckige Klammer zu eckige Klammer auf I eckige Klammer zu benzopyranen

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DE2142816A1
DE2142816A1 DE19712142816 DE2142816A DE2142816A1 DE 2142816 A1 DE2142816 A1 DE 2142816A1 DE 19712142816 DE19712142816 DE 19712142816 DE 2142816 A DE2142816 A DE 2142816A DE 2142816 A1 DE2142816 A1 DE 2142816A1
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Dr. Ing. A. van der Wei Ki Dr. Franz Lederer PATENTANWÄLTE
2 6. Aug, 197! 2142816
RAN 4lo4/lO?-O5
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,: Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von j5-(4-Oxopentyl)-cyclopenta[f] [I]-benzopyranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 5
C-At omen j ,n^,»^^^ y^
■j^ aAiipnati sirnee >^»
R Wasserstoff, niederes/Hydrocarbyl oder Aryl-nieder-alkylj ,.-V/*
209810/1982
Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel \c^0R2
NR^
2 R Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder Acyl,
Aryl-nieder-alkyl oder Tetrahydropyran-2-yl; R Wasserstoff oder niederes aliphatisches
Hydrocarbyl und m 1 oder 2 darstellen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die der Formel
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln I und 1-1 sind
solc ist.
solche, in denen R n-Alkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl
In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Hydrocarbyl" für einen einwertigen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "aliphatisch" im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoffgruppen umfasst gesättigte und ungesättigte Reste, d.h. Alkyl, Alkenyl und Alkinyl. Alkylgruppen sind verzweigte oder geradkettig gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Alkenyl- und Alkinylgruppen weisen 2-20 Kohlenstoffatome und eine oder mehrere Doppel- bzw. Dreifach-
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bindungen auf. Eine primäre Alkylgruppe ist eine solche, deren Valenzbindung von einem Kohlenstoffatom mit mindestens 2 Wasserstoffatomen ausgeht. Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Reste von Hydrocarbylmonocarbonsäuren mit 1 bis Kohlenstoffatomen und der Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit einem der vorstehend genannten Reste bezieht sich auf solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, AethyI, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Aethylhexyl, Vinyl, Butenyl, Hexenyl, Aethinyl, Aethylen, Methylen, Pormyl, Acetyl oder 2-Phenyläthyl. Der Audruck "Halogen" umfasst Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Alkalimetallen sind Lithium, Natrium und Kalium.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt
a) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
III
worin R , Z und m die oben genannten Bedeutungen haben,
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel
R1— CHg- M
lh
worin R wie oben definiert ist und M ein
Alkalimetall oder Mg-Halogen darstellt, und anschliessende wässrige Hydrolyse unter vorherigem Schutz einer in einer Verbindung III gegebenenfalls vorhandenen Carboxylgruppe sofern ein Endprodukt mit Z
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2H2816
Carbonyl erwünscht ist, und gegebenenfalls Acylierung eines Produktes der Formel I worin Z \ -" ist, oder
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
II
l4
worin R wie oben definiert ist;
R Hydroxy, Chlor, Brom, Jod, nieder
Alkoxy, nieder Hydrocarbylamino oder Di-(nieder-hydrocarbyl)-amino und
R nieder Alkyl sind,
mit einer Verbindung'.der Formel
worin R und m wie oben definiert sind.
Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel
II
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2U2816
worin R , R und R ' wie oben definiert sind
und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
R17Q
IV
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel
R1^—CH2-M
l4
worin R und M wie oben definiert sind,
umgesetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend der wässrigen Hydrolyse unterworfen wird.
Die erfindungsgemässen Verfahren sind im folgenden Reaktionsschema zusammengefasst.
209810/1982
Reaktionsschema I
ro ο co co
CD OO KJ
IY
I!
Cc)
ro
ro oo
TABELLE ZU REAKTIONSSCHEMA I
CD CO CO
co OO
Stufe Reagens operabel bevorzugt Lösungsmittel (Lsm.) bevorzugt Bedingungen -10 - 10° 2-Methyl-
und
2-Aethyl-
cyclo-
pentan-
1,2-dion		 Kohlenwasserstoffe,
z.B. Toluol, Aether,
z.B. THP; Dimethyl
formamid; Dimethyl-
sulfoxid		 Toluol 20 - 150° 80 - 120°
Organomagnesiumhalo-
genide, z.B. H-xC-Mg-Cl;
organische Alkali
metallverbindungen,
z.B. Li-CH,		 Li-CH, operabel THP oder;
Diäthyl-
äther		 operabel bevorzugt Bemerkung: Es kann ein basischer oder saurer Katalysator verwendet werden, vorzugsweise eine
niedere Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure. . .
A
und
B ■		 Aether, z.B. Diäthyl
äther, THP;
Kohlenwasserstoffe,
z.B. Hexan, Toluol		 -50 - 50° 2-Alkyl-cyclopentah-
1,3-dione;
2-Alkyl-cyclohexan-
1,3-dione
c
CD
ca υ
3 : j
NJ
OO
2U2816
Werden Verbindungen der Formel I gewünscht in denen Z Carbonyl ist, dann ist es ratsam, zunächst die Carbony1-gruppe in einer Verbindung der Formel III als Ketal nach an sich bekannten Methoden zu schützen. Im Anschluss an die Reaktion B kann die Carbonylgruppe durch Hydrolyse der Ketalschutzgruppe wieder regeneriert werden. Wird die Carbonylgruppe nicht geschützt, dann ist es möglich, Verbindungen
der Formel I herzustellen, in denen Z eine Gruppe ^^ -^
^ ^-
ist. Geht man von Verbindungen der Formel III aus, CHp-R
ρ ^-
in denen R" eine Acylgruppe ist, dann wird diese Gruppe
im Verlauf der Reaktion B hydrolysiert. Die entstandene W Hydroxygruppe kann anschliessend in bekannter V/eise reacyliert werden.
Verbindungen der Formel I sind bekannt und können in racemische oder optisch aktive medizinisch wertvolle Steroide, insbesondere in 19-Norsteroide überführt werden.
Bei der Kondensation einer Verbindung der Formel II mit einem 2-Alkyl~l,j5-cycloalkandion, bei der die Ringe C und D des späteren Steroids aufgebaut werden, tritt spezifische stereochemische Induktion auf. Das Kondensationsprodukt, d.h. der Dienoläther der Formel 1-1 hat zwei Asymmetriezentren in den Stellungen 3 und 6a. Es sind daher zwei Racemate oder vier optische Antipoden möglich. Es hat sich jedoch gezeigt, dass bei Verwendung eines racemischen Ausgangsmaterials der Formel IV das Kondensationsprodukt hauptsächlich nur aus einem der beiden möglichen Racemate der Formel 1-1 besteht. Für die Synthese von racemischen Steroiden können beide Racemate verwendet werden. Bei Vervrendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel IV entsteht hauptsächlich ein einziger optischer Antipode der Formel 1-1. Der gewünschte optische Antipode kann in hoher Reinheit durch Umkristallisierung aus dem rohen Reaktionsprodukt erhalten werden. Es wurde gefunden, dass
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bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der Formel IV mit einer 6R-Stereokonfiguration das erwünschte optische Isomere einer Verbindung der Formel 1-1 mit 6aS(6aß)-Konfiguration erhalten wird. Das Reaktionsschema II illustriert die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln"III und IV.
Im Reaktionsschema II haben R , R , R
und M die obenen angegebenen Bedeutungen; R ist Wasserstoff
Ii 12
oder nieder Alkyl. R und R sind Wasserstoff oder niederes
Hydrocarby1.
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, Re&ktionsschema II
KCx"
III
CO OD
Ml -/f
TABELLE ZU REAKTIONSSCHEMA II
Stufe
O
CD
OO
P.
H ·
Reagens Lösungsmittel (Lsm.)
operabel
I bevorzugt operabel
verdünnte wässrige Mineralsäure, z.B. HCl; verdünnte wässrige organische Säure, z.B. Essigsäure
verd. wassr
HCl
Alkalimetallborhydride, NaBHj, z.B. NaBHj+, die ggf.
durch Alkoxygruppen substituiert sind, z.B. NaBH(OCH,)-; durch Alkoxygruppen substituierte komplexe Metallhydride, z.B. LiAlH[OC(CH5),],
1 Aequiv. Wasser und 1 Aequiv. einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluoloulfonsäure
Vinylmagnesiumhalogenide, z.3. H?C=CH-MgCl; Vinylalkalirnetalle, z.B. Ii2C=CH-Li bevorzugt
mit Wasser mischbare Ketone wie Aceton; Aether wie THF oder organische Säuren wie Essigsäure
niedere Alkanole, z.: Methanol; mit Wasser mischbare A'ether, z.B THF; Pyridin; Dimethyl formamid; Gemische au; Wasser und einem oder mehreren der genannter Lsm.
1. Aequiv. p-Toluolsulfonsäuremonohydrat; /
HgC-CH-MgCl Kohlenwasserstoffe wi< Toluol; Aether; THF; Dimethylformamid
Aether wie THF oder Diäthyläther
Aceton
Bedingungen
operabel
bevorzugt
-20 -
wässriges Methanol
Toluol
THF
10 - JO
-20° bis zum· Kp. des Lsrnl
20 -
80 - 120°
-20 - -
100° -40 - -70^
Bemerkung: Verbindung XI wird nicht Isoliert.
25
TABELLE·ZU REAKTIONSSCHEMA II (Portsetzung)'
CJ CO OO
CO OO ro
Stufe L Reagens operabel bevorzugt Lösungsmittel (Lsm.) THP Bedingungen Acetonitril I 10 - 30° I
Halogenwasserstoffsäu für racemi- operabel bevorzugt operabel bevorzugt
I ren, z.B. HCl; niedere sche Reihe: Reagens selbst, z.B. O - 50°
Alkanole, z.B. Methanol Diäthylamin; Methanol;
Wasser; Mono- und Di- für optisch ι Kohlenwasserstoff,
(hydrocarbyl)-amine wie aktive Reihe z.B. Benzol;
a-Methylbenzylamin und d- oder 1-a- Aether, z.B. THP •
Diäthylamin Methylbenzyl·
amin. Methanol 20 - 30°
a) niedere Alkanols, a) Methanol
K z.B. Methanol niedere Alkanole, O - 100°
b) Orthoameisensäure-
niederalkylester,		 b) HC(OCH)- z.B. Methanol;
I und
i ο 		z.B. HC(OCH,)- Aether, z.B. THP
1 c) Mineralsäure, z.B. c) BF,
Schwefelsäure; 3
• Lewis-Säuren, z.B.
BP„;
organische Sulfon
säuren, z.B. p-To-
luolsulfonsäure Aceton, 20 - 80°
} Mineralsäure, z.B. HCl; Oxalsäure
optisch inaktive Mono- Ketone, z.B. Aceton; -10 - 120°
oder Dicarbonsäure, z.B niedere Alkanole, z.B.
Essigsäure oder Oxalsäu Methanol; Aether., z.B.
re Diäthyläther; Kohlen
wasserstoffe, z.B. Ben
zol; Nitrile, z.B. Ace
tonitril
ro
CX)
TABELLE ZU REAKTIONSSCHEMA II (Fortsetzung)
O CD GO
CO OO KJ
Stufe
Reagens
und P
Lösungsmittel (Lsm.)
Bedingungen
operabel
bevorzugt operabel
bevorzugt operabel
a) Wasser; niedere Alkenole, z.B. Methanol
b) niedere aliphatisch oder aromatische Al4 dehyde, z.B. Benzaldehyd
a) Methanol
b) Benzaldehyd
niedere Alkanole, z.3. Methanol; Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol; Aether, z.B. THP
Methanol
bevorzugt
20 -
40 - 60c
Bemerkung: Ggf. Zusatz einer katalytlschen Menge einer anorganischen Base, vorzugsweise eines Alkalimetallcarbonats oder -bioarbonats, z.B. 'NaHCO,.
2-Alkyl-cyclopentan-
1,5-dione;
2-Alkyl-cyclohexan-
1,3-dione
2-Methyl- u. 2-Aethylcyclopentan-1,5-dion
Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Aether, z.B. THP; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid
Toluol
20 -
80 -
Bemerkung: Es kann ein basischer oder saurer Katalysator verwendet werden, vorzugsweise eine niedere Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure. ' ■ ^
Die in den Ansprüchen bezeichneten Verbindungen sollen diese sowohl in der racemischen Form wie auch in Form der einzelnen optischen Antipoden umfassen, d.h. in ihrer d- bzw. 1-Konfiguration, sofern nicht ausdrücklich etwas' anderes vermerkt ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben und alle Verbindungen mit Asymmetriezentren sind in ihrer racemischen Form zu verstehen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben
Beispiel 1
Zu 11 ml einer auf -15° gekühlten 2 M ätherischen Lösung von Methyllithium werden unter Rühren innerhalb' von 10 Minuten 35 ml einer ätherischen Lösung von 1,25 g (2S:OR)-6-(3-Cyanopropyl)-2-methoxy-2-(2-methoxyäthyl)-tetrahydropyran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -10° gerührt, dann auf -5° erwärmt und mit überschüssiger gesättigter Bicarbonatlösung behandelt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,24 g (2S:6S)-2-Methoxy-2-(2-methoxyäthyl-6-(4-oxo-l-pentyl)-tetrahydropyran als OeI. Chromatographie an Kieselgel mit Benzol/ Aether (1:1) liefert die Verbindung in reiner Form als farbloses OeI, [oc]D = -66,55° (c = 1,0684 in Chloroform) oder [a]^5 = -63,46° (c = 1,010 in Benzol); IR: V> (CHCU) = 1710 cm"1.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
209810/1982·
Eine Lösung von 3^7,4 g 2,2-Di-(3-cyanopropyl)-l,3-dioxolan in 1,5 Liter Aceton wird auf 10° gekUhlt und mit 1 Liter kalter (10°) 3 N Salzsäure versetzt. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen und konzentriert dann unter vermindertem Druck bei 40° auf ein Volumen von etwa 1,5 Liter. Die organischen Stoffe werden mit Methylenchlorid extrahiert (1 χ 6θΟ ml und 3 χ 300 ml),' die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung ( 2 χ 200 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 276 g öliges 5-Oxoazelaonitril.
Destillation des Rohproduktes liefert reines 5-0xoazelaonitril als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 137-l4o°/O,O5 mm. . V
Eine Lösung von 276 g rohem 5-Oxoazelaonitril in 500 ml Methanol und 500 ml Wasser wird unter Rühren zu einer auf 5° gekühlten Lösung von 33 S Natriumborhydrid in 300 ml Wasser gegeben. Während des Zusatzes wird die Temperatur bei 5-10° gehalten. Anschliessend rührt man das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zusatz von k N · Schwefelsäure unter Kühlen (10°) auf ein pH von 2-3 eingestellt. Die organischen Stoffe werden mit Methylenchlorid (1 χ 500 ml, 2 χ 250 ml und 2 χ 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert 272 g (98$) 5-Hydroxyazelaonitril als farblose bewegliche Flüssigkeit.
Durch Destillation erhält man ein analysenreines Präparat vom Siedepunkt 145-175° (Badtemperatur)/θ,01 mm.
209810/1982
2U2816 -U -
Eine Lösung von 272 g rohem 5-Hydroxyazelaonitril in 1,5 Liter Toluol wird mit 312 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag von Ammoniumtosylat wird abfiltricrt und mit Toluol (2 χ 500 ml) gewaschen. Filtrat und Waschwässer werden 3 x mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation 214 g (78,2$) reines 8-Cyano-5-octanolid vom Siedepunkt l62-l65°/0,2 mm.
16,7 g 8-Cyano-5-octanolid wird mit 76 ml einer 2,1 M Lösung von Viny!magnesiumchlorid in THF behandelt. Nach Aufarbeitung werden die THF-Extrakte, die 6-(3-Cyanopropyl)-2-viriyltetrahydropyran-2-ol enthalten, mit 12,1 g (-)-S-a-Methylbenzylamin behandelt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösungsmittel v/erden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von 125 ml Aceton und 125 ml 1,5 N Schwefelsäure gelöst. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur extrahiert man mit 100 ml η-Hexan und reextrahiert den Hexanextrakt mit 30 ml Aceton/l N Schwefelsäure (1:1).
■ Die vereinigten wässrigen, sauren Extrakte werden durch Zusatz von 1Obiger wässriger Natriumcarbonatlosunß alkallsiert und das 2-[2-(S-a-Phenäthylamino)-äthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol wird mit Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 28,5 S Rückstand.
Dieser Rückstand wird in 65 ml Aceton gelöst und die Lösung zu einer Lösung von 9,2 g Oxalsäure in 65 ml Aceton gegeben. Man lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Feststoffe werden abgesaugt , mit 25 ml Aceton und 60 ml
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2H2816
eines Aceton/lsopropyläther-Gemisches (1:1) gewaschen und im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 10,5 g eines weissen Feststoffes vom Schmelzpunkt 107-111°,
AJ"
[a]D = -33,8° ,der,aus 50 ml Acetonitril umkristallisiert, 9,33 g (46^) reines (2S:6r)-2-[2-(S-a-Phenäthylamino)-äthyl]-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol-oxalat vom Schmelzpunkt 108-112°, [oc]D = 36,6° ( c = 2,26 in Methanol) liefert. Ein Analysenpräparat wird durch mehrere Umkristallisationen aus Aceton erhalten
(c = 1 in Methanol).
aus Aceton erhalten und schmilzt bei 108-109°:fa]D = -35*28°
Zu einer Suspension von 6,1 g Oxalat in 6o ml Wasser gibt man Natriumcarbonat zu,bis das Gemisch pH 9 erreicht. Die freie Base wird dann mit mehreren Portionen Aether extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Trocknen Über Hochvakuum erhält man 4,65g (2S:6r)-2-[2-(S-a-Phenäthylamino)-äthy1]-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes OeI, [cc]^5 = -20,39° ( c = 0,9759 in Benzol).
Ein Gemisch von 4,55 g der freien Base, 110 ml Methanol, O,46O g Natriuinbicarbonat und 2 g frisch destilliertem Benzaldehyd wird 8 1/2 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10 ml- konzentriert, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 6,4 g eines öligen Produktes, das an 65 g Silicagel chromatographiert wird. Elution mit Aether und Aethor/Aethylacetat (4:1 und 2:1) liefert 3,07 g (92$) reines (2S:6r)-2-(2-Methoxyäthyl)-6-(3-cyanopropyl)-tetrahydropyran-2-ol als Ool.
IR:V , (Film) - 3470, 2250 und 1720 cm"1. it.' ax
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2U2816
Ein Gemisch aus 6 ml einer Lösung von 605 mj, (2S:6r)-6-(3-Cyanopropyl) -2- (2-methoxyäthyl) -tetrahydropyran-:--ol in Methanol und 0,9 ml Orthoameisensäuremethylester wird mit 00 mg Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 15minutigsrn Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur gibt man weitere 30 mg Bortrifluoridätherat hinzu und rührt nochmals 15 Minuten; bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird dann in überschüssige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Gemisch dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte "werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 590 g rohes (2S:6R)-6-(3-Cyanopropyl)-2-methoxy-2-(2-
methoxyäthyl)-tetrahydropyran als OeI; IR:ν (Film) = ν max
2250 cm . Durch Chromatographie an Kieselgel mit Beny.ol/Aether
(9:1 und 4:1) erhält man die Verbindung in reiner Form:
[a]^5 = -72,97° (c = 1,1238 in Chloroform) oder [aljjp = -63,46°
(c = 1,0385 in Benzol); IR:"^ (CHCl,) = 2250 cm"1.
max _5
Beispiel 2
Ein Gemisch von 948 mg (2S:6R)-2-Methoxy-2-(2-methoxyäthyl)-6-(4-oxo-l-pentyl)-tetrahydropyran, 19 ml Toluol, 620 mg 2-Methylcyclopentan-l,3-dion und 9 ml Essigsäure wird ρ unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 15 Stunden auf 115° erhitzt. Die Temperatur wird-dann 1 Stunde auf l40° erhöht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit V.'asser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte wiederum mit Kochsalz-" lösung gewaschen. Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels erhält man 1,02 g rohes kristallines (^S:oa.°>) ~6a-Methyl-3-(4-oxo-l-pentyl)-l,2,3,5i^j6a-hexahydrocyclo:;enta[ i"l ■ 1.' benzopyran-7(8Fl)-on. Dieses Material wird in 7 ml Methanol gelöst und innerhalb von I5 Minuten langsam mit 3 rcl Wasser versetzt. Man erhält 4?1,6 mg gereinigtes Material, F. Of, -j-72°C; [aJD 5 = -157,5° ( c = 1,01 in Chloroform). Di?r Mutter-
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BAD ORIGINAL
2U2816
lauge werden nochmals innerhalb von 1 Stunde 1,5 ml Wasser zugesetzt. Auf diese Weise werden v/eitere 246,1 mg gereinigtes Material erhalten, F. Gl-o7°C; [aljp = -147,7° (c = 1,15 in Chloroform). Beide Mengen v/erden gemeinsam aus wässrigem Methanol umkristallisiert und liefern 528,4 mg (50£) der reinen Verbindung, F. 71-7^0C; [al?5 = -163,65°
(c = 0,9351 in Chloroform); IR: ν .(CHCl.,,) - 17^0, 1710 und -. max j
Ι64θ cm; UV:λ (Aethanol) = 254 mn ( = I86OO).
TflciX
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,75 ß (3S:6aS)-3-(3-Cyanopropyl)-6amethyl-l,2,;5,5j6,6a,7i8-octahydrocyclopenta[f ] [l]benzopyran-7ß-ol , 15 nil trockenem Aether und 5 nil trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren bei 0° mi-t 11 ml einer 2 M ätherischen Lösung von Methy!magnesiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0° und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in gesättigte, wässrige Anrnomurnchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Aether. Die mit Kochsalzlösung gewaschenen und getrockneten vereinigten ätherischen Extrakte liefern nach Entfernung des Lösungsmittel 0,5^9 g eines rohen Produktes> das an 30 g Kieselgel chromatographiert wird. Aus den mit Benzol/Aether (2:1 und 1:1) und Aether eluierten Fraktionen erhält man I5I mg reines , kristallines (3S:6aS)-6a-Methyl-3-(4-oxo-l-pentyl)-l,2,3,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopenta[f1[I]-benzopyran-7ß-ol, [a]fp = -165,17° (c = 0,689 in Chloroform). IR:\> max(CHCl-0 = 3620 und 164O cm"1;
(Aethanol) = 254 nm ( =18320).
max
Ein Gemisch von 130,5 in 3 des erhaltenen Dienoläthers, 15 ml Xylol und 1,3 S Silbercarbonat-Celite-Reagens ?;ird unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und der Rückstand mehrere Male mit Benzol gewaschen. Durch Einengen des Filtrates unter vermindertem
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Druck erhält man 100 mg eines rohen Produktes, das an
20 g Kieselgel chrornatographiert wird. Die mit Benzol/Aether (19:1 und 4 :1) eluierten Fraktionen liefern 60 mg (3S: 6aS)-6a-Methyl-3-(4-oxo-l-pentyl)-l, 2,3*5*6* 6a-hexahydrocyclopenta-
[Γ] [l]benzopyran-7(8ll)-on, F. 67-70°; [α }jp = -157*95° (c = 0,9883 in Chloroform). Durch Umkristallisation aus
wässrigem Methanol erhält man die reine Verbindung, F. 72,5-7^°
[α]!;5 = -163,90° (c = 1,0427 in Chloroform); IR: ν (CHCl.,) = υ -, max j
1740, 1710 und l640 cm" ; UV: λ (Aethanol) = 253 nm
max
(£.= 19000).
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Claims (6)

  1. 2H2816
    Formel
    Patentansprüche
    il./Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    2Ίη
    worin R eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen; .·,._,..^. ._,___
    ^4
    R Wasserstoff, niederes/Hydrocarbyl oder
    Aryl-nieder-alkyl;
    Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel
    -C.
    "R-
    R V/asserstoff, nieder Alkyl, nieder Acyl,
    Aryl-nieder-alkyl oder Tetrahydropyran-2-yl; R^ Wasserstoff oder niederes aliphatisches
    Hydrocarbyl und
    m 1 oder 2 darstellen,
    gekennzeichnet durch
    a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
    III
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    2H2816
    worin R , Z und in die oben genannten Bedeutungen haben,
    mit einer metallorganischen Verbindung der Formel
    R1JL
    worin R wie oben definiert ist und M ein
    Alkalimetall oder Mg-HaIogen darstellt, und anschliessende wässrige Hydrolyse unter vorherigem Schutz einer in einer Verbindung III gegebenenfalls vorhandenen Carbonylgruppe sofern ein Endprodukt mit Z gleich
    Carbonyl erwünscht ist, und gegebenenfalls Acylierung eines
    -^ ist, oder
    Produktes der Formel I worin Z
    Umsetzung einer Verbindung der Formel
    ,14
    II
    worin R
    R
    14
    ,17
    wie oben definiert ist;
    Hydroxy, Chlor, Brom, Jod, nieder Alkoxy, nieder Hydrocarbylamino "oder Di-(nieder-hydrocarbyl)-amino und
    R"1 nieder Alkyl sind, mit einer Verbindung der Formel
    1 0
    worin R und m wie oben definiert sind.
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  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch !,worin R Methyl oder Aethyl ist.
  3. J. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 oder 2,worin rn 1 ist.
  4. 4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis J,worin R Wasserstoff ist.
  5. 5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 ,worin die absolute Konfiguration der Verbindung der Formel I j5S:6aS ist.
  6. 6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 5,wobei das Ausgangnmaterial der Formel
    II
    durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    IV
    mit einer metallorganischen Verbindung der Formel
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    2H2816
    worin R1^, R1 , R17' und M die in Anspruch 1
    gegebenen Bedeutungen haben, und anschliessende wässrige Hydrolyse hergestellt wird.
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