DK143198B - Racemiske eller optisk aktive 7-oxabicyclo (4,3,0) nonanforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandinforbindelser deres syreadditionssalte og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

143193

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, racemiske eller optisk aktive 7-oxa-bicyclo[4,3,0]nonanforbindelser til anvendelse som værdifulde mellemprodukter til fremstilling af biologisk højvirksomme prostaglandiner efter en hidtil 5 ukendt sterisk kontrolleret metodikfremgangsmåde, hvilke 7-oxa-bicyclo[4,3,0]nonanforbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel

Z

Λ » t \ / ^>_NH2 (VIII) . ΗΟ'"'’ ΌΗ 4 hvori Z er en alkoxygruppe med op til 7, fortrinsvis 4, carlo bonatomer, eller syreadditionssalte deraf. Opfindelsen angår også en metodikfremgangsmåde til fremstilling deraf, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del angivne.

Forbindelsen med formlen VIII er et mellemprodukt, som fås 15 på et trin i en synteserække, hvor man ud fra cis-cyclo-hexan-1,3,5-triol får opbygget den centrale del af et pro-staglandin-skelet / der skal bære 4->asymmetri-pentre og desuden to fra hinanden forskellige funktionsgrupper på de endestillede carbonatomer.

20 I denne synteserække indgår en ringslutning, hvorved man ud fra den i nedenstående synteseskema viste forbindelse III får dannet forbindelsen IV, der har en ejendommelig konstitution med en 5-leddet og en 7-leddet ring, og som videre, over forbindelsen VI, omdannes til den omhandlede forbindelse VIII, 25 idet der overraskende sker en ringåbning ved, at 6-10 bindingen i den tredie, 6-leddede ring i forbindelse VII spaltes.

I syntesens videre forløb, der fremgår af synteseskemaet, omdannes forbindelsen VIII ved den i synteseskemaet i trin 11 viste omdannelse, nemlig en stereospecifik omlejring, til 30 forbindelsen IX ved en overraskende ringindsnævring.

2

143 1 9 S

Betydningen af den foreliggende opfindelse ligger i, at der ved hjælp af lettilgængelige og billige udgangsmaterialer fremstilles mellemprodukter, som finder anvendelse til stereospecifik syntese af såvel kendte, naturligt forekommende som 5 hidtil ukendte, syntetiske prostaglandiner. De enkelte trin forløber med høje udbytter. De hidtil ukendte mellemprodukter er derfor særlig godt egnede til en teknisk gennemførlig syntese af de nævnte prostaglandiner.

I første række kan der derudfra fremstilles prostaglandiner 10 af Fa~rækken, hvilke er karakteriseret ved en α-stillet, eventuelt umættet alkancarboxylsyre i 8-stilling, en β-stillet hydroxyolefingruppering i 12-stilling og to α-stillede hydr-oxygrupper i 9,11-stilling. I anden række kan de hidtil u-kendte forbindelser anvendes som mellemprodukter til frem-15 stilling af prostaglandiner af E-, A- og B-rækken og endvidere af derivater og homologe af prostaglandiner.

De biologiske virkninger af prostaglandinerne og deres medicinske betydning er kendt og f.eks. beskrevet af M.P.L.Ca-ton i Progr.Med.Chem. 8^, 317 (1971) .

20 Den her anvendte, alment benyttede prostaglandinnummerering afledes af prostansyre, der har følgende struktur: 987654321 ^ ycoo h “CCCCX/ 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 I den ovenstående samt i de nedenstående formler viser stiplede linier substituenter, der ligger bag det af cyclo-25 pentanringen definerede plan; sådanne substituenter betegnes med a. Tykt optrukne linier viser substituenter, der ligger foran dette plan; disse betegnes med β. Med bølgelinier forbundne substituenter foreligger i a- eller β-konfigura-tion. Der anvendes den gængse prostaglandinnummerering, 3

U319C

som den er vist ovenfor i formlen for prostansyre. Hvad angår den gængse prostaglandinnomenklatur kan der endvidere henvises til S.Bergstrom, Science, 157, 382 (1967), M.P.L.

Caton, Progr.Med.Chem.8, 317 (1971), og Niels Andersen, 5 Annals of the New York Academy of Sciences, vol.180, s.14, 30.april 1971.

Den stereospecifikke fremstilling af de nævnte prostaglan-diner under anvendelse af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen sker efter en hidtil ukendt, egenartet 10 flertrinsfremgangsmåde. Det følgende skema gengiver f.eks. syntesen af de naturlige prostaglandiner F2a (PGF2a) (XHIa) og F3a (PGF^) (XHIb) : 143198 4

Synteseskema_ h ? 1 2 \ A HOCH R H OH Z^CH Η E 1? iQ ^ ϊΝ ΛΑ ^ ho · \J joj H0 VA-O-^ (II) (II') r'x2 (I)

7-ΗΟ,,Η *zh,E

' O \--Z Ί ^ (III) (IV) (IV,) 7.

v hW Qn ~\f.. ~ /

(VII) (VI) (V) I

1,3-0. I k I

z1* V r f z>> ‘ ^ a. o* ,sj) ,_/>-=— 6 ^~CEO _ {3 OH Ηό bu ίΗσ" ho’ (IX) (VIII) (VI') (V) 12.

i OH

Λ is ", oAi,°? r arctr-o-· <p^·

X ( i OH

OH OH OH

(X a,b,c) (XI a,b) (XII a,b) (XIII a,b) 5

14319G

I formlerne Xa, Xla, Xlla og XHIa betyder R gruppen

H

- C = C - C - (CHj.CH- I / \ 243

Η H OH

1 formlerne Xb, Xlb, Xllb og XHIb gruppen

H H H

I II

- C = C - C - CH0 - C = C - CH0CHn

I /\ 1 1 J

Η H OH

5 og i formel Xc gruppen

H

i - C = C - C - (CH0).CH_ I H 243

H H

I ovenstående synteseskema betyder X^ et hydrogenatom og 2 12 X en hydroxylgruppe eller X og X tilsammen en oxogruppe, 12 Z og Z hver for sig en med en organisk sulfonsyre for- 3 10 estret hydroxylgruppe, Z en forestret hydroxylgruppe og 4 Z en C^-C^-alkoxygruppe.

De enkelte reaktionstrin kan f.eks. gennemføres på følgende måde: 1. trin 15 Cis-cyclohexan-l,3,5-triol overføres med glyoxylsyre eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf til forbin- 1 2 delsen med formlen I, hvori X og X sammen betyder en oxogruppe .

Forbindelsen med formlen I, hvori X^ er et hydrogenatom og 2 20 X en hydroxygruppe, dannes, når cis-cyclohexan-1,3,5- triol under lignende betingelser omsættes med glyoxal eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, f.eks. hydratet eller en acetal deraf.

143198 6 2. trin

En forbindelse med formlen I overføres ved reduktion til en forbindelse med formlen II.

3. trin

5 Den i det 2. trin fremstillede forbindelse med formlen II

omdannes ved hjælp af et sulfonyleringsmiddel til en for- 1 2 bindelse med formlen II', hvori Z og Z har den ovenfor nævnte betydning, f.eks. når man med methansulfonylchlorid i pyridin dimesylatet.

10 4. trin 1 2

Forbindelsen med formlen II', hvori Z og Z har ovennævnte betydning, f.eks. mesyloxygruppen, omdannes ved fraspaltning 2 af H-Z ved hjælp af en base under dannelse af en dobbeltbinding til forbindelsen med formlen III, hvori Z"*" har samme 15 betydning som i udgangsmaterialet.

Ved reaktionen ifølge dette trin dannes racematet, der kan anvendes som sådant i det næste trin. Om ønsket kan racematet spaltes i sine to optiske antipoder efter en af de nedenfor beskrevne metoder.

20 5. trin

Den bicycliske forbindelse med formlen III, hvori 7?~ f.eks. er en mesyloxygruppe, eller det tilsvarende racemat, omdannes til den tricycliske forbindelse med formlen IV.

Reaktionen udføres fortrinsvis i et med vand blandbart or-25 ganisk opløsningsmiddel, f.eks. i en ethylenglycoldimethyl-ether-vandblanding i nærværelse af kaliumcarbonat ved en temperatur på omkring 80°C.

Omsætningerne i 4. og 5. trin kan også gennemføres i én arbejdsgang, idet man behandler en under formlen II' hørende 30 diester, f.eks. dimesylat, med en opløsning af hydroxyl-ioner i et opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, f.eks. isopropanol.

143190 7 Når der gås ud fra den racemiske blanding bestående af forbindelsen med formlen III og dens optiske antipoder, får man den racemiske blanding bestående af forbindelsen med formlen IV og dens optiske antipoder. Også på dette trin kan der 5 ske en opdeling i antipoderne, som forklaret nedenfor, I stedet for at gå ud fra racematet kan man imidlertid også gå ud fra den optisk aktive forbindelse med formlen III, hvorved man umiddelbart får den optisk aktive forbindelse med formlen IV.

10 6. trin

Den sekundære alkohol med formlen IV, eller dens racemat, overføres på sædvanlig måde ved hjælp af methansulfonyl-chlorid og en base, f.eks. triethylamin eller pyridin, i et opløsningsmiddel, f.eks. i methylenchlorid, til forbin- 3 15 delsen med formlen IV, hvori Z er en mesyloxygruppe. Også på dette trin kan der om ønsket foretages adskillelse i de optiske antipoder, som forklaret nedenfor.

7. trin

Methylsulfonylesteren med formlen IV eller dens racemat 20 overføres ved fraspaltning af methansulfonsyre til den umættede forbindelse med formlen V eller dens racemat. Fra-spaltningen sker i nærværelse af en base i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, eller fortrinsvis i nærværelse af et alkalimetalhydroxid, såsom kaliumhydroxid, i en kogende 25 lavalkanol, såsom isopropanol.

8. trin

Den umættede forbindelse med formlen V eller dens racemat oxideres til en blanding bestående af α-epoxidet med formlen VI og det tilsvarende β-epoxid eller deres racemater. Oxide-30 res med persyre, opstår β-epoxidet som hovedprodukt; ved anvendelse af en peroxyimidsyre, fås overraskende mere a- end β-epoxid. De to epoxider kan f.eks. adskilles ved kromatografi eller videreforarbejdes som blanding.Det fraskilte β-epoxid eller dets racemat kan ved reduktion med 8 143190 et komplekst hydrid reduceres til en alkohol med formel IV eller dens racemat. Derved føres β-epoxidet tilbage i processen. En eventuelt ønsket racematspaltning kan også gennemføres på dette trin.

5 9. trin I α-epoxidet med formlen VI eller dets racemat kan epoxid-ringen åbnes f.eks. med ammoniak i et opløsningsmiddel, såsom vand, ved forhøjet temperatur, f.eks. ved mellem omkring 50 og 150°C, eventuelt under tryk, hvorved der op-10 står en forbindelse med formlen VII, dens racemat eller syreadditionssalte deraf. Epoxidringen åbnes således, at der dannes 48-amino-5a-hydroxyforbindelsen med formlen VII eller dens racemat. Den mulige isomere 5|3~amino-4a-hydroxy-forbindelse fås ikke, eller i ikke-påviselige små mængder.

15 Om ønsket kan et eventuelt dannet racemat opdeles.

10. trin

En forbindelse med formlen VII, dens racemat eller et syreadditionssalt deraf omdannes i nærværelse af en lavalkanol, såsom methanol, ved behandling med en syre, såsom et hydro-20 genhalogenid, f.eks. hydrogenchlorid, til en forbindelse 4 med formlen VIII, hvor Z er C^-C^-alkoxy, f.eks. methoxy, dens racemat eller et syreadditionssalt deraf. Reaktionen kan gennemføres ved lidt sænket eller forhøjet temperatur, f.eks. mellem omkring 0 og 50°C. Opdeling af et eventuelt 25 dannet racemat er også mulig her.

Trinene 8-10, nemlig epoxidering af en olefin, aminolyse af epoxidet og spaltning af 6-10-bindingen i det tricycliske skelet, kan også gennemføres i en anden rækkefølge. F.eks. kan 6-10-bindingen spaltes i et α-epoxid med formlen VI 30 eller dets racemat ifølge reaktionsbetingelserne i 10. trin, og i det dannede 2,3-endo-epoxy-4-endo-hydroxy-8-C^-C^-alkoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan med formlen VI' eller i dets racemat kan epoxygrupperingen aminolvseres efter metoden ifrtlge 9. trin, hvorved der opstår en forbindelse med form-35 len VIII eller dens racemat. Endvidere kan 6-10-bindingen 9 U3190 i en tricyclisk olefin med formlen V eller dens racemat spaltes ifølge reaktionsbetingelserne i 10. trin, og i den opnåede bicycliske olefin med formlen V eller i dens racemat kan dobbeltbindingen epoxideres ifølge metoden i 5 8. trin, hvorpå der atter fås en forbindelse med formlen VI' eller dens racemat.

11. trin

Fra den racemiske eller optisk aktive forbindelse med den almene formel VIII, dens racemat eller et syreadditions-.

10 salt deraf fraspaltes aminogruppen, hvorved der overraskende samtidig finder en ringindsnævring sted, og der opstår et racemisk eller optisk aktivt aldehyd med formlen IX, hvori er C^-C^-alkoxy, såsom methoxy. Om ønsket kan et eventuelt opnået racemat adskilles i dets to opti-15 ske antipoder ifølge en af de nedenfor beskrevne metoder.

12. trin 4

Aldehydet med den almene formel IX, hvori Z er et C-^-Cy-alkoxy eller dets racemat anvendes til syntese af forbindelser med formlen X, a, b, c, der over yderligere til dels 20 kendte mellemprodukter enten fører til prostaglandin F2a eller til . Man fremstiller den i racemisk form allerede kendte forbindelse med formlen Xa (Z = methoxy) ved reaktion med det på sædvanlig måde af 2-(S)-hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumiodid og methyllithium fremstillede 25 Wittig-reagens [E.J.Corey et al., Ann. New York Acad. Sci.

180, 33 (1971)]. (Denne forbindelse er opnået som racemat af E.Corey og R.Noyoré, Tetrahedron Letters, 1970, 311, ad anden vej). Omsætningen sker ved temperaturer på mellem omkring -78°C og omkring -25°C i tetrahydrofuran eller 30 ethylenglycoldimethylether, hvorved der dannes en transdobbeltbinding. På analog måde fremstiller man deraf forbindelsen med formlen Xb, idet der anvendes det kendte Wittig-reagens af cis-2-(S)-hydroxy-4-n-heptenyl-triphenyl-phosphoniumiodid [E.J.Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 93, 35 1490 (1971)]. Såfremt der som udgangsmateriale anvendes 143190 xo racematet bestående af forbindelsen med formlen IX og dens optiske antipode, får man en diastereomerblanding, der kan adskilles ved hjælp af fysisk-kemiske opdelingsoperationer eller videreforarbejdes som sådan.

5 Anvender man i stedet for 2-(S)-hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphoniumiodid racemisk 2-hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphoniumiodid eller de tilsvarende heptenylderivater, får man igen en diastereomerblanding, der ligeledes enten kan videreforarbejdes direkte eller kan opdeles ved hjælp af 10 fysisk-kemiske opdelingsoperationer. Man kommer til den samme diastereomerblanding, når man i stedet for 2-hydroxy-heptyl- eller 2-hydroxy-heptenylphosphoniumforbindelserne anvender et tilsvarende 2-oxo-heptyl- eller 2-oxo-heptenyl-derivat, f.eks. l-triphenylphosphonium-2-heptanon-bromid 15 eller det deraf med natriumhydrogencarbonat fremstillede -triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon [M.Miyano og C.R.

Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] og reducerer de dannede ketoner med formel Xc med et komplekst hydrid, såsom natriumborhydrid. De derved opnåede to racemater kan igen 20 enten videreforarbejdes som sådanne eller spaltes i to optiske antipoder efter de nedenfor beskrevne metoder med optisk aktive hjælpestoffer.

13. trin 4

De cycliske acetaler med formlerne Xa og Xb, hvori Z f.eks.

25 er methoxy, deres racemater eller de tilsvarende diastereo-merblandinger hydrolyseres under sure betingelser til forbindelserne med formlen Xla eller formlen Xlb eller deres racemater. Disse forbindelser kan foreligge i den frie aldehydform eller i den cycliske halvacetalform med formlen Xiia 30 eller Xllb. Ved anvendelse af optisk aktivt udgangsmateriale med formlen Xa eller b indeholder trihydroxyforbindelseme allerede alle steriske forudsætninger for ved det næste trin at kunne overføres til det naturlige, optisk aktive PGF2a eller PGF^· Såfremt der gås ud fra racematet af en forbindelse 35 med formlen Xa eller b, får man racematet bestående af en blanding af forbindelsen med formlen Xla eller b og deres optiske antipoder. Racematspaltningen kan ske efter en af 11 143193 de sædvanlige, nedenfor beskrevne metoder. Går man ud fra de i trin 12 eventuelt opnåede diastereomerblandinger, får man igen diastereomerblandinger, der kan videreforarbejdes som sådanne eller kan opdeles analogt med de i trin 12 nævn-5 te metoder.

14. trin

Forbindelserne med formlerne Xla eller Xlb eller de tilsvarende halvacetaler med formlerne Xlla eller Xllb eller de tilsvarende racemater eller diastereomerblandinger over-10 føres til slut med Wittig-reagenset af 5-triphenylphosphon-valerianesyre [E.J.Corey, T.K.Schaaf, W.Huber, U.Koelliker og N.M.Weinshenker, J.Am.Chem.Soc.92, 397 (1970), og 91, 5675 (1969)] i dimethylsulfoxid [R.Greenwald, M.Chaykowsky og E.J.Corey, J.org.Chem. 28. f 1128 (1963)] til prostaglan-15 din F2a med formlen XHIa eller F^ med formlen Xlllb. Ved denne reaktion dannes fortrinsvis en cis-dobbeltbinding.

Ved anvendelse af optisk aktivt udgangsmateriale med formlerne Xla eller Xlb, Xlla eller Xllb fås umiddelbart det naturlige, optisk aktive PGF2a eller F^. Såfremt der gås 20 ud fra racematet af forbindelsen med formlen Xla eller Xlb,

Xlla eller Xllb får man et racemat bestående af en blanding af naturligt PGF2a eller F^ og deres optiske antipoder. Racematspaltningen kan ske efter en af de sædvanlige, nedenfor beskrevne metoder.

25 Går man ud fra de i trin 13 eventuelt opnåede diastereomerblandinger, får man igen blandinger bestående af det naturligt forekommende prostaglandin F2Q eller Fga og deres dia-stereomere, der kan anvendes som sådanne eller opdeles som nævnt i trin 12.

30 Spaltningen af de ovenfor nævnte racemater i deres optiske antipoder sker efter i og for sig kendte metoder.

En af disse metoder består i, at man lader et racemat rea- 143198 12 gere med et optisk aktivt hjælpestof, skiller den derved opståede blanding af to diastereomere forbindelser ved hjælp af egnede fysisk-kemiske metoder og så spalter de enkelte diastereomere forbindelser i de optisk aktive 5 antipoder.

Racemater, der er særligt egnet til opdeling i antipoder, er sådanne, som har en sur gruppe, som f.eks. racematet af forbindelsen med formlen XIII. Andre af de beskrevne racemater kan man omdanne til sure racemater ved simple reak-10 tioner. F.eks. reagerer aldehyderne med formlen IX og

Xla eller b med et hydrazinderivat, der bærer sure grupper, f.eks. 4-(4-carboxyphenyl)-semicarbazid, til de tilsvarende hydrazonderivater eller alkoholerne med formlerne IV, VIII eller Xa, b eller c med et dicarboxylsyreanhydrid, f.eks.

15 phthalsyreanhydrid, til racematet af en sur halvester.

Disse sure racemater kan omsættes med optisk aktive baser, f.eks. estere af optisk aktive aminosyrer eller (-)-brucin, (+)-quinidin, (-)-quinin, (+)-cinchonin, (+)-dehydroabietyl-amin, (+)- og (-)-ephedrin, (+)- og (-)-1-phenyl-ethylamin 20 eller deres N-mono- eller -dialkylerede derivater til blandinger, bestående af to diastereomere salte, der derefter adskilles, hvorefter de optisk aktive antipoder frigøres.

De ovenfor nævnte racemater, der indeholder hydroxygrupper, kan ligeledes spaltes i deres optiske antipoder, hvorved 25 der anvendes optisk aktive syrer eller deres reaktionsdygtige funktionelle derivater, der danner diastereomere estere med de nævnte alkoholer. Sådanne syrer er f.eks. (-)-abi-etinsyre, D(+)- og L(-)-æblesyre, N-acylerede optisk aktive aminosyrer, (+)- og (-)-camphansyre, (+)- og (-)-ketopin-30 syre, L(+)-ascorbinsyre, (+)-camphersyre, (+)-campher-10-sulfonsyre(β), (+)- eller (-)-a-bromcampher-n-sulfonsyre, D(-)-quinasyre, D(-)-isoascorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-1-menthoxyeddikesyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benzoyl- og di-O-p-toluylderivater.

143198 13

Hydroxygruppeholdige racemater kan også omdannes til en blanding af diastereomere urethaner, f.eks. ved omsætning med optisk aktive isocyanater, såsom (+)- eller (-)-l-phenylethylisocyanat, hvilke diastereomere urethaner ad-5 skilles, hvorefter de optisk aktive antipoder frigøres.

Basiske racemater, såsom racematerne med formlen VII og VIII, kan danne diastereomere salte med de ovennævnte optisk aktive syrer, hvorefter de diastereomere salte adskilles, og de optisk aktive antipoder frigøres.

10 Dobbeltbindingholdige racemater kan f.eks. overføres til blandinger af diastereomere komplekser med platinchlorid og (+)-l-phenyl-2-aminopropan, hvilke diastereomere komplekser adskilles, hvorefter de optisk·aktive antipoder frigøres.

15 Til adskillelse af diastereomerblandinger egner sig fysiskkemiske metoder, i første række fraktioneret krystallisation. Anvendelige er imidlertid også kromatografiske metoder, fremfor alt fast-flydende-kromatografi. Letflygtige diastereomerblandinger kan også opdeles ved destillation 20 eller gaskromatografi.

Spaltningen af de opdelte diastereomere i de optisk aktive antipoder sker ligeledes efter de sædvanlige metoder. Af saltene befrier man syrerne eller baserne, f.eks. ved behandling med stærkere syrer eller baser end de oprindeligt 25 anvendte. Af esterne og urethanerne får man de ønskede optisk aktive forbindelser, f.eks. efter alkalisk hydrolyse eller efter reduktion med et komplekst hydrid, såsom lithi-umaluminiumhydrid.

En yderligere metode til opdeling af racematerne består i 30 kromatografi på optisk aktive absorptionslag, f.eks. på rørsukker.

143198 14

Efter en tredie metode opløses racematerne i optisk aktive opløsningsmidler, og den tungere opløselige optiske antipode udkrystalliseres.

Ved en fjerde metode benytter man den forskellige reaktions-5 evne hos de optiske antipoder overfor biologisk materiale, såsom mikroorganismer eller isolerede enzymer.

Ifølge en femte metode opløser man racematerne og udkrystalliserer en af de optiske antipoder ved podning med en lille mængde af et ifølge en af de ovenstående metoder opnået 10 optisk aktivt produkt.

En racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlen VIII, dens optiske antipode og racemat fremstilles ved, at man omsætter en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formlen

H2N H

is (viu

\l H HQ

eller et syreadditionssalt deraf med en alkanol med form-4 4 len Z H, hvor Z har den under formlen VIII nævnte betydning, og om ønsket omdanner en opnået fri base til et tilsvarende syreadditionssalt eller fra et opnået syreaddi-20 tionssalt frigør basen og/eller om ønsket spalter et eventuelt opnået racemat i de optiske antipoder.

Til omsætningen anvender man en alkanol, såsom methanol, fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator, såsom en Lewis-syre, f.eks. et halogenid, såsom et fluorid, chlorid 25 eller bromid, af bor, aluminium, titan, tin, phosphor, antimon eller jern, fortrinsvis bortrifluorid, eller en protonsyre, f.eks. et hydrogenhalogenid, såsom hydrogen- 15 1431 98 chlorid, en oxygenholdig syre, såsom svovlsyre, en sulfon-syre, såsom en eventuelt f.eks. med halogen, alkyl eller phenyl substitueret lavalkan- eller benzensulfonsyre, såsom methan- eller toluensulfonsyre, endvidere en sur ion-5 bytter. Som opløsningsmiddel foretrækkes et overskud af den til omsætningen nødvendige alkanol i nær- eller fraværelse af et fortyndingsmiddel, såsom et etheragtigt opløsningsmiddel, f.eks. en dilavalkylether eller cyclisk ether, såsom dioxan. Reaktionstemperaturen kan være sænket 10 eller svagt forhøjet og f.eks. ligge mellem ca. 0 og 50°C.

En opnået amin kan f.eks. overføres til et syreadditionssalt ved omsætning med en uorganisk eller organisk syre eller en tilsvarende anionbytter og isolering af det dannede salt. Et opnået syreadditionssalt kan f.eks. omdannes 15 til den frie forbindelse ved behandling med en base, såsom et alkalimetalhydroxid, ammoniak eller en hydroxylion-bytter.

Saltene kan også anvendes til rensning og identifikation af de frie forbindelser; således kan frie forbindelser om-20 dannes til deres salte, disse kan skilles fra den rå blanding, og af de isolerede salte kan man så få de frie forbindelser. I betragtning af den snævre sammenhæng mellem de omhandlede forbindelser på fri form og i form af deres salte skal der i det foregående og efterfølgende ved for-25 bindeiser også forstås de tilsvarende salte.

Fortrinsvis anvendes sådanne udgangsstoffer, at man kommer til de forbindelser, der tidligere er anført som værende særligt foretrukne.

Adskillelsen af et ifølge opfindelsen opnået racemat kan 30 ske på i og for sig kendt måde efter en af de ovenfor beskrevne metoder.

De til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen 143198 16 nødvendige udgangsmaterialer, nemlig aminen med formlen VII, dens optiske antipode eller racemat eller syreadditionssalte deraf er ligeledes hidtil ukendte. Deres fremstilling kan ske efter den metode, der er beskrevet i 5 9, trin af den tidligere forklarede flertrinsfremgangs måde .

Opfindelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler, hvor eksemplerne 1 og 2 angår fremstilling af udgangsstofferne og eksempel 3 fremstilling af slutprodukterne ifølge 10 opfindelsen, medens eksemplerne 4 til 8 angiver deres anvendelse til syntese af prostaglandinmellemprodukter.

Eksempel 1

En opløsning af 800 mg (5,2 mmol) af det racemiske 4α,5α-epoxy-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,03,8Jdecan i 35 ml 24%'s 15 ammoniakvand opvarmes i bomberør under nitrogen i 1 time til 100°C (badtemperatur). Efter afkøling inddampes rørets indhold i vakuum til tørhed. Den krystallinske remanens optages i methylenchlorid. Efter afdestillation af opløsningsmidlet får man den rene racemiske blanding af 43-amino- 3 8 20 9,10-diOxatricyclo[4,3,1,0 ' ]decan-5a-ol med formlen

H„N H

å(VII) og dets optiske antipode i form af farveløse krystaller, smp. 178-180°C (sublimation omkring 140°C).

På analog måde fås ud fra 8S-4a,5a-epoxy-9,10-dioxatri-3 8 25 cyclo[4,3,1,0 ' Idecan 8S-4P-amino-9,10-dioxatricyclo [4,3,1,03,8]decan-5a-ol, smp. 176-178°C, [o] = -155° (c = li chloroform).

Eksempel 2 17

U319G

En opløsning af 143 mg af den rå blanding af det racemiske 3 8 4a,5a-epoxy-9f10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan og det tilsvarende β-epoxid i 5 ml 24%’s ammoniakvand opvarmes i bom-5 berør under nitrogen i 1 time til 100°C (badtemperatur).

Efter afkøling inddampes rørets indhold i vakuum til tørhed; remanensen opløses i 5 ml vand, og denné opløsning vaskes til fjernelse af ureageret β-epoxid to gange, hver gang med 10 ml diethylother. Efter inddampning af den vandige fase 10 får man det rene racemiske 4β-amino-9/10-dioxatricyclo [4,3,l,0^'^]decan-5a-ol, smp. 178-180°C.

Eksempel 3 3 8

Det racemiske 4β-amino-9,10-dioxatricyclo[4,3,l,0 ' ]decan-5a-ol (400 mg; 2,34 mmol) opløses i 18 ml af en 1,23%'s meth-15 anolisk hydrogenchloridopløsning og omrøres under nitrogen i 2 1/2 time ved stuetemperatur. I løbet af denne tid begynder det racemiske 2-exo-amino-3,4-endo-dihydroxy-8-meth-oxy-7-oxa-bicyclo[4,3,0]nonan-hydrochlorid at krystallisere fra reaktionsopløsningen. Den således opnåede suspension 20 inddampes i vakuum til tørhed, og den hvide, krystallinske remanens befries ved tilsætning af nogle ml methanol og af-destillation for overskud af hydrogenchlorid. Det således opnåede 2-exo-amino-3,4-endo-dihydroxy~8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,0]nonan-hydrochlorid-racemåt, bestående af for-25 bindeisen med formlen OCH, Å i 1 ' ! Å \ Λ 2)“NH2 * HC1 (Villa) \_3/

HO'' '‘OH

og dens optiske antipode, smelter ved 242-244°C

143198 18

En opløsning af 35 mg af dette hydrochlorid i 5 ml vand påføres på en ionbyttersøjle ("D0WEX'®-1-0H-) og elueres med 250 ml vand. Den vandige opløsning inddampes, og tilbage bliver det frie racemiske 2-exo-amino-3,4-endo-dihydroxy-5 8-methoxy-7-oxa-bicyclo[4,3,0]nonan med smp. 96°C.

På analog måde fås ud fra 8S-43-amino-9,10-dioxacricyclo 3 8 [4,3,1,0 Λ ]decan-5a-ol 6S-2 -exo-amino-3,4-endo-dihydroxy- 8-methocy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-hydrochlorid, smp. 235 til 236°C, [a]D = -117° (c = 1 i chloroform).

10 Eksempel 4

Det racemiske 2-exo-amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-hydrochlorid (350 mg; 1,46 mmol) opløses sammen med 250 mg (1,84 mmol) krystallinsk natriumacetat ved 0-5°C i 6 ml 50%'s vandig eddikesyre, og til den 15 således opnåede opløsning sættes under omrøring i argonatmosfære og under køling med et is-vand-bad i løbet af 40 minutter 1,5 ml af en 3 N natriumnitritopløsning. Efter i alt 80 minutter neutraliseres reaktionsblandingen med en suspension af 6 g natriumhydrogencarbonat i 12 ml vand, og 20 der udrystes flere gange med methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørres med natriumsulfat,' og opløsningsmidlet afdestilleres så i vakuum. Den olieagtige remanens er det racemiske 6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan- 7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen OCH, Λ ' l I *

\_ J

25 N/'^'-CHO (Ixa) og dens optiske antipode. Tyndtlagskromatogram: Rf = 0,28 på silicagel med eddikesyreethylester som løbemiddel.

143198 19 På analog måde fås ud fra 6S-2-exo-amino-3,4-endo-dihydroxy- 8-methoxy-7-oxabicyclo[4,3,0]nonan-hydrochlorid lS-6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol. Produktet er ustabilt og videreforarbejdes straks- 5 Eksempel 5

Til en opløsning af 25 mg (0,123 mmol) af det racemiske 2-exo-amino-3,4-endo-dihydroxy-8-methoxy-7-oxabicyclo [4,3,0]nonan i 5 ml tør ethylenglycol-dimethylether sættes ved 0°C under omrøring 120 mg kaliumacetat, og i 10 minut-10 ter ledes dinitrogentetroxid langsomt ned i opløsningen.

Derpå fjernes overskud af dinitrogentetroxid ved skylning med nitrogen? til opløsningen sættes 10 ml vand og 1 ml mættet natriumcarbonatopløsning, og der ekstraheres med methylenchlorid. Det organiske udtræk inddampes efter tør-15 ring over natriumsulfat. Remanensen er det racemiske 6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen IXa og dens optiske antipode.

Eksempel 6 20 Til en opløsning af 29,6 mg (0,158 mmoi)·/-.frisk.--frépAae.t'11 let racemisk 6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyolo[3,3,OJoctan- 7-endo-ol i 3 ml tør ethylenglycoldimethylether sættes 120 mg (0,32 mmol) l-triphenyl-phosphoranyliden-2-heptanon (S.: M.Miyano et al., Tetr. Letters, 1969, 1615, og J.Org.

25 Chem. 31_, 1810) . Den opnåede opløsning koges under nitrogen i 11 timer under tilbagesvaling, afkøles og inddampes. Remanensen renses ved præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel med eddikesyreethylester som løbemiddel. Det opnåede racemiske 3-methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-30 2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen 143198 20 OCH, Γ (Xc *) OH 0 og dens optiske antipode er en gullig olie, der i det infrarøde område har absorptionsmaksima ved 2,80, 2,90, 5,92, 5,98, 6,15 μ og i det ultraviolette område ved 230 πμ .

5 Smeltepunktet for dets 7-endo-(3,5-dinitrobenzoyloxy)-derivat, fremstillet ud fra ovennævnte produkt med 3,5-dinitro-benzoylchlorid og pyridin, er 73-75,5°C.

Eksempel 7

Til en opløsning af 550 mg (2,96 mmol) frisk fremstillet 10 racemisk 6-exo-formyl-3-methoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan- 7-endo-ol i 18 ml tør ethylenglycoldimethylether sættes 1,39 g (4,4 mmol) l-tributylphosphoranyliden-2-heptanon (kp. 130°C ved 0,001 mm Hg-tryk, S.: N.Finch, J.J.Fitt:

Tetr. Letters 1969, 4639). Den opnåede opløsning omrøres 15 under nitrogen i 2 timer ved 50°C og 12 timer ved stuetemperatur og inddampes så i vakuum. Remanensen, det racemiske 3-methoxy-6~exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo--ol, renses ved præparativ tyndtlagskromato-grafi på silicagel med eddikesyreethylester som løbemid-20 del (olie, stivner krystallinsk efter opbevaring ved -20°C, smp, 8,5-9,5°C).

På analog måde fås ud fra lS-6~exc-fermyl-3-methoxy--2-oxa-bicyclo [3,3,0] octan-7-endo-ol lS-?.-methcxy-6-exo~ (3-oxo-trans-l-octenyl) -2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, smp.

25 11,5-13°C, [a]^® = -69 - 1° (c = 1 i chloroform).

143196 21

Eksempel 8

Til en opløsning af 50 mg (0,177 mmol) af det racemiske 3-methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol i 9 ml methanol sættes under omrøring ved 5 0°C en opløsning af 338 mg (8,95 mmol) natriumborhydrid i 3 ml vand. Opløsningen omrøres i 17 minutter ved 0°C og hældes så på 150 ml vand. Den dannede opløsning ekstrahe-res tre gange, hver gang med 50 ml chloroform; de forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, inddampes, og rema-10 nensen tørres i 1 time ved 25°C i et vakuum på 0,1 mm Hg.

Den tilbageblevne olie opdeles ved præparativ tyndtlags-kromatografi på silicagel med eddikesyreethylester som løbemiddel i to fraktioner. Den mindre polære fraktion består af det racemiske 3-methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-15 1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen OCH, Λ < · xa']

OH HO H

og dens optiske antipode (Hf på silicagel med eddikesyreethylester som løbemiddel 0,31; smp. af dets bis-p-nitro-20 benzoyloxy-derivat, fremstillet af ovennævnte produkt med p-nitrobenzoylchlorid og pyridin, er 72-76°C), den mere polære af det racemiske 3-methoxy-6-exo-(3S-hydroxy-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol bestående af forbindelsen med formlen 143198 22 OCH-.

Λ \ ^ (xa") OH Η ΟΗ

og dens optiske antipode (Rf på silicagel med eddikesyre-ethylester som løbemiddel 0,25; smp. af dets bis-p-nitro-benzoyloxy-derivat er 135-137,5°C

5 På analog måde fås ud fra lS-3-methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol lS-3-meth-oxy-5-exo-(3S-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0] octan-7-endo-ol, olie, [a]^ = -72° - 1° (c = 1 i chloroform), og lS-3-methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-10 2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol, smp. 50-57°C, [a]p0 = -88° - 1° (c = 1 i chloroform).

Det som biprodukt dannede 3-methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]oetan-7-endo-ol kan føres tilbage i processen som følger: 15 En opløsning af 50 mg af det racemiske 3-methoxy-6-exo-(3R-hydroxy-trans-1-octenyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-7-endo-ol i 0,78 ml methylenchlorid omrøres i en nitrogenatmosfære i 17 timer med 782 mg aktivt, fældet mangandioxid (Firmaet Merck, Darmstadt). Derpå filtreres blandingen gen-20 nem kiselgur og inddampes. Den olieagtige remanens er det racemiske 3-methoxy-6-exo-(3-oxo-trans-l-octenyl)-2-oxabicyclo [3,3,0]octan-7-endo-ol.