DE2305081A1 - Neue dioxatricyclodecene und verfahren zur herstellung - Google Patents

Description

4-8013/1+2 /+ 2305081

Deutschland

Neue Dioxatricyclodecene und Verfahren zur
Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dioxatricyclodecene und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, sterisch
kontrollierten Methodikverfahren.

Die Erfindung betrifft insbesondere das neue 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]dec-4-en der Formel V

(V)

seinen optischen Antipoden und das racemische Gemisch dieser Verbindungen sowie Methodikverfahren zu ihrer Herstellung.

2 ? O 5 O 81

Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass mit Hilfe von leicht zugänglichen und billigen Ausgangsmaterialien Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich vorkommenden als auch Von neuen synthetischen Prostaglandinen Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit hohen Ausbeuten. Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet für eine technisch durchführbare Synthese der genannten Prostaglandine.

In erster Linie können daraus die Prostaglandine der F -Reihe hergestellt werden, die durch eine α-ständige, gegebenenfalls ■ ungesättigte Alkancarbonsäure in 8-Stellung, eine ß-ständige Hydroxyolcfingruppierung in 12-Stellung und zwei α-ständige Hydroxygruppen in 9,11-Stellung charakterisiert sind.. In zweiter Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E, A und B Reihe, ferner von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden

Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische Wichtigkeit sind bekannt und beispielsweise von M.P.L. Caton in Progr. Med. Chem. .8 , 317 (1971) dargelegt.

Die hier verwendete, allgemein Übliche Prostaglandinnumerierung wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Struktur besitzt:

9 8 7

Ιο.

11 12 13 14 15 16 17 18 19 2ο

In den obigen, sowie in den nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche Substituenten werden mit α bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese werden mit β bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in α- oder ß-Kon£iguration vorliegen. Es wird die übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der ProstansSure dargestellt ist. FUr die Übliche Prostaglandinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergstrb'm, Science, 157,, 382 (1967), M.P.L. Caton,, Progr. Med. Chera. JL, 317,- (1971) und Niels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 18£, S. IA, April 30, 1971.

Die stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine unter Verwendung der neuen erfindungsgemMssen Verbindungen geschieht nach einem neuen, eigenartigen,mehrstufigen Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine F_2a (PGF^) (XlIIa) und F_3a XIIIb) wieder

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Synthe s e s ehe ma

Z,CHo H .H Z- Z₁CH

(X a,b,c)

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In den Formeln Xa, XIa, XIIa und XIIIa bedeutet R die Gruppe ' . . ' H ' · '.

. -.· -'C = C -_Λ .■·'■··. H ^{H 0H}

in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe • H ' HH.

-C-C-C-CH₀-C-C- CH₀CH₀

I /\ ^{l 2 3}

H H OH ·

und in der Formel Xc, 'die Gruppe

■ ■ ■ X ■

-C=C-C-

₀)ZClU ·.·.,. H 2 4 3

. . H O

Im vorstehenden Schema werden nur die zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen F₀ und F« führenden Verbindungen aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung wird weiter unten eingegangen.

Die einzelnen Reaktionsstufen werden im Folgenden kurz beschrieben. Eine Beschränkung auf diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Reagenzien ist daraus nicht abzuleiten.

1. Stufe

Cis-Cyclohexan-l,3,5-triol [K.H. Steinacker und H« Stetter, Chem. Ber. 85^, 451 (1952)] wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder

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einem Acetal, in die Verbindung der Formel I übergeführt, in der Xi und X« zusammen die Oxogruppe bedeuten. Die Reaktion" wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Aethylenglykoldimethyläther, bei.einer^. Temperatur von etwa 20° bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. ...

Die Verbindung der Formel I, in der X, ein Wasserstoffatom und X₂ die Hydroxygruppe bedeuten, ensteht, wenn cis-Cyclohexan-l,3,5-triol unter ähnlichen Bedingungen mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, z.B. dem Hydrat oder einem seiner Acetale, umgesetzt wird.

2. Stufe ' . ·

Eine Verbindung der Formel I %\ard durch Reduktion in eine .Verbindung der'Formel II, worin Z₁ und Z₀ Hydroxygruppen sind,übergeführt. Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, oder Natriumborhydrid^verwendet"werden« Die Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 10° und 100°, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid werden vorzugsweise in Htherartigen Flussigkeiten^wie • Dia'thylä'ther, Aethylenglykol-dimethylather, Diäthylenglykol-dimethy1-ather, Tetrahydrofuran oder Dioxa^angewendet. Mit Natriumborhydrid kann in niederen Alkanolen,'wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.Butanolj oder auch in Wasser reduziert werden.

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- 7 - ■

Die in der 2. Stufe hergestellte unter die Formel II fallende Verbindung, worin Z, und Z₂ Hydroxygruppen .sind,wird mittels Methansulfonylchlorid und Pyridin in ihr ebenfalls unter die Formel II fallendes Dimesylat übergeführt. Die Reaktion kann in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei niedrige Temperaturen, etwa -20°, einzuhalten sind. Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triethylamin als Protonenakzeptor und Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden.

4. Stufe · - - ' ·

Die Verbindung der Formel II, worin Z-, und Z„ veresterte ..;■". - -· Hydroxygruppen, z.B. .Mesyloxygruppen bedeuten, wird" . ''-■■' durch Abspaltung von H-Z₂ mittels einer Base unter Ausbildung der Doppelbindung in die Verbindung der Formel III verwandelt, in der Z-. die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsmaterial hat. Als Basen können organische oder anorganische Basen benutzt werden. Besonders geeignete Basen sind das 1,5-Diazabicyclo[5,4,0] undec-5-en, das z.B. in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 110° oder, das tetra-n-Butylammoniumfluorid, das z.B. in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 60° verwendet werden kann. Besonders bevorzugt werden Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, z.B. in Niederalkanolen, wie Isopropanol bei erhöhter, z.B. RUckflusstemperatur . . „

309 83 3/1128 ^coPY

>;i - Bei der Reaktion gemä'ss dieser Stufe entsteht ' ···■'·· das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. FaXIs gewünscht, kann das Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden gespalten werden. ■

■5. Stufe ' · ' ■-.·-. ··.

Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Z.. beispielsweise eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat, -kann in überraschender Weise in die tr!cyclische Verbindung der Formel IV, worin Z~ eine Hydroxygruppe ist, übergeführt werden. Diese Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe aber nicht

e5.nes fünfgliedrigen und eines·siebengliedrigen Ringes erwarten würde.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther-Wasser-Gemisch in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 80° ausgeführt.

Die Umsetzungen der 4. und 5. Stufe können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man einen unter die Formel II fallenden "Diester, z.B. Dimesylat, mit einer Lösung von Hydroxy!ionen, z.B. mit einer Alkali-, wie Kaliumhydroxidlösung,

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in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Isopropanol, behandelt. Die rohe Verbindung der Formel IV oder ihr Racemat kann, wenn erwünscht, über ihr Acetat gereinigt werden.

Wenn vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel III und seinem optischen Antipoden, ausgegangen wird, erhalt man das · racemische ' Gemisch^bestehend aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftreiinung in die Antipoden erfolgen, wie weiter hinten ausgeführt wird. Anstatt vom Racemat

kann man aber auch von der optisch aktiven Verbindung der Formel III ausgehen, wobei unmittelbar die optisch aktive Verbindung der Formel IV erhalten wird, .

6. Stufe

■s.

Der sekundäre Alkohol der Formel IV, worin Z-, eine Hydroxygruppe ist oder sein Racemat wird in üblicher Weise mittels Methansulfonylchlorid und einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid _f in die Verbindung der Formel IV, in der Zo die Mesyloxygruppe bedeutet, übergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in die optischen Antipoden vorgenommen werden, wie weiter hinten näher erläutert wird.

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7. Stufe

Der Methylsulfonylester der Formel IV oder sein Racemat wird durch Abspalten von Methansulfonsäure in die ungesättigte Verbindung der Formel V oder deren Racemat übergeführt. Die Abspaltung erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B. von Kalium-tert.-butylat ι /oder l,5-Diazabicycio[5,4,0]undec-.5-en, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, oder bevorzugt in Anwesenheit von einem Alkalihydroxid, wie Kaiiumhydroxid, in einem .siedenden Niederalkanol, wie Isopropanol.

8. Stufe . . . . .

Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid,z.B. mit einer Persäure₅ wie m-Chlorperbenzoesäure, oder bevorzugt mit einer Per oxy imid säure, zum Beispiel Peroxybenzimidsäure, zu einem Gemisch, besteheiid aus dem ct-Epoxid, der Formel VI und dem entsprechenden j8-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° oxidiert. Bei der Verwendung einer Persäure, wie ju-Chlorp erb enzoe säure, entsteht das β-Epoxid, als Häuptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxy-imidsäurejWie Peroxybenzimidsäure die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten Benzonitril oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kalium-

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bicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. in Methanol, herstellbar ist, wird überraschenderweise mehr α- als p-E'poxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch

Chromatographie getrennt, oder als Gemisch weiterverarbeitet werden. Das abgetrennte ß-Epoxid oder dessen Racemat kann mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden. Dadurch wird das ß-Epoxid in den Prozess zurückgeführt. Eine, allenfalls gewünschte Racematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.

9. Stufe

Im a-Epoxid der Formel VI oder seinem Racemat kann der Epoxidring beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Wasserjbei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 150°, gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder Säureadditionssalze davon entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass die 4ß~Amino-5a-hydroxyverbindung der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere 5ß-Amino-4a-hydroxyverbindung wird nicht, oder in nicht nachweisbar . kleinen Mengen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls entstandenes Racemat aufgetrennt werden.

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IQ. Stufe ■ . "·■'"■:'■

Eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon können in Anwesenheit eines Niederalkanols^ wie Methanol^durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Ver-Ib" iridung der Formel VIII, worin Z, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, bedeutet, ihr Racemat oder.ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden. Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° durchgeführt werden.' Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen Racemates ist auch hier möglich.

Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aminolyse des Epoxids und Spaltung der 6-10 Bindung im tricycli-Bchen Gertlst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem a-Epoxid der Formel VI oder ihrem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-alkoxy-7-oxabicycloI4,3,0]nonan der Formel VI' oder in dessen Racemat die Epoxygruppierung nach der Methode der 9. Stufe aminolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII oder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V'

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oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der^föcfiba<F der 8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI¹ oder ihr Racemat erhalten wird.

11. Stufe

Aus der Verbindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Säureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten, wobei gleichzeitig eine Ringverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z, Niederalkoxy,wie Methoxy_; und Zc Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht. Die Abspaltung kann durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure, wie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-

monomethylather,vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, z.B. zwischen etwa -10 und +50°,durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden getrennt werden.

12.'Stufe - '

• ■

Der Aldehyd der Formel ΙΧ_Λworin Z^ Methoxy und Z₅ Hydroxy bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin F_2(X oder

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aucli zum F^ führen. Es kann daraus die Verbindung der^^^^" ' Formel Xa durch Reaktion mit dem in üblicher Weise aus 2~(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methyllithium bereiteten Wittig Reagens [E.J.Corey et al., Ann. New York Acad.Sci. _180 33 (1971)] hergestellt werden.".Der Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -78° und etwa -25° in Tetrahydrofuran oder Aethylenglykol-dimethyläther,-wobei eine trans-Doppelbindung gebildet wird. In analoger Weise kann daraus die Verbindung der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-nheptenyl-triphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93. 1490 (1971>] eingesetzt wird.

"Falls als Ausgangsmaterial das Racemat bestehend aus der Verbindung der Formel VI und ihrem optischen Antipoden verwendet wird» so erhält man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solches weiterverarbeitet, werden kann.

Verwendet man anstatt 2- (S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumj odid racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphoniumjodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, so erhält man wiederum ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt weiterverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert werden kann. Zum gleichen Diastereomerengemisch gelangt man, wenn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw.

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2-Uydroxy-hepteny!phosphoniumverbindungen ein e 2-0xo-heptyl~ bzw. 2-Oxo-heptenylderivat, z.B. 1-Triphenylphosphonium-2-heptanon-bromid bzw. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete l-Triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M. Miyano und CR. Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem komplexen Hydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je zwei optische Antipoden gespalten werden.

13. Stufe

Die cyclischen Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z, z.B. Methoxy und Zc Hydroxy bedeutet, ihre Racemate oder die entsprechenden Diaste· reomerengemische werden unter sauern Bedingungen zu der Verbindung der Formel XIa bzw. der Formel XIb oder ihren Racematen hydrolysiert.

Diese Verbindungen können in der freien Aldehydform oder in der cyclischen Halbacetalform der FormelXII vorliegen. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel

Xa oder b enthalten die Trihydroxyverbindungen bereits alle sterischen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das natürliche, optisch aktive PGF^ bzw. PGF₃ übergeführt werden zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel X a oder b ausgegangen wird, erhält man das Racemat bestehend aus einem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem

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"der üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren, erfolgen. Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Diastereomerengemische, die als solche weiterverarbeitet oder analog zu den in der Stufe 12erwähnten Methoden aufgetrennt werden können«

,14. !Stufe · -'■ . . · * - ...-■'■-

Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb ι entsprechende Halbacetale der Formel XIIa oderXIIb oder auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemische werden schliesslich mit dem Wittig Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansäure IE. J. Corey, T.K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N.M. Weinshenker, J.Amer.Chem. Soc. 92:, 397 (1970) und 91, 5675 (1969)] in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwaldj Mv Chaykowsky

and E. J. Corey,.J.'org. Chern/ _28, 1128 (1963)] in das Prostaglandin F_2cx der Formel XHIa bzw. F₃ der Formelxnib übergeführt. Bei dieser Reaktion wird bevorzugt eine cis-Doppelbindung gebildet

Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln XIa oder XIb,XIIa oderXDb wird unmittelbar das natürliche, optisch aktive PGF „ bzw. F₃ erhalten. Falls von dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb₁XIIa oder XtIb ausgegangen wird, erh'ält man ein Racemat bestehend aus einem

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Gemisch von natürlichem PGF₂ bzw. Fo und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen veiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen.

Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Gemische bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F~ bzw.

F₀ und ihren Diastereomeren.die als solche verwendet oder wie 3a ./

in der Stufe L2 erwähnt aufgetrennt werden können.

Die Spaltung der vorstehend genannten Racemate in ihre, optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen^diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien spaltet. ' .

Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das Racemat der Verbindung der Formel XIII.Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racemate umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der. For·. 1 IX und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat, ;:."3. A-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydra-

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ijonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV, VIII oder X mit • einem Dicarbonsäureanhydride.B.Phthalsäureanhydrid,zum Racemat eines sauren Halbesters. . ·

Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen , z.B.Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Brucin, (+)-Chinidin, (-)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)■- und (-)-Ephedrin, (+)·- und (-)-l-Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten,zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren Salzen,umgesetzt werden.

L -;- At t« . I

Die vorstehend genannten Hydroxygruppen enthaltenden Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktioneile Derivate Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche Säuren sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(+)- und L(-)-Aepfelsäure, N-äcylierte optisch aktive- Aminosäuren, (+) und (-)-Camphansäure, (+) und (-)-Ketopinsäure

L(+)-Ascorbinsäure, (+)-Camphersäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure(ß), (+) oder (-^-ct-Bromcampher-fff-sulfonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+)-Mandelsäure, (+)-l-Menthoxyessigsä'ure, D(-)- und L(+)-Weinsäure und deren Di-0-benzoyl- und Di-O-p-toluylderivate. --■ -■-. - ·

»4ΛΛΛΑΛ t Λ * Λ ft

Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein Gemisch diastereotnerer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+)- oder (-)-1-Phenyläthylisocyanat.

Basische Racemate^ie die Racemate der Formel VII und VIII können mit den ohgenannten Säuren diastereomere Salze bilden»

Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und (H-)-1-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereomerer Komplexsalze übergeführt werden.

Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalisch-chemische Methoden,in erster Linie die fraktionierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor allem fest-flüssig-Chromatographie. Leichtflüchtige Diästereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden.

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren." in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Sauren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsr weise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.

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Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschichten, beispielsweise auf Rohrzucker.

Nach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert.

. Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst.: man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus. .

Der im Zusammenhang mit der Silbe "Alk" verwendete Ausdruck, "nieder", der · z.B. in Niederalkan, Niederalkyl,

Niederalkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlen-Stoffatome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome bevorzugt sind.

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-.21 -

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, das

3,8 ■neue 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ]dec-4-en der Formel V, ihr optischer Antipode und das Racemat werden hergestellt, indem man aus einer Verbindung der Formel IV

(IV)

in der Zo eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, aus ihrem optischen Antipoden oder dem Racemat das Molekül Z₃-H eliminert und das gegebenenfalls erhaltene Racemat gewlinschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet.

Bei der Eliminierung von Z₃-H geht man bevorzugt von den unter die Formel IV fallenden Estern, ihren optischen Antipoden oder Racematenaus, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Bevorzugt sind Ester starker Säuren, die unter Abspaltung einer Säure H-Zo die gewünschte Doppelbindung auszubilden vermögen. Solche Ester sind beispielsweise abgeleitet von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, insbesondere aber von organischen, z.B. aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls halogensubstituierten niederer Alkansulfonsäuren, 7. .B. der Methansulf onsäure oder der Trifluoroc'er Trichlormetihansul fonsäure,' oder von gegebenenfalls substituier ton, z.B. durch ein oder mehrere niedere Alkyl-, Phenyl-

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oder Nitrogruppen oder durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituierte,Benzolsulfonsäuren, z.B. der Benzol-

*, t

sulfonsäure, der p-Nitrobe'nzolsul'fonsäure oder der p-Brombenzolsulfonsäure. Weitere Ester sind die von Xanthogensäuren, insbesondere von niederen Alkylxanthogensäuren, z.B. der Methylxanthogensäure, abgeleiteten, die ebenfalls unter Ausbildung der gewünschten Doppelbindung zu reagieren vermögen. Weniger gut zur Bildung der in der nächsten Stufe gewünschten Doppelbindung . geeignet sind die von schwächeren oder schwachen Säuren abgeleiteten Ester. " Solche Ester sind beispielsweise abgeleitet von der Borsäure, der schwefligen Säure, der phosphorigen Säure, der Phosphorsäure, der Kohlensäure, z.B. der mit tert.-Butanol, 2-Methylbutan-2-ol, α,α-Dimethyl-p-pheny!benzylalkohol, cc-Pheny!benzylalkohol, Trichloräthanol, 2-Jod-äthanol oder Benzoy!methanol monoveresterten Kohlensäure, ferner von aliphatischen Monocarbonsäuren, beispielsweise von gegebenenfalls durch Halogen substituierten niederen Alkanearbonsäuren, z.B. der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, oder der Trifluor- oder Trichloressigsäure, von aliphatischen Dicarbonsäuren, wie der Oxalsäure oder Malonsäure, von aromatischen Carbonsäuren, wie von gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Phenyl-.oder Nitrogruppen oder Halogen substituierten BenzoesMuren, z.B. der Benzoesäure, der p-Methylbenzoesäure, der p-Bipheny!carbonsäure, der p-Nitrobenzoesäure oder der p-Chlorbenzoesäure, oder auch von aromatischen Dicarbonsäuren, wie von gegebenenfalls substituierten Benzoldicarbonsa'uren, z.B. Phtals'aure.

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, - 23 -

Die Eliminierung von Z^-H aus diesen Estern erfolgt vorteilhafterweise mit basischen Mitteln, beispielsweise organischen Stickstoffbasen, wie tertiären aliphatischen Aminen, z.B. tert. Niederalkyl- oder tert. Niederalkyl-cycloalkylaminenjWie Triethylamin, Aethyldiisoprppylamin, Aethyl-dicyelohexylamin, quaternär en Ammoniumsalzen, z.B. Tetra-niederalkylammöniumfluoriden, wie Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid, stickstoffhaltigen basischen Heterocyclen, wie Pyridin, Chinolin, N-Methylmorpholin, oder bicyclischen Amidinen, wie 1,5-Diazabicyclo [5,4,O]undec~5-en oder l,5-Diaza-bicyclo[3,4,0]non-5-en₍ oder auch Alkaliniederalkanolaten, -wie"Lithium-, Natrium- oder besonders Kalium-tert.-butylat. Bevorzugte Basen sind Alkalioder Erdalkal!hydroxide, z.B. Kaliumhydroxid.

Ferner kann man von einer Verbindung· der Formel IV, ihren optischen Antipoden oder Racemat ausgehen, in der Zo eine mit einer Xanthogensäure, zum Beispiel der Methylxanthogensäure, veresterte Hydroxygruppe bedeutet. Die Xanthogensäure wird unter Ausbildung der Doppelbindung abgespalten, indem man die entsprechende Verbindung pyrolysiert, z.B. durch Destillation unter Atmosphärendruck in Anwesenheit eines Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat.

Die Elimination wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei ein Ueberschuss eines gegebenenfalls verwendeten flüssigen basischen

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Mittels als Lösungsmittel dienen kann. Insbesondere können Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedinguhgen inert, sind, .verwendet werden, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, .ätherartige Flüssigkeiten,wie Diniederalkylather, z.B. Dia'thy lather, Aet;hylenglykol-diniederalkyläther, z.B. Aethylenglykol-dimethylather oder Aethylenglykol-diäthyläther, Diäthylenglykol-dialkyläther_r z.B. Diathylenglykol-diä'thy lather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester ,wie Essigsäureniederalkylester, Amide,wie Dimethylformamid und Dime thylacetamid,Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Alkohole, wie niedere Alkanole, z.B. Aethanol oder Isopropanol, oder Wasser.

Die Reaktion kann je nach den verwendeten Reagenzien bei erniedrigter oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, beispielsweise zwischen etwa O und 150°. Bevorzugt wird eine Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Je nachdem ob man von einer optisch aktiven Verbindung der Formel IV, ihrem optischen Antipoden oder dem entsprechenden Racemat ausgeht,erhält man die optisch aktive Verbindung der Formel V, ihren optischen Antipoden oder das aus diesen beiden Verbindungen bestehende racemische Gemisch. Das racemische Gemisch kann nach einer der oben angegebenen Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden.

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Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benötigten Ausgangsmaterialien der Formel IV sind ebenfalls neu. ' ■

Die Herstellung der Verbindung der Formel Γ/, worin Z₃ die Bedeutung einer Hydroxygruppe hat, ihres optischen Antipoden und Racemates kann beispielsweise nach der 5.Stufe des eingangs erläuterten mehrstufigen Verfahrens erfolgen.

Die Umsetzung dieser Verbindung in die ebenfalls unter "die Formel IV fallenden Ester, ihre optischen Antipoden und Racemate, erfolgt mittels der vorstehend bei der Definition des Symbols Zo genannten Säuren oder vorzugsweise ihren reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten, vorteilhafterweise in Anwesenheit säurebindender Mittel. Reaktionsfähige, funktionelle Derivate sind vor allem einfache oder gemischte Anhydride der genannten Säuren. Von den gemischten Anhydriden sind insbesondere die Chloride und Bromide geeignet. Genannt seien beispielsweise

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aliphatisch^ oder aromatische Sulfonsäurechloride, -bromide und -anhydride, insbesondere das Methansulfonsäure-, Trifluormethansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure-, p-Toluolsulfonsäure-, p-Biphenylsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure- und das p-Brombenzolsulfonsäurechlorid und die entsprechenden Anhydride und Bromide, ferner das Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäure-, Trifluoressigsäure, Benzoesäure-, p-Chlorbenzoesäure-, p-Methylbenzoesäure, p-Pheny!benzoesäure-, und das p-Nitrobenzoesäurechlorid und die entsprechenden Anhydride und Bromide.

Unter einfachen Anhydriden sind diejenigen der be-

treffenden Säuren mit sich selbst zu verstehen, beispielsweise Acetanhydrid oder auch innere Anhydride, beispielsweise Phthalsäureanhydrid oder auch Keten.

Zur Veresterung mit Halogenwasserstoffsäuren sind insbesondere die Halogenide der schwefligen Säure, wie • Thionylchlorid, der phosphorigen Säure wie Phosphortrichlorid, der Phosphorsäure, wie Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid, und der Cyanursäure wie Cyanurchlorid, sowie die entsprechenden Bromide geeignet.

Als Anhydrid der Dithiokohlensäure kann der Schwefelkohlenstoff verwendet werden, der zu"den Derivaten der Dithiokohlensäure führt» So werden die genannten Xanthogenate hergestellt, indem man ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz einer unter die Formel IV. fallenden Hydroxyverbindung zunächst mit Schwefelkohlenstoff und anschliessend mit einem niederen Alky !halogenid- tfA&.^McutLvAlJodid, behandelt.

Weitere reaktionsfähige, funktioneile Derivate der genannten Säuren sind ihre Ester, beispielsweise von niederen Alkanolcn, oder insbesondere ihre aktivierten Ester,wie die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituierten Phenylester, Cyanmcthylester.oder die Ester von N-Hydroxy-phthalimid.

Als säurebindende Mittel verwendet man anorganische Basen, wie Salze von Alkali oder Erdalkalimetallen mit . ·

schwachen Säuren, zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalicarbonate ,wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat,oder die entsprechenden Bicarbonate,oder organische Basen, vorzugsweise tertiäre aliphatische oder aromatische Amine,wie Triniederalkylamine, z.B. Triäethylamin, Diisopropyl- äthylamin, Dicycloalkyl-niederalkylamine, z.B. Bicyclohexyl- äthylamin Di-Niederalkylaniline,z.B. Dimethylanilin,."stickstoffhaltige Heterocyclen, wie Pyridin, Niederalkylpyridine und N-Niederalkyl· piperidin oder- morpholin, oder Amide ,wie Dimethylformamid,

Dimethylacetamid oder Hexamethyl-phosphorsäure-triamid-. oder basische Ionenaustauscher.Starke Basen gebraucht mart, vorteilhafterweise in etwa stb'chiometrischen Mengen, schwache Basen im Ueberschuss.

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Als Lösungsmittel kann man einen Ueberschuss an den oben erwähnten flüssigen sä'urebindenden Mitteln nehmen. Vor-.teilhafterweise arbeitet man jedoch in einem Verdünnungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise

in den oben aufgeführten ätherartigen Flüssigkeiten, in Kohlenwasserstoffen,wie Toluol oder Benzol,oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen,wie Methylenchlorid oder Chloroform.

• ·

. Die Veresterung' kann bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa -10° und 100°,durchgeführt werden. ...

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

erläutert. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der

Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiüsgraden angegeben.

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Beispiel 1 ·

Eine Mischung aus 1,056 g (8ml·!) cis-Cyclohexan-l,3,5~triol, 1,072 g (ΙΙ,βπιΜ) Glyoxylsäure-monohydrat, 2,0 g (10,5mM) p-'foluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und 10 ml Wasser wird in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicarbonatgesättigt ist.und mit 35 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten WaschflUss5.gkeiten werden mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung vereingt, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand gibt nach Unikristallisation aus Methylenchlorid-Aether 2,5,11-

4,8
Trioxatricyclo[4,3,l,l · ]undecan-3-on der Formel Ia

(Ia)

vom Stnp. 140-143°.

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Beispiel la

Unter Rühren werden 10,56 g (0,08 M) cis-Cyclohexan-1,3,5-triol und 10,72 g (0,116 M) Glyoxylsäuremonohydrat in 400 ml Aethylenglykoldimethyläther bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Zur abgekühlten Lösung werden vorsichtig 96 g AmberIyst 15 (perlenförmiger, stark saurer Kunstharzkatalysator , Rohm u.· Haas Co.)' [4 Stunden bei 110° und 0,05 Torr getrocknet] gegeben. Die entstandene Suspension wird während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Amberlyst 15 wird zweimal mit je 60 ml Aethylenglykol-di-methyläther- und dann mit 1000 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und mit'400 ml 1 N. Natriumbicarbonatlösung· ausgeschüttelt. Man wäscht -die Katriumbicarbonatlösung mit 300 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridlösung mit den vorher erhaltenen organischen Lösungen, trocknet sie Über Natriumsulfat und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether

4,8
2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ]undecan-3-on der Formel Ia

vom Smp. 140-143. . '

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Ein Gemisch von 500 mg (0,378 mM) cis-Cyclohexan-l.S^-triojL und 920 mg (0,567 mM) Methyl-diä'thoxyacetat in 20 ml Aethylenglykol-dimethyläther wird unter Rückfluss erhitzt, nach 15 Minuten mit 2 g vorgetrocknetem Amberlyst 15 (perlenförmiger, stark saurer

Kunstharzkatalysator, Rohm und Haas Co.) versetzt und unter Rühren weitere 10 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Der Kataly^- sator V7ird heiss abfiltriert und mit zweimal 20 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in die vereinigten Methylenchloridanteile aufgenommen und die so entstandene Lösung einmal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridanteile werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 2 ml Aether versetzt und das kristalline 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,l,l⁴'⁸]undecan-3-on der Formel Ia abgesaugt. Smp. 140-143°.

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- 32 Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 wird aus dem Glyoxal-hydrat und eis-Cyclohexan-l,3,5-triol das 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,I⁴' ⁸] undecan-3-ol der Formel Ib

(Ib)

vom Smp. 185-194° erhalten.

b) Zu einer gerührten Lösung von 340 mg 3,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-on werden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2,8 ml einer 20% Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid .in Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml Wasser und 2 g-Silikagel 15 Minuten geschUttelt und nach Zugabe von 8 g Natriumsulfat durch eine Glasnutsche filtriert. Der Filterkuchen wird mit etwas Methylenchlorid nachextrahiert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten unter vermindertem Druck erhält man reines 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l '⁸]undecan-3-ol der Formel Ib vom Smp. 185-194° (sublimiert bei 145°).

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- . 4,8

c); Eine Lösung von 3AO mg 2 ,5,11-Trioxatricyclo [4,3-, 1,1 ] undecan-3-on in 10 ml absolutem Aethanol wird mit 300 mg Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter verminderten Druck auf etwa 3 ml eingeengt und mit Methylcnchlorid extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-

A, 8
Trioxatricyclo-[4,3,1,1 ]undecan-3-ol.

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- 34 Beispiel 3

4,8 Eine Lösung von 8,50 g (0,05 M) 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ]

undecan-3-on der Formel Ia in 90 ml Aethylenglykoldimethyläther wird innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 2,00 g (0,05 M) Lithiumaluminiumhydrid in 60 mi" Aethylenglykcl- dime thy läth er * getropft. Das Reaktionsgemische wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vernichtung des Überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids vorsichtig mit 10 inl Essi.gsäureäthylester versetzt. Anschliessend werden unter Rühren 2,0 ml Wasser, 2,0 ml 15%-ige Natronlauge' und schliesslich 6 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert mit 100 ml Methylenchlorid aufgerührt und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha

J- 1 =
HO-CH₂ -\~0^L>-^- ^0H ' (H^)

vom Smp. 149-151°.

Beispiel 3a

4 8 Eine Lösung von 340 mg 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ' Jundecan-3-on der Formel Ia in 10 ml absolutem Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt, das pH mit einigen Tropfen Eisessig auf Wert 8 eingestellt und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 3 ml eingeengt. Ein dreifaches Ausschütteln mit insgesamt 100 ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten Extrakte mit Katriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,1]nonan-7-ol der Formel Ha vom Smp. 146-149°.

Beispiel 3b

Eine ähnliche dreistündige Reduktion von 340 mg 2,5,11-Trioxatri-

4 8
cyclo[4,3,l,l ' . ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml Isopropanol mit 150 mg Natriumborhydrid bei 50°C und nachfolgende Aufarbeitung wie oben, führt zur gleichen Verbindung der Formel Ha.

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- 36 Beispiel 3c · -

Zu e5.ner Lösung von 340 mg (2 mMol) 2,5,11-Trioxatricyclo

4,8 ·

14,3,1,1 ]undecan~3-on in IO ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen auf 12-15⁰C (Wasserbad) in einer Portion' 150 mg Natriuraborhydrid zugegeben. Nach 1,5 Stunden, wahrend derer man die Badtemperatur auf 20⁰C steigen lässt, werden noch einmal 150 mg Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden bei 20⁶C gerührt. Dann .wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt, mit einigen Tropfen Essigsäure" auf pH-Wert 8 eingestellt und unter verm5.ndertem Druck auf etwa .3 ml eingeengt. Durch dreifaches Ausschütteln mit je 25 ml Methylenchlorid, Trocknen des vereinigten Extraktes mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels, am Ende unter vermindertem Druck, erhält man kristallines 3-Hydroxymethyl-2, 4-dioxabicycl.o[3, 3, l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Schmelzpunkt 146-149^CC.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 0,87 g (5mM) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l.]nonan-7-ol der Formel Ha. in 5 ml wasserfreiem Pyridir wird auf -20° gekühlt und unter Rlihren mit 1,1 ml (14,2ml·!) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgemisch nach 1 1/4 Std. ZM 40 ml einer 1 N. Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wird nacheinander mit 40 ml Essigsäureäthylester : und 40 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im W asser Strahlvakuum eingeengt'. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Heptan uinkristallisiert und gibt 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb . . · " .

CII₃SO₂O-CH

C.

OSO₂CH₃

Hb

vom Smp. 137-138°.

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- 38 Beispiel 5

Zu einer Lösung von 348 mg (2mM) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha in 2,0 ml absolutem . Pyridin werden bei -15° unter Rühren in einer Portion 1,28 g .p-Brombenzolsulfochlorid gegeben und das resultierende Gemisch -unter Stickstoff 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerUhrt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander .mit 15 ml 8 % NaHCO-- und 15 ml Kochsalz-Lb'sung. geschüttelt. Die wässrigen Anteile werden mit 25 ml Methylenchlorid nach·= . extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einer Wasserstrahl-, und .schliesslich einer Oelpumpe vom Lösungsmittel und Pyridin befreit. Es hinterbleibt das rohe 7-(p~Brornphenylsulfonyloxy)~ 3-(p-bromphenylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hc

-Br (lic)

das beim Stehen kristallin erstarrt. Es wird aus siedendem Benzol mit Zugabe von wenig Hexan kristallisiert. Smp. 126-128⁰C; die Kristalle enthalten 2/3 Mol Benzol.

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• . - 39 -

Eine Lösung von 1,65 g (5 mM) 7-Methylsulfonyloxy~3-methylsuifonyloxymethyl~2,4-dioxabicyclo[3,3,1] nonan der Formel· Hb und 3,0 ml (20 xnl·!) l/5~_:D.yizab5-cyclo[5 ,4,0] undec-5-en in 25 ml wasserfreiem Diinethylsulfoxyd wird während 45 Minuten auf 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 150 ml Aether verdünnt und nacheinander mit 75 ml 2 N. Salz-

säure, 100 ml Wasser und schliesslich 100 ml 1 N. Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 150 ml Aether ausgezogen. Der letzte Aetherauszug wird mit 50 ml Wasser und jede organische Phase schliesslich mit je 50 ml konzentrierter Kochsalzlösung ausgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden Über Magensiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV und mit Benzol als Eluiermittel wird ein racemisches Gemisch von 3-Methylsulf onyloxyaiethyl-2, 4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa

und seinem optischen Antipoden vom Srnp. 54-59°· erhalten.

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Beispiel 6a " ' 2305081

Eine Lösung von 660 mg y-Methylsulfonyloxy-ß-methylsulfonyloxyihcthyl-2,4-dioxäbicyclo[3,3 ,IJnonan der Formel Hb und-1,-4 g Tetra-n butylammoniumfluorid in 7,5 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 7 Stunden auf 60⁰C .erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Methylcnchlorid und 80 ml Aether versetzt und nacheinander mit 80 ml einer 8%igen Katriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung durchgeschüttelt. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 100 ml desselben "Lösungsmittelgemisehes nachextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öliges Produkt, dessen Spektraleigenschaften denjenigen des reinen, racemischen 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-ens der Formel·IHa entsprechen. Präparative Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV mit Benzol als Eluiermittel gibt das kristalline Produkt vom Smp. 53-56° C.

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- 41 Beispiel 6b

FAn Gemisch von 300 mg (0,91 inM) 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsul· fonyloxymethyl~2,4-dioxabicyclo[3,3 ,ljnonan der Formel Hb und 15 ml wasserfreiem Toluol wird auf 80⁰C erwärmt und innerhalb von 2 Stunden in. 5 Portionen mit insgesamt 300 mg Kaliumtertrbutylat, gelbst in 5 ml tert*-Butanol,versetzt. Nach weiteren 2 Stünden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigter " Kochsalzlösung versetzt .und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung" ' gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Präparative Schichtchromatographie des erhaltenen Rückstandes auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel liefert ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel HIa und seinem optischen Antipoden vom Smp. 50-58°.

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- 42 Beispiel 6c

Eine Lösung von 60 mg (0,18 mM) 7-Methylsulfonyloxy~3~ (methyl- sulfor. yloxymethyl)-2,4-diöxabicyclo[3,3,IJnonan*der Formel XIb in 3 ml durch basisches Aluminiumoxid filtriertem Aethylenglykoldimethyläther wird auf 80⁰C erwärmt und mit.einer Lösung von 6.0 mg (0,54 mM) sublimiertem Kaliint-tert .-butylat in 0,7 ml tert.-Butanol versetzt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt,, mit einex* gesättigten Kochsalzlösung versetzt und fünfmal mit je 6 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über .Magnesiumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels und präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsaureäthylester als Eluiermittel erhält man ein racemisches.Gemisch, bestehend aus S-Methylsulfonyloxymethyl^^-dioxabicyclo [3,3,l]non-6~en· der Formel IHa und seinem optischen Antipoden.

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- 43 Beispiel 6d

Eine Lösung von 80 mg (0,24 mM) 7-Methylsulfonyloxy~3- methylsulfonyloxyinethyl-2 ,4-dioxabicyclo[3,3 ,Ijnonan der Formel Hb in 2 ml über Calciumhydrid getrocknetem Dimethylsulfoxid wird innerhalb von 10 Hinuten tropfenweise mit einer Lösung von 100 mg Kalium-tert.-butylat (0,89 mM) in 3 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Die Reaktionstemperatur wird dabei auf 15°C gehalten. Anschliessend wird mit 10 ml Aether verdünnt und mit 8 ml 0,5 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumbicarbonat-/'.."dsung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden zweimal mit , je 10 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen ^si-den nochmals mit 5 ml Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen· in Vakuum erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Me thyIsulfonyloxymethy1-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en .der Formel IHa und seinem optischen Antipoden..

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- 44 -'
Beispiel 6e

Eine Lösung von 100 mg (0,3 mM) 7~Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4~dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hb in 5 ml über Calciurahydrid destilliertem tert.-Butanol wird auf 80⁰C erwärmt .und 60 mg (0,54 mM) sublimiertem Kaliumtert.-butylat, gelöst in 2 ml tert.-Butanol, innerhalb einer Stunde zugefügt. Nach 6 Stunden Erwärmen auf der gleichen Temperatur werden noch einmal 11 mg (0,1 mM) Kalium-tert.-butylat gelöst in 0,5 ml tert.-Butanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine· weitere Stunde "erwärmt, nach dem Abkühlen mit 40 ml Aether versetzt und 5 mal mit je 15 ml Wasser gex^aschen. Die organische Phase ergibt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, ein racemi-' sches Gemisch, bestehend aus 3~Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non~6-en der Formel HIa und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI, das beim Stehen " kristallisiert und rein genug fUr den Einsatz in die folgende Reaktion ist.

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Beispie 6f

Das 7-Methylsulf onyloxy-3-inethylsulfonyloxymethyl-2, 4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan (280mg) wird zu 5 ml einer siedenden 2N Kaliumhydroxidlb'sung in absolutem Alkohol gegeben und bei energischem Rühren 2 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das nun kristallin erstarrte Reaktionsgemisch wird abgekühlt und nach Versetzen mit 5 ml 8% Natriumbicarbonat-Lb'sung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt das kristalline racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3j3,l]non-6-en, Smp. 53-56° zurück.

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Beispiel 6g

Zu einer heissen Suspension von 280 mg 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3, 3, l]nonan in 2,5 ml Isopropanol wird unter kräftigem Rühren 2,5 ml einer siedenden 2 N Kaliumhydroxid-Lösung in Isopropanol gegeben und das entstandene Reaktionsgemisch 3 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Versetzen mit 5 ml einer 8% NatriumbicarbonatlÖsung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das racemische 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en als farbloses, bald kristallin erstarrte OeI zurück. Smp. 53-56°C.

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Beispiel 7 . 47 - .

Eine Lösung von 61 mg 7-(p~Bromphenylsulfonyloxy)-3-(p-bromphenyls\il£onyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3 ,3 ,*l]nonan der Formel lic und 220 mg Tetra-n-butylammoniumflüorid in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 45 Minuten auf 60⁰C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Methylenchlorid und 25 ml Aether versetzt und iiacheinander mit 8 ml IN Natriumbicarbonatlb'sung, 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung geschüttelt. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit je 10 ml desselben Lb'sungsmittelgemisches nachextrahiert. Alle organischen Phasen werden gemeinsam über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel bei vermindertem Druck erhält man ein racemisches Gemisch bestehend aus,3~(p-"Bromphenylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo{3,3,l]non-6-en der Formel IHb

HIb

und seinem optischen Antipoden vom Schmelzpunkt 114-117°.

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Eine Lösung von 363 mg (1,55 iriMjracemischem 3-(Methylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6~en der Formel IHa und 215 mg (1,55 mM) Pottasche in 3,6 ml Aceton und 18 ml Wasser wird in Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die ab-

gekühlte Reaktionsmischung wird dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und durch eine Säule von 10 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert.. Man eluiert mit Essigsäure'äthylester; Einengen der ersten 60 ml Eluat im Wasserstrahlenvakuum liefert ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxa-

3,8
tricyclo[4,3,l₅0 ]decan~4ß~ol der Formel IVa

(IVa)

und seinem optischen Antipoden, das nach Umkristallisieren aus Benzol-C^clohexan bei 134-142° (21Q-232⁰ ,zugeschmolzene Kapillare) schmilzt. .

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Beispiel 8a

Eine Lösung von 75 mg (0,32 inM) racemischem 3-(Methyl-sulfonylox3'tnethyl)-2₎4-dioxabicycloI3,3,l]non-6-en der Formel IHa und 44 mg (0,32 mM) Pottasche' in 0,5 ml Aethylenglykoldimethyläther und 2,5 ml Wasser wird in einem auf IDO⁰C gehaltenen Oelbad während 18 Stunden unter Rückfluss gerUhrt. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit NaCl gesättigt und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Extrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie; (auf Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid: Aceton = 1:1) aufgetrennt. Ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo I4,3,l,0³'⁸]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinem optischen Antipoden wird erhalten.

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Beispiel 8b .

Zu einer gut gerührten Suspension von 16,5 g (0,05 Mol) xacemischem 7-Methyl sulfonyl oxy-3- (methylsulf onyloxymethyl) --■ / 2, 4-dioxabicyclo-[3,3,l]nonan in 125 ml siedenden Isopropanol wird eine heisse Lösung von 14 g Kaiiumhydroxid (0,25 Mol) in 125 ml Isopropanol· in einer Portion zugegeben. In wenigen Sekunden entsteht vorübergehend eine klare Lösung, aus der sich jedoch bald Kaliumtnesylat auszuscheiden beginnt. Nach 3 Minuten kräftigen Rührens bei Siedetemperatur des Lösungsmittels wird das indessen kristallin erstarrte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 25 g Kaliumbicarbonat in 1250 ml Wasser versetzt und von der resultierenden klaren Lösung werden unter vermindertem Druck ungefähr 250 ml abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Wasser-Zugabe auf das ursprüngliche Volumen gebracht und 16 Stunden in Stickstoff atmosphäre unter Rückfluss gekocht. Nachher wird abgekühlt, mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte geben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck das kristalline racemische

3 8 Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4jß-ol der Formel IVa und seinen optischen Antipoden. In ähnlicher Weise kann für die Abspaltung der Methansulfonsäure auch eine

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2N-Lösung von Kaiiumhydroxid, in Aethanol· oder in Wasser-Aethylenglykolmonomethyläther 2:1.benutzt werden. Das Produkt kann ohne Reinigung weiter benutzt oder wie folgt über sein Acetat gereinigt werden:

Eine Lösung von 1,46 g des racemischen 9,10-Dioxatricyclo-[4,3,l,0^3j8]decan-4ß-ols in 25 ml Pyridin und. 8 ml Eissigsäureanhydrid wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diiithyläther umkristallisiert, man erhält das

3 8

reine racemische 4ß-Acetoxy-9,lO~dioxatricyclo[4,3,l,0 ^f ] decan vom Smp. 97-98°.

Eine Lösung von 198 mg des reinen racemischen 4,8-Acetoxy-

3 8
9,lO-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decans in 8 ml Aethanol und 2 ml 2N wässrigen Kalilauge wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösungen erhält man das reine 9,10-Dioxatricyclo-

3 8
[4,3,1,0 ' )decan-4ß-ol, das nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan bei 250-256° schmilzt (zugeschmolzene Kapillare).

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Beispiel 8c

-. ⁵² -

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 mM) des über das Acetat gereinig-

O q

ten racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß~ols in 15 ml Pyridin wird unter Rühren mit 2,50 g (12,5 mM) (S) -Ketopinylchlorid (hergestellt aus S-Ketopinsäure mit Thionylchlo-r rid/Pyridin.S-Ketopinsäure wird von (H-)-lO-Camphersulf onsäuremonohydrat analog dem Verfahren in Organic Syntheses 45_ 14,55) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zu einer Mischung aus 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die . Methylenchloridlösung wird nach Versetzen mit Benzol im Vakuum eingedampft und der Rückstand viermal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das reine 8S-4ß-(S-Ketopinyloxy)-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan [a]_D = -47° (C = 1 in Chloroform) vom Smp. 183-185°. Die Mutterlauge enthält das . rohe 8R-4ß- (S-Ket opinyloxy ) -9, lO-dioxatricyclo [4,3,1,O³'⁸]-decan vom Smp. 111-114°.

Eine Lösung von 1,28 g (4,0 mM) des reinen 8S-4ß-(S-keto-

3 8" pinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' Jdecans und 8,0 ml 2,0 N wässrige Kalilauge in 32 ml Aethanol wird 15 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen und sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-

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schiebten werden eingedampft, der Rückstand, zuerst S jbei 110° (0,02 Torr) ], dann aus Benzol.-Cyclohexan umkristalli-

3 siert. Das reine 8S~9,1Q-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ßol der Formel IVa schmilzt bei 251-256°, [α)_Ώ = -147° (C = 1 in Chloroform) ·

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Beispiel 8d

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 mM) des über das Acetat

3 8 gereinigten racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ^:' ]decan-4ß-ols in 30 ml trockenem Benzol wird mit 1 ml Triäthylamin und 2,2 g (15 mM) (-) -1-Phenyl-äthylisocyanat 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen in Vakuum und Trocknen im Hochvakuum bei 50° wird der Rückstand aus Aethylacetat-Hexan auskristallisiert und fünfmal aus Benzol umkristallisiert. Das erhaltene reine Urethan schmilzt bei 144-145° und zeigt die folgende optische Drehung: [α]_β = -32° (C = 1 in Chloroform).

Dieses Urethan (50 mg) wird mit 1,0 ml 2N Kaliumhydroxidlösung in Aethanol unter Rückfluss gekocht, dann mit 10 ml Wasser versetzt und auf 5 ml eingedampft. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ml P en tan gewaschen, dann auf 1 ml eingeengt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand, das 8S-9,1O-

3 8

Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-4ß-ol hat die optische Drehung von [a]_D = -147° (C = 1 in Chloroform).

In analoger Weise kann aus dem reinen racemischen 9,10-Dioxatricyclot4,3,l,0³'⁸}decan-4j3-ol mit Hilfe des

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Phenyl-äthylisocyanates das 8R-9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸ ■ decan-4ß-ol mit der optischen Drehung [a]_ß = +147° (c = 1 in Chloroform) erhalten werden.

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Beispiel 8e

Eine Lösung von 100 mg des racemischen 4/3,5ß~Epoxy-9,10-dioxa-

Q O

tricyclo[4,3,l,0 ' ]decans in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 200 mg Lithiumaluminiumhydrid 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 2N Natronlauge und 0,6 ml Wasser zugegeben, und die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie abgenutscht, der Niederschlag dreimal mit je 15 ml Methylenchlo-.rid nachgewaschen.· Die organischen Lösungen ergeben nach Eindampfen das reine racemische 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-

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Beispiel 9

Zu einer Lösung von 156 mg (1,0OmI-I) racemischen 9,10-Dioxa-^tri-^cy^cl°" [4,3,l,0^3>8]decan-4/i-ol der Formel IVa und 0,55 ml (4,00 iriM) Triäthylamin in 5,0 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer Temperatur von -10° eine Lösung von 0,24 ml Methansulfonylchlorid in 5,0 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 40 Minuten, während welcher Zeit sich das Kältebad auf 0° erwärmt hat, wird mit 25 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 10 ml IN« Natriumbicarbonatlö'sung gewaschen. Die Natriumbicarbonatschicht wird mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen, diese Methylenchloridschicht mit der vorhergehenden Methylenchloridlösung vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet und im WasserStrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Essigsäureäthylester . aufgenommen und durch eine Säule von 5 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäureäthylester, engt die ersten 50 ml des Eluats ein und erhält als Rückstand ein rohes racemisches

3 8

Gemisch von 4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 * ]

decan der: Formel IVb .

.CHoSO₀O '

f\ ²\^H

(IVb)

* .CH₀SO₀O

und seinem optischen Antipoden, das ohne weitere Reinigung in nächste Reaktion eingesetzt werden kann. Es kann aber auch aus

309833/112$

Aethylacetat-Pentan oder.Aethei'-Methylenchlorid umkristallisiert werden, Smp. 102-106°.

3 Rl In analoger Weise wird aus dem 8S-9,I0-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ^J

decan-4j3-ol das 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxafcricyclo [4,3,l,O^3>8]decan der Formel IVb, Smp. 120° (Zersetzung) (Aethylacetat-Hexan), [a]_D = -90° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

309833/1128

Beispiel 9a ' .

Eine Lösung von 550 mg (3,52 tnmol) des racemischen 9,10-

3 ο
Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-4ß-ols in 25 ml über basischem Aluminiumoxid filtrierten Aether wird mit 900 mg Natriumhydrid (50%-ig) versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach fügt man 2 ml Schwefelkohlenstoff hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden. Schliesslich gibt man 2 ml Methyljodid dazu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Er-kalten des Reaktionsgemisches wird mit feuchtem Aether und nachfolgend mit Wasser das überschüssige Natriumhydrid zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Vertreiben des Lösungsmittels erhaltene OeI wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Nachdem eine äusserst

unangenehm riechende Komponente aus der Säule ausgetreten ist, wird das Eluat gesammelt und eingedampft. Durch wiederholte Kristallisation des Rückstandes aus Heptan wird

3 8

das racemische Gemisch aus 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-decan-4ß-methylxanthogenat der Formel IVc

OCSCH₃

(IVc)

und seinem optischen Antipoden, Smp. 81-82°, erhalten.

309833/1128

- 60 Beispiel 10 .

Eine Lösung des im Beispiel 9 erhaltenen rohen, racemischen 4/5-MethyIsulfonyloxy~9,10-dioxatricyclo[4,3,l_iO ' Jdecans der Formel I in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfcxid wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 2,5 ml einer frisch zubereiteten lK. Lösung von "Kalium- tert.-bu ty lat in wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt Und 40 Minuten gerlihrt. Dann verdünnt man die Reaktionslösung mit 50 ml Aether und wäscht sie viermal mit je 10 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Schicht wird eingeengt, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung durch eine Säule von 2 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid, engt die ersten 50 ml des Eluats im Wasserstrahlvakuum ein und erhält als Rückstand das

3,8 racemische Gemisch von 9,lO-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ] dec-4-en

der Formel V

(V)

und seinem optischen Antipoden als weiche wachsartige Substanz. Smp. 103-105 °'. *

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricycloi4,3,l,0³'⁸]decan das 8S-9,iO-Dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]dec·

4-en, Smp. 1O8-J.14⁰,' [aL_A: +11° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

-3 0*9 833/1128

Beispiel 10a

Zu einer siedenden Lösung von 4,68 g racemischen 4ß-Methyl-

3 8

sulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan in 40 ml Isopropanol wird eine heisse Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxid in demselben Lösungsmittel in einer Portion zugegeben und das so entstandene Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit erstarrt das Reaktionsgemisch kristallin von dem ausgeschiedenen Kaliummesylat. Es wird dann mit 100 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Pentan-Aether 9:1 gelöst und durch eine Säule gefüllt mit 100 g Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Die ersten 500 ml des Eluats ergeben nach dem EindampfenMas racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo-

3 8
[4,3,1,0 * ]dec-4-en der Formel V und seinem optischen Anti- .

poden.

3 0 9 8 3 3/1\28

Beispiel 10b

3 8 Zu einer Lösung des racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]

decan-4/3-methylxantogenats in Methylenchlorid wird, die zehnfache -Menge Natriumcarbonat gegeben und das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse wird in einem Pyrolyserohr auf 150⁰C erhitzt. Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,I0-Dioxatricyclo[4,3,
l,O³'⁸]dec-4-en.

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Beispiel 11

Zu einer Lösung von 165 mg des racemischen 9,10-

3 8
Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec-4-ens in 4 ml Methanol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 865 mg Kaliumbicarbonat und 740 mg Benzoriitril gegeben. Zu dieser Mischung werden in Abständen von 8 Stunden in 5 Portionen von je 0,3 ml 30 % Wasserstoffperoxid gegeben und das RUhren 10 Stunden fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch werden 25 ml Methylenchlorid gegeben, zweimal mit 2 % Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gebildetes Benzamid wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan entfernt. Das verbleibende OeI kann direkt in die nächste Reaktion eingesetzt, oder an 22 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert werden. Elution mit Petroläther/Benzol (7:3) liefert das racemische

3 8 Gemisch aus 4ß,5/3-Epoxy-9,10-dioxätricyclo[4,3,l,0 ' ]decan der Formel

und seinem Antipoden (Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 181-182°), sowie als Hauptprodukt das racemische Gemisch aus

O Q

4a,5a-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan der Formel

309833/1128

(VI)

und seinem Antipoden.

(Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 146-156°).

3 8 In analoger Weise wird aus dem 8S-9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]-

3 8 dec-4-en das RS-4oc,5a-Epoxy-9, lO-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan,

Smp. 169-171°, [α]_β= -95° (c=l in Chloroform), sov;ie das 8S-4/3, 5/i-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3₎l₅0³'⁸]decari, Smp. 180-182°, [a]_ß= -87° (c=l in Chlorofrm) erhalten.

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Beispiel lla

Zu einer Lösung von 350 mg (2,53 iriM) des racemischen 9,10-

3 8

Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]dec-4-ens in 45 ml durch Aluminiumoxid der Aktivität I gefilterten Chloroform werden 1,1g (11 tnM) fein pulverisiertes Kaiiumbicarbonat, dann unter Rühren 570 mg 85%-ige m-Chlorperbenzoesäure (2,8 mM) zugegeben. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur gerllhrt, filtriert, das Filtrat zweimal mit je 30 ml einer IN Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Lösung durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf 20 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol 7:3 wird das racemische 4j3,5ß-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]decan als Hauptprodukt und mit Benzol das racemische 4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan eluicrt.

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Beispiel 12

Eine Lösung von 800 mg (5,2 mM) des racemischen 4a.)5a -Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,1,0 ^>8]decans in 35 ml

- 24%igem wässrigem Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stick-' stoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach

- Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen*.

Nach. Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das reine

3 racemische Gemisch aus Ajß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]-decan-5a-ol der Formel

(VIi)

und seinem optischen Antipoden in Form farbloser Kristalle) Smp* 178-18O⁰C (Sublimation um 140°C),

30983371128

In analoger Weise wird aus dem 8S~4a,5a-Epoxy~9,10-dioxa-

O O

tricycloi4,3,l,0 * ]decan das 8S-4ß-Amino-9,10-dioxatricyclot4,3₅l,0³'⁸]decan-5a-ol, Smp. 176-178°, [a] = -155° (C = 1 in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 12a

Eine Lösung von 143 mg des rohen Gemisches aus dem racemischen

3 8

4ot,5a-Epoxy-9,lQ-dioxatricyclo[4, 3,1,0 ' Jdecan und des entsprechenden ß-Epoxids in 5 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird im Bombenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 10O⁰C (Badtemperatur), erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst, und diese Lösung zur Entfernung des unreagierten ß-Epoxids zweimal mit je 10 ml DiäthylMther gewaschen. Nach Einengen der wässrigen Phase erhält man das reine racemische 4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0³'⁸]-decan-5a-ol, Smp. 178-180°.

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Beispiel 13

Das racemische Aß

JA,3,1,0³'⁸] decan-5«-ol (400 mg; 2,34' iriM) wird in 18 ml einer l,23%igen methanolischen Salzsäurelb'sung gelöst und unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gertlhrt. Während dieser Zeit beginnt das racemische 2-exo-Arnino-3,4-endQ~dihydroxy-8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,0]nonan Hydroc?ilorid' aus der Reaktionslb'sung zu kristallisieren. Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der weisse, .kristalline Rückstand durch Zugabe von einigen ml Methanol und Äbdestillieren von Überschüssigem Chlorwasserstoff befreit. Das so erhaltene 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]nonan -Hydrochlorid - Racemaf, bestehend aus der Verbindung der Formel ■

_iNH₂ . HCl (VIII a) .

OH

und ihrem optischen Antipoden, schmilzt bei 242-44°C.

Eine Lösung von 35 mg dieses Hydrochlorids in 5 ml Wasser wird auf eine lonenaustauschersäule (Dowex-1-OH-) aufgetragen und mit 250 ml Wasser eluiert. Die wässrige Lösung wird einge-

309833/1128

_ 70 -

dampft, zurück bleibt das freie racemische 2-exo-Amino-3,4-

endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,O]nonan vom Smp. 96°.

In analoger Weise wird aus dem 8S-4/3-Amino-9,10-dioxatri-

3 8
cyclo[4,3,1,0 ' ]decan-5a-ol das 6S-2-exo-Amino-3,4-endodihydroxy-8-mcthoxy-7-oxabicyclo[4, 3,0]Donan-}lydrochlorid, Smp. 235-236°, [a]_D = 117° '(C = 1 in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 14

Eine L*dsung von 45,6 mg raeemischen 9,lO-Dioxatricyclo^jSjl, . .....

O" ' ]dec-4-en und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 1,0 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerllhrt, mit 3 ml 87o Katriumbicarbonatlüsung versetzt und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand ist das racemische 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7~oxabicyclo[4,3,0]non-2-en, (DUnnschichtchrom auf Kieselgel, mit Aethylacetat als Laufmittel, RF : 0,36) bestehend aus der Verbindung der Formel

und ihrem optischen Antipoden,

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Beispiel 15

Eine Lösung von 51 rag des racemischen 4-endo-Kydroxy-8-methoxy~?-oxabicyclO"t4,"3,Ö]rion-2-ens in 3 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 1.1 Aequivalent m-Chlorperbenzoesäure und eines Ueberschusses an Kaliumbicarbonat während 26,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden 5 ml Methylenchlorid zugegeben, die Mischung mit 3 ml 2% Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die Methylenchlorid-Phase Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid das racemische Gemisch, bestehend aus 2, S-exo-Epoxy-A-endo-hydroxy-e-inethoxy^-oxabicyclo[4,3,0]nonan der Formel

309833/1128

und seinen optischen Antipoden eluiert wird. Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) liefert das racemische Gemisch, bestehend aus 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7--oxabicyclo [4,3,0]nonan der Formel

OCH₃

und seinem optischen Antipoden.

(VI'a)

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Beispiel 15a

Eine Mischung von 51 mg des racemischen 4-endo-IIydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens, 1 ml Methanol, 183 rag Benzonitril, 217 mg Kaliumbicarbonat und 34 mg 90% Wasserstoffperoxid wird bei Raumtemperatur gerührt, und mit je 34 mg 90% Wasserstoffperoxid nach 17 und 26 Stunden versetzt. Nach weiteren 16 Stunden werden 3 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 10% Natriurnbicarbonatlösung extrahiert, die wässrigen Auszüge dreimal mit Methylenchlorid zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt wird das Benzamid durch'.'"" Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan entfernt, und der verbleibende Rückstand an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/ Aethylacetat (5:1) wird das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-exo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0] nonan und seinem optischen Antipoden erhalten. Weitere Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) ergibt das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]-nonan und seinem optischen Antipoden.

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i f ■:-■'■-

Beispiel 15b

Eine Lösung von 64 mg des racemischen 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclot4,3,0]non-2-ens, 207 mg N-Bromacetamid in 15 ml Aceton und 6 ml Wasser wird während Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Aceton am Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wird mit insgesamt 19 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchlorid-Extrakte mit 2 ml VL Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Präparative Dünnschicht-Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Methylenchlorid/Aethylacetat 4:1) ergibt ein Gemisch von isomeren Bromhydrinen. Dieses wird während 1 Stunde in 2 ml 2,5% Kaliumhydroxid in Methanol gerührt, zur Mischung 20 ml Wasser und Kochsalz bis zur Sättigung gegeben. Dann wird die. gesättigte Lösung 4-mal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 15a in das racemische 2,3-endo-Epoxy-4~endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4.3.0]nonan und das entsprechende 2,3-exo-£poxy-Racemat aufgetrennt. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

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Eine Lösung von 170 rag des racemischen 4-endo-Hydroxy--8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2~ens in 1,5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden, wiederum bei Raumtemperatur, im Hochvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals abdestilliert. Der b'lige Rückstand wird auf präparativen Kieselgel-Platten mit Aethylacetat chromatographiert. Das racemische 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[^i, 3,0]non-2-en wird als öliges Produkt erhalten.

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Beispiel 15c

Eine Lösung von 62 mg racemischem ^Kx,5a-Epoxy-9,10-clioxa-

3 8
tricyclo[4,3,l,0 ' Jdecan in 6 ml trockenem Methanol wird hei

0° mit 6 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und bei derselben Temperatur während 1 Stunde gerührt. Darauf werden 50 mg feines Kaliumbicarbonat zugegeben, die Mischung wahrend 5 Minuten gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand- besteht aus einem racemischen Gemisch (j_es 2,3-endo-Epoxy-4~endo~hydroxy-8-methoxy-7-oxa~ bicyclo(4,3,0]nonans der Formel VI¹a und seinem optischen Antipoden.

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Eine Lösung von 30 mg des racemischen 2,3-endo-Epoxy*-4-endo-hydroxy-8-methoxy~7-oxabicyclo[4,3,0]nonanS ^rin 0,3 ml Dioxan und 2 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird in ein Glasrohr eingeschmolzen und während 1 Stunde auf 120° erhitzt. Das Produkt wird am Vakuum eingedampft, worauf das racemische Gemisch, bestehend aus 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0] nonan der Formel VIII und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI erhalten wird.

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. - 79 -

Beispiel 17

Das racemische 2-exo--Amino-3,4-endo-dihydroxy~8-methoxy-7-oxa~bicyclo[4,3,0Jnonan Hydrochlorid (350 rag; 1,46 inM) wird zusammen mit 250 mg (1,84 mM) kristallinem Natriumacetat bei 0 - 5°C in 6 ml 50Xiger \-7assriger Essigsauere gelöst und zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren in Argonatmosphäre und beim Kühlen mit Eis-Wasser-Bad innerhalb 40 Minuten 1,5 ml einer 3 N Natriumnitritlösung zugegeben. Nach insgesamt 80 Minuten \?ird das Reaktionsgemisch mit einer Suspension von 6 g Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Wasser neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten · Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und·das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand ist das racemische 6-exo-Formyl-3~methoxy-2~oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

: . 9.^CH3

(IX a)

Sv/-CHO

OH

und ihrem optischen Antipoden. Dünnschichtchromatogramm: R„ = 0,28 auf Sil5.cagel mit Essigsä'ureä'thylester als Laufmittel.

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In analoger Weise wird aus dem 6S-2~exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,O]nonan-Hydrochlorid das lS-6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo~ol, erhalten. Das Produkt ist instabil und wird sofort weiterverarbeitet.

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Beispiel 17a

Eine Lösung von 25 mg (0,123 mM) des racemischen 2~exO"Amino-3,4-etTdo-dihydroxy--8~methoxy*-7«QxabicyclQ [4,3,0] ηonans in 5 ml .trockenem Aetbylenglykol-dimethylather wird bei 0° unter Rühren mit 120 mg Kaliumacetat versetzt und während 10 Minuten Distickstofftetroxid langsam in die Lösung geleitet. Dann wird das überschüssige Distickstofftetroxid durch SpUlen mit Stickstoff entfernt, die Lösung mit 10 ml Wasser und 1 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Auszug wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der Rückstand ist das racemische 6~ exo~Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,'SjQjoctan-y-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel IXa und ihrem optischen Antipoden.

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Beispiel 18

Eine L'o'sung von 29,6 mg (0,158 mM) des frisch hergestellten racemischen 6-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclο [3,3,0]octan~7-endo-ols in 3 ml trockenem Aethylenglykoldi" niethylather wird mit 120 mg (0,32 mM) 1-Triphenyl phosphoranyliden-2-heptanon (S.: M. Miyano et al, Tetr. Letters, 1962 1615 und J. Org. Chein. 37.· 183-0) versetzt. Die erhaltene Lösung v?ird unter Stickstoff v?a"hrend 11 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird durch präpa· rative Dtlnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäurea'thylester als Lauf mittel gereinigt. Das erhaltene racemische S-Methoxy-o-exo- (3-oxo-trans-l-octenyl) -2-oxabicyclo[3,3,0}octan-7-endo-ol, bestehend aus der Verbindung der Formel

(X

und ihrem optischen Antipoden ist ein gelbliches OeI, das im Infrarotbereich bei 2,80; 2,90; 5,92; 5,98; 6,15 ρ und im Ultraviolettbereich bei 230 mu Absoptionsmaxima hat. Schmelzpunkt seines 7-endo-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-Derivats, erhalten aus dem obigen Produkt mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und Pyridin, ist 73-75,5°.

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Beispiel 18a

Eine Lösung von 550 mg (2,96 mM) des frisch hergestellten racemischen 6-exo-Formyl-3--methoxy-2-oxabicyclo[3, 3,0]octan-7-endo-ols in 18 ml trockenem Aethylenglykoldimethyläther wird mit 1,39 g (4,4 mM) l~Tributylphosphoranyliden~2-heptanon (Sdp. 130° bei 0,001 Torr, S.: N. Finch, J.J. Fitt: Tetr. Letters, 1969 4639) versetzt. Die erhaltene Lösung •wird unter Stickstoff während 2 Stunden bei 50° und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, das racemische 3-Methoxy~6-exo-(3-oxo-trans-loctenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel gereinigt (OeI, erstarrt kristallin nach Aufbewahren bei -20°, Smp. 8,5-9,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-o-exo-Formyl-S-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, das lS-3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-1-octeny1)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, Smp. 11,5-13°, ta]2°₌ __{69 ±} χ° (_{c=u in} chloroform) erhalten.

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Eine Lösung von 50 rag (0,177 mM) des racemischen 3-Methoxy-6-exo·- (3-oxo-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo [3,3,0] octan-7-endo-ols.in 9 ml Methanol wird, unter Rühren bei 0° mit einer Lb'sung von 338 mg (8,95 mM) Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 17 Minuten bei 0° gerUhrt, dann auf 150 ml Wasser gegossen. Die en tr. tan den G₄ Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand 1 Stünde bei 25° im Vakuum von. 0,1 Torr, getrocknet. Das zurückgebliebene OeI wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Bssigsäurcäth}'lester als Laufmittel in zwei Fraktionen getrennt. Die weniger polare Fraktion besteht aus dem racemischen 3-Methoxy-G-exo— (3R--hydroxy-trans-l-octenyl) ~2~oxabicyeJ.o

[3,3,0]octan-7-endo-ol , bestehend aus der Verbindung der Formel OCH₃

HO H

und ihrem optischen Antipoden (R- auf Silicagel mit Essigsüureäthylester als Laufmittel 0,31^ Smp. seines Bis-p-Nitrobenzoyloxy-Derivat es, erhalten aus dem obigen Produkt mit p-Nitrcbcr.-oyl·

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Chlorid und Pyridin, ist 72-76°), die polareren aus dem raceirischen S-Methoxy-ö-exo- (3S-hydroxy-trans-l~octenyl) -2-oxabicyclo [3,3,Oloctan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

OCH₃

(X a')

OH Il OU

und ihrem optischen Antipoden ( H auf Silicagel mit Essigs'aureathylester als Lauünittcl 0,25j Smp. seines Ris-p-nitrobenzoyloxy-Derivates ist 135-137,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-1-octenyr)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol das lS-3-Methoxy-6-exo-(3S-hydroxy-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,Oloctan-7-endo-ol, OeI, [a]^ = -72 + 1° (c= 1% in Cloroform) und das IS-

3-Methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan~7-endo-ol, Smp. 50-57°, [α]_τ^⁰= -88 H- 1° (c - 1% in Chloroform) .

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Das als Nebenprodukt entstehende 3-Methoxy-6-exo-(3R-hydroxytrans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol kann wie folgt in den Prozess zurückgeführt werden:

Eine Lösung von 50 mg des racemisehen 3-Methoxy-6-e^co~(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo~ols in 0,78 ml Methylenchlorid wird in einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden mit 782 mg aktivem, gefälltem Mangandioxid (Firma Merck, Darmstadt) gerührt. Dann wird das Gemisch durch Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand ist das racemische S-Methoxy-ö-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)--2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V

   ihres optischen Antipoden und Racemates, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel IV

   (IV)

   worin Zo eine -veresterte Hydroxygruppe Dedeutet, '"< aus ihrem optischen Antipoden oder Racemat das Molekül Ζ-,-Η eliminiert und das gegebenenfalls erhaltene Racemat gewünschten-

   I ι

   falls in die optischen Antipoden spaltet.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel IV, worin Z- eine mit einer starken Säure veresterte Hydroxygrup_t ^ uedeutet, oder it. -.m Racemat ausgeht.

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   3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Sulfonsäureester der
   Formel IV oder seinem Racemat ausgeht.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel IV, worin Z~ eine mit einer gegebenenfalls halogensubstituierten Niederalkansulfonsäure oder mit einet gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitro- oder Halogen substituierten
   Benzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist, oder von
   ihrem Racemat ausgeht.

   5. · ^Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Methansulfonsäureester der Formel IV oder seinem Racemat ausgeht.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Eliminierung von Z₃-H mit einem basischen Mittel durchführt.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel eine organische Stickstoffbase verwendet.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel ein bicyclisehes Amidin verwendet-.

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   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 verwendet.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel ein Tetraniederalkylammoniumfluorid verwendet.

   11ϊ Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel Tetra-n-butylammoniumfluorid verwendet.

   12. Verfahren nach einem der Ansrpüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel ein Alkali oder Erdalkalihydroxid verwendet.

   13. "" Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 12 gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel Kaliumhydroxid verwendet.

   14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennaichnet, dass man von einem XanthogensMureester der Formel IV, seinem optischen Antipoden oder Racemat ausgeht.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Endprodukt in die optischen Antipoden tretjißrj} 833/1128

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet. ■

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das .Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

   19c Die Verbindung der Formel V

   (V)

   ihr optischer Antipode und Racemat.

   20. Die optisch aktive Verbindung der Formel V gemäss

   Anspruch 19.

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   21. Der optische Antipode einer Verbindung der Formel V gemäss Anspruch 19.

   22« Das Racemat einer Verbindung der Formel V gemäss Anspruch 19.

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