DE2305079A1 - Neue oxabicyclononane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxabicyclononanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, sterisch kontrollierten Methodikverfahren.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue .. -7-0xabicyclo[4,3,0]nonanderivate der Formel VIII

\ / (VTII)

; ho* "oh

worin Z, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ihre optischen Antipoden und Racemate und Säureadditionssalze davon sowie Methodikverfahren zu ihrer Herstellung.

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Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass mit Hilfe von leicht zugänglichen und billigen Ausgangs-.materialien Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich vorkommenden als auch von neuen synthetischen Prostaglandinen Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit hohen Ausbeuten.'Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet für eine technisch durchführbare Synthese der genannten Prostaglandine.

In erster Linie können daraus die Prostaglandine der F -Reihe hergestellt werden, die durch eine α-ständige, gegebenenfalls ungesättigte Alkancarbonsäure in 8-Stellung, eine ß-ständigo Hydroxyolcfingruppierung in 12-Stellung und zwei α-ständige .Hydroxygruppen in 9,11-Steilung charakterisiert sind.. In zweiter Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E, A und B Reihe, ferner von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden.

Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische Wichtigkeit si.nd bekannt und beispielsweise von M.P.L. Caton in Progr. Med. Chem. 8. , 317 (1971) dargelegt.

Die hier verwendete, allgemein Übliche Prostaglandinnumerierung wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Struktur besitzt:

Io

11 12 13 IA 15 16 17 18 19 2o "309847/1107

In den obigen, sowie in den nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommenj solche Substituenten werden mit α bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese werden mit β bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in cc- oder β-Konfiguration vorliegen. Es wird die Übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostansäure dargestellt ist. Für die übliche Prostaglandinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergström, Science, 157,, 382 (1967), H.P.L. Caton, , Progr. Med. Chem, J5., 317,. (1971) und Kiels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences,- Vol. 180, S. 14, April 30, 1971.

Die stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine unter Verwendung der neuen erf indungsgemcissen Verbindungen geschieht nach einem neuen, eigenartigen,mehrstufigen Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine F_2a (BGF_2n) (XIHa) und F., (^PGF3_a'^: XIIIb) wieder .

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Syntheseschema

Z-,CH„ H H Z- Z₁CH

(IX) J	12.	—R	(VIII)
1	13.	5c)
Λ		HO •
H
V
X (X a5b	(XI a

OH

¹⁴-

Z₅
(XII a_sb)

OH

OH

COOH

(XIII a,b)

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In den Formeln Xa, XIa, XIIa und XIIIa bedeutet R die

Gruppe . H - "

■ ■■■·. ί ·

" · -.-·■: C - C ^(CH₂)₄CH₃ , .

' η Η OH

in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe

H HH

H H OH

und in der Formel Xc, die Gruppe

-C=C-C- (CH₂)^₃ '".'".■ H O

Im vorstehenden Schema werden nur die zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen F^ und F- führenden Verbindungen aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung wird weiter unten eingegangen.

Die einzelnen Reaktionsstufen werden im Folgenden kurz beschrieben. Eine Beschränkung auf diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Reagenzien.ist daraus nicht abzuleiten.

1. Stufe

Cis-Cyclohexan-l^jS-triol [K.H. Steinacker und H. Stetter, Chem. Ber. S5_, 451 (1952)] wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder

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einem Acetal, in die Verbindung der Formel I Übergeführt, in der Χα und X« zusammen die Oxogruppe .bedeuten. Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators,' z.B. von p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Aethylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur von etwa 20° bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. - . .

Die Verbindung der Formel I, in der X, ein Wasserstoffatom und X« die Hydroxygruppe bedeuten, ensteht, wenn cis-Cyclohexan-l,3,5-triol unter ähnlichen Bedingungen*mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z.B. dem Hydrat oder einem seiner Acetale, umgesetzt wird.

2. Stufe ·

Eine Verbindung der Formel I wird durch Reduktion in eine .Verbindung der'Formel II, worin Z, und Z„ Hydroxygruppen sind,übergeführt. Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. Lithiumaluminiurnhydrid, Lithiumborhydrid.oder NatriumborlTydrid^verwendet "werden. Die Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 10° und 100°, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiurahydrid oder Lithiumborhydrid werden vorzugsweise in Mtherartigen Flüssigkeiten wie -Diäthyläther, Aethylenglykol-dimethyläther, Di'äthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan^angewendet. Mit Natriumborhydrid kann in niederen Alkanolen,' wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder> tert.Butanolj oder auch in V7asser reduziert werden.

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■ - 7 - ■

3. Stufe

Die in der 2. Stufe hergestellte unter die Formel II fallende Verbindung, worin Z^ und Z~ Hydroxygruppen sind, wird mittels ' Methansulfonylchlorid und Pyridin in ihr ebenfalls unter die Formel II fallendes Dimesylat übergeführt. Die Reaktion kann in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei niedrige Temperaturen, etwa -20°, einzuhalten sind. Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triäthylamin als Protonenakzeptor und Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden.

4. Stufe ■ "■-·'-'

Die Verbindung der Formel II, worin Z-, und Z₂ veresterte _v " ■ · ~ Hydroxygruppen, z.B. .Mesyloxygruppen bedeuten, wird' ,·-".:.' durch Abspaltung von H-Z^ mittels einer Base unter Ausbildung der Doppelbindung in die Verbindung der Formel III verwandelt, in der Z-, die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsreaterial hat. Als Basen können organische oder anorganische Basen benutzt werden. Besonders geeignete Basen sind das 1,5-Diazabicyclo[5,4,0] undec-5-en, das z.B. in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 110° oder, das tetra-n-Butylammoniumfluorid, das z.B. in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 60° verwendet werden kann. Besonders bevorzugt werden Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, z.B. in Niederalkanolen, wie Isopropanol bei erhöhter, z.B. Rückflusstemperatur.

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":'.Ί '- Bei der Reaktion gcmä'ss dieser Stufe entsteht · ' ·■··■■ das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. Falls gewünscht, kann das Racemat nach einer der weiter unteri beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden gespalten werden.

5. Stufe " . - .

Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Z₁ beispielsweise eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat, kann in überraschender Weise in die tricyclische Verbindung der Formel IV,.worin Z~ eine Hydroxygruppe ist, übergeführt werden. Diese.Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe aber nicht

eines fünfgliedrigen und. eines*siebengliedrigen Ringes erwarten würde.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther-Wasser-Gemisch in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 80° ausgeführt.

Die Umsetzungen der 4. und 5. Stufe können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man einen unter die Formel II fallenden Diester, z.B. Dimesylat, mit einer Lösung von Hydroxy!ionen, z.B. mit einer Alkali- _y wie Kaliumhydroxidlösung,

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in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Isopropanol, behandelt. Die rohe Verbindung der Formel IV oder ihr Racemat kann, wenn erwünscht, über ihr Acetat gereinigt werden.

Wenn vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel III und seinem optischen Antipoden, ausgegangen wird, erhalt man das - racemische ' Gemisch.bestehend aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftrennung in die Antipoden erfolgen, wie weiter hinten ausgeführt wird. Anstatt vom Racemat

kann man aber auch von der optisch aktiven Verbindung der Formel III ausgehen, wobei unmittelbar die optisch aktive Verbindung der Formel IV erhalten wird.

6. Stufe ' ' .

Der sekundäre Alkohol der Formel IV, worin Z~ eine llydröxygruppe ist oder sein Racemat wird in üblicher Weise mittels Methansulfonylchlorid und einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten. Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid in die Verbindung der Formel IV, in der Z~ die Mesyloxygruppe bedeutet, übergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in die optischen Antipoden vorgenommen werden, wie weiter hinten näher erläutert wird.

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7. Stufe

Der Methylsulfonylester der Formel IY oder sein Racemat wird durch Abspalten von Methansulfons'äure in die ungesättigte Verbindung der Formel V oder deren Racemat übergeführt. Die Abspaltung erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B. von Kalium~tert.-butylat> /oder !,S-DiazabicyclotSjAjOlundec-S-en, in einem Lösungsmittel, 2.B. Dimethylsulfoxid, oder bevorzugt in Anwesenheit von einem Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, in einem siedenden Niederalkanol, wie Isopropanol.

8. Stufe . . ;

Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid,z.B. mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, oder bevorzugt mit einer Peroxyiinidsäüre, zum Beispiel Peroxybenzimidsaure, zu einem Gemisch, bestehend aus dem a-Epoxid, der Formel VI und dem entsprechenden /3-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° oxidiert. Bei der Verwendung'einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure^ entsteht das β-Epoxid, als Kauptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxy-imidsäure.wie Peroxybenzimidsaure die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten Benzonitril oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kalium-

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bicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. in Methanol, herstellbar ist, wird überraschenderweise mehr α- als ß~E'poxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch

Chromatographie getrennt, oder als Gemisch weiterverarbeitet werden. Das abgetrennte ß-Epoxid oder dessen R.acemat kann mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden. Dadurch wird das /5-Epoxid in den Prozess zurückgeführt. Eine allenfalls gewünschte Kacematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.

9. Stufe

'Im ct-Epoxid der Formel VI oder seinem Racemat kann der Epoxidring beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 150°, gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder Säureadditionssalze davon entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass die 4ß-Amino-5a-hydroxyverbindung der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere Sfi-Ainino-Aa-hydroxyverbindung wird nicht» oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls, entstandenes Racemat aufgetrennt werden,

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10. Stufe ' · ' ■ .

Eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon können in Anwesenheit eines Niederalkanols^ wie Methanol^durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Ver-IBrLiidurg der Formel VIII, worin Z, Niederalkoxy, z.B. Methoxy,-bedeutet, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden. Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° durchgeführt werden.' Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen Racemates ist auch hier möglich *

Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aminolyse des Epoxids und Spaltung der 6-10 Bindung im tricyclischen Gerüst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem oc-Epoxid der Formel VI oder ihrem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,3-endo-Epoxy-4-endO-hydroxy-8-alkoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan der Formel VI' oder in dessen Racemat die Epoxygruppierung nach der Methode der 9. Stufe amlnolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII oder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V'

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oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der Methode der 8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI¹ oder ihr Racemat erhalten wird.

11. Stufe

Aus der Verbindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Säureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten _s wobei gleichzeitig eine Ringverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z, Niederalkoxy,wie Methoxy_; und • Zc Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht. Die Abspaltung kann durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure, wie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-

monomethylather,vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, z.B. zwischen etwa -10 und +50°.durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden getrennt werden.

12. Stufe

Der Aldehyd der Formel IX^wdrin Z'. Methoxy und Z₅ Hydroxy bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin ^2ol ^oc*^er

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• '- - 14 -

aücli zum F^ führen. Es kann daraus die Verbindung der Formel Xa durch Reaktion mit dem in üblicher Weise aus 2r(S)-Hydroxy-n~heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methyllithium bereiteten Wittig Reagens [E.J.Corey et al., Ann. New York Acad.Sci. _180 33 (1971)] hergestellt werden. Der Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -78° und etwa -25° in Tetrahydrofuran oder Aethylenglykol-dimethylather, wobei eine trans-Doppelbindung gebildet wird. In analoger Weise kann daraus die Verbindung der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-nheptenyl-triphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. jK3, 1490 (1971)] eingesetzt wird. ^: .

Falls als Ausgangsmaterial das Racemat bestehend aus der Verbindung der Formel VI und ihrem optischen Antipoden verwendet wird, so erhält man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solches weiterverarbeitet, werden kann.

Verwendet man anstatt 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphoniur jodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, so erhält man wiederum ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt weiterverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert werden kann. Zum gleichen Diastereomerengelangt man, wenn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw.

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2-Hydroxy~hepteny!phosphoniumverbindungen ein entsprechendes 2-Oxo-heptyl- bzw. 2-Oxo-heptenylderivab, z.B. l-Triphenylphos- . phonium-2-heptanon-bromid bzw. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete l-Triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M. Miyano und CR. Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem komplexen Hydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je zwei optische Antipoden gespalten werden.

13. Stufe

Die cyclischen Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z, z.B. Methoxy und Zc Hydroxy bedeutet, ihre Racemate oder die entsprechenden Diastereomerengemische werden unter sauren Bedingungen zu der Verbindung der Formel XIa bzw. der Formel XIb oder ihren Racematen hydrolysiert.

Diese Verbindungen können in der freien Aldehydform oder in der cyclischen Halbacetalform der FormelXIl vorliegen.

Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel

Xa oder b enthalten die TrihydroxyverBindungen bereits alle sterischen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das natürliche, optisch aktive PGF₀ bzw. PGF₀ übergeführt werden zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel X a oder b ausgegangen wird, erhält man das Racemat bestehend aus e5.nem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem

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■ .ιό

'der'üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren, erfolgen. Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhalteneii Diastereo merengemischen aus, so erhalt man wiederum Diastereomerengemische, die als solche weiterverarbeitet oder analog zu den in der Stufe 12erwähnten Methoden aufgetrennt werden können.

U. !Stufe - ■■ . ■ '. ■ ·

Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb · entsprechende Halbacetale der Formel XIIa oder XIIb oder auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemische werden schliesslich mit dem Wittig Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansäure [E. J. Corey, T.K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N.M. Weinshenker, J. Amer.Chem. Soc. 92:, 397 (1970) und £1, 5675 (1969)3 in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwald, Mv Chaykowsky

and E. J. Corey,.J./org. Chem/ J28, 1128 (1963)] in das Prostaglandin F₂ der Formel XHLa bzw. F₃ der Formelxnib übergeführt. Bei dieser Reaktion wird bevorzugt eine cis-Doppelbindung gebildet

• . Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln XIa oder XIb₅XIIa oder XHb wird unmittelbar das natürliche, optisch aktive PGF₂ bzw. F₃ erhalten. Falls von dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb,XIIa oder XHb ausgegangen wird, erhält man ein Racemat bestehend aus einem

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Gemisch von natürlichem PGF₉ bzw. Fo und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen.

Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Gemische bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F₉ bzw.

F₀ und ihren Diastereomeren.die als solche verwendet oder wie 3a .

in der Stufe 12 erwähnt aufgetrennt werden können.

Die Spaltung der vorstehend genannten Racemate in ihre, optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereornerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen diastiereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien spaltet. "

Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das Racemat der Verbindung der Formel XIII.Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in säure Racemate umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der. Formel IX und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat,.z.B. 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydra-

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wonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV, VIII oder X mit ■ einem Dicarbonsäureanhydride«B.Phthalsäureanhydrid,zum Racemat eines sauren llalbesters. . - _.- ·

« Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen > ■ z.B.Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Brucin, (·!-)- Chin id in, (-)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-■)-1-Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten.zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren Salzen,umgesetzt werden.

Die vorstehend genannten 'Hydroxygruppen enthaltenden Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktioneile Derivate Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche Säuren sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(+)- und L(-)-Aepfelsäure, N-äcylierte optisch aktive· Aminosäuren, (+) und (-)-Carnphansäure, (+) und (-) -Ket op insäur e L(+)-Ascorbinsäure, (+)-Campher säure, (+)-Campher-10-sulfonsäure(ß) , (+) oder (-)-a-Bromcampher-rf^sulfonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(~)- und L(+)-Mandelsäure, (+)-1-Menthoxyessigsäure, D(-)- und L(+)-Weinsäure und deren Di-O-benzoyl- und Di-O-p-toluylderivate. -- - · -

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Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein Gemisch diastereooierer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise . durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+)- oder (_)-l-Phenyläthylisocyanat.

Basische Racemate wie die Racemate der Formel VII und VIII

* I

können mit den obgenannten Säuren diastereomere Salze bilden»

Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und (+)-l-Phenyl-2-aminopropan in Gemische di.astereomerer Komplexsalze übergeführt werden.

Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalisch-chemische Methoden,in erster Linie die fraktionierte KristallisationBrauchbar sind aber auch chrornatographische Methoden, vor allem fest-flüssig-Chromatographie. Leichtflüchtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden.

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren; in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach üblS.chen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispiels- · weise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.

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Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschichten_} beispielsweise auf Rohrzucker. . .

Nach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert.

. Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst.: man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

Der im Zusammenhang mit der Silbe "Alk" verwendete Ausdruck."nieder", " der · z.B. in Niederalkan, Niederalkyl,

Niederalkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome bevorzugt sind.

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In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann eine Hydroxygruppe beispielsweise durch ein substituiertes, z.B. Halogen oder Phenyl enthaltendes Niederalkanol, wie 2-Jodäthanol, Trichloräthanol, Benzylalkohol, Diphenylmethanol, Triphenylcarbinol, 2-Phenäthy!alkohol, oder bevorzugt durch ein Niederalkanol oder ein Cycloalkanol mit 5-7 Kohlenstoffatomen, worin eine der Methylengruppen, insbesondere die α-ständige,durch ein Heteroatom, vorzugsweise durch Sauerstoff, ersetzt sein kann, veräthert sein. Beispiele für die letzteren sind das Methanol, Aethanol, Cyclopentanol, _; Cyclohexanol, Tetrahydropyran-2-ol, und ein 1-Niederalkoxyniederalkanol, wie 1-Aethoxyäthanol.

Eine Hydroxygruppe kann auch mit einer Triniederalkylsilyl-, wie Trimethylsilyl- oder Dimethyl-t.-butylsilylgruppe veräthert sein.

Eine Hydroxygruppe kann in den erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise mit einer schwachen Säure, wie mit einer aliphatischen Monocarbonsäure, bevorzugt mit einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, ferner mit einer z.B. durch Halogen substituierten Niederalkancarbonsäure, wie Trifluor- oder Trichloressigsäure, mit einer aliphatischen Dicarbonsäure, wie Oxalsäure oder Malonsäure, mit einer aromatischen Carbonsäure, wie mit einer gegebenenfalls durch Alkyl, Phenyl oder Halogen substituierten Benzoesäure, z.B. Benzoesäure, p-Methylbenzoesäure, p-Biphenylcarbonsäure,

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p-Nitrobenzoesäure oder p-Chlorbenzoesäure, oder auch mit einer aromatischen Dicarbonsäure, wie einer, gegebenenfalls substiu-.ierten Benzoldicarbonsäure, z.B. Phthalsäure, verestert sein.

In bevorzugten Verbindungen der Formel VIII und ihren Racematen ist Z, eine verätherte, insbesondere eine mit einem Niederalkanol verätherte Hydroxygruppe.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel VIII, ihren optischen Antipoden und Racematen sind solche mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise mit Halogenwasserstoff säuren ,wie Salzsäure, mit Sauerstoff säuren, wie Schwefelsäure, mit gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Niederalkyl, oder Phenyl substituierten Niederalkan- oder Benzolsulfonsäuren, wie Methan- oder Toluolsulfonsäure, oder den entsprechenden Carbonsäuren, wie Essigsäure oder p-Methylbenzoesäure, sowie mit den weiter oben genannten optisch aktiven Säuren.

Eine Verbindung der Formel VIII, ihr optischer Antipode und Racemat können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII

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ihren optischen Antipoden oder Racemat oder ein Säureadditionssalz davon, mit einer Verbindung der Formel Z,H, in der Z, die unter Formel/VIII genannte Bedeutung hat, solvolysiert und eine erhaltene. Verbindung gewiinschtenfalls..innerhalb, des Rahmens der Endprodukte umwandelt und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat gewünschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

Zur Solvolyse ka.nn als Verbindung der Formel Z^H Wasser, einen der oben genannten Alkohole, vorzugsweise ein Niederalkanol» wie Methanol, oder eine der oben genannten Sauren, vorzugsweise eine Niederalkancarbonsä'ure, wie Essigsäure, verwendet werden. Man arbeitet vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators,-. wie einer Lewis-Säure, z.B. eines Halogenids, wie Fluorids, Chlorids o'der Bromids^:, von Bor, Aluminium, Titan, Zinn, Phosphor, Antimon oder Eisen, vorzugsweise von Bortrifluorid, oder einer Protonensäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, einer Sauerstoffsäure, wie Schwefelsäure, einer Sulfonsäure, wie einer gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Alkyl oder Phenyl substituierten Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, wie Methanoder Toluolsulfonsäure, ferner eines sauren Ionenaustauschers. Als Lösungsmittel wird bevorzugt ein Ueberschuss des zur Solvolyse benötigten Mittels in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines ätherartigen Lösungsmittels, z.B. eines Diniederalkyläthers oder cyclischen Aethers, wie Dioxan, verwendet. Die. Reaktionstemperatur kann erniedrigt oder

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schwach erhöht, beispielsweise zwischen etwa O und 50° liegen.

Die Verbindung der Formel VIII, ihr optischer Antipode und Racemat, sowie Säureadditionssalze davon können nach einer weiteren Verfahrensvariante hergestellt werden, indem man ein endo-Epoxid der Formel VI'

(VI¹)

OH

seinen optischen Antipoden oder Racemat mit Ammoniak oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt und eine erhaltene Verbindung gewUnschtenfalls innerhalb des Rahmens der Endprodukte umwandelt und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat gewUnschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

Vorzugsweise verwendet man Ammoniak, ferner als dessen reaktionsfähiges funktionelles Derivat beispielsweise ein Salz davon, z.B. mit einer schwachen Säure, wie Kohlensäure, oder ein Metallamid, beispielsweise ein Alkaliamid, wie Natriumamid. Man kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeiten. Als solche können Wasser oder organische Lösungsmittel, beispielsweise Niederalkanole, wie Aethanol,

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ätherartige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-diniederalkyläther, z.B. -dimethyläther, oder gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Niederalkancarbonsäureamide, wie Formamid oder Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktion führt man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 50 und 150°, gegebenenfalls unter Druck aus. Bei dieser Umsetzung entsteht

die 4-exo-Amino-5-endo-hydroxyverbindung der Formel VIII, ihr optischer Antipode oder Racemat. Die isomere Verbindung mit.5-exo-Amino-4-endo-hydroxystruktur, ihr optischer Antipode oder Racemat werden nicht oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten.

Eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe Z, kann innerhalb des definierten Rahmens in eine andere unter diese Definition fallende Gruppe umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel VIII, worin Z, eine freie Hydroxylgruppe ist,ihr optischer Antipode oder Racemat durch Behandeln mit einem unter die Formel Z,H fallenden Alkohol oder Säure in Anwesenheit eines der oben angegebenen sauren Katalysatoren verestert oder verethert werden. Ferner kann in einer Verbindung der Formel VIII, ihrem optischen Antipoden oder Racemat, worin Z, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, diese 'durch Behandeln mit Wasser, mit einem anderen unter die Formel Z,H fallenden Alkohol oder Säure, in Anwesenheit eines der oben angegebenen sauren Katalysatoren hydrolysiert, umgeäthert oder umgeestert werden.

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Ein erhaltenes Arain kann z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Änionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein ' Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Sä'ureadditionssalz kann z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxy !ionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

Die Salze können auch zur Reinigung, sowie Identifizierung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen-zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen

sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entspre- „ chenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet *cder vährend der Reaktion gebildet werden.

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Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

¹ Die Trennung eines gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Racemates kann¹ in an sich bekannter Weise nach

einer der weiter oben beschriebenen Methoden erfolgen.

Die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benötigten Ausgangsraaterialien, nämlich das Amin der Formel VII, sein optischer Antipode und Racemat, sowie Säureadditicnssalze davon sind ebenfalls neu. Ihre Herstellung kann nach der in der 9. Stufe des eingangs erläuterten mehrstufigen Verfahrens beschriebenen Methode erfolgen.

Die Herstellung des ebenfalls als Ausgangsmaterial dienenden Epoxids der Formel VI'

(VI¹)

Λ...0

oii

seines optischen Antipoden und Racemates kann nach den anschliessend an die 10. Stufe erläuterten Verfahrensvariante erfolgen.

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Die Erfindung v?ird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

- 29 - ■ " '

Eine Mischung aus 1,056 g (8mM) cis--Cyclohexan~l,3,5-triol, 1,072 g (ll,6mM) Glyoxylsäure-monohydrat, 2,0 g (10,5mM) p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und 10 ml Wasser wird in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicarbonatgesättigt ist,und mit 35 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten WaschflUssigkeiten werden mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung vereingt, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether 2,5,11-

4,8
'Irioxatricyclo[4,3,l,l ·")undecan-3-on der Formel Ia

vom Smp. 140-143°

309847/1107

Unter Rühren werden 10,56 g (0,08 M) cis-Cyclohexan-1,3,5-triol und 10,72 g (0,116 M) Glyoxylsäuremonohydrat in 400 ml Aethy-lenglykoldirnethyläther bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Zur abgekühlten Lösung werden "vorsichtig 96 g ' Amberlyst 15 (perlenförmiger, stark saurer 'Runstharzkäfcalysator , Rohm u.· Haas Co.)' [4 Stunden bei 110° und 0,05 Torr getrocknet] gegeben. Die entstandene Suspension wird wahrend 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Amberlyst 15 wird zweimal mit je 60 ml Aethylenglykol-dimethyläther- und dann mit 1000 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und mit 400 ml 1 K. Katriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Man wäscht -die Hatriumbicarbonatlösung mit 300 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridlösung mit den vorher erhaltenen organischen Lösungen, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im ttasserstrahlvakuum ein. Der kristalline Rückstand ^liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether

4,8
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ]undecan-3-on der Formel Ia

vom Smp. 140-143. · '

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- 31 Beispiel Ib

Ein Gemisch von 5.00 mg (0,378 iriM)
und 920 mg (0,567 nM) Methyl-diäthoxyacetat in 20 ml Aethylenglykol-dimethyläther wird unter Rückfluss erhitzt, nach 15 Minuten mit 2 g vorgetrocknetem Amberlyst 15 tperlenförmiger, stark saurer

ICunstharzkatalysator, Rohm und Haas Co.) versetzt und unter Rühren weitere 10 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird heiss abfiltriert und mit zweimal 20 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in die vereinigten Methylenchloridanteile aufgenommen und die so entstandene Lösung einmal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridanteile werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 2 ml Aether versetzt und das

4 R kristalline 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-on der

Formel Ia abgesaugt. Smp. 140-143°.

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Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 wird aus dem Glyoxal-hydrat und eis· Cyclohexan-1,3,5-triol das 2,5,H-Trioxatricyclo[4,3,1,I^' ⁸] undecan-3-ol der Formel Ib

(Ib)

vom Smp. 185-194° erhalten.

b) Zu einer gerührten Lösung von 340 mg 3,5 ,U-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on werden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2,8 ml einer 20% Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmer tremperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml Wasser und 2 g-Silikagel 15 Minuten geschüttelt und nach Zugabe von 8 g Natriumsulfat durch eine Glasnutsche filtriert. Der Filterkuchen wird mit etwas Methylenchlorid nachextrahiert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten unter vermindertem Druck erhält man reines 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,l,l^4>8]undecan-3-ol der Formel Ib vom Smp. 185-194° (sublimiert bei 145°).

309847/110 7

4,8 c)' Eine Lösung von 340 mg 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ] imdecan-3-on in IO ml absolutem Aethanol wird mit 300 mg Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls wird das Reaktionsgemisch
mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter verminderte; Druck auf otv7a 3 ml eingeengt und mit Methylcnchlorid extrahiert.

Nach Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-

4,8
Trioxatricyclo- [4,3,1,1 ]undecan-3-ol.

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- 34 Beispiel 3

• ' 4,8

Eine Lösung von 8,50 g (0,05 M) 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 } undecan-3-on der Formel Ia in 90 ml Aethylenglykoldimethylä'ther wird innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 2,00 g (0,05 M) Lithiumaluminiumhydrid in 60 mi Aethylcnglykol-· dime thy lather ': getropft. Das R-eaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vernichtung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids vorsichtig mit 10 ml Essigsäureäthylester versetzt. Anschliessend werden unter Rühren 2,0 ml Wasser, 2,0 ml 157_o-ige Natronlauge und schliesslich 6 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgeschiedenen Salze .werden abfiltriert mit 100 ml Methylenchlorid aufgerührt und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 3-lIydroxymethyl-2,4~dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7~ol der Formel Ha

H Η

^t^X * (Ha)

HO-CH₂

vom Smp. 149-151°.

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Beispiel 3a

4 8

Eine Lösung von 340 mg 2,5,11-Trioxatricyclo[4₎3,l,l ' ]undecan~ 3-on der Formel Ia in 10 ml absolutem Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml VJasser verdtinnt, das pH mit einigen. Tropf en Eisessig auf Wert 8 eingestellt und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 3 ml eingeengt. Ein dreifaches Ausschütteln mit insgesamt ICO ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Smp. 146-149°.

Beispiel 3b

Eine ähnliche dreistündige Reduktion von 340 mg 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml Isopropanol mit 150 mg Natriumborhydrid bei 50°C und nachfolgende Aufarbeitung wie oben, führt zur gleichen Verbindung der Formel Ha.

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^Bciäplel *

Eine Lösung von 0,87 g (5rnM) 3-HydroxyniGthyl-2,A-dioxabicyclo[3,3,l.]nonan-7-ol der Formel Ha. in 5 ml wasserfreiem Pyridii wird auf -20° gekühlt und unter Rühren mit 1,1 ml" (14,2ml·!) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgeinisch nach 1 1/4 Std. 2U 40" ml einer 1 N. Natriumbicarbonatlösung.gegeben. Die erhaltene Mischung wird nacheinander mit 40 ml Essigsäureäthylester ' und 40 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt'. Das Rohprodukt wird aus Aceton-rHeptan unikristallisiert und gibt 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2 /4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb . - "

CH₃SO₂O-CH₂ -

Hb

vom Smp. 137-138 ^ö.

■ CX)PY

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• - 36 Beispiel 3c

Zu einer Lösung von 340 mg (2 mMol) 2,5,11-Trioxatricyclo

4,8
[4,3,1,1 ]undecan-3-on in 10 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen auf 12-15°C (Wasserbad) in einer Portion' 150 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1,5 Stunden, während derer man die Badtemperatur auf 20⁰C steigen lässt, .werden noch einmal 150 mg Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt, mit ■ einigen Tropfen Essigsäure- auf pH-Wert 8 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa".3 ml eingeengt. Durch dreifaches Ausschütteln mit je 25 ml Methylenchlorid, Trocknen des vereinigten Extraktes mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels, am Ende unter vermindertem Druck, erhält man kristallines 3-Kydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Schmelzpunkt 146-149°C.

COPY

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- 38 Beispiel 5

Zu einer Lösung von 348 rag (2rr.M) 3-Hydroxymethyl-2,4-,dioxabicycloP^Unonan-y-ol der Formel Ha in 2,0 ml absolutem Pyridin werden bei -15° unter Rühren in einer Portion 1,28 g p-Brombenzolsulfochlorid gegeben und das resultierende

Gemisch unter Stickstoff 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerlihrt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander .mit 15.ml 8 % NaHCO₃- und 15 ml Kochsalz-Lb'sung. geschüttelt; Die wässrigen Anteile werden mit 25 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum einer Viasserstrahl-., und . · schliesslich einer Oelpumpe vom Lösungsmittel und Pyridin befreit. Es hinterbleibt das rohe 7-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-3-(p-bromphenylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hc

das beim Stehen kristallin erstarrt. Es wird aus siedendem Benzol mit Zugabe von wenig Hexan kristallisiert. Smp. 126- 128°C; die Kristalle enthalten 2/3 Mol Benzol.

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Eine Lösung von 1,65 g (5 mM) 7~Methylsulfonyloxy~3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l] nonan der Formel Hb und 3,0 ml (20 mM) 1 _}5.-_:D.iazabicyclol5,4,0] undec»5-en in 25 ml wasserfreiem DimethyIsulfoxyd wird während 45 Minuten auf 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Rcaktionslb'sung mit 150 ml Aether verdünnt und nacheinander mit 75 ml 2 N. Salzi3äure, 100 ml Wasser und schlicsslich 100 ml 1. N. Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 150 ml Aether ausgezogen. Der letzte Aetherauszug wird mit 50 ml Wasser und jede organische Phase schlicsslich mit je 50 ml konzentrierter Kochsalzlösung ausgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magensiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV und mit Benaol als Eluierraittel wird ein racemisches Gemisch von 3-Methylsulf onyloxyi'iethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,llnon-6-en der Formel HIa

und seinem optischen Antipoden vom Smp. 54-59° erhalten.

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- 4o -

Eine Lösung von 660 mg 7-Methylsul£onyloxy-3-methylsulfonyloxymcthyl-2,4-dioxäbicyclo[3,3,l]nonan der Formel Ub und-1,-4 g Tetra-n butylanmoniumfluorid in 7,5 ml Dimethylformamid V7ird unter Stickstoff 7 Stunden auf 60⁰C erhitzt:. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Methylenchlorid- und 80 ml Aether versetzt und nacheinander mit 80 ml einer 8%igen Katriumbicarbonatlüsung, 100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung durchgeschüttelt. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 100 ml desselben Lb'sungsrnittelgemisehes nachextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein 'öliges Produkt, dessen Spektraleigenschalten denjenigen des reinen, racemischen 3-Hethylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-ens der Formel·HIa entsprechen. Präparative Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV mit Benzol als Eluiermittel gibt das kristalline Produkt vom Smp. 53-56° C.

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Beispiel 6b - 41 -

Ein Gemisch von 300 mg (0,91 mM) 7-Methylsulfonyloxy~3-methylsul· fonyloxymethyl-2 ,4~dioxabicyclo[3 ,3 ,l]nonan der Formel Hb und 15 ml wasserfreiem Toluol wird auf 80⁰C erwärmt und innerhalb von 2 Stunden in 5 Portionen mit insgesamt 300 mg Kaliumterfcrbutylat, gelöst in 5 ml tert. -Butanol,versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt .und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Prä'parative Schichtchromatographie des erhaltenen Blickstandes auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel liefert ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo [3,3, l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden vom Smp. 50-58°.

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- 42 Beispiel 6c

Eine Lösung von 60 mg (0,18 mM) 7-Methylsulfonyloxy~3- (methyl- sulfor. yloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan" der Formel Hb in 3 mldurch basisches Aluminiumoxid filtriertem Aethylenglykoldimethyläther wird auf 80⁰C erwärmt und mit einer Lösung von 60 mg (0,54 mM) sublimiertem Kaläim-tert.-butylat in 0,7 ml tert.-Butanol versetzt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt, mit einer gesättigten Kochsalzlösung versetzt und fünfmal mit je 6 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels und präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden.

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* - 43 Beispiel 6d

2-3Ö5079

Eine Lösung von 80 mg (0,24 inM) 7-Methyl.sulfonyloxy.-3- methylsulfon yloxymethyl~2_>4~dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in 2 ml Über Calciumhydrid getrocknetem Dimetbylsulfoxid wird innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 100 mg Kalium-tert.-butylat (0,89 mM) in 3 ml Dircethylsulfoxid versetzt. Die Reaktionstemperatur wird dabei auf 15°C gehalten. Anschliessend wird mit 10 ml Aether veirdUnnt und mit 8 ml 0,5 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatl.ösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden zweimal mit , je 10 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit 5 ml Na tr iuinbicarbonat lösung und 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen in Vakuum erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden.

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Beispiel 6e - <w -.

' ~~ ·· 2305Q79

Eine Lösung von 100 mg (0,3 mM) 7-Methylsulfonyloxy~-3-met:hylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in 5 ml Über Calciumhydrid destilliertem tert.-Butanol wird auf 80⁰C erwärmt und 60 mg (0,54 mM) sublimiertem Kaliumtert.-butylat,. gelöst in 2 ml tert .-Butanol, innerhalb einer Stunde zugefügt. Nach 6 Stunden Erwärmen auf der gleichen Temperatur werden noch einmal 11 mg (0,1 mM) Kalium-tert.-butylat gelöst in 0,5 ml tert.-Butanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde erwärmt, nach dem Abkühlen mit 40 ml Aether versetzt und 5 mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase ergibt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, ein racemi.-sches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl~2,4-dioxabicyclo [3,3,1 ]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI, das beim Stehen kristallisiert und rein genug fUr den Einsatz in die folgende Reaktion ist.

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Beispie 6f

Das 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan (280mg) wird zu 5 ml einer siedenden 2N Kaiiumhydroxidlösung in absolutem Alkohol gegeben und bei energischem Rühren 2 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das nun kristallin erstarrte'Reaktionsgemisch wird abgekühlt, unci nach Versetzen mit 5 ml 8% Natriumbicarbonat-Lösung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt das kristalline ra· cemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6-en, Smp. 53-56° zurück.

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Beispiel 6g

Zu einer heissen Suspension von 280 mg 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulf onyloxymethyl-2, 4-dioxabicyclo[3, 3, l]nonan in

2,5 ral Isopropanol wird unter kräftigem Rühren 2,5 ml einer siedenden 2 N Kaliumhydroxid-Lösung in Isopropanol gegeben und das entstandene Reaktionsgemisch 3 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Versetzen mit 5 ml einer 8% Natriumbicarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en als farbloses, bald kristallin erstarrte OeI zurück. Smp. 53-56°C.

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Beispiel 7 _ 47 - .

E5.ne Lösung von 61 mg 7-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-3- (p-bromphenylsulfonyloxymethyl)~2 ,4~dioxabicyclo[3 ,3 ,'ljnonan der Formel IL und 220 mg Tetra~n-butylammoniumflüorid in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten auf 6O⁰C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 5'ml Methylenchlorid und 25 ml Aether versetzt und nacheinander mit 8 ml IN Natriumbicarbonatlb'sung, 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung geschüttelt. Die wässrigexi Phasen werden zweimal mit je 10 rnl desselben Lösungsmittelgernisches nachextrahiert. Alle organischen Phasen werden gemeinsam über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel bei vermindertem Druck erhält man ein racemisches Gemisch bestehend aus 3-(p~ Bromphenylsulf onyloxymethyl) -2,4-dioxabicyclo [3,3,1 6~en der Formel IHb

Br- ( \) -SO₂O-

und seinem optischen Antipoden vom Schmelzpunkt 114-117°.

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- 48 Beispiel 8

Eine Losung von 363 mg (1,55 πιΜ)racemisehern 3-(Methylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3 ,3 ,l]non-6~en der Formel IHa und 21-5 mg (1,55 mM) Pottasche in 3,6 mlAceton und 18 ml Wasser wird in Stickstof fatraosphMre während 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die ab-

gekühlte Reaktionsmischung wird dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und durch eine Säule von 10 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essig- -. Säureäthylester.·- Einengen der ersten 60 ml Eluat im Wasserstrahlenvakuum liefert ein racemisches Gemisch von 9.10-Dioxa-

3,8
tricyclo[4 ,3,1₃O ]decan~4/3~ol der Formel IVa

(IVa)

und seinem optischen Antipoden, das nach Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan bei 134-142° (210-232°, zugeschmolzene Kapillare) schmilzt. .

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Beispiel 8a

Eine Lösung von 75 mg (0,32 rnM) racernischem 3-(Methyl-sulfonyloxymethyl)-2,4~dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa und 44 mg (0,32 mM) Pottasche- in 0,5 ml Aethylenglykoldimethyläther und 2,5 ml Wasser wird in einem auf 10O⁰C gehaltenen Oelbad während 18 Stunden unter Rückfluss gerUhrt. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit NaCl gesättigt und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten· Extrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie; (auf Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid: Aceton = 1:1) aufgetrennt. Ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo [4,3,l,0³'⁸]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinem optischen Antipoden wird erhalten.

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Beispiel 8b

. Zu einer gut gerührten Suspension von ,16,5 g (0,05 Mol) racemischem 7-Methylsulfonyloxy-3-(methylsulfonyloxy methyl)-2,4-dioxabicyclo-[3,3,l]nonan in 125 ml siedenden Isopropanol wird eine heisse Lösung von 14 g Kaliumhydroxid (0,25 Mol) in 125 ml Isopropanol in einer Portion zugegeben. In wenigen Sekunden entsteht vorübergehend eine klare Lösung, aus der sich jedoch bald Kaliummesylat auszuscheiden beginnt. Nach 3'Minuten kräftigen Rührens bei Siedetemperatur des Lösungsmittels wird das indessen kristallin erstarrte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 25 g Kaliumbicarbonat in 1250 ml Wasser versetzt und von der resultierenden klaren Lösung werden unter vermindertem Druck ungefähr 250 ml abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Wasser-Zugabe auf das ursprüngliche Volumen gebracht und 16 Stunden in Stickstoff atmosphäre unter Rückfluss gekocht. Nachher wird abgekühlt, mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte geben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck das kristalline racemische

3 8

Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' Jdecan-4/3-ol der Formel IVa und seinen optischen Antipoden. In ähnlicher Weise kann fUr die Abspaltung der Methansulfonsäure auch eine

309847/1107

2N~Lösung von Kaliümhydroxid in Aethanol oder in Wasser-Aethylenglykolnionomethyläther 2:1 benutzt werden. Das Produkt kann ohne Reinigung weiter benützt oder wie folgt Über sein Acetat gereinigt werden:

Eine Lösung von 1,46 g des racemischen 9,10--Dioxatricyclo~ [4,3,l,0^3>8]decan-4ß-ols in 25 ml Pyridin und 8 ml Eissigsäureanhydrid wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rilckstand wird aus Diäthyläther urakristallisiert, man erhMlt das

q ο

reine racemische 4j3-Acetoxy-9,10-dioxatric3⁷clo[4, 3,1,0 * ] decan vom Smp. 97-98°.

Eine Lösung von 198 mg des reinen racemischen 4ß-Acetoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decans in 8 ml Aethanol und 2 ml 2N wässrigen Kalilauge wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Ruckfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand viermal mit je 20 ml Methylenclilorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösungen erhält man das reine 9,10-Dioxatricyclo-

3 8
[4,3,1,0 ' ]decan-4jß-ol, das nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan bei 250-256° schmilzt (zugeschmolzene Kapillare).

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' - 52 -

Beispiel 8c

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 mM) des über das Acetat gereinig-

O Q

ten racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ']decan-4ß-ols in 15 ml Pyridin wird unter Rühren mit 2,50 g (12,5 mM) (S)-Ketopinylchlcrid (hergestellt aus S-Ketopinsäure mit Thionylchlorid/Pyridin.S-Ketopinsäure wird von (+)-10-Camphersulfonsäuremonohydrat analog dem Verfahren in Organic Syntheses 45_ 14,55) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei B.aumtemperatur gerührt und zu einer Mischung aus 25 ml gesättigter Natriurncarbonatlösung und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die Methylenchloridlösung wird nach Versetzen mit Benzol im Vakuum eingedampft und der Rückstand viermal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das reine 8S-4ß-(S-Ketopinyloxy)-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan [α] = -47° (C = 1 in Chloroform) vom Smp. 183-185°. Die Mutterlauge enthält das rohe 8R-4j3-(S-Ketopinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4, 3,1,0³'⁸J-decan vom Smp. 111-114°.

Eine Lösung von 1,28 g (4,0 mM) des reinen 8S-4ß-(S-keto-

3 8 pinyloxy)-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decans und 8,0 ml 2,0 N wässrige Kalilauge in 32 ml Aethanol wird 15 Stunden in'einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen und sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-

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schichten werden eingedampft, der Rückstand zuerst sublimiert ibei 110° (0,02 Torr)] ,dann aus Benzol.-Cyclohexan umkristallisiert. Das reine 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-4ßol der Formel IVa schmilzt bei 251-256°, [a]_D = -147° (C - 1 in Chloroform).

309847/1107

Beispiel 8d

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 mM) des über das Acetat

3 8 gereinigten racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ols in 30 ml trockenem 'Benzol wird mit 1 ml Triethylamin ^jund 2,2 g (15 mM) (-)-l-Phenyl-äthylisocyanat 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen in Vakuum und Trocknen im Hochvakuum bei 50° wird der Rückstand au? Aethylacetat-Hexan auskristallisiert und fünfmal aus Benzol umkristallisiert. Das erhaltene reine Urethan schmilzt bei 144-145° und zeigt die folgende optische Drehung: [α] = -32° (C = 1 in Chloroform) .

Dieses Urethan (50 mg) wird mit 1,0 ml 2N Kaiiumhydroxidlösung in Aethanol unter Rückfluss gekocht, dann mit 10 ml Wasser versetzt und auf 5 ml eingedampft. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ml Pentan gewaschen, dann auf 1 ml eingeengt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand, das 8S-9.1O-

3 8

Dioxatricyclo[4,3,l,0 * ]decan-4/3-ol hat die optische Drehung von [ot]_D = -147° (C = 1 in Chloroform) .

In analoger Weise kann aus dem reinen racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan-4,3-ol mit Hilfe des

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Phenyl-äthylisocyanates das 8R.-9,10~Dioxatricyclo[4,.3,1,0 ' ^J' decan-4ß-ol mit der optischen Drehung ta]™ - +147° (c = 1 in Chloroform) erhalten werden.

309847/1 107

Beispiel 8e . . -

Eine Lösung von 100 mg des racemischen 4ß,5ß-Epoxy-9,lO-dioxa-

3 8

tricyclo[4,3,l,0 ' ]decans in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 200 mg Lithiumaluminiumhydrid 14 Stunden unter RXickfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 2N Natronlauge und 0,6 ml Wasser zugegeben, und die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerlihrt. Dann wird sie' abgenutscht, 'der. Niederschlag dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Die organischen Lösungen ergeben nach Ein-

q ο

dampfen das reine racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' jdecan-4ß-ol.

309847/1107

Beispiel 9

Zu einer Losung von 156 mg (1,0OmM) racemischen 9,lO-Dioxa-tricyclo-[4,3,l,0³⁾⁸]decan-4/5~ol der Formel IVa und 0,55 ml (4,00 niH) Triethylamin in 5,0 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer Temperatur von -10° eine Lösung von 0,24 ml Methansulfonylchlorid in 5,0 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 40 Minuten, während welcher Zeit sich das Kältebad auf 0° erwärmt hat, wird mit 25 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 10 ml IN. Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Natriumbicarbonatschicht wird mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen, diese Methylenchloridschicht mit der vorhergehenden Methylenchloridlösung vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Essigsäureäthylester - aufgenommen und durch eine Säule von 5 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäureäthylester, engt die ersten 50 ml des Eluats ein und erhält als Rückstand ein rohes racemisches

3 8

Gemisch von 4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ] decan der-' Formel IVb

.CHoSO₉O

A \ ^H

(IVb)

und seinem optischen Antipoden, das ohne weitere Reinigung in $i-^e nächste Reaktion eingesetzt werden kann. Es kann aber auch aus

309847/1107

Aethylacetat-Pentan oder Aether-Methylenchlorid umkristallisiert werden, Smp. 102-106°.

In analoger Weise wird aus dem 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' decan-4ß~ol das 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,lO-dioxatricyclo [4,3,l,O³⁾⁸]decan der Formel IVb, Smp. 120° (Zersetzung) (Aethylacetat-Hexan), [α]_β = -90° (C = 1 in Chloroform) erhalten. . " · - " " ,

3098Λ7/1107

Eine Lösung von 550 mg (3,52 mmol) des racemischen 9,10-

3 8
Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-4ß-ols in 25 ml über basischem Aluminiumoxid filtrierten Aether wird mit 900 mg Natriumhydrid (50%-ig) versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach fügt man 2 ml Schwefelkohlenstoff hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden. Schliesslich gibt man 2 ml Methyljodid dazu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird mit feuchtem Aether und nachfolgend mit Wasser das überschüssige Natriuinhydrid zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Vertreiben des Lösungsmittels erhaltene OeI wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Nachdem eine äusserst

unangenehm riechende Komponente aus der Säule ausgetreten ist, wird das Eluat gesammelt und eingedampft. Durch wiederholte Kristallisation des Rückstandes aus Heptan wird

3 8

das racemische Gemisch aus 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' jde'can-4/3-methylxanthogenai; der Formel IVc

OCSCH₃

(IVc;

und seinem optischen Antipoden, Smp. 81-82°, erhalten

3 098 4 7/1107

Beispiel 10 " ⁶⁰ "

Eine Lösung des im Beispiel 9 erhaltenen rohen, racemischen 4ß-Ke-

3 8 * thylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' jdecans der Formel IV:

in 1,0 ml wasserfreiem DimethylsuIfoxid wird in Stickstoffatmosphäre unter R.Uhren mit 2,5 ml einer frisch zubereiteten ' IN. Lösung von Kalium-tert. ~butylat in wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt und 40 Minuten gertihrt. Dann verdünnt man die Reaktionslösung mit 50 ml Aether .und wäscht sie viermal mit je 10 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Schicht wird eingeengt, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung ,durch eine Säule von 2 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid, engt die ersten 50 ml des Eluats im Wasserstrahlvakuum ein und erhält als Rückstand das

i .3,8

racemische Gemisch von 9,lO-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ] dec-4-en der Formel V

(V)

und seinem optischen Antipoden als weiche wachsartige Substanz. Smp. 103-105 °".

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3;l,0³'⁸]decan das 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec-4-en, Smp. 108-114°; ία]_β : +11° '(C = 1 in Chloroform) erhalten.

30984 7/1107

Beispiel 10a

Zu einer siedenden Lösung von 4,68 g racemischen 4ß-Methyl-

3 8 sulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan in 40 ml Isopropanol wird eine heisse Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxid in demselben Lösungsmittel in einer Portion zugegeben und das so entstandene Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit erstarrt das Reaktionsgemisch kristallin von dem ausgeschiedenen Kaliummesylat. Es wird dann mit 100 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt' und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Pentan-Aether 9:1 gelöst und durch eine Säule gefüllt mit 100 g Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Die ersten 500 ml des Eluats ergeben nach dem Eindampfen das racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo-

3 8 '

14,3,1,0 ' ]dec-4-en der Formel V und seinem optischen Antipoden.

309847/1107

Beispiel 10b .

3 8 Zu einer Lösung des racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]

decan-4ß-methylxantogenats in Methylenchlorid wird die zehnfache Menge Natriumcarbonat gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse wird in einem Pyrolyserohr auf 150⁰C erhitzt. Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,I0-Dioxatricyclo[4,3, l,0^3>8]dec-4-en.

309847/1107

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 165 mg des racemischen 9,10-

3 8
Dioxatricyclo[4,3,1,0 * ]dec-4-ens in 4 ml Methanol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 865 mg Kaliumbicarbonat und 740 mg Benzonitril gegeben. Zu dieser" Mischung werden in Abständen von 8 Stunden in 5 Portionen von je 0,3 ml 30 % Wasserstoffperoxid gegeben und das Rühren 10 Stunden fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch werden 25 ml Methylenchlorid gegeben, zweimal mit 2 % Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gebildetes Benzamid wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan entfernt. Das verbleibende OeI kann direkt in die nächste Reaktion eingesetzt, oder an 22 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert werden. Elution mit Petroläther/Benzol (7:3) liefert das racemische

O O

Gemisch aus 4ß,5ß~Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan der Formel

und seinem Antipoden (Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 181-182°), sowie als Hauptprodukt das racemische Gemisch aus

O Q

4a,5a-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan der Formel

309847/1107

(VI)
Ό

und seinem Antipoden.

(Srap. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 146-156°).

3 8 In analoger Weise V7ird aus dem 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ] dec-4-en das 8S-4a.,5a~Epoxy~9,10-dioxatricyclo[4, 3,1,0 * ]decan,-Smp. 169-171°, la] = -95° (c=l in Chloroform), soi-?ie das 8S-4/3, 5ß-Epoxy-9,lO»dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan, Smp. 180-182°, [a)_D= -87° (c=l in Chlorofrm) erhalten.

0-98477 1 107

Beispiel 11a

Zu einer Lösung von 350 mg (2,53 mM) des racemischen 9,10-

3 8

Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec-4-ens in 45 ml durch Aluminiumoxid der Aktivität I gefilterten Chloroform werden 1,1 g
(11 mM) fein pulverisiertes Kaliumbicarbonat, dann unter
RUhrcn 570 mg 85%-ige m-Chlorpcrbenzoesäure (2,8 mM) zugegeben. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat zweimal mit je 30 ml einer IN Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Lösung
durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
auf 20 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chroniatographiert. Mit Petroläther-Benzol 7:3 wird das racemische 4ß,5/i-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan als Hauptprodukt und mit Benzol das racemische 4a,5a-Epoxy-9,10-

3 8
dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan eluiert.

309847/1107

" Beispiel 12 . .

Eine Lösung von 800 mg (5,2 mM) des racemischen

O O

4a,5a -Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' Jdecans in 35 ml 24%igem wässrigem Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen».

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das reine

3 racemische Gemisch aus 4/3-Amino-9 jlO-dioxatricyclo[4,3,1,0 *. J-decan-5a-ol der Formel

H₂N H

(VII)

und seinem optischen Antipoden in Form farbloser Kristalle, Smp. 178-18O°C (Sublimation um 14O⁰C).

309847/1107

In analoger Weise wird aus dem 8S-4a,5a-Epoxy~9,lO-dioxa-

3 8 tricycle» [4,3,1,0 ' ]decan das 8S-4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo-

[4,3,l,0³'⁸]decan-5a-ol, Smp. 176-178°, [öl] = -155° (C - 1 in Chloroform) erhalten.

09847/1107

Beispiel 12a

Eine Lösung von 143 mg des rohen Gemisches aus dem racemischen

O Q

4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan und des entsprechenden ß-Epoxids in 5 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst, und diese Lösung zur Entfernung des unreagierten ß-Epoxids zweimal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen. Nach Einengen der wässrigen Phase erhält man das reine racemische 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]-decan-5ct-ol, Smp. 178-180°.

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Beispiel 13

Das racemische 4/3-Ainino-9,10-dioxatricyclo

T4,3,1,O^3>8] decan-5«-ol (400 mg; 2,34 inM) wird in 18 ml einer l,23%igen methanolischen Salzsäurelösung gelöst und unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit beginnt das racemische 2-exo-Arnino-3,4-endQ-dihydroxy-S-methoxy-T-oxa-bicyclo[4,3,0]nonan Hydrochlorid ' aus der Reaktionslösung zu kristallisieren. Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der weisse, .kristalline Ruckstand durch Zugabe von einigen ml Methanol und Abdestilliereix von UberschUssi-gein Chlorwasserstoff befreit. Das so erhaltene 2~exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0Jnonan ~Hydrochlorid -' Racemat, bestehend aus der Verbindung der Formel

QCH

(VIII a)

und ihrem optischen Antipoden, schmilzt bei 242-44°C. Eine Lösung von 35 mg dieses Hydrochlorids in 5 ml Wasser wird auf eine lonenaustauschersäule (Dowex-1-OH-) aufgetragen und mit 250 ml Wasser eluiert. Die wässrige Lösung wird einge·

309847/1107

dampft, zurück bleibt das freie racemische 2-exo~Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,O]nonan vom Smp. 96°.

In analoger Weise wird aus dem 8S-4j3-Amino-9,10-dioxatri-

O Q

cyclo[4,3,l,0 ' ]decan-5a-ol das 6S-2-exo-Amino-3,4-endodihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-Hydrochlorid, Smp. 235-236°, [α] = 117° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 14

Eine Lösung von 45,6 mg racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l, 0^J> }dec-4-en und 10 mg p-Toluolsulfonsä'ure in 1,0 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerlihrt, mit 3 ml 8% ftatriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand ist das racemische 4-endo--Kydroxy-8-inothoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-en, (Dünnschichtchrom auf Kieselgel, mit AethylacetaL: als Laufmittel, RF : 0,36) bestehend aus der Verbindung der Formel

und ihrem optischen Antipoden.

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Beispiel 15

Eine Lösung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-erxS in 3 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 1.1 Aequivalent m-Chlorperbenzoesäure und eines Ueberschusses an Kaliumbicarbonat v?Mhrend 26,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden 5 ml Methylenchlorid zugegeben, die Mischung mit 3 ml 2% Katriumbicarbonatlösung extrahiert, die Methylenchlorid-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid das racemische Gemisch, bestehend aus 2, S-exo-Epoxy-A-endo-hydroxy-S-methoxy^-oxabicyelo[4,3,0]nonan der Formel

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und seinen optischen Antipoden eluiert wird. Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) liefert das racemische Gemisch, bestehend aus 2,3-endo-Epoxy-4~endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]nonan der Formel

und seinem optischen Antipoden.

(VI'a)

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Beispiel 15a

Eine Mischung von 51 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens, 1 ml Methanol, 183 mg Benzonitril, 217 mg Kaliumbicarbonat und 34 mg 90% Wasserstoffperoxid wird "bei Raumtemperatur gerührt, und mit je 34 mg 90% Wasserstoffperoxid nach 17 und 26 Stunden versetzt. Nach weiteren 16 Stunden werden 3 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 10% Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die wässrigen AuszUge dreimal mit Methylenchlorid zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat- getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Reaktiorisprodukt wird das Benzamid" durch ~ Kristallisation" aus. ... Methylenchlorid/Pentan entfernt, und der verbleibende Rückstand an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/ Aethylacetat (5:1) wird das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-exo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0] nonan und seinem optischen Antipoden erhalten. Weitere Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) ergibt das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,01-nonan und seinem optischen Antipoden.

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Beispiel 15b

Eine Lösung von 64 mg des racemischen 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens, 207 mg N-Bromacetamid in 15 ml Aceton und 6 ml Wasser wird während Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Aceton am Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wird mit insgesamt 19 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchlorid-Extrakte mit 2 ml 2% Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Preparative DUnnschicht-Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Methylenchlorid/Aethylacetat 4:1) ergibt ein Gemisch von isomeren Bromhydrinen. Dieses wird während 1 Stunde in 2 ml 2,5% Kaliunihydroxid in Methanol gerührt, zur Mischung 20 ml Wasser und Kochsalz bis zur Sättigung gegeben. Dann wird die gesättigte Lösung 4-mal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 15a das racemische 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4.3.0]nonan und das entsprechende 2,3-exo-£poxy-Racemat aufgetrennt. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

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Eine Lösung von 170 rag des racemischen 4-endo-Rydroxy-8~methoxy~7-oxabicyclo[4,3,0]non~2-ens in 1,5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden, wiederum bei Raumtemperatur, im Hochvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals abdestilliert. Der ölige Rückstand wird auf präparativen Kieselgel-Platten mit Aethylacetat chromatographiert. Das racemische 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-en wird als öliges Produkt erhalten.

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Beispiel 15c

Eine Lösung von 62 mg racemischem 4a,5a-Epoxy-9,lO-dioxa-

O Q

.tricyclo[4,3,1,0 ' ]decan in 6 ml-trockenem Methanol wird bei

0° mit 6 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und bei derselben Temperatur während 1 Stunde gerührt. Darauf werden 50 mg feines Kaliumbicarbonat zugegeben, die Mischung während 5 iiinuten gerührt, " filtriert und eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem racemischen Gemisch clgg 2, S-endo-Epoxy-A-endo-hydroxy-S-methoxy-y-oxabicyclo[4,3,0]nonans der Formel Vl'a und seinem optischen Antipoden.

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Eine Lösung von 30 mg des racemischen 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonans in 0,3 ml Dioxan und 2 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird in ein Glasrohr eingeschmolzen und während 1 Stünde auf 120° erhitzt. Das Produkt wird am Vakuum eingedampft, worauf das racemische Gemisch, bestehend aus 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8 -methoxy-7 -oxabicyclo [4,3,0) nonan der Formel VIII und seinem optischen Antipoden als "farbloses OeI erhalten wird.

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Beispiel 17

Das racemische 2-exo-Atnino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxa~bicyclo[4,3,0]nonan Hydrochlorid (350 mg; 1,46 iriM) wird zusammen mit 250 mg (1,84 mM) kristallinem Natriumacetat bei 0 - 5°C in 6 ml 50%iger wässriger Essigsäure gelöst und zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren in Argonatmosphäre und beim Kühlen mit Eis-Wasser-Bad innerhalb. 40 Minuten 1,5 ml einer 3 N Natriumnitritlösung zugegeben. Nach insgesamt 80 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer Suspension von 6 g Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Wasser neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

• : · 9.^CH3 ■

(IX a)

CHO

OH

und ihrem optischen Antipoden. Dünnschichtchromatogranim: R„ = 0,28 auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel.

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In analoger Weise wird aus dem 6S-2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-S-methoxy-y-oxabi.cyclolAjSjOlnonan-Hydrochlorid das lS-6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, erhalten. Das Produkt ist instabil und wird sofort V7eitervcr~ arbeitet.

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Eine Lösung von 25 mg (0,123 mM) des raeemischen 2-exo~Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-ir.ethoxy-7-oxabicyclo[4,3,0] η on an s in 5 ml trockenem Aethylenglykol-dimetLiy läther wird bei 0° unter Rühren mit 120 mg Kaliumacetat versetzt und während 10 Minuten Distickstofftetroxid langsam in die Lösung geleitet. Dann wird das Überschüssige Distickstofftetroxid durch Spülen mit Stickstoff entfernt, die Lösung mit 10 ml Wasser und 1 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Auszug wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, Der Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo~ol bestehend aus der Verbindung der Formel IXa und ihrem optischen Antipoden.

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Beispiel 18 '

Eine Lösung von 29,6 mg (0,158 mM) des frisch hergestellten racemischen 6~exO"Formyl~3~inethoxy"2~oxabicyclo [3,3,0)octan-7-endo-ols in 3 ml trockenem Aethylenglykoldimethyläther wird mit 12.0 mg (0,32 mM) 1-Triphenylphosphoranyliden-2~heptanon (S.: M. Miyano et al, Tetr. Letters, 1969 1615 und J. Org. Chem. 3_7. 1810) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 11 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird durch präpa· rative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Lauf mittel gereinigt. Das erhaltene racetnische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo~trans~l~octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol, bestehend aus der Verbindung der Formel

(X C)

* . OH '

und ihrem optischen Antipoden ist ein gelbliches OeI, das im Infrarotbereich bei 2,80; 2,90; 5,92; 5,98; 6,15 μ und im Ultraviolettbereich bei 230 mu Absoptionsmaxima hat. Schmelzpunkt seines 7-endo-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-Derivats, erhalten aus dem obigen Produkt mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und Pyridin, ist 73-75,5°.

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Beispiel 18a

Eine Lösung von 550 mg (2,96 iriM) des frisch hergestellten racemischen 6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ols in 18 ml trockenem Aethylenglykoldimethyläther wird mit 1,3.9 g (4,4 irM) l--Tributylphosphoranyliden-2-heptahon (Sdp. 130° bei 0,001 Torr, S.: N. Finch, J.J. Fitt: Tetr. Letters,- 1£69_ 4639) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff wahrend 2 Stunden bei 50° und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-loctenyl)~2-oxabicyclo[3,3,0]octan~7-endo-ol wird durch präparative DUmiscliichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel gereinigt (OeI, erstarrt kristallin nach Aufbewahren bei -20°, Smp. 8,5-9,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-o-exo-Formyl-S-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, das lS-3-Methoxy-6-exo-(3-oxo~trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, Smp. 11,5-13°, I«]^⁰= _69 + 1° (c=U in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 19

Eine Lösung von 50 mg (0,177 mM) des racemischen 3-Methoxy-6~exo~(3-oxo-trans-l-octenyl)-2~oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ols in 9 ml Methanol wird unter Rühren bei 0° mit: einer Losung von 338 ing (8,95 mM) Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Die Losung wird 17 Minuten bei 0° gerUhrt, dann auf 150 ml Wasser gegossen. Die entstandene Lösung.wird dre5.rnal mit je 50 rnl Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte Über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand 1 Stunde bei 25° im Vakuum von 0,1 Torr, getrocknet. Das zurückgebliebene OeI wird durch präparative Dünnschichtchroinatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel in zwei Fraktionen getrennt. Die weniger polare Fraktion besteht aus dem racemischen 3~Methoxy~6--exo~(3R-hydroxy-trans-l~octenyl)-2-oxabicyclo t3,3_>0)octan-7-cndo-ol , bestehend aus der Verbindung der Formel

(X)

und ihrem optischen Antipoden (R„ auf Silicagel mit Essigsäure-Stliylester als Laufmittel 0,31^ Smp. seines Bis-p-Nitrobenzoyl-

ι *

oxy-Derivates, erhalten aus dem obigen Produkt mit p-Nitrcbcnzcyl

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Chlorid und Pyridin, ist 12-16°), die polareren aus dem race· irischen 3-Methoxy~6~exo- (SS-hydroxy-trans-l-octenyl) -2-oxabicyclo[3,3jO]octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

OCH₃

OH 11* 011

und ihrem optischen Antipoden ( R auf Silicagel mit Essigsäurea'thylester als Laufmittcl O,25j Smp. seines Bis-p-nitrobenzoyloxy-Derivates ist 135-137,5°).

In analoger Weise V7ird aus dem lS-3-Methoxy~6-exo~ (3-oxo-transl-octenyl)~2-oxab3.cyclo[3,3,0]octan-7"endo-ol das lS-3-Mathoxy-6-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, OeI₁ [a]^ = -72·+ 1° (c= 1% in Cloroform) und das IS-3-Methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]· octan-7-endo~ol, Smp. 50-57°, [a]* = -88 + 1° (c = 1% in Chloroform) .

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¹ - 86 -

Das als Nebenprodukt entstehende 3-Methoxy-6~exo~(3R-hydroxytrans-1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol kann wie folgt in den Prozess zurückgeführt werden:

Eine Lösung von 50 mg des racemischen 3~Methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-1-octenyl) -2-oxabicyclo [3,3,0] octan-7-endo-ols in 0,78 nil Methylenchlorid wird in einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden mit 782 mg aktivem, gefälltem Mangandioxid (Firma Merck, Darmstadt) gerührt. Dann wird das Gemisch durch Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand ist das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol.

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Claims (23)

1. Patentansprüche

   I. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   (VIII)

   HO OH

   in der Z, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ihres optischen Antipoden, Racemates und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

   (VII)

   ihren optischen Antipoden, das Racemat oder ein Säureadditionssalzdavon, mit einer Verbindung der Formel Z^H, in der Z^ die unter Formel VIII genannte Bedeutung hat, solvolysiert, oder

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   ~- .88 -

   b) ein endo-Epoxid der Formel VI¹

   (VI')

   OH

   seinen optischen Antipoden oder Racemat mit Ammoniak oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt und _t gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung innerhalb des Rahmens der Endstoffe in eine andere Verbindung umwandelt und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat in seine optischen Antipoden spaltet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse mit einem Alkohol durchfuhrt,
3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol, durchführt.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse in Gegenwart einer Säure durchführt. ' ... '
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse in Gegenwart von Salzsäure durchführt.

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6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse in wasserfreier methanolischer Salzsäure durchführt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein endo-Epoxid der Formel VI^!, seinen optischen Antipoden oder Racemat mit Ammoniak, mit einem seiner Salze, mit einer schwachen Säure oder mit einem Metallamid behandelt.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 7, dadurch ' ■gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit wässrigem Ammoniak durchführt.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII, in der Z, eine verätherte Hydroxygruppe ist, deren optischen Antipoden, Racemat oder ein Säureadditionssalz davon, herstellt.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Vormel VIII, in der Ζ, eine Niederalkoxygruppe ist, deren optischen Antipoden, Racemat oder ein Säureadditionssalz davon,' herstellt.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII, worin Z. die Methoxygruppe ist, ihren optischen Antipoden,, Racemat, oder ein Säureadditionssalz davon, herstellt.

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12. 12 .' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Ausgangsmaterial· verwendet.
13. l·3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden trennt.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch ge-' kennzeichnet, dass man ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe (n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

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    -. 91 -
17. 17. Verbindungen der Formel VIII,

    ?4

    (VIII)

    . HO . OH '

    worin Z, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, ihre optischen Antipoden, Racemate und Säureadditionssalze.
18. 18. Eine optisch aktive Verbindung der Formel VIII, worin Z, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, gemäss Anspruch 17 und ihre Säureadditionssalze. -
19. 19. Das Racemat einer Verbindung der Formel VIII gemäss Anspruch 17, in der Z, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet und Säureadditionssalze davon.
20. 20. Eine optisch aktive Verbindung der Formel VIII gemäss Anspruch 17, worin Z, eine Niederalkyloxygruppe ist, sowie Säureadditionssalze davon.

    309847/110?
21. 21. Das Racemat einer Verbindung der Formel VIII gemäss Anspruch 17, worin Z, eine Niederalkoxygruppe ist, sowie Säureadditionssalze davon.
22. 22. Die optisch aktive Verbindung der Formel VIII gemäss Anspruch 17, worin Z, die Methoxygruppe ist, sowie Säureadditionssalze davon.
23. 23. Das Racemat einer Verbindung der Formel VIII gemäss Anspruch 17, worin Z, die Methoxygruppe ist, sowie Säureadditionssalze davon.

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