DE2305082A1 - Neue trioxatricyclounloundecanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Trioxatricycloundecanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, sterisch kontrollierten Methodikverfahren. Die Erfindung betrifft insbesondere 2,5,H-Trioxa-

4 8 '

tricyclo[4,3,l,l ' jundecanderivate der Formel I

(D,

worin

X, Wasserstoff und X₂ die Hydroxygruppe oder X, zusammen mit X_? die Oxogruppe bedeuten und Methodikverfahren zu ihrer Herstellung.

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Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass mit Hilfe von leicht zuganglichen und billigen Ausgangs- · materialien Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich vorkommenden als auch von neuen synthetischen Prostaglandinen Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit hohen Ausbeuten. Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet für eine technisch durchführbare Synthese der genannten Prostaglandine.

In erster Linie können daraus die Prostaglandine der F -Reihe hergestellt v/erden, die durch eine α-ständige, gegebenenfalls ungesättigte Alkancarbonsäure in 8-Stellung, eine /3-ständige Ilydroxyolcfingruppierung in 12-Stellung und zwei a-stä"ndige .Hydroxj'gruppen in 9,11-Stellung charakterisiert sind.. In. zweiter Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E, A und B Reihe, ferner von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden

Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische Wichtigkeit sind bekannt und beispielsweise von ' M.P.L. Caton in Progr. Med. Chem. .8 , 317 (1971) dargelegt.

Die hier verwendete, allgemein Übliche Prostaglandinnumerierung wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Struktur besitzt:

9 8 7 6 5

• Io

11 12 13 14 15 16 17 18 19 2o - 309833/1129

In den obigen, sov7ie in den nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche Substituenten werden mit α bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese werden mit β bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in α- oder β-Konfiguration vorliegen. Es wird die Übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostansäure dargestellt ist. FUr die übliche Prostaglandinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergström, Science, 15£, 382 (1967), M.P.L. Caton, , Progr. Med. Chem. Ja,. 317,. (1971) und Kiels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, S. IA, April 30, 1971.

Die stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine unter Verwendung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen geschieht nach einem neuen, eigenartigen,mehrstufigen Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine F_2a (^PGF2a^ (^XIIIa) ^{und F}3_a (^PGF3_a XIIIb) wieder

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Syntheseschema

Z,CH„ H H Z₀ Z₁CH

■Τ—Η μ

(X a,b,c)

(XI a,b)

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In

-

-

Xa

Γ H

5

_

H

XIIa

und

XIIIa

'2305082

den

Formeln

*

-

m

bedeutet R die

. · -

.·

XIa,

' %n'

2)4C:

O ·

Gruppe

H I

in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe ■ H " HH

■ ■ ι

- CH₉ - C - C - CH₀CH.

\ ^{2 3}

H H OH ' · .

und in der Formel Xc, die Gruppe ' ·--j->..■·-"

■ v -■.'■'■ ' ·■··

-C=C-C- (CH₂)XH₃ . H O

Im vorstehenden Schema werden nur die zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen F₉ und F« führenden Verbindungen aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung wird weiter unten eingegangen.

Die einzelnen Reaktionsstufen werden im Folgenden kurz beschrieben. Eine Beschränkung auf diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Reagenzien ist daraus nicht abzuleiten.

1. Stufe

[K.H. Steinacker und H. Stetter, Chem. Ber. 85_, 451 (1952)] wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder

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einem Acetal, in die Verbindung der Formel I Übergeführt., xn der Xi und X_? zusammen die Oxogruppe bedeuten. Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsilure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder AethylenglykoldiiBethylMther, bei einer. Temperatur von etwa 20° bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. . .

Die Verbindung der Formel I, in der X, ein Wasserstoffatom und X« die Hydroxygruppe bedeuten, ensteht, wenn cis-Cyclohexan-l,3,5-triol unter ähnlichen Bedingungen mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfMhigen funktionellen Derivate, z.B. dem Hydrat oder einem seiner Acetale, umgesetzt wird.

2« Stufe ■....-.·

Eine Verbindung der Formel I wird durch Reduktion in eine Verbindung der'Formel II, worin Z-, und Z^ Hydroxygruppen sind,übergeführt. Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. LithiumaluminU.. hydrid, Lithiumborhydrid.oder Natriumborhydrid,,verwendet"werden. ".·. Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 10° und 100°, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid werden vorzugsweise in atherartigen Flüssigkeiten wie ■ Diethylether , Aethylenglykol-dimethylsther , Dia* thy lenglykol-dime t!v ~ äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan angewendet. Mit Natriumborhyclric" kann in niederen Alkanolen," wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.Butanoljoder auch in Wasser reduziert werden.

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3. Stufe - ; ·

Die in der 2. Stufe hergestellte unter die Formel XI fallende Verbindung, worin Z^ und Z₂ Hydroxygruppen sind,wird mittels Methansulfony!chlorid und Pyridin in ihr ebenfalls unter die Formel II -fallendes Dimesylat übergeführt. Die Reaktion kann in Pyridin als L'dsungsmittel ausgeführt werden, wobei niedrige Temperaturen, etwa -20°, einzuhalten sind. Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triä'thylamin als Protonenakzeptor und Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden.

4. Stufe ■ ' -"'·■-'

Die Verbindung der Formel II, worin Z. und Z„ veresterte ..;' ■-■ ;-Hydroxygruppen, z.B. .Mesyloxygruppen bedeuten, wird' . ···*--' durch Abspaltung von H-Z,, mittels einer Base unter Ausbildung der Doppelbindung in die Verbindung der Formel III verwandelt, in der Z-, die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsmaterial hat. Als Basen können organische oder anorganische Basen benutzt werden. Besonders geeignete Basen sind das 1,5-Diazabicyclo[5,4,0] undec-5-en, das z.B. in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 110° oder, das tetra-n-Butylammoniumfluorid, das z.B. in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 60° verwendet werden kann. Besonders bevorzugt werden Alkalihydroxide, wie Kaiiumhydroxid, z.B. in Niederalkanolen, wie Isopropanol bei erhöhter, z.B. Rückflusstemperatur .

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■ - 8 -

■".:·:! "r Bei der Reaktion gemäss dieser Stufe entsteht ' ■ "" ■··' das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt .werden kann. Falls gewünscht, kann das Racernat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden gespalten werden. -

.5. Stufe ' - . ·

Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Z^ beispielsweise eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat, kann in überraschender Weise in die tricyclische Verbindung der Formel IV, worin Z- eine llydroxygruppe ist, übergeführt werden. Diese Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe aber nicht

eines fünfgliedrigen und eines·siebengliedrlgen Ringes erwarten würde.

Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Aethylenglykol-dimethyläther-Wasser-Gemisch in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 80° ausgeführt.

Die Umsetzungen der 4. und 5. Stufe können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man einen unter die Formel II fallenden Diester, z.B. Dimesylat, mit einer Lösung von Hydroxylionen, z.B. mit einer Alkali-, wie Kaliumhydroxidlösung,

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in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Isopropanol, behandelt. Die rohe Verbindung der Formel IV oder ihr Racemat kann, wenn erwünscht, über ihr Acetat gereinigt werden.

Wenn vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel XII und seinem optischen Antipoden, ausgegangen wird, erhalt man das - -racemische ' Gemisch^bestehend aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftrennung in die Antipoden erfolgen, wie weiter hinten ausgeführt wird« Anstatt vom Racemat

kann man aber auch von der optisch aktiven Verbindung der Formel III ausgehen, wobei unmittelbar die optisch aktive Verbindung der Formel IV erhalten wird. . '

6. Stufe

Der sekundeire Alkohol der Formel IV, worin Zo eine Itydroxygruppc ist oder sein Racemat wird in üblicher Weise mittels Methcinsulfonylchlorid und einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, 5.n einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid _f in die Verbindung der Formel IV, in der Z~ die Hesyloxygruppe bedeutet, tibergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in.die optischen Antipoden vorgenommen werden, wie weiter hinten näher erläutert wird.

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7. Stufe . . "

Der Methylsulfonylester der Formel IV oder sein Racemat wird durch Abspalten von Methansulfons'äure in die ungesättigte Verbindung der Formel V oder deren Racemat übergeführt.'"■ Die Abspaltur erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B. von Kaiium«tert.-butylat_s /oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,O]undec-5-en, in einem Lösungsmittel, z.B Dimethylsulf oxid, oder bevorzugt in Anwesenheit von einem Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, in einem siedenden Niederalkanol, wie Isopropanol.

8. Stufe . .

Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid^.B. mit einer Persäur;. wie m-Chlorperbenzoesäure, oder bevorzugt mit einer Peroxyimidsaure, zum Beispiel Peroxybenzimidsäure, zu einem Gemisch, bestehend aus dem cx-Epoxid, der Formel VI und dem entsprechenden ß-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50° oxidiert. Bei der Verwendung einer Persäure,wie jn-Chlorperbenzoesäure,entsteht das β-Epoxid, als Hair! produkt, bei der Verwendung einer Peroxy-imidsäure wie Peroxy- ^r benζimidsäure die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten Benzonitril oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kalium-

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bicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. in Methanol, herstellbar ist, wird überraschenderweise mehr α- als ß-E'poxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch

Chromatographie getrennt, oder als Gemisch weiterverarbeitet werden. Das abgetrennte ß-Epoxid oder dessen Racemat kann mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden. Dadurch wird das ß-Epoxid in den Prozess zurUckgefUhrt. Eine allenfalls gewünschte Racematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.

9. Stufe ■ '

'Im a-Epoxid der Formel VI oder seinem Racemat; kann der Epoxidring beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Wasserj bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 150°, gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder Säureadditionssalze davon entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass die 4ß-Amino-5<x-hydroxyverbindung der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere 5ß-Amino-4ct-hydroxyverbindung wird nicht* oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls entstandenes Racemat aufgetrennt werden.

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10, Stufe · . · ·

Eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon können in Anwesenheit eines Niederalkanols_; wie Methanol, durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Ver-

Ibiridurgder Formel VIII, worin Z, Niederalkoxy, z.B. Methoxy,· bedeutet, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon umge-

' wandelt werden . Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa O und 50° durchgeführt werden." Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen Racemates ist auch hier möglich. ■

Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aniinolyse des Epoxids und Spaltung der 6-10 Bindung im tricyclischen Gerüst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem a-Epoxid der Formel VI oder ihrem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-alkoxy-7-oxabicyclo{4,3,0]nonan der Formel VI¹ oder in dessen E.acemat die Epoxygruppierung nach der Methode der 9. Stufe aminolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII oder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die 6-10 Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V'

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oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der Methode der 8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI' oder ihr Racemat erhalten

11« Stufe

Aus der Veroindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Säureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten, wobei gleichzeitig eine Rlngverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z, Niederalkoxy,wie Methoxy^und Z₁. Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht. Die Abspaltung kann durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure, wie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Aethylenglykol-

monomethyläther_fvorzugsweise bei erniedrigter Temperatur_} z.B. zwischen etwa -10 und +50°.durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden getrennt werden.

12. Stufe "

Der Aldehyd der Formel IX^.worin Z, Methoxy und Z₅ Hydroxy bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin ?2_a ^O£*er

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• -IA-

aucli zum F^_a führen. Es kann daraus die Verbindung der ^" Formel Xa durch Reaktion mit dem in Üblicher Weise aus 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methyl-" lithium bereiteten Wittig Reagens [E.J.Corey et al·., Ann. New York Acad.Sci. ^180 33 (1971)] hergestellt werden". Der Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -78° und etwa -25° in Tetrahydrofuran oder Aethylenglykol-dimethylather, wobei eine trans-Doppelbindung gebildet wird. In analoger Weise kann daraus die Verbindung' der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-nheptenyl-triphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971)] eingesetzt wird.

"Falls als Ausgangsmaterial das Racemat bestehend aus der Verbinde: der Formel VI und ihrem optischen Antipoden verwendet wird, so erhält man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solche: weiterverarbeitet, werden kann. ·

Verwendet man anstatt 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphon jodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, so erhält man wi.-i .derum ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt wc: terverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemische", T renn op era tion en separiert werden kann. Zum gleichen D ia st er corner e. gemisch gelangt man, wenn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw.

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2-llydroxy-hepteny !phosphoniumverbindungen ein entsprechendes 2-Oxo-heptyl- bzw. 2-Oxo-heptenylderivat, z.B. 1-Triphenylphosphonium-2-heptanon-bromid bzw. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete l-Triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M. Miyano und CR. Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem'komplexen Hydrid, wie Natriurnborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je zwei optische Antipoden gespalten werden.

13. Stufe

Die cyclischen Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z^ z.B. Methoxy und Ζ,- Hydroxy bedeutet, ihre Racemate oder die entsprechenden Diaste· reornerengemische werden unter sauern Bedingungen zu der Verbindung •^rIer Formel XIa bzw. der Formel XIb oder ihren Racematen hydrolysiert.

Diese Verbindungen.können in der freien Aldehydform öder in der cyclischen Halbacetalform der FormelXII vorliegen.

TJ si Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel

Xa oder b enthalten die Trihydroxyverbindungen bereits alle sterischen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das ratürliche, optisch aktive PGF₂ bzw. PGF₃ übergeführt werden zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel X a oder b ausgegangen wird, erhält man das Racemat bestehend *,:>3 einem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem

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~ 16 -

. 'der üblichen j weiter unten beschriebenen Verfahren, erfolgen. Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhaltenen Diastereomerengcmischen aus, so erhält man wiederum Diastcreomerengemische, die als .solche weiterverarbeitet oder analog zu den in der Stufe 12erwähnten Methoden aufgetrennt werden können.

.14. !Stufe - · ■ . . ■

Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb ι entsprechende Halbacetale der Formel XIIa oder XIIb oder.auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemi'sche werden schliesslich mit dem Wittig Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansäure [E. J. Corey, T.K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N.M. Weinshenker, J.Amer.Chem. Soc. 92.» 397 (1970) und 9JL, 5675 (1969)] in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwald, Mt Chaykowsky and E. J. Corey, .J./org. Chem/ 2Q, 112.8 (1963)] in das Prostaglandin F„ der Formel XIHa bzw. F„ der Formelxnib übergeführt. Bei dieser Reaktion wird bevorzugt eine cis-Doppelbindung gebildet.

. ' Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln XIa oder XIb,XIIa oderXHb wird unmittelbar das natürliche,- optisch aktive PGF„ bzw. F₃ erhalten. Falls von dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb,XIIa oder XHb ausgegangen wird, erhält man ein Racemat bestehend aus einem

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Gemisch von natürlichem PGFp bzw. Fo und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen.

Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen

Diastereomerengemischcn aus, so erhält man wiederum Gemische bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F~ bzw.

Fo und ihren Diastereomeren.die als solche verwendet oder wie 3a

in der Stufe L2 erwähnt aufgetrennt werden können.

Die Spaltung der vorstehend genannten Racemate in ihre, optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen ^diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven ,Ausgangsmaterialien spaltet.

Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das Racemat der Verbindung der Formel XIII.Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racemate umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der. FormelIX und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat, .z.B. 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydra-

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zonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV, VIII oder X mit • einem Dicarbonsäureanhydride.B.Phthalsäureanhydrid,zum Racemat eines sauren Halbesters. ■.. - · "

Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen , •z.B.Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Brucin, (+) -Chinidin, (-) -Chinin, (H-) -Cinchonin, (+) -Dehydroabietylamin, (+)- und (-)-Ephedrin, (+) - und (-)-1-Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten-zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren Salzen,umgesetzt werden.

... — - . >..-ν b ^. At ♦— · i

Die vorstehend genannten Hydroxygruppen enthaltenden ■Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche S'eurai sind beispielsweise (-)-Abietinsäure, D(+)- und L(-)-Aepfelsäure, N-äcylierte optisch aktive" Aminosäuren, (+) und (-)"Camphansäurej (+) und (-)-Ketopinsäure -

L (+) -Ascorbinsäure, (+)- Campher säure, ^-Campher-lO-sulfonsäureC/i) , (+) oder (-O-a-Bromcampher-IJ^-sulfonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+)-Mandelsäure, (+)-l-Menthoxyessig~ säure, D(-)- und L(+)-V7einsäure und deren Di-O-benzoyl- und Di-O-p-toluylderivate.. . ... . .

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Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein Gemisch diastereomerer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+)- oder (~)-l-Phenyläthylisocyanat.

Basische Racemate^wIe die Racemate der Formel VII und VIII, können mit den obgenannten Säuren diastereomere Salze bilden.

Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und (+)-l-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereomerer Komplexsalze übergeführt werden.

Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalisch-chemische Methoden,in erster Linie die fraktionierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor allem fest-flüssig-Chromatographie. Leichtflüchtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden.

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren.* in die optisch aktiven Ausgangsrnaterialien erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren SMuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.

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Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschichten, beispielsweise auf Rohrzucker.

Nach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert.

Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst.: man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

Der im Zusammenhang mit der Silbe "Alk" verwendete Ausdruck."nieder", der · z.B. in.Niederalkan, Niederalkyl,

Nxederalkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome bevorzugt sind.

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<y ο η c η ρ ο

Die Verbindungen der Formel I werden erfinaungsgemäss

hergestellt, indem man cis-Cyclohexan-l,3,5-triol [H. Stetter, K. H. Steinacker, Chem. Ber. 85_, 451 (1952)] der Formel

mit einer Verbindung der Formel

O^CH-CO-Y

in welcher Y die Hydroxygruppe oder Wasserstoff bedeutet, oder einem ihrer reaktionsfähigen, funktionellen Derivate kondensiert, und, wenn erwUnscht, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel I, worin X-, und X« zusammen die Oxogruppe bedeuten, zu einer ^Verbindung der Formel I, in der X, Wasserstoff und X_? die Hydroxygruppe bedeutet, reduziert.

Verwendet man die Verbindung der obigen Formel, worin Y eine Hydroxygruppe bedeutet, nämlich die Glyoxylsäure, oder , ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin X-, und X„ zusammen die Oxogruppe bilden. Wird dagegen eine Verbindung der obigen Formel, worin Y die Bedeutung .Wasserstoff hat, nämlich Glyoxal oder eiiies ihrer reaktionsfähigen, funktionellen Derivate verwendet, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin X-, Wasserstoff und X₂ die Hydroxygruppe bedeutet.

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Reaktionsfähige funktioneile Derivate der Glyoxylsäure können von der Carboxylgruppe, von der Aldehydgruppe oder auch von beiden Gruppierungen abgeleitet werden. Reaktionsfähige funktioneile Derivate bezüglich der Carboxylgruppe sind beispielsweise davon abgeleitete Ester und Anhydride. Von den Estern sind insbesondere niedere Alkylester, z.B. Methyl-, Aethyl-« Propyl- oder Butylester, sowie auch substituierte oder unsubsti-. tuierte Phenylniederalkylester, z.B. Benzyl oder p-Chlorbenzylester zu nennen. Als Anhydride können neben G^oxylsräureanhydrid und seinen.funktionellen Derivaten auch gemischte Anhydride mit organischen Säuren, z.B. mit niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure,oder mit Mineralsäuren , wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwendet werden.

Reaktionsfähige funktioneile Derivate bezüglich der Aldehydgruppe sind davon abgeleitete Acetale, Halbacetale, Acylale, Bisulfit-Additionsverbindungen und das Hydrat. Von den Acetalen und Halbacetalen sind insbesondere die aus niederen Alkanolen herstellbaren verwendbar, z.B. die von Methanol, Aethar.c· Propanol, i-Propanol, Butanol oder i-Butanol abgeleiteten Acetal ■ und Halbacetale. Ferner verwendbar sind auch die von substituier:'. oder unsubstituierten Phenylalkanolen herstellbaren Acetale und Halbacetale, z.B. von Benzylalkohol, p-Chlorbenzylalkohol

und ähnlichen abgeleiteten. Ausserdem sind cyclische Acetale mit Diolen, beispielsweise mit iTiederalkylendiolen, z.Jj. mit Aethyl en-.

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glykol', brauchbar. Als Acylale können solche mit or j am se) «.»j Säuren, insbesondere mit niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,verwendet werden. Bisulfit-Additionsverbindungen der Aldehyde sind insbesondere Alkalimetall-hydrogensulfit-, wie Natrium-hydrogensulf it-Addit iodverbindungen.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Glyoxylsäure können deingemäss beispielsweise die Dimethoxyessigsäure und ihr Methylester, die Diäthoxyessigsäure und ihr Methyl- oder Aethyloster, die Di-i-butoxyessigsäure und ihr i-Butylester, die Aethoxy-DKyessigsSure und ihr Aethylester und insbesondere das GlyoxylsMuremonohydrat verwendet werden.

Reaktionsfähige funktionelle Derivate des Glyoxals können von einer oder von beiden Aldehydgruppen abgeleitet werden. Es kommen die gleichen funktioneilen Derivate, wie oben für die Aldehydgruppe der Glyoxylsäure ausgeführt in Frage. Ausserdem sind Polymere des Glyoxals, wie. Paraglyoxal, brauchbar.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate des Glyoxals können demgemäss beispielsweise Glyoxal-bis-dimethylacetal, Gl3^roxäl-bis-diäthylacetal, Glyoxal-semidiäthylacetal, Glyoxaltetraacetat oder Glyoxal-bis-natriumhydrogensulfit verwendet werden.

Die Kondensation wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt. Bei der Verwendung von Glyoxylsäure- oder ihren sauren Derivaten können diese Verbindungen selbst als Katalysatoren wirken.■Bevorzugterweise verwendet man

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jedoch starke Mineralsäuren,wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoff säuren,wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure,oder starke organische Säuren, wie Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, ',beispielsweise gegebenenfalls durch Halogen substituierte niedere Alkansulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder gegebenenfalls, z.B. durch eine oder ■ mehrere niedere Alkyl-, Phenyl-, Halogen-oder Nitrogruppen substituierte Benzolsulfonsäuren , wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Brornbenzolsulfonsäure, p~Nitro-benzolsulfonsäure, p-Biphenyl-sulfonsäure, oder stark saure Ionenaustauscher oder Kunstharzkatalysatoren, die z.B. Sulfonsäuregruppen enthalten, wie Amberlyst 15 (Rohm + Haas). Ausserdem können als Katalysatoren Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, verwendet werden.

Die Reaktion wird mit Vorteil in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden solche Flüssigkeiten bevorzugt, die gegenüber den verwendeten Reagenzien inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe,wie Benzol und Toluol, ätherartige Flüssigkeiten,z.B. Diniederalkyläther, wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Aethylenglykol-dlniederalkyla'ther» wie Aethylenglykol-mono- oder dimethylä'ther, Aethylenglykol-monooder-diethylether, Diäthylenglykol-dimethylather, Tetrahydrofuran und Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe ,wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan, Acetonitril oder ein Gemisch der genannten Lösungsmittel. Ferner können auch Alkohole_/wie niedere Alkanole, beispielsweise Aethanol, und

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deren Ester, beispielsweise mit niederen Alkansäuren, z.B. Essigsäureäthylester verwendet werden.

Bei einer bevorzugten DurchfUhrungsform des Verfahrens verwendet man Glyoxylsäuremonohydrat oder Glyoxalhydrat und sorgt dafür, dass das bei der Reaktion gebildete Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Dies erfolgt beispielsweise mit Wasserentziehungsmitteln, wie z.B. mit Molekularsieben. Vorteilhafterweise verwendet man Wasserentziehungsmittel, die gleichzeitig auch als sauere Katalysatoren wirken, z.B. einen trockenen, stark sauren Ionenaustauscher, wie Amberlist 15. Die Entfernung des Wassers kann auch durch azeotrope Destillation mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, erfolgen. Bei dieser AusfUhrungsform der Reaktion müssen nicht von Beginn der Reaktion an wasserfreie Lösungsmittel verwendet werden, vielmehr kann man Wasser zum Reaktionsgemisch als Lösungsvermittler beigeben, das zusammen mit dem bei der Reaktion gebildeten Wasser während der Reaktion sukzessive, azeotrop entfernt wird.

Die Kondensation kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 150° durchgeführt v/erden, vorzugsweise zwischen 20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Die Verbindung der Formel I, worin X₁ und X zusammen eine Oxogruppe bedeuten, kann durch Reduktion in die Verbindung der Formel I, in welcher X-, die Hydroxygruppe und X„ Wasserstoff bedeutet j übergeführt werden.

309833/1120 "

Zur Durchführung der Reduktion verwendet man vorzugsweise ein komplexes Hydrid, beispielsweise des Bors oder des Aluminiums, wie ein Alkalimetallborhydrid oder -aluminiumhydrid, worin 1-3 Wasserstoffatome durch Niederalkoxy oder Niederalkoxy -nieder alkoxy ersetzt sein können, z.B. Lithiurhalumrniumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natrium-bis-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, ferner Borhydride, worin 1-2 Wasserstoffatome durch Niederalkyl ersetzt sein können, wie Diboran und DiisObuty!aluminiumhydrid. Die komplexen Hydride verwendet man vorteilhafterweise in stöchiometrischen Mengen, da die Verbindung der Formel I, worin X eine Hydroxy-' gruppe und X„ Wasserstoff ist, sonst weiterreduziert werden könnte. Man arbeitet in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen in ert ist. Mit Lithiumaluminiumliydrid oder Lithiumborhydrid reduziert man vorzugsweise in ätherartigen Flüssigkeiten, wie Dialkyläther, Aethylenglykol-di-alkyläther, Diäthylenglykol-dialkylather_s Tetrahydrofuran oder Dioxan. Natriumborhydrid kann vorteilhaft in niederen Alkarioleci, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert.Butanol, in Wasser oder in Mischungen davon verwendet werden. Natrium-bis-(methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid verwendet man vorteilhafterweise in den obenerwähnten ätherartigen Flüssigkeiten oder in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol.

- Je nach den verwendeten Reagenzien arbeitet man bei niedriger oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 100°.

309833/1129 ·

Nach einer anderen Ausfuhrungsart des erfindungsgemessen Verfahrens reduziert man die Verbindung der Formel I, worin X und X₉ zusammen die Oxogruppe bedeuten,mit einem Alkalimetall,

wie Lithium, Natrium oder Kalium,in einem Alkohol. Beispielsweise verwendet man Natrium und ein niederes Alkanol, wie Aethanol, Propanol, Butanol oder Pentanol,in grossem Ueberschuss. Vorteilhafterweise arbeitet man aber in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, mit geringem Ueberschuss an einem sekundären Alkohol,wie sek. Butanol oder 4-Methyl-2-pentanol, und Natrium. . ■

Man führt die Reaktion bei normaler oder erhöhter Temperatur durch, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 150°, vorteil haft beim Siedepunkt des verwendeten Alkohols oder Lösungsmittels.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausflihrungsf ormen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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- 28 Beispiel 1 ·

Eine Mischung aus 1,056 g (8mM) cis-Cyclohexan-1,3,5-triol, 1,072 g (11,GmM) Glyoxylsäure-monohydrat, 2,0 g (10,5ml·!) p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und 10 ml Wasser wird in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Rcaktionslb'sung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicarbonatgesättigt, ist und mit 35 ml Wasser gev7aschen. Die vereinigten WaschflUssigkeiten werden mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung vereingt, liber Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether 2,5,11-

4,8
Trioxatricyclo[4.,3,1,1 ·" ]undecan-3-on der Formel Ia

(ta)

0-

vom Smp. 140-143°.

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- 29 Beispiel la

Unter Rühren werden 1O₃56 g (0,08 M) cis-Cyclohexan-1,3,5-triol und 10,72 g (0,116 M) Glyoxylsäuremonohydrat in 400 ml AeChylenglykoldlraethyläther bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Zur abgekühlten Lösung werden vorsichtig 96 g

Amberlyst 15 (perlenförmiger, stark saurer "Kunstharzkatalysator_s Rohm u,- Haas Co.)' [4 Stunden bei 110° und 0,05 Torr getrocknet] gegeben. Die entstandene Suspension wird während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Amberlyst 15 wird zweimal mit je 60 ml Äethylenglykol-dimethyläther und dann mit 1000 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und mit 400 ml 1 N. Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Man wäscht -die Natriuinbicarbonatlösung mit 300 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridlösung mit den vorher erhaltenen organischen Lösungen, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether

4,8
2,5_}ll~Trioxatricyclo[4,3,l,l ]undecan-3-on der Formel Ia

vom Smp. 140-143.

309833/1129

Ein'Gemisch-von 500 mg (0,378 mM) cis-Cyclohexan-l, 3, 5-triol und 920 mg (0,567 mM) Kethyl-diäthoxyacetat in 20 ml Aethylenglykol-dimethyläther wird unter Rückfluss erhitzt, nach 15 Minuten mit 2 g vorgetrocknetem AmberIyst 15 (perlenförmiger, stark saurer

Kunstharzkatalysator , Rohm und Haas Co.) versetzt und unter Rühren weitere 10 Stunden unter. Rückfluss gekocht. Der Katalysator 'vnLrd heiss abfiltriert und mit zweimal 20 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in die vereinigten Methylenchloridanteile aufgenommen und die so entstandene Lösung einmal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridanteile werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 2 ml Aether versetzt und das

4 8 kristalline 2,5,ll-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on der Formel Ia abgesaugt. Smp. 140-143°.

309833/1 1 29

- 31 Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 wird aus dem Glyoxal-hydrat und eis· Cyelohexan-1_}3,5-triol das 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1/1*»⁸] undecan-3-ol der Formel Ib

(Ib)

vom Smp. 185-194° erhalten.

b) Zu einer gerührten Lösung von 340 mg 3,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on Werden unter Stickstoff "bei Z5.mmertemperatur 2,8 ml einer 207_o Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml Wasser und 2 g-Silikagel 15 Minuten geschüttelt und nach Zugabe von 8 g Natriumsulfat durch eine Glasnut sehe filtriert. Der Filterkuchen wird mit etwas Methylenchlorid nachextrahiert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten unter vermindertem Druck erhä'lt man reines

Λ Q

2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,l,l ' ]undecan-3-ol der Formel Ib vom Smp. 185-194° (sublimiert bei 145°).

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• · 4,8

tr); ■ Eine Lösung von 340 mg 2 ,5,11-Trioxatricyclo [4,3,1,1 3 undecan-3-on in IO ml absolutem Aethanol wird mit 300 mg Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls wird das Reaktionsgemisch
mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter verminderte-Druck auf etwa 3 ml eingeengt und mit Methylcnchlorid extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-

4,8
Tr5-oxatricyclo" [4,3,1,1 üundecan-3-ol.

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- 33 Beispiel 3

• A,8

Eine Lösung von 8,50 g (0,05 M) 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,1 ] undecan-3-on der Formel Ia in 90 ml 'Aethylenglykoldimethyläther wiriL innerhalb von 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 2,00 g (0,05. M) Lithiumalum5.niumhydrid in 60 mi Aethylenglykol-dimethylather :^- getropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vernichtung des überschussigen Lithiumaluminiumhydrids vorsichtig mit 10 ml Essigsäureäthylester versetzt. Anschliessend werden unter Rühren 2,0 ml Wasser, 2,0 ml 15%-ige Natronlauge und schliesslich 6 ml Wasser zum R.eaktionsgemisch gegeben. Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert mit 100 ml Methylenchlorid aufgerührt und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 3~Hydroxymethyl-2_>4-dioxabicyclo[3,3,lJnonan-7-ol der Formel Ha

HO-CH₂

vom Smp. 149-151°.

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Beispiel 3a

A O

Eine Lösung von 340 mg 2,5,ll~Trioxatricyclo[4,3,1,1 ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml absolutem Aethanol wird bei Zimmertemperatur mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt, das pH mit einigen Tropfen Eisessig auf Wert 8 eingestellt und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 3 ml eingeengt. Ein dreifaqhes Ausschütteln mit insgesamt 100 ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt 3-Hydroxy-· methyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha v.m Snip; 146-149°.

Beispiel 3b

Eine ähnliche dreistündige Reduktion von 340 mg 2,5,11-Trioxatri-

4 8
cyclo[4j3,l,1 ' ]undecan-3-on der Formel Ia in 10 ml Isopropanol mit 150 mg Natriumborhydrid bei 50⁰C und nachfolgende Aufarbeitung wie oben, führt zur gleichen Verbindung der Formel Ha.

3 0 9833/1129

- 35 Beispiel 3c

Zu einer Lösung von 340 mg (2 mMol) 2,5,11-Trioxatricyclo

4,8
[4,3,1,1 ]undecan-3-on in 10 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen auf 12-15⁰C (Wasserbad) in einer Portion 150 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1,5 Stunden, während derer man die Badtemperatur auf 20⁰C steigen lässt, werden noch einmal 150 mg Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Dann .wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt, mit einigen Tropfen Essigsäure- auf pH-Wert 8 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa .3 ml eingeengt. Durch dreifaches Ausschütteln mit je 25 ml Methylenchlorid, Trocknen des vereinigten Extraktes mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels, am Ende unter vermindertem Druck, erhält man kristallines 3-Kydroxymethyl-2,4~dioxabicyclo[3,3,l]nonan-7-ol der Formel Ha vom Schmelzpunkt 146-149°C.

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^Beli;plel *

Eine-Lösung·von 0,87 g (SmM) 3-Hydroxymethyl-2,4-dioxabicyclo [3,3,l.]nonan-7-ol der Formel Ha. in 5 ml wasserfreiem Pyridi wird auf -20° gekühlt und unter Rühren mit 1,1 ml (14>2mM) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgemisch nach 1 1/4 Std. EU 40 ml einer 1 N. Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wird nacheinander mit 40 ml Essigsäureäthylester r und 40 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung· gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im V7asserstrahlvakuum eingeengt'. Das Rohprodukt wird aus AcetoiirHeptan umkristallisiert und gibt 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclof3,3,l]nonan der Formel Hb . ·

OSO₀CH.

vom Smp. 137-138°.

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- 37 Beispiel 5

2305Ό&2

Zu einer Lösung von 348 mg (2mM) 3-Hydroxymethyl~2,4-dioxabicyclo[3,3,HnOnBn^-Ol der Formel Ha in 2,0 ml absolutem Pyridin werden bei -15° unter Rühren in einer Portion 1,28 g p-Brombenzolsulfochlorid gegeben und das resultierende Gemisch unter Stickstoff 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerlihrt. Dann wird das Reakti.onsgemisch mit 25 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander ■ .mit 15 ml 8 % NaHCO-- und 15 ml Kochsalz-Lösung.geschüttelt. Die wässrigen Anteile werden mit 25 ml Methylenchlorid nach« extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einer Wasserstrahl-, und schliesslich einer Oelpumpe vom Lösungsmittel und Pyridin befreit. Es hinterbleibt das rohe 7-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-3-(p-bromphenylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan der Formel Hc

Br-/ \-S0₂0- CH₂ -^O^I^t*- 0S0_?- f A)-Br (lic)

das beim Stehen kristallin erstarrt. Es wird aus siedendem Benzol mit Zugabe von wenig Hexan kristallisiert. Smp. 126-128°C; die Kristalle enthalten 2/3 Mol Benzol.

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Eine Lösung von 1,65 g (5 mM) 7-Methylsulfonyloxy~3-methylsulf onyloxymethyl-2,4-dioxabic3'clo [ 3,3,1] nonan der Formel Hb und 3,0 ml (20 mM) 1 ,■5-_:D.iaz'abip)'clo[5,4,0] undec--5-en in 25 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird während 45 Minuten auf 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reakt.ionslösung mit 150 ml Aether verdünnt und nacheinander mit 75 ml 2 N.. Salzsäure, 100 ml Wasser und schliesslich 100 ml 1 N. Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden " separat zweimal mit je 150 ml Aether .ausgezogen. Der letzte Aetherauszug wird mit 50 ml V/asser und jede οχ-ganische Hiase schliesslich mit je 50 ml konzentrierter Kochsalzlösung ausgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magensiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV und mit Benzol als Eluiermittel wird ein racemisches Gemisch von 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-

o-en der Formel IHa

(!Ha)

und seinem optischen Antipoden vom Snip. 54-59° erhalten,

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Beispiel 6a

Eine Lösung von 660 ing 7-Meth3'lsul.fonyloxy-3-methylsulfonyloxyraethyl-2,4~dioxäbicyclo[3 ,3,l]nonan der Formel Hb und-1,4 g Tet:ra-n butylammoniumfluorid in 7,5 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 7 Stunden auf 60°C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Methylenchlorid und 80 ml Aether versetzt' und- nacheinander mit BO ml einer 8%igen Katriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung durchgeschüttelt. Die wässrigen Schichten werden separat zweimal mit je 100 ml desselben Lösungsmittelgemisches nachextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öliges Produkt, dessen Spektraleigenschaften denjenigen des reinen, racemischen 3-Methylsulfonyloxymethyl~2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-ens der Formel-IIIa entsprechen. Präparativc Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe IV mit Benzol als Eluiermittel gibt das kristalline Produkt vom Smp. 53-56° C.

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Beispiel 6b - 40 -

Ein Gemisch von 300 mg (0,91 mM) 7-Kethylsulfonyloxy-3-methylsul· fonyloxymethyl-2,A-dioxabicyclo[3,3,Ijnonan der Formel Hb und 15 ml wasserfreiem Toluol wird auf 80⁰C erwärmt und innerhalb von 2 Stunden in 5 Portionen mit insgesamt .300 mg Kaliumtertrbutylat, gelöst in 5 ml tert.-Butanol,versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt .und 5 mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vere5.nigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung" _. gewaschen-,Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Präparative Schichtchromatographie des erhaltenen Blickständes auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel liefert ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo [3,3, l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen Antipoden vom Smp. 50-58°. · ·

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- 41 Beispiel 6c

Eine Lösung von 60 mg (0,18 ir.M) 7-Methylsulfonyloxy-3-"(methyl-su] for ylox3Tnethyl)-2,4-clioxabicyclo"[3,3,l]nonan"der Formel lib in 3 mldurcl basisches Aluminiumoxid filtriertem Aethylenglykoldimethyläther v?ird auf 80°C erwärmt und mit einer Lösung von 60 mg (0,54 mM) sublimiertem Kalium-tert .-butylat in 0,7 ml tert .-Butanol versetzt. Nach 4 Stunden wird abgekühlt, mit einer gesättigten Kochsalzlösung versetzt und fünfmal mit je 6 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels und präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxyniethyl~2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6-ender Formel HIa und seinem optischen Antipoden.

309833/112 9

- 42 Beispiel 6d

23Ü5D82

Eine Lösung von 80 mg (0,24 mM) 7-Methylsulfonyloyc/ J- m yloxymethyl--2,4-*dioxabicyclo[3,3 ,ljnonan der Formel Hb in 2 ml Über Calciumhydrid getrocknetem Dimethylsulfoxid V7ird innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 100 mg Kalium-tert.-butylat (O₅89 mM) in 3 ml Dimethylsulfoy.id versetzt. Die Reaktionstemperatur wird dabei auf 15⁰C gehalten. Anschliessend wird mit 10 ml Aether verdünnt und mit 8 ml 0,5 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natrlumbicarbonatl.ö'simg gewaschen. Die x^ässrigen Schichten werden zweimal mit , je 10 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit 5 ml Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen· in Vakuum erhält· man ein racemisches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel IHa und seinem optischen. Antipoden.

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- 43 Beispiel 6e

Eine Lösung von 100 mg (O₅ 3 mM) y-Me fonyloxymethyl~2,4--dio>;abicyclo[3 ,3 ,ljnonan der Formel Hb in 5 ml über Calciumhydrid destilliertem tert.-Butanol wird auf 80⁰C erwärmt und 60 rag (0,54 rnM) sublimiertem Kaliurntert .-"butylat, gel'dst in 2 ml tert.-Butanol, innerhalb einer Stunde zugefügt. Nach 6 Stunden Erwärmen auf der gleichen Temperatur werden noch einmal 11 mg (0,1 mM) Kalium-tert.~buty!at gelöst in 0,5 ml tert.-Butnnol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde erwärmt, nach dem Abkühlen mit 40 ml Aether versetzt und 5 mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase ergibt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, ein racemi-" sches Gemisch, bestehend aus 3-Methylsulfonyloxymethy1-2,4-dioxabicyclo[3,3,llnon-6-en der Formel HIa und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI, das beim Stehen kristallisiert und rein genug für den Einsatz in die folgende Reaktion ist.

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Das 7-MethylsuLfonyloxy-3~methylsulfonyloxymethy1-2,4-dioxabicyclo[3,3,ljnonan (280mg) wird zu 5 ml einer siedenden 2N Kaliumhydroxidlösung in absolutem Alkohol gegeben und bei energischem Rühren 2 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das nun kristallin erstarrte' Reaktionsgemisch wird abgekühlt und nach Versetzen mit 5 ml 8% Natriumbicarbonat-Lösung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt das kristalline racemische 3-Methylsulf onj^loxymettryl-^, 4-dioxabicyclo [3, 3,1 ]non-6-en, Smp. 53-56° zurück.

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Zu einer heissen Suspension von 280 mg 7-Methylsulfonyloxy-3-methylsulfonyloxymethyl-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]nonan in 2,5 ml Isopropanol wird unter kräftigem Rühren 2,5 ml einer siedenden 2 N Kaliumhydroxid-Lösung in Isopropanol gegeben und das entstandene Reaktionsgemisch 3 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Versetzen mit 5 ml einer 8% Natriumbicarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Kach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das racemische 3-Methylsulf ony loxymethyl-2, 4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en als farbloses, bald kristallin erstarrte OeI zurück. Smp. 53-56°C.

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Beispiel 7 _ 46 - .

Eine Lösung von 61 mg 7-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-3-(p-bromphcnylsulfonyloxymethyl)-2,4~dioxabicyclo[3,3,Ijnonan der Formel II und 220 mg Tetra-n~butylammonxunif l'uorid in 1,0 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren'in einer Stickstoff atmosphäre 45 Minuten auf 60°C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Methylenchlorid und 25 ml Aether versetzt und i-_;ache5.nander mit 8 ml IN Natri.umbicarb.onatlösungj" 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung geschüttelt. Die wässrigen Phasen werden' zweimal mit je 10 ml desselben Lösungsmittelgemisehes nachextrahiert. Alle organischen Phasen werden gemeinsam über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel bei vermindertem Druck erhält man ein racemisches Gemisch bestehend aus 3-(p-BromphenyIsulfonyloxymethy1)»2,4-dioxabicyclo[3,3,1]non-6-en der Formel IHb

-~(i >S-SO Opi π
\ / ^bU2° ^CL \Λ^ ^ HIb

und seinem optischen Antipoden vom Schmelzpunkt 114-117°.

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Eine Lösung von 363 mg (1,55 mM) racernischem 3~ (Methylsulfonyloxymethyl)-2,4-dioxabicyclo[3,3,l]non-6-en der Formel Ma und 215 mg (1,55 mM)" Pottasche in 3,6 ml Aceton und 18 ml Wasser wird in Stickstoff atmosphäre während 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird dreimal mit je 30 ml Kethylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureäthylester

aufgenommen und durch eine. Säule von 10 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäure a thy lest er.- Einengen der ersten 60 ml Eluat im Hasserstrahlenvakuum liefert ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxa-

3,8
tricyclo [4,3,1,0 ]decan-4ß--ol der Formel IVa

(IVa)

und seinem optischen Antipoden, das nach Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan bei 134-142° (210-232°, zugeschmolzene Kapillare) schmilzt. .

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Beispiel 8a

Eine Lösung von 75 mg (0,32 inM) r ac crni schem 3- (Methyl- sulfonyloxymethyl)-2-,4-dioxabicyclo[3 ,3 ,l]non-6-cn der Formel 11La und 44 rag (0,32 mM) Pottasche in 0,5 ml Aethylenglykoldimethyläther und 2,5 ml Wasser wird in e5.nem auf 100⁰C gehaltenen Oelbad während 18 Stunden unter Rückfluss gerUhrt. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit 2 ml Wasser verdünnt, mit KaCl gesättigt und 5 mal mit je 10 rnl Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schicht;-chromatographie; (auf Kieselgei, Laufmittel Methylenchlorid: Aceton -1:1) aufgetrennt. Ein racemisches Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo [4,3,l,0³'⁸]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinem optischen Antipoden wird erhalten.

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Beispiel 8b

Zu einer gut gerührten Suspension von 16,5 g (Ο·,Ο5 Mol) racetnischem 7-MethyLs-ulf onyloxy-3- (methylsulfonyloxymethyl) ■-2,4-dioxabicyclo-[3,3,l]nonan in 125 ml siedenden Isopropanol wird eine heisse Lösung von 14 g Kaiiumhydroxid (0,25 Mol) in 125 ml Isopropanol in einer Portion zugegeben. In wenigen Sekunden entsteht vorübergehend eine klare Lösung, aus der sich jedoch bald Kaliumtnesylat auszuscheiden beginnt. Nach 3 Minuten kräftigen Rührens bei Siedetemperatur des Lösungsmittels wird das indessen kristallin erstarrte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 25 g Kaliumbicarbonat in 1250 ml Wasser versetzt und von der resultierenden klaren Lösung werden unter vermindertem Druck ungefähr 250 ml abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Wasser-Zugabe auf das ursprungliche Volumen gebracht und 16 Stunden in Stickstoff atmosphäre unter Rückfluss gekocht. Nachher wird abgekühlt, mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte geben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck das kristalline racemische

3 8 Gemisch von 9,lO-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ol der Formel IVa und seinen optischen Antipoden. In ähnlicher Weise kann für die Abspaltung der Methansulfonsäure auch eine

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2N~Lösung von Kaliumhydroxid in Aethanol oder in Wasser-Aethylenglykolmonomethyläther 2:1 benutzt werden. Das Produkt kann ohne Reinigung weiter benutzt oder wie folgt über sein Acetat gereinigt werden:

Eine Lösung von 1,46 g des racemischen 9,lö-Dloxatricyclo-

ο ρ

[4,3_sl,O ' ]decan-4ß-ols in 25 ml Pyridin und 8 ml Eissigsaureanhydrid wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diathylather umkristallisiert, man erhält das

3 8 reine racemisehe 4ß--Acetoxy-9,10-dioxatricyclo[4, 3,1,0 ' ] decan vom Smp. 97-98°,

Eine Lösung'von 198 mg des reinen racemischen 4 β-Ac et oxy ··· 9j10-dioxatricyclo[4,3,I₅O ' ]decans in 8 ml Aethanol und 2 ml 2N wässrigen Kalilauge wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphüre unter Ruckfluss gekocht. Dann wird das Aethanol im Vakuum abdcstilliert und der Ruckstand viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchloridlösungen erhält man das reine 9,10-Dioxatricyclo-

O Q

[4,3,1,0 ' ]decan-4/5-öl, das nach Urckristallisation aus Benzol·· Cyclohexan bei 250-256° schmilzt (zugeschmolzene Kapillare).

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Beispiel 8c

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 iriM) des über das Acetat gereinig--

3 & ten racemisch en 9,10-Diox.atricyclo[4,3,1,0" ' ]decan-4ß-ols in 15 ml Pyridin wird unter Ruhren mit 2,50 g (12,5 mM) (S)-Ketopinylchlorid (hergestellt aus S-Kot op in säure mit Thionylchlo» rid/Pyridin.S-Ketiopinsäure wird von (+)-lO~Caraphersul£onsäure·- monohydrat analog dem Verfahren in Organic Syntheses 45 14,55) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zu einer Mischung aus 25 ml gesättigte:.: Katriumcarbonatlb'sung und 25 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Die-Methylenchloridlösung wird nach Versetzen mit Benzol im Vakuum eingedampft und der Rückstand viermal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält das reine 8S-4/3- (S-Ketopinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4,3,I₅O³'⁸]decan Ia]₀ = -47° (C = 1 in Chloroform) vom Smp. 183-185°. Die Mutterlauge enthält das rohe 8R-4ß-(S-Ketopinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,O³'⁸]-decan vom Smp. 111-114°.

Eine Lösung von 1,28 g (4,0 mM) des reinen 8S-4ß-(S-keto-

3 8 pinyloxy)-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decans und 8,0 ml

2,0 N wässrige Kalilauge in 32 ml Aethanol wird 15 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen und sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-

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schichten werden eingedampft, der Rückstand zuerst sublimiert ibei 110° (0,02 Torr)] ,dann aus Benzol.-Cyclobexan umkristallisiert. Das reine 8S-9,10-Dioxatric3'clo[4₅ 3,1,0 ' ⁸]decan-4ßol der Formel IVa schmilzt bei 251-256°, [a]_D = -147° (C = 1 in Chloroform) .

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Beispiel 8d

Eine Lösung von 1,56 g (10,0 mM) des über ^as Acetat gereinigten racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4ß-ols in 30 ml trockenem Benzol wird mit 1 ml Triäthylarnin und 2,2 g (15 mM) (-)-l-Phenyl-äthylisocyanat 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen in Vakuum und Trocknen im Hochvakuum bei 50° wird der Rückstand aus Aethylacetat-Hexan auskristallisiert und fünfmal aus Benzol umkristailisiert. Das erhaltene reine Urethan schmilzt bei 144-145° und zeigt die folgende optische Drehung: [<*] ~ ~ -32° (C -- 1 in Chloroform).

Dieses Urethan (50 mg) wird mit 1,0 ml 2N Kaliumhydroxidlösung in Aethanol unter Rückfluss gekocht, dann mit 10 ml Wasser versetzt und auf 5 ml eingedampft. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ml Pentan gewaschen, dann auf 1 ml eingeengt und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand, das 8S-9,1O-Dioxatricyclol4,3»l,0 * ]decan-4ß-ol hat die optische Drehung von [α] = -147° (C = 1 in Chloroform).

In analoger Weise kann aus dem reinen racemischen 9,10 Dioxatricyclo[4,3_Jl,0³⁾⁸]decan-4/5-ol mit Hilfe des

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Phenyl-ätbylisocyanates das 8R-9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ^J decän-4jß-ol-mit der optischen Drehung [«·]_β = H-147° (c - 1 in Chloroform) erhalten werden.

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Beispiel

Eine Lösung von 100 mg des racemischen 4ß,5ß-Epoxy~9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decans in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 200 mg Lithi.umaluminiumhydri.d 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 2N Natronlauge und 0,6 ml Wasser zugegeben, und die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie abgenutscht, der Niederschlag dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Die organischen Lösungen ergeben nach Ein·-

O O

dampfen das reine racemische 9,10--Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-4jB-ol.

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Beispiel 9

Zu einer Lösung von 156 mg (1,0OmM) racemischen 9,10-Dioxa-^tr^-^c-y^c^°" [4_}3₎l_}0^3j8]decan--A/3"Ol der Formel IVa und 0,55 ml (4,00 mM) Triethylamin in 5,0 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer Temperatur von -10° eine Lösung von 0,24 ml Methansulfonylchlorid in 5,0 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 40 Minuten, während welcher Zeit sich das Kältebad auf 0° erwärmt hat, wird mit 25 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 10 ml IN. Natriurnbicarbonatlösung gewaschen. Die Natriumbicarbonatschicht wird'mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen, diese Methylenchloridschicht mit der vorhergehenden Methylenchloridlösung vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Essigsäureäthylester . aufgenommen und durch eine Säule von 5 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Essigsäureäthylester, engt die ersten 50 ml des Eluats ein und erhält als Rückstand ein rohes racemisches

3 8

Gemisch von 4/3~Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,0 *

decan der: Formel IVb .

.CHoSO₀O

' Λ \ H

(IVb)

und seinem optischen Antipoden, das ohne weitere Reinigung in nächste Reaktion eingesetzt werden kann. Es kann aber auch aus

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Aethylaeetat-Pentan oder Aether-Methylenqhlorid urakristallisiert werden, Smp. 102-106°,

3 In analoger Weise wird aus dem 8S--9» lO~Dioxatricyelo[4,3,l,0 ' decan~4ß-ol das 8S~4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricyclo i4,3,l,O³'⁸]decan der Formel IVb, Smp, 120° (Zersetzung) (Aethylacetat-Hexan), [a]_D = -90° (C » 1 in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 9a

Eine Lösung von 550 mg (3,52 mmol) des racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]-4ß-ols in 25 ml über basischem Aluminiumoxid filtrierten Aether wird mit 900 mg Natriumhydrid (50%-ig) versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach fügt man 2 ml Schwefelkohlenstoff hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden. Schliesslich gibt man 2 ml Methyljodid dazu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird mit feuchtem Aether und nachfolgend mit Wasser das überschüssige Natriumhydrid zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Vertreiben des Lösungsmittels erhaltene OeI wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Nachdem eine äusserst

unangenehm riechende Komponente aus der Säule ausgetreten ist, wird das Eluat gesammelt und eingedampft. Durch wiederholte Kristallisation des Rückstandes aus Heptan wird das racemische Gemisch aus 9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 * }-decan-4/3-methylxanthogenat der Formel IVc

(IVc;

und seinem optischen Antipoden, Smp. 81-82°, erhalten.

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- 59 Beispiel 10

Eine Lösung des im Beispiel 9 erhaltenen rohen, racemischen 4ß~Methyl"sulfonyloxy-9,10-dioxatricycloI4,3_>l_Jp ' Jdecans der Formel IV; in 1,0 ml wasser freiem Dimethylsulfoxid wird in Sticks toffatmosphäre unter Rühren mit 2,5 ml einer frisch zubereiteten 1 K. Lösung von Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt und 40 Minuten gerührt. Dann verdünnt man di.e Reaktionslösung mit 50 ml Aether und wäscht sie viermal mit je 10 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Schicht wird eingeengt, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung durch eine Säule von 2 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid, engt die ersten 50 ml des Eluats im Wasserstrahlvakuum ein und erhält als Rückstand das

3,8 racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,0 3 dec-4-en

der Formel V

(V)

und seinem optischen Antipoden als weiche wachsartige Substanz. Smp. 103-105°. "

In analoger Weise wird aus dem 8S-4ß-Methylsulfonyloxy-9,10-dioxatricycloi4,3;l,0^3}8]decan das 8S~9,iO-Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec·

4-en, Smp. 108-114°; ^(J]₈ g 3⁺^}°ί f^ 9 ^{X in} Chloroform) erhalten.

Beispiel lOa

Zu einer siedenden Lösung von 4,68 g racemischen 4ß-Methylsulfonyloxy-9,iO~dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan in 40 ml Isopropanol wird eine heisse Lösung von 4,48 g Kaiiumhydroxid in demselben Lösungsmittel in einer Portion zugegeben und das so entstandene Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit erstarrt das Reaktionsgemisch kristallin von dem ausgeschiedenen Kaliuramesylat. Es wird dann mit 100 ml 8% Natr.iumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid wiederholt ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Pentan-Aether 9:1 gelöst und durch eine Säule gefüllt mit 100 g Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Die ersten 500 ml des Eluats ergeben nach dem Eindampfen das racemische Gemisch von 9,10-Dioxatricyclo-

•3 O

[4,3,1,0 ' ]dec-4-en der Formel V und seinem optischen Antipoden.

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Beispiel lOb

Zu einer LUsung des racemischen 9,I0-Dioxatricyclo[4,3»1,0■' ] decatt-4ß-methylxantogenats in Methylenchlorid wird die zehnfache Menge Natriumcarbonat gegeben und das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse wird in einem Pyrolyserohr auf 150⁰C erhitzt. Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,lO~Dioxatricyclo[4,3,
l,O³'⁸]dec-4-en.

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Beispiel 11

Eu einer Lösung von 165 mg des racemischen 9,10-

3 8
Dioxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec~4~ens in 4 ml Methanol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 865 mg Kaliumbicarbonat und 740 mg Benzonitril gegeben. Zu dieser Mischung V7erden in Abständen von 8 Stunden in 5 Portionen von je 0,3 ml 30 % Wasserstoffperoxid gegeben und das Rtihren 10 Stunden fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch werden 25 ml Methylenchlorid gegeben, zweimal mit 2 % Natriumhydrogencarbonatiösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gebildetes Benzamid wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan entfernt. Das verbleibende OeI kann direkt in die nächste Reaktion eingesetzt, oder an 22 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert werden. Elution mit Petroläther/Benzol (7:3) liefert das racemische

3 8 Gemisch aus 4ß,5ß-Epoxy-9,lQ-dioxatricyclo[4,3,1,0 * ]decan der Formel

.0

und seinem Antipoden (Smp. nach Kristallisation aus Aether/Pentan 181-182°), sowie als Hauptprodukt das racemische Gemisch aus 4a,5a-Epoxy-9,lO-dioxatricyclo[4,3,l,0³⁾⁸]decan der Formel

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(VI)

und seinem Antipoden.

(Stnp. nach Kristallisation aus Aetber/Pentan 146-156°)

3 8 In analoger Weise wird aus dem 8S~9,10-Dioxatricyclo[4,3,l,0 * ]

ο ρ

dec-4-en das 8S-4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan, Srnp. 169-171°, IaJ₀= -95° (c=l in Chloroform), sowie das 8S-4ß, 5jß-Epoxy-9, lO-dioxatricyclo [4,3,1,O³'⁸]decan, Smp. 180-182°,
lal_D ^e -87° (c=l in Chlorofrm) erhalten.

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Beispiel 11a

Zu einer Lösung von 350 mg (2,53 iriM) des- racemischen 9,10-

O p

Didxatricyclo[4,3,1,0 ' ]dec-4-ens in 45 ml durch Aluminiumoxid der Aktivität I gefilterten Chloroform werden 1,1 g
(11 rnM) fein pulverisiertes Kai iumb icarb ona t, dann unter
RUhren 570 mg "85%-ige m-Chlorperbenzoesäure (2,8 mM) zugegeben, Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Flltrat zweimal mit je 30 ml einer IN Natriumcarbonatl'dsung gewaschen, die organische Lösung
durch Watte filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
auf 20 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Mit Petroläther-Benzol 7:3 wird das racemische 4/3, 5jB-Epoxy-9,10-dioxatr icyclo [ 4,3,1,0³' ⁸ ] decan als Hauptprodukt und mit Benzol das racemische 4oc,5a-Epoxy~9,10-

3 8
dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan eluiert.

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Beispiel 12 '

Eine Lösung von 800 mg (5,2 mM) des racemischen

q ο

Kj5gc -Epqxy-9jlO-dioxatricyclo[4 ,3 ,1,0 ' Jcjeeans in 35 ml 24%igein w'assrigem Ammoniak wird im Bomhenrohr unter Sticks stoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlprid aufgenommen*. Kach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das reine racemische Gemisch aus 4jS-Amino-9,1.0-dioxatriGyelo|4,3,l,0 ' J-deean-5a-ol der Formel

(VII)

und seinem optischen Antipoden in Form farbloser Kristalle, Smp. 178-18O^UG (Sublimation um 140⁰C).

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In analoger. Weise wird aus dem 8S~4a,5a-Epoxy~9,I0-dioxatricycle^,3,1,0 ' ]decan das 8S-4ß-Amino-9,10-dioxatricyclo· [4,3,1,O³⁵⁸IdBCaO-Sa^oI, Smp. 176-178°., [α] = (G = 1 in.Chloroform) erhalten.

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Beispiel 12a

Eine Lösung von 143 mg des rohen Gemisches aus dem racemischen

O Q

4a,5a-Epoxy-9,10-dioxatric3'^rclo[4, 3,1,0 ' Jdecan und des entsprechenden ß-Epoxids in 5 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird im Borabenrohr unter Stickstoff 1 Stunde auf 100⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst, und diese Lösung zur Entfernung des unreagierten ß-Epoxids zweimal mit je 10 ml Diäthyläther gewaschen. Nach Einengen der wässrigen Phase erhält man das reine racemische 4ß~Amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l₅0³'⁸]-decan-5a-ol, Smp. 178-180°.

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Beispiel 13

Das racemische ^^--Amino-QjlO-dioxatricyclo Τ4,3,1,Ο³'⁸] decan~5«~ol (400 mg; 2,34 mM) wird in 18 ml einer l,237_oigen methanolischen Salzsäurelösung gelöst und unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit beginnt das racemische 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-S-metboxy-y-oxa-bicyclo[A,3,0)nonan Hydrochlorid aus der Reaktionslösung-zu kristallisieren. Die so erhaltene Suspension wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der weisse, .kristalline Rückstand durch Zugabe von einigen ml Methanol und Äbdestillieren von überschüssigem Chlorwasserstoff befreit. Das so erhaltene 2~exo-Aianio-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-οxabicyclo [4,3,0]nonan -Hydrochlorid - Racemat, bestehend aus der Verbindung der Formel

QCH₃

. HCl (VIII a)

und ihrem optischen Antipoden, schmilzt bei 242-44°C. Eine Lösung von 35 mg dieses Hydrochlorids in 5 ml Wasser wird auf eine Ionenaustauschersäule (Dowex-1-OH-) aufgetragen und mit 250 ml Wasser eluiert. Die wässrige Lösung x^ird einge·

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dampft, zurück bleibt das freie raeemische 2-exo-Ämino-3,4·

endo-dihydroxy-8-raethoxy-7--oxa-bicycloi4,3,Ojnonan vom Smp. 96°.

In analoger Weise wird aus dem 8S-4f>-Ämino~9,lÖ--dioxatri~

3 8
cycloi4,3,l,0 ' ]decan-5a-ol das 6S~2-exo-Ainino-3,4-endodihydroxy-8'-methoxy-7 -oxabicyclo 14,3,0 jnonan-llydrochlorid, Smp. 235-236°, ία] = 117° (C ■■= 1 in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 14

Eine Lösung von 45,6 mg racemischen 9,10-Dioxatrlcytlo{4,3,1, O"¹' ' jdec-4-en und 10 mg p-Toluolsulf onsäure in 1,0 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, mit 3 ml 8% Natriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal mit Äethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Ölige Rückstand ist das racemische 4-endo-Kydroxy-8~methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non~?.~en, (Dltnnschichtchrom auf Kieselgel, mit Aethylacetai: als Lauf mittel, RF : Öj36) bestehend aus der Verbindung der Formel

OCH.

und ihrem optischen Antipoden,

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Beispiel" 15

Eine Lösung von 51 mg des racernischen 4-endo-Hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens in 3 ml Methylenchlorid wird in Gegenwart von 1.1 Aequivalent m-Chlorperbenzoesäure und eines Ueberschusses an Kaliurabicarbonat während 26,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden 5 ml Methylenchlorid zugegeben, die Mischung mit 3 ml 2% Katriumbicarbonatlösung extrahiert, die Methylenchlorid-Phase über !Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid das racemische Gemisch, bestehend aus 2, 3-exo-Epoxy~4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3 ,Ojnonan der Formel

OCH₃

,0

ko' .

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und seinen optischen Antipoden eluiert wird. Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) liefert das racemische Gemisch, bestehend aus 2, 3-endo-Epoxy-4-endo-h}⁷droxy-8-metboxy-7-oxabicyclo [4,3₉0]nonan der Formel

OCH

i (Vl'a)

und seinem optischen Antipoden.

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Beispiel 15a

Eine Mischung von 51 mg des racemischen 4-endo-Bydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non-2-ens, 1 ml Methanol, 183 mg Benzonitril, 217 mg Kaliumbicarbonat und 34 mg 90% Wasserstoffperoxid wird bei Raumtemperatur gerührt, und mit je 34 mg 90% Wasserstoffperoxid nach 17 und 26 Stunden versetzt. Nach weiteren 16 Stunden werden 3 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit 10% Natriurnbicarbonatlösung extrahiert, die wässrigen Auszüge -.keimal mit Methylenchlorid zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt wird das

Benzamid durch ~ Kristallisation aus

Methylenchlorid/Pentan entfernt, und der verbleibende Rückstand an 7 g Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Durch Elution mit Methylenchlorid/ Aethylacetat (5:1) wird das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-exo-Epoxy-4-endo-hydroxy~8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0] nonan und seinem optischen Antipoden erhalten. Weitere Elution mit Aethylacetat/Methanol (9:1) ergibt das racemische Gemisch, bestehend aus dem 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]-nonan und seinem optischen Antipoden.

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Beispiel 15b

Eine Lösung von 64 mg des racemischen 4-endo-Acetoxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4, 3,0]non-2--ens, 207 mg N-Bromacetamid in 15 ml Aceton und 6 ml Wasser wird während Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend das Aceton am Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wird mit insgesamt 19 ml Methylenchlorid extrahiert, -die Methylenchlorid-Extrakte mit 2 ml 2% Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Präparative Dünnschicht-Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Methylenchlorid/Aethylacetat 4:1) ergibt ein Gemisch von isomeren Bromhydrinen. Dieses wird während 1 Stunde in 2 ml 2,5% Kaliumhydroxid in Methanol gerührt, zur Mischung 20 ml Wasser und Kochsalz bis zur Sättigung gegeben«, Dann wird die gesättigte Lösung 4-mal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach T.rocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 15a in das racemische 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4.3.0]nonan und das entsprechende 2,3-exo-Epoxy-Racemat aufgetrennt. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

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Eine Lösung von 170 mg des racemischen 4-endo-Hydroxy~ 8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]non~2-ens in 1,5 ml Acetanhydrid und 5 ml. Pyridin ^T,-/ird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten v?erden, wiederum bei Kaumtemperatur, im Hochvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals abdestilliert. Der ölige Rückstand wird auf präparafiven Kieselgel-Platten mit Aethylacetat chromatographiert*. Das racemische A-2-en wird als öliges Produkt erhalten.

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Beispiel 15c

Eine Lösung von 62 mg racemischem 4α,5a-Epoxy-9, lO-dioxa-.tricyclo[4,3_sl_s0 ' ]decan in 6 ml trockenem Methanol wird "bei

0° mit 6 mg p~Toluolsulfonsäure versetzt und bei derselben Temperatur während 1 Stunde gerührt. Darauf werden 50 mg feines Kaliumbicarbonat zugegeben, die -Mischung wahrend 5 Minuten gerührt, filtriert und eingedampft. Der Ruckstand besteht aus einem racemischen Gemisch £_es 2,3-endo-Epoxy~4-endo-hydroxy-B-methoxy-7-oxabicyclof4,3,0]nonans der Formel Vl'a und seinem optischen Antj.poden.

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Beispiel 16

Eine Lösung von 30 rag des racemischen 2,3-endo-Epoxy-4-endo~hydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonans in 0,3 ml Dioxan und 2 ml 24%igem wässrigen Ammoniak wird in ein Glasrohr eingeschmolzen und x^ährend 1 Stunde auf 120° erhitzt. Das Produkt wird am Vakuum eingedampft, worauf das racemische Gemisch, bestehend aus 2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0] nonan der Formel VIII und seinem optischen Antipoden als farbloses OeI erhalten wird.

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Beispiel 17

Das racemische 2-exo-Amino-3 j4~endo-dihydroxy-8~methoxy-7-oxa~bicyclo[4,3,0]nonan Hydrochlorid (350 mg; 1,46 mM) v;ird "'zusammen mit 250 mg (1,84 niM) kristallinem Natriumacetat bei 0 - 5⁰C in 6 .ml 50"%iger wässriger Essigsäure gelöst und zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren in Argonatrnosphäre und beim Kühlen mit Eis-Wasser-Bad innerhalb 40 Minuten 1,5 ml einer 3 N Katriurnnitritlösung zugegeben. Nach insgesamt 80 Minuten wird das lleaktionsgemisch mit einer Suspension von 6 g Natriumhydrogencarbonat in 12 ml Wasser neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten · "Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und. das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der b'lige Rückstand ist das racemische 6-exo-Forniyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

(IX a)

und ihrem optischen Antipoden. Dünnschichtchromatogramm: R„ = 0,28 auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel.

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In analoger Weise wird aus dem 6S-2-exo-Amino-3,4-endo-dihydroxy-S-methoxy-V-oxabieyclotA.SjOlnonan-Hydrochlorid das lS-6~exo-Formyl-3-inethoxy-2~oxabicyclo[3,3,0]octari-7-endo-ol, erhalten« Das Produkt ist instabil und wird sofort weiterverarbeitet.

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Beispiel 17a

Eine Lösung von 25 mg (0,123 mM) des racemischen 2-exo~Amino~3,4-endo-dihydroxy~8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0] nonans in 5 ml trockenem Aethylenglykol-dimetliyläther wird bei 0° unter IlUhren mit 120 mg Kaliumacetat versetzt und während 10 Minuten Distickstofftetroxid langsam in die Lösung geleitet. Dann wird das überschüssige Distickstofftetroxid durch Spülen mit Stickstoff entfernt, die Lösung mit 10 ml Wasser und 1 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Auszug wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der Rückstand ist das racemische G-exo-Formyl-3~methoxy~2~oxabicyclo[3,3,0]octan-7~endo~ol bestehend aus der Verbindung der Formel IXa und ihrem optischen Antipoden.

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Beispiel 18

Eine Lösung von 29,6 mg (0,158 niM) des frisch hergestellten racemischen 6-exo-Foi:myl-3-methoxy-2~oxabicyclo l3,3-,0)octan-7-endo-ols in 3 ml trockenem Aethylenglykoldijnethyläther v.^Tird mit 120 mg (0,32 ίκΜ) l-Tripbcnylphosphor-anyüden-2-heptanon (S.: M. Miyano et al, Tetr. Letters, I2§2. ^{1615 und J}· ^OrS' Chem. 37_. 1810) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 11 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchroinatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene racemische 3--Methox3^j-6-exo- (3~oxo-trans-l-octenyl) -2"Oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endο-öl, bestehend aus der Verbindung der Formel

(XC)

OH "

und ihrem optischen Antipoden ist ein gelbliches OeI, das im Infrarotbereich bei 2,80; 2,90; 5,92; 5,98; 6,15 u und im Ultraviolettbereich bei 230 ma Abεoptionsmaxima hat. Schmelzpunkt seines 7-endo-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-Derivats, erhalten aus dem obigen Produkt mit 3,5"Dinitrobcn:<-.oylchlorid und Pyridin, ist 73-75,5°.

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Beispiel 18a

Eine Lösung von 550 mg (2,96 m>l) des frisch hergestellten racemischen 6~exo»Formyl-3-methoxy~2-oxabicyclol3, 3.,O] octan-7-endo-ols in 18 ml trockenem Aethylenglykoldimethyläther wird mit 1,39 g (4,4 ml-i) l-Tributylphosphoranyliden-2-heptanon (ScIp. 130" bei 0,001 Torr, S.: N. Finch, J.J. Fitt: Tetr. Letters, 19_69 4639) versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff während 2 Stunden bei 50° und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Dor Rückstand, das racemische 3-Methoxy-6-exo- (3-ox.o-trans-loctenyl) -2~oxabicyclo[3, 3,0]octan-7-endo-ol wird durch präparative Dünnschichtchroxnatographie auf Silicagel mit Essigsäureä'thyl ester als Lauf mittel gereinigt (OeI, erstarrt kristallin nach Aufbewahren bei -20°, Smp. 8,5-9,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-o-exo-Formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, das lS-3-Methoxy-6-exo~ (3-oxo-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endο-öl, Smp.■11,5-13°, Ia]^⁰= -69 + 1° (c=lX in Chloroform) erhalten.

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Beispiel 19

Eine Lösung von 50 mg (0,177 mM) des racemischen 3-Methoxy-6-e>:o~(3-oxp-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,03 octan-7-endo-ols in 9 ml Methanol wird unter Rühren bei 0° mit einer Lösung von 338 mg (8,95 mM) Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 17 Minuten bei 0° gerührt, dann auf 150 ml Wasser gegossen. Die entstandene Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand 1 Stunde bei 25° im Vakuum von 0,1 Torr, getrocknet. Das zurückgebliebene OeI wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester als Laufmittel in zwei Fraktionen getrennt. Die weniger polare Fraktion besteht aus dem racemischen 3-Methoxy-6~exo— (3R-hydroxy-trans-l-octenyl) -2-o>:abicyclo

[3,3,0]octan-7-endo-ol, bestehend aus der Verbindung der Formel OCH₀

HO H

und ihrem optischen Antipoden (R„ auf Silicagel mit Essigsüure-"a'thyl ester als Laufrnittel 0,31j Smp. seines Bis-p-Nitrobenzoyloxy-Derivates, erhalten aus dem obigen Produkt mit p-Nitrcbenrrcyl-

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Chlorid und Pyridin, ist 72-76°), die polareren aus dem raceirischen 3-Methoxy-6-exo- (3S-hydroxy~trans-l-octenyl) -2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestehend aus der Verbindung der Formel

(Xa')

. OH II OH

und ihrem optischen Antipoden ( R auf Silicagel mit Essigsaureäthylcster als Laufmittel O,25j Smp. seines Bis-p-nitrobenzoyl» oxy-Derivates ist 135-137,5°).

In analoger Weise wird aus dem lS-3-Methoxy~6~exo-(3-oxo-transl-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan~7-endo-ol das lS-3-Methoxy-6-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3_s 3,0]octan-7-

•)r\

endo-ol, OeI, Ia]₁, = -72 + 1° (c= VL in Cloroform) und das IS-3-Metboxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l~octenyl)-2-dxabicyclo[3,3,0]

9n
octan-7-endo-ol, Smp. 50-57°, Ia]₁ ¹T = -88 + 1° (c = VL in Chloroform) .

3098 3.3/1 1 29

Das als Nebenprodukt entstehende 3-Methoxy~6-exo-(3R-hydroxytrans-1-ocfcenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol kann wie folgt in den Prozess zurückgeführt werden:

Eine Lösung von 50 mg des racemischen 3-Methoxy-6~exo-(3R-hydroxy-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ols in 0,78 ml Methylenchlorid wird in einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden mit 782 mg aktivem, gefälltem Mangandioxid (Firma Merck, Darmstadt) gerührt. Dann wird das Gemisch durch Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand ist das racemische 3-Methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol·.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,5,11-Trioxatri~

   4,8
   cyclo [4,3j 1,1 ]undecanderivaten der Formel I

   (D

   in der X, Wasserstoff und X₂ die Hydroxji-gruppe, oder X, zusammen mit X~ die Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man cis~Cyclohexan--l,3,5~trioi der Formel

   mit einer Verbindung der Formel

   O «= CH - CO - Y-

   iti der Y die Hydroxygruppe oder Wasserstoff bedeutet, oder einem ihrer reaktionsfähigen, funktioneilen Derivate, kondensiert _t und, falls erwünscht, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel I, worin X, und X„ zusammen die Oxogruppe

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   bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I, in de/ X^ ° ^u ^ Wasserstoff und X₂ die Hydroxygruppe bedeuten, reduziert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchführt.

   3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator eine organische Sulfonsäure verwendet.

   4« Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet j dass man als sauren Katalysator Schwefelsäure verwendet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator einen sauren Kunstharzkatalysator verwendet.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Glyoxylsäure oder einen davon abgeleiteten Ester, Anhydrid, Acetal, Halbacetal, AcyIaI, Bisulfat-Additionsverbindung oder Hydrat verwendet.

   7. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Glyoxylsäuremonohydrat verwendet. _:

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   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Glyoxal oder ein davon abgeleitetes Acetal, Halbacetal, AcyIaI, Bisulfit-Additionsverbindung oder Hydrat verwendet.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Glyoxalhydrat verwendet.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Reaktion entstehende Wasser entfernt.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Reaktion gebildete Wasser durch Molekularsiebe entfernt.

   12. . Verfahren nach Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt.

   13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der X, und X„ zusammen die Oxogruppe bedeuten, mit einem komplexen Hydrid, oder mit einem Alkalimetall in einem Alkohol, reduziert.

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   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem komplexen Hydrid des Bors oder des Aluminiums durchführt,

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkalimetall in einem niederen Alkanol reduziert.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natrium in Aethanol reduziert.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird.

   19. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von §ajzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.

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   20. " Verbindungen der Formel I»

   worin X, Wasserstoff und X„ die Hydroxygruppe oder X, zusammen mit X~ die Oxogruppe bedeuten.

   4 8 21. . Das 2,5,llr-Trioxatricycloi4,3,l,l ' ]undecan-3-on gemäss Anspruch 20.

   22. Das 2,5,l·l-Trioxatricyclo[4_J3₎l,l^4l8]undecan-3-ol gemäss Anspruch 20.

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