DE2344058A1 - Prostensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

PATH NTAN WÄLTB

dr. O. DITTMANN

K. L. SCHIFF DH. A. ν. FÜNER Dipl. ing. P. STREHL dr. U. SCHUBEUIOPF DIPL. ing. D. EBBINGHAIJS

D-S MÜNCHEN LO MAHI^HILl PLATZ 2 &

POSTADRBS S B D-8 MÜNCHEN 95 POSTFACH Oo Ol GO

TELEFON (Ο811) 458354

TELEGR. AUROMARCPAT MÜNCHEN TELEX 5-23 565 AURO D

SANKYO COMPANY LIMITED

31. August 1973 DA-10790 Sl/Rt

Prostensäurederivate und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Priorität: 1. September 1972, Nr. 88171/1972, Japan

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinderivate und ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind 9¹? » 15"Ί -Dihydroxy-11 0( -hydroxy methylprost-13(trans)-en-säure-Derivate der Pormel

..A-OOOR

R³OH₂C

OH

in der A eine Alkylencjrunpe sit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R

ρ eine Alkylgruppe mit 4 bis IG Kohlenstoffatomen, R ein V,^:asserstoffatom oder eine Alkylgruppe ϋ,.ϊτ 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

409810/1189

SAD original

und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeuten, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf Arzneimittel, welche diese 9"%, 15^ -Dihydroxy-11 IX -hydroxymethylprost-13(trans)-en-säure-Derivate als Wirkstoff enthalten.

In der vorstehenden Formel I kann A eine geradekettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorzugsweise eine Pentamethylen-, 1-Methylpentamethylen-, 2-Methylpentamethylen-, Hexamethylen-, 1-Methylhexamethylen-, 2-Kethylhexamethylen-, Heptamethylen- oder 1-Methylheptamethylen-Gruppe, R kann eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen sein, vorzugsweise eine n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methy!panty1-, 1,1-Dimethylpentyl-, 1,2-Dimethylpentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylhexyl-, 1,1~Dimethylhexyl-, 1,2-Dimethylhexyl~, n-Heptyl-, Isoheptyl-, n-Octyl- und Isooctyl-Gruppe.

ρ
R steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann und vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe ist. R^ stellt ein Wasεerstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe rait einem bis 6 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise eine Ä'thoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl- oder n-Butoxycarbonylgruppe.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßem Prostaglandinderivate sind die Verbindungen der Formel I, in denen A für eine Hexamethylengruppe steht, d.h., Verbindungen der Formel

(CH₂)gCOOR

2 ^Ia

R¹

SAD ORlQiNAL

4098 10/1189

in der R¹, R² und R^ die vorstehend definierte Bedeutung haben, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.

In den Formeln I und Ia sowie auch an allen anderen Stelle dieser Beschreibung ist eine Bindung, die sich in bc-Konfiguration an dem Cyclopentankern befindet, d.h., die sich unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings erstreckt, durch eine gestrichelte Linie dargestellt, und eine Bindung in der ß-Konfiguration, die sich oberhalb der Ebene des Gyclopentanrings erstreckt, ist durch eine ausgezogene Linie dargestellt. Eine Wellenlinie gibt an, daß jede beliebige sterische Anordnung möglich ist.

Die pharmazeutisch geeigneten Salze der Säuren der Formeln I und Ia, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, umfassen Alka- "i ': - und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, quaternäre Ammoniumsalze, wie Ammonium-, Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium- und Phenyltriäthylammoniumsalze, Salze von aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Aminen, beispielsweise von Methylamin, Äthylamin, Dime thy lamin, Diäthylamin," Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylhexylamin, Cyelopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, ζχ-Phenyläthylamin und Äthylendiainin, Salze von heterocyclischen Aminen, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Pyridin, 1-Methylpiperazin und 4-Äthylmorpholin, Salze von wasserlöslichen Aminen oder Aminen, die eine hydrophile jSruppe enthalten, wie Monoäthanolamin, Äthyldiäthanolamin und 2-Amino-1-butanol.

Diese Salze können aus den Säuren der Formel I oder Ia, in der

R ein Wasserstoffatom darstellt, nach üblichen bekannten Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen oxytoeinartige Aktivität. So wird beispielsweise der Uterus einer trächtigen Ratte am Ende der Trächtigkeitsperiode intermittierend während 15 Kinuten kontrahiert, wenn ihr eine intravenöse Injektion von 4 mg/ kg eines razemischen Gemisches von 9^ , 15~%-Dihydroxy-11 vX-hy-

4098 10/1189

droxymethylprost-13(trans)-en-säure verabreicht wird, die in einer isotonischen Natriumchloridlösung, welche eine geringe Menge Natriumbicarbonat enthält, gelöst ist. Die Uterustätigkeit wurde durch Aufzeichnen der Druckänderungen im Inneren des Amnions mit Hilfe eines Ballons, der durch die Cervix in die Amnionhöhle eingeführt worden war, gemessen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher als Mittel mit Oxytocinwirkung verwendbar und erfindungsgemäß werden daher Arzneimittel zugänglich, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer solchen Verbindung sowie einen pharmazeutischen Träger oder ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen zur parenteralen Verabreichung zubereitet. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel I durch kontinuierliche intravenöse Infusion in Form einer Lösung in einer sterilen pyrogenfreien isotonischen Natriumchloridlösung verabreicht werden. Die optimale Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen schwankt in Abhängigkeit von dem Körpergewicht und dem Alter des Patienten; die parenterale Gesamttagesdosis für eine schwangere Frau am Ende der Schwangerschäftsdauer liegt jedoch im allgemeinen bei etwa 0,5 g bis 5 g.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I durch Reduktion einer Verbindung der Formel

P 0

A-COOR

II

IV

0/1189

12 3

in der A, R , R und R die bereits gegebenen Definition haben, mit einem Metallhydridkoinplex in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels hergestellt werden.

Die Reduktion kann vorzugsweise durchgeführt, werden, indem die Verbindung II, III oder IV mit dem Metallhydridkomplex in Gegenwart eines inerten organischen Lösungen.tteis in Berührung gebracht wird. Zu bevorzugten Beispielen für den Metallhydridkomplex gehören Alkalimetallborhydride ,wie Ifetemmtorhydr Jd, Kaliumtorhydrid, lithiumborhydrid, Natrium-cyano-borhydrid, Lithium-9b-boro-perhydrophenalenhydrid, Alkalimetall-aluminiumhydride, wie Aluminium- tri-tert. -butoxylithiumhydrid, Aluminium-trimethoxylithiumhydrid, sowie Zinkborhydrid.

Zu bevorzugten Beispielen für ein geeignetes inertes organisches Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, sowie Dialkylformamide, wie Dimethylformamid.

Die Reduktion wird vorzugsweise bei relativ niedrigen Temperaturen, gewöhnlich bei einer Temperatur von"-10⁰C bis Raumtemperatur vorgenommen. Die Reaktionsdauer hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Reduktionsmittels ab. Sie beträgt gewöhnlich etwa 30 Minuten bis 3 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise werden organische Säuren, wie Ameisensäure und Essigsäure, dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um das überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen, und das Gemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls mit Hilfe üblicher Methoden weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Säulen-Chromatographie oder Dünnschichtchromatographie.

409310/1189

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können, in Abhängigkeit von der Konfiguration der an den Gyclopentankern und die Seitenkette gebundenen Hydroxygruppen, in Form von 4 verschiedenen optischen Isomeren vorliegen. Die razemischen Gemische dieser Isomeren können durch übliche Methoden gespalten werden, um die gewünschten Produktein Form von optisch reinen Diastereoisomeren zu erhalten. Die Formeln I und Ia werden verwendet, um beide diastereoisomere Formen sowie auch die razemischen Gemische darzustellen ; Gegenstand der Erfindung sind jedoch sowohl die reinen Isomeren als auch ihre Gemische.

DLe Ifydrooy-und Carboxy-Schatzgruppe kann mit Hilfe üblicher Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Behandeln der Verbindung II, III oder IV mit einer Säure, wie Essigsäure, Chlorwasserstoff säure, oder mit einer Basa, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat.

Die Verbindungen der Formeln II, III und IV, die als Verbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind ebenfalls neu und können durch Verfahren hergestellt werden, die in den nachstehenden Reaktionsschemata gezeigt sind.

Herstellung der Verbindungen II

R⁴OOC COOR⁵ R⁴OOC COOR⁵ R⁴OOC

V VI VII

J.Org.Chem. 36, 1277 (1971)

409810/1189

ι ι

ο ο

HOH₀C CH₂OH R⁶OOCOH₂C CH₂OCOOR"

,0COOR"

*2~ .

VIII

IX

. 0

0

A-COOR

R⁰OOCOH₂C

R⁰OOCOH₂C

R⁶OOCOlL₂C

..A-COOR

H₂OH

XI

XII XIII

8 10/1

23U058

...A-COOR

R⁰OOCOH₂C CHO XIV

.--A-COOH

HOH₂C

CHO

XV

,--A-COOR"

. HOH₂C CHO

XVII

..A-COOH

R⁰OOCOH₂C . CHO XVI

40981 0/ 1 1

1 · 2 "5 In dem vorstehenden Reaktionsschema haben A, R , R und R^ die vorstehend angegebene Definition, R^, R , R , R', R und R^ können gleiche oder verschiedene Reste sein und je für eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen stehen. Jede der vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen kann folgendermäßen beschrieben werden:

Die Verbindung VI kann durch Umsetzen der Verbindung V mit Äthylenglycol in Gegenwart einer Lewissäure, beispielsweise Bortrifluorid, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Benzol bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindung VII kann durch Umsetzen der Verbindung VI mit einer Alkalimetallverbindung,, wie Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, Natriumhydroxid, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen. In dieser Stufe geht die Bindung der COOR⁴·
über.

COOR -Gruppe aus der ß-Konfiguration in die OC-Konfiguration

Die Verbindung VIII kann durch Reduktion der Verbindung VII mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Ealiumboriiydrid, Lithiumborhydrid, Trimethoxylithium-aluininiumhydrid oder Aluminiumhydrid, Lithiumhydrid oder lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran oder Äther bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Verbindung IX oder XVI kann durch Umsetzung der Verbindung VIII bzw. XV mit einer Verbindung der Formel

SAD

0 9 8 10/1189

2 3 A A 0 5 8

X¹· - COOR⁶ oder X² - COOR⁸

6 8 1

in der R und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben und X

2
und X Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, bedeuten, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder N-Kethylpiperazin, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindung X kann durch Umsetzung der Verbindung IX mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äther oder Aceton, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis 60⁰C durchgeführt.

Die Verbindung XI kann durch Umsetzen der Verbindung X mit einer Alkalimetallverbindung, wie einem Alkalimetallalkoxid, beispielsweise Natriuiamethoxid, Kaliumäthoxid, Kalium-tert.-butoxid, einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhycrid, oder einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, hergestellt werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von -50 C bis 80 C in einer Inertgasatinosphäre, wie einer Argon- oder Heliuraatmosphäre, durchgeführt.

Die Verbindung der Formel XII kam durch Umsetzen der Verbindung XI mit einer Verbindung der Eoriuel

X⁵ - A - COOR⁷

7 3

in der A und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chloratom, bedeuten, in Ge-

4098 10/1189 ^8AD °««WAL

23UÜ58

genwart einer Alkalimetallverbindung oder eines Alkalimet alls, wie metallischem natrium, eines Alkalimetallhydroxids,wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriummetboxid, Kaliumäthoxid, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise einer Argon- oder Heliumatmosphäre, durchgeführt.

Die Verbindung XIII kann durch Umsetzen einer Verbindung XII mit einer Alkalimetal]verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Vic^ser, Methanol, Äther, Dioxan, einem Gemisch aus V/asser und einem solchen organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt, beispielsweise in einer Argon- oder Heliumatmosphäre.

Die Verbindung XIV kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel XIII mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure, Chromsäur eanhydrid, einem Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex, einem Natriumbichromat-Dimethylsulfoxid-Chlor-Komplex oder Dimethylsulfoxid-Essigsäureanhydrid, behandelt wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem lösungsmittel, wie Essigsäure, Di chlorine than oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis Raumtemperatur vorgenommen.

Die Verbindung der Formel XV kann durch Behandeln der Verbindung XIV mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit einer Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie V/asser, Methanol oder Äther, bei einer Temperatur

SAD ORiSlMAL 09 8 1 O / 1 189

im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Verbindung.der Formel XVII kann durch Umsetzen der Verbindung XV mit einem Alkohol oder einem anderen Veresterungsreagenz, beispielsweise Diazomethan oder Diazoäthan, hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel II kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XIV, XV, XVI oder XVII mit einem Wittig-Reagenz der Formel

(R ),P - CH - C - R^{1 5} Il
0

in der R die vorstehend gegebene Definition hat und R eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Bei dieser Umsetzung werden pro Mol der Verbindung XIV, XV, XVI oder XVII mindestens 1 Mol des Wittig-Reagenz, vorzugsweise 2 bis 10 Mol des Wittig-Reagenz eingesetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Hexan, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, und in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in Argonoder Heliumatmosphäre, durchgeführt. Die Reaktion wird während einer Dauer von 5 Stunden bis 30 Stunden, in Abhängigkeit von der Temperatur und der Konzentration des Reaktionsgemisches und dem verwendeten spezifischen Wittig-Reagenz, vorgenommen.

Das in jeder Stufe des vorstehenden Verfahrens erhaltene Produkt kann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von V/asser und Extraktion mit einen wasserunmischbaren Lösungsmittel. Das Rohprodukt kann nach üblichen Methoden, wie durch Umkristallisation oder Chromatographie, gerei-

409810/1 1 89

nigt werden.

Herstellung der Verbindungen III

0

R^uO0C0H₂C

.. A-COOR

₂OH R OQCOH₂C

A-COOR

XIII XVIII

XIX

.A-COOR

XXII

XXI .; ο ο

...A-COOII

XX

. \1

..A-COOR ·

III

OH 409810/.1189

1 ? f\ V

In dem vorstehenden Schema haben A, R , R _t R und R die vorstehend gegebene Definition.

Die einzelnen Stufen dieses Verfahrens können folgendermaßen beschrieben werden:

Die Verbindung XVII kann durch Umsetzung der Verbindung XIII mit Äthylenglycol in Gegenwart einer Lewissäure, beispielsweise Bortrifluorid, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis Raumtemperatur vorgenommen.

Die Verbindung der Formel XIX kann durch Behandeln der Verbindung XVIII mit einem Oxydationsmittel erhalten werden, wie Chromsäure, Chroasäureanhydrid, einem Chromsäureanhydrid-Pyridin-Koiüplex, Natriumbichromat , einem Dimethylsulfoxid-Chlor-Komplex, Dimethylsulfoxid-Esslgsäureanhydrid.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis Raumtemperatur vorgenommen.

Die Verbindung der Formel XX kann durch Behandeln der Verbindung XIX mit einer Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise V/asser, Methanol, Äther, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen.

Die Verbindung XXI kann durch Umsetzen der Verbindung XIX oder XX mit einem Y.'ittig-Reagenz der Formel

(r^m;₅ p - cn - c - r;

⁰ SAD OWQ⁵MAL

.409810/ 11

23U058

in der R¹ die vorher gegebene Definition hat und R eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Dabei werden pro Mol der Verbindung XIX oder- XX mindestens 1 Mol, vorzugsweise 2 bis 10 Mol des Wittig-Reagenz eingesetzt.Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Hexan, Dime thy lsulf oxid, Tetrahydrofuran,Me.thylenehlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter und in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Argon- oder Heliumatmosphäre durchgeführt. In Abhängigkeit von der Temperatur und der Konzentration des Reaktionsgemisches sowie von dem verwendeten spezifischen Wittig-Reagenz wird die Reaktion während einer Dauer von 5 Stunden bis 30 Stunden vorgenommen.

Die Verbindung der Formel XXII kann durch Reduktion der Verbindung XXI mit einem Metallhydridkomplex, wie· Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Aluminium-tri-tert.-butoxylithiumhydrid oder Aluminium-trimethoxylithiumhydrid, hergestellt werden.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther, Dioxan oder Dimethylformamid, bei relativ niederen Temperaturen und gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von -10⁰C bis Raumtemperatur vorgenommen.

Die Verbindung III, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXII mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äther oder Aceton, bei einer Temperatur im· Bereich von 0 C bis 60°C durchgeführt.'

409810/1T89

Die Verbindung der Formel III, in der R eine Alkoxyearbonylgruppe darstellt, kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXII mit einer Säure und Reaktion des so erhaltenen Produkts mit einer Verbindung der Formel

X. - COOR¹²

12

in der R eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen und X. ein Halogenatom bedeuten, hergestellt werden.

Das auf diese Weise in jeder Stufe des vorstehend beschriebenen Verfahrens erhaltene Produkt kann in üblicher V/eise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von Wasser, und Extraktion mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel.

Das Rohprodukt kann durch übliche Methoden, wie Umkristallisieren oder Chromatographie, gereinigt werden.

40981 0/1189

Herstellung der Verbindungen IY

..-A-COOR'

A-COOR

A-COOR'

R⁰OOCOH₂C ^"2

■xiii

_0H

XXIII

R⁰OOCOH₂C CH₂O-THP

XXIV

OR

13

OR

13

. A-COOR

A-COOR

,A-COOR'

r'oOCOHJ CH₂O-THP i K⁶OOCOH₂C _ CH₂OH

R⁶OOCOH₇C CHO

XXV

XXVI XXVII

R⁰OOCOH₂C

XXVIII

. A-COOR

OFüG&NÄL INSPECTED

10/1189

1 ? fi 7

In dem vorstehenden Schema haben A, R , R , R und R die vorstehend gegebene'Definition, R ' bedeutet eine Alkanoylgruppe oder Benzoylgruppe und THP steht für eine Tetrahydropyranylgruppe.

Jede der vorstehend dargestellten Verfahrensstufen kann in folgender Weise beschrieben werden:

Die Verbindung der Formel XXIII kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel XIII mit Dihydropyran in Gegenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder einer organischen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindung der Formel XXIV kann durch Reduktion der Verbindung der Formel XXIII mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Zaliumborhydrid, Lithiuaborhydrid, Trimethoxylithiumaluminiumhydrid und Aluniiniumlithiumhydrid, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran oder Äther, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorgenommen.

Die .Verbindung der Formel XXV kann hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel XXIV mit einem Halogenid oder Anhydrid einer Alkancarbonsäure oder Benzoesäure in Berührung gebracht wird, beispielsweise Sssigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Benzoesäureanhydrid, Benzoylchiorid.

Die Verbindung der Formel XXVI kann durch Behandeln der Verbindung XXV mit einer verdünnten Säurelösung, beispielsweise einer verdünnten Lösung von Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder

BAD 4098 10/1 189

23U058

Schwefelsäure, hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel XXVII kann durch Behandeln- der Verbindung der Formel XXVI mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure, einem Dimethylsulfoxid-Chlor-Komplex, Dimethylsulfoxid-Essigsäureanhydrid, N-Bromacetamid und Aluminium-tert.-butoxid, hergestellt werden. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -20⁰C bis Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Essigsäure, Dichlormethan oder wässrigem tert.-Butanol, durchgeführt.

Die Verbindung der Formel XXVIII kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XXVII mit einem Wittig-Reagenz der Formel

(R¹⁴)₃ P-CH-CO-R¹

in der R die vorstehend gegebene Bedeutung hat und R ^ eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, hergestellt werden.

Dabei wird pro Mol der Verbindung der Formel XXVII mindestens 1 Mol des Wittig-Reagenz, vorzugsweise werden 2 bis 10 Mol des Wittig-Reagenz angewendet.

ρ Die Verbindung der Formel IV, in der R eine Alkylgruppe und R"' ein Wasserst off atom bedeuten, kann durch Behandlung der Verbindung der Formel XXVIII mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit einer Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Natriumcarbonat, hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel IV, in der R² und R·⁵ für Wasserstoffatome stehen, kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XXVIII mit einer Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, hergestellt werden.

409810/1 189

Die Verbindung der Formel IV, in der R ein Wasserstoffatom

und R^ eine Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXVIII mit einer Alkalimetallverbindung und Umsetzen des so erhaltenen Produkts mit einer Verbindung der Formel

X₅- COOR¹⁵

in der X₅ ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Bromoder Jodatom, und R ⁵ eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart einer Alkalimetallverbindung, wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, hergestellt werden.

Das in jeder Stufe des vorstehend beschriebenen Verfahrens erhaltene Produkt kann nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel.

■v

Das erhaltene Rohprodukt kann mit Hilfe üblicher Methoden, wie durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie, gereinigt werden.

Zur Beschreibung der Erfindung werden die nachstehenden Beispiele angegeben. Die Beispiele 1 und 2 veranschaulichen die Herstellung der Verbindung II. In Beispielen 3 und 5 wird die Herstellung der Verbindung III beschrieben. In Beispiel 4 wird die Herstellung der Verbindung der Formel IV erläutert. Die Beispiele 6 und 7 verdeutlichen die Herstellung der Verbindung I aus der Verbindung II. Die Beispiele 8, 9, 11 und 12 verdeutlichen die Herstellung der Verbindung I aus der Verbindung III. In Beispiel 10 wird die Herstellung der Verbindung I aus der Verbindung IV beschrieben.

409810/1189

Beispiel 1

Herstellung von 9f >15?-Dioxo-11CK-hydroxymethylprost-^C trans) en-säure

(1) 1-Äth.ylendioxy-3,4-dimethoxycarbonyl-cycLopentan (VI)

In 250 ml Dichlormethan wurden 124 g 3,4-Dimethoxycarbonylcyclopentanon und 155 g Äthylenglycol gelöst und zu der lösung wurden tropfenweise 94 g Bortrifluorid-ätherat bei 0 bis 5⁰C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 10 bis 16⁰C und danach 1,5 Stunden bei 16 bis 23°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 1,5 1 einer gesättigten wässrigen Natriurabicarbonatlösung, die Eisstücke'enthielt, gegeben, um den Überschuß des Bortrifluorid-ätherats zu zerstören. Das Gemisch warde dreimäLmit 11 Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen ^atriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert, wobei 135t7 g des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V* „. cm"¹

. . ·—."™ XBdX,

1741, 1438, 1329, 1200, IO3O NMR. (CDCl₃) & : ppm

3,63, 3,69 (6H, jeweils Singulett, eis- und trans -COOCH,)

« 3,90 (4H, Singulett, JJ

4098t0/1189

(2) 1-Äthylendioxy-trans-3,4-dimethoxycarbonyIcyclopentan (VII)

In 3200 ml trockenem Benzol wurden 178 g 1-Äthylendioxy-3i4-dimethoxycarbonylcyclopentan gelöst und zu der lösung wurde in einer Argonatmosphäre bei 0 bis 5°C tropfenweise eine Natriummethylatlösung gegeben, die aus 16,8 g metallischem Natrium und 730 ml absolutein Methanol hergestellt v/orden waren. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden bei 5°C und danach 3 Stunden bei 20 bis 22⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf O⁰C gekühlt und unter Rühren zu etwa 2,2 1 Eiswasser gegeben, das 80 ml Essigsäure enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und die. Benzolschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 1 Äther und 1 1 Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 173 g eines blaßgelben CIs erhalten wurden. Das Öl wurde der Vakuumdestillation unterworfen, wobei 155»8 g des reinen gewünschten Produkts in Form eines bei 120 bis 123°C unter O_fO5 mm Quecksilber siedenden CIb erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V^_ax, cm"¹ 1741, 1438, 1329, 1200, 1030

NMR. (CCl₄) S :

3,63 (6H, Singulett, trans-COCCH,) 3,83 (4H, Singulett, )

(3) 1-Äthylendioxy-tran3-3i4-dihydroxymethyl-c.7clopentan (VIII)

In 400 ml trockenem üther wurden 78 g 1-.i"ithylendioxy-trans-3,4-dimethoxycarbonylcyclopentan gelöst und die resultierende Lösung wurde tropfenweise au einer Suspension von 30,3 g Lithiumalurai-

409810/1189 original inspectsd

niumhydrid in 300 ml trockenem Äther "bei 5⁰G gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 500 ml mit Wasser gesättigter Äther und 130 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung dem-Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter 10⁰C zugefügt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der Äther wurde durch Dekantieren von dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und danach unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol extrahiert. Die gesamten Extrakte wurden kombiniert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 68,4 g des gewünschten Produkts als blaßgelbes öl erhalten wurden.

>*->&." > H LR. (flüssiger S¹Um) VL_ , cm*"

■·"""""■■ · % 3400, 2900, 1433, 1-141, 1013, 950 N M R. (CCl₄) S j ppm

3,15 - 3,78 (4H, Multiplett, -CH₂OH)

3,80 (4H, Singulett, H₉C CH₉ )

I Γ^

4,50 (2H, Singulett, -OjO

(4) i-Äthylendioxy-trans^^-diäthoxycarbonyloxyiiiethyl-cyclopentan (IX)

In 1 1 trockenem Pyridin wurden 113 g 1-Äthylendioxy-trans-dihydroxymethylcyclopentan gelöst und zu der Lösung wurden tropfenweise 250 g Äthylchlorformiat (ClCOOC₂H₅) bei einer Temperatur von weniger als 5°C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemifech 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und wurde danach 2 Stunden bei Räumtemv eratür gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 2 1 Eiswasser gegeben und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der

OfUGlNAL INSPECTED 409810/1189

Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 188,2 g des gewünschten Produkts als blaßgelbes Öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger PiIm) Vl_QY, cm"

1750, 1469, 1403, 1372, 1260, 1010, 949, 875, 791 NMR. (CDCl_x) 9 : ppm

1,15 - 1,50 (6H, Triplett, 3,88 (4H, Singülett, JI₂C

4,00 - 4,35 (8H, Multiplett,

-CH₂OCOOCH₂CH )

(5) Trans^^-Diäthoxycarbonyloxymetbyl-cyclopentan-i-on (X)

In einem Gemisch von 800 ml Aceton, 20 ml Wasser und 2,5 ml einer 10 $6-igen Chlorwasserstoffsäure wurden 56,5 g 1-Äthylendioxy-trans-S^-diäthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan gelöst und die lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und danach 2 Stunden bei 50⁰C gerührt. Dann wurden 2,0g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zu 2 1 Eiswasser gegeben und mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer' gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 51,0 g des gewünschten Produkts als blaßgelbes Öl erhalten wurden. Das Öl wurde unter Verwendung von 25O g mit Chlorwasserstoffsäure gewaschenem Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und dann mit η-Hexan und danach nacheinander mit η-Hexan/Benzol (1:1) und Benzol/Äthylacetat (95:5) eluiert. Das Lösungsmittel wurde von dem Eluat abdestilliert, wobei 47,3 g des gewünschten Produkts als Öl erhalten wurden.

4098 10/1189

I R. (flüssiger PiIm)

1748, -1469, H08, 1376, 1260, 1009, 877,792

NMR. (CDCl₅) ζ, : ppm

1,18 - 1,50 (6H, Triplett, -₅

4,30 (4H, Singulett, -CH₂OCOOCH₂CH₅)

4,02 - 4,41 (4H, Quadruplett-CH₂OCOOCH₂CH₅)

(6) 2-Carbox.y-3-hydrox.ymethyl·-4C<-äthoxycarbonyloxymethyleyclopentan-1-on-2,3-(5" )-lacton (XI)

In 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 28,83 g trans-3>4-Diäthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan-i-on gelöst und zu der Lösung wurde tropfenweise eine lösung von 16,9 g Kalium-tertbutoxid in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer Argonatmosphäre bei -45°C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionstemperatur langsam auf 10⁰C erhöht. Die Vervollständigung der Reaictaon wurde durch Chromatographie bestätigt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf -20⁰C gekühlt und unter kräftigem Rühren zu etwa 2 1 Eiswasser gegeben, das 50 ml Essigsäure enthielt. Zu dem Gemisch wurde Natriumchlorid gegeben und das Gemisch wurde dann mit Ither und Benzol extrahiert. Dex Extrakt wurde mit einer gesattigten Natriumchloridlösung gewaschen und aber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 27,0 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Zu dem Öl wurde ein Äther-n-Hexan-Geinisch gegeben und das erzielte Gemisch wurde abkühlen gelassen, wobei 10,5 g des'gewünschten Produkts in Form von Kristallen erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Benzol eluiert, wobei 4,1 g Kristalle erhalten wurden.Die Gesamtausbeute betrug 14,6i gj der Schmelzpunkt der Substanz betrug 65 bis 66⁰C.

ORIGINAL INSPECTED

4.0$810/1189

I R. (Nujol)

1772, 1747, 1290, 1283, 1258, 1168, 1150, 1029, 880, 790

NMR. (CDCl₅) <z> : ppm

1,20 - 1,46 (3H, Triplett, -OCH₂CH,) 3,00 - 3,45 (1H, Multiplett, O )

05

, 3,46 - 3,58

(1H₁ Dublett 0

4,10 - 4,73

(CH, Multiplett, H^CH₀COOCOH₀C

Analyse:

berechnet für gefunden

C, 54,54; H, 5,83 C, 54,88; H, 6,07

(7) 2-(6-MethQxycarbonylhexyl)-2-carboxy-3-hydroxymethyl-4 C* -äthoxy carbonylox'/methy 1-cy clopen tan-1 -on-2.3-(^)-lacton (XII)

In 60 ml Dimethylsulfoxid wurden 6,54 g 2-Carboxy-3-hydröxymethy1-4-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan-1-on-2,3-( #~)-lacton gelöst und zu der lösung wurden 4,85 g Kalium-tert.'-butoxid in einer Argonatmosphäre unter Kühlen gegeben. Das Gemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 10,9 g Methyl-7-jodönanthat gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur, gerührt. Nach Beendigung der "Reaktion vairde das Reaktionsgemisch zu 500 ml .Eiswasser, das 27ml Essigsäure

409810/1189

enthielt, gegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat und Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,5 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde unter Verwendung von 12Og Silicagel der Säulenchronatographie unterworfen und mit gewissen Anteilen an η-Hexan und anschließend mit n-Hexan/Benzol (1:4) eluiert. Die mit n-Hexan/Benzol erhaltenen Eluate wurden gewonnen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 6,2 g des gewünschten Produkts als Öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger PiIm) V_mav, cm"¹ :

2940, 1785, 1744, 1462, 1438, 1408, 1372,

1260, 1169, 1094, 1030, 1009, 872, 791

NMR. (CDCl,) S : ppm

1,20 - 1,45 (3H, Triplett, -OCH₂CH₅)

2,60 - 3,10 (1H, Multiplett, JLO )

3,63 (3H, Singulett, -COOCH₃)

4,05 - 4,-6 (6H, Multiplett 0

■ HH

(8) .· 2 5(-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4 & -äthoxycarbonyloxyinethyl-cyelopentan-i-on (XIII)

In einer Lösung von 90 ml Dioxan, 24 ml V/asser und 2,43 g Kaliumcarbonat wurden 6f12 g 2-(6-Kethoxycarbonylhexyl)-2-carboxy~3-hydroxymethyl^-äthoxyearbonyloxymethyl-cyclopentan-i-on^, 3-(^T)-Iacton gelöst und die resultierende lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. ITach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 500 ml Eiswasser, das

qi^q^äl inspected 409810/1189

23A4058

10 ml Essigsäure enthielt, gegeben. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen -Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 6,1 g eines blaßgelben CIs erhalten wurden. Das Öl wurde der Säulenchromatographie an 48 g Silicagel unterworfen und mit gewissen Mengen an η-Hexan und dann nacheinander mit n-Hexan/Benzol (1:2) und Benzol/Äthylacetat (99:1) eluiert. Die mit n-Hexan/ Benzol (1:2) und Benzol/Äthylacetat (99:1) erhaltenen Eluate wurden gewonnen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 4,50 g des gewünschten Produkts in Form eines C'ls erhalten wurde.

I R. (flüssiger Film) V_max, cm"¹

3540, 2940, 1742, 1440, 1370, 1258, 1172, 1008, 873, 792

NMR. (CDOl₃) <2> : ppm

0,90 - 1,34 (3H, Triplett, -OCH₂CH₅) 3,44 (3H, Singulett, -COOOH₅)

3,50 - 4,20 (6H, Mulitplett, -CH₂OEL und

-CH₀OCOOCH₉CK,) ~2 ^ s

5,30 (1H, Singulett, -

(9) 2t\-(6-Kethoxycarbonylhexyl)-3ß-form,7l-4 i^-äth oxy carbonyloxymethylcyclopentan-i-on (XIV)

In 80 ml Dichlormethan wurden 1,53 g 2 6<-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl"4{X-äthoxycarbonyloxymethylcyclopentan-1-on gelöst und zu der Lösung wurden 10 g Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex (Collins-Reagenz) gegeben. Eas Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. ITach Beendigung der Umsetzung wurden 100 ml Äther dem Reaktipnsgeiaisch zugesetzt und das Gemisch wurde einige Zeit gerührt und mit Hilfe von Hyflo Super CeI (Produkt der Johns Manville Sales Corp.) filtriert.

409810/118

Der Niederschlag wurde mit Äther gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden mit dem Filtrat kombiniert. Nach dem Abkühlen wurde die organische Schicht nacheinander mit einer gekühlten 2 ?£-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung, einer gekühlten 2 $-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer gekühlten 5 ?£-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der organischen Schicht abdestilliert, wobei 1,23 g des gewünschten Produkts als blaßgelbes Öl erhalten wurden.

I R. · (flüssiger Film) \Λ._βγΐ cm"¹

2930, 1742, 1462, 1440, 1404, 1370, 1259, 1170, 1008, 874, 792

NMR. (CDCl₅) ξ : ppm

1,20 - 1,41 (3H, Triplett, -OCH₂CH₅) 3,68 (3H, Singulett, -COOCH,)

4,06 - 4,43 (4H, Multiplett, -CH₀OCOOCH₀CH,) 9,92 (1H, Singulett, -CHO)

(10) 2.0(~(6-Carbox.yhexyl)-3ß-forKyl-4K-h_rydroxymethylc.yclopentan-1-on (XV)

In einer Lösung von 35 ml Methanol, 7 ml Wasser und 3,3 ml einer 10 $-igen wässrigen Zaliumhydroxidlösung wurden 712 mg 2C>(-(6-Me'thoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4 (X.-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan-1-on gelöst und die erhaltene lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu 200 ml Eiswasser, das 2 ml Essigsäure enthielt, gegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer geringen Menge einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 315 mg des gewünschten Produkts als blaßgelbes Öl erhalten wurden.

409810/1189

	.,	2344058	cm"
I R. (flüssiger Film) ν^&χ
3470, 2700, 1720	3(	trans)-en-
91 15-Dioxo-11 iy-hydroxymethylprost-1
säure (II)

In 15 ml Äther wurden 310 mg 2K-(6-Carboxyhexyl')-3ß-formyl-4K-hydroxymethyl-cyclopentan-1-on gelöst und zu der Lösung wurden 43Ο mg 2-Oxoheptyliden-tri-n-butylphosphoran gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Argonatraosphäre gsrührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter verminderten Druck abdestilliert, wobei 740 mg des gewünschten Produkts als gelblich-oranges öl erhalten wurden. Das Öl wurde unter Verwendung von 6 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit Benzol und Benzol/ Äthylacetat (95:5) eluiert. Die mit Benzol/Äthylacetat (3p:5) erhaltenen Eluate wurden gesammelt und das Lösungsmittel vrurde abdestilliert, wobei 372 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden.

I R. (flüssiger PiIm) Vl . cm"¹ :

3500, 295O, 1737, 1630, 1460, 1408, 1380, 1090, 981, 902, 725

NMR. (CDGl₃) £ : ppm

0,80-1.05 (3H, Triplett -C 3,34-3,73 (2H, Multiplett, -CH

5,78 (2H, Singulett, -OH^und -COOjtf) 6,07 - 6,35 (1H, Dublett \ /&~ )

6,60 - 6,96 (1H,Quadru- \ /*

plett / \

\—

409810/1189

23U058

Beispiel 2

Kcthyl-9, 15-dioxo-i11< -athoxycarbonyloxymethylprost-13(trans)-cr.-at (II)

In 45 ml Äther wurden 1,20 g 26<. -(6-Methoxycarbonylhexyl)-3ßformyl-4 (X-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan-i-on (XIV) gelöst und zu der Lösung wurden 1,28 g 2-0xoheptyliden-tri-nbutylphosphoran gegeben und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,52 g eines Öle erhalten wurden. Das Öl wurde mit Hilfe von 20 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und nacheinander mit n-Hexan und n-Hexan/Benzol (5:1) eluiert. Me Eluate wurden gewonnen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,52 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) N/l_ev> cm*"¹

2940, 1745, 1700, 1678, 1631, 1460, 1405, 1370, 1256, 1169, 1008, 872, 791

H M R. . (CDCl₃-) £ : ppm

0,80 - 1,10 (3H, Triplett, -CH₂Cg₅)

1,16 - 1,41 (3H, Triplett, -OCH₉CH )

3,68 ' (3H, Singulett, -COOCH₃)

4,03 - 4,40 (4H, Multiplett, -CE₂OCOOCH₂CH₃)

H 6,08 - 6,33 (1H, Dublett

H Ö

TI

6,55 - 6,94 (1H, Quadruplett \ /

iL 0

40981 0/1189

Beispiel 3

Herstellung von 9-Oxo-11 fX-hydroxymethyl-15 ^C (oder ß)-hydroxyprost-13(trans)-en-säure (III)

(1) 1-Äthy]endioxy-2 X -(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxy- methy] -t C<-tithoxycarbonyl oxynethyl-cyclopentan (XVIII) "

Zu einem Gemisch von 2,02 g 25(-(6-Kethoxycarbonylhexyl)-3ßhydroxymethyl-4 £s(-äthoxycarbonyloxymethy1-cyclopentan-1-on-(XIII), 3,5 g Äthylenglycol und 6 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 3,0 g des Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplexes unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei -1O⁰C bis -15°C und dann 3 Stunden bei O⁰C gerührt. Nach Ende der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, die Eisstücke enthielt, und das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiein Natriumsulfat getrocknet. Das.Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 2,3 g eines blaßgelben CIs erhalten wurden. Das öl wurde mit Hilfe von 12,5 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einem Anteil an η-Hexan und danach nacheinander mit n-Hexan/Benzol (2:1) und (1:1) eluiert. Die Eluate mit n-Hexan/Benzol (2:1 - 1:1) wurden gewonnen und das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,25 g des gewünschten Produkts in Form eines CIs erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V' _rf ca"¹ : ~™~"""* max

3520, 2930, 1788, 1740, 1440, 1370, 1255, 1100, 1010, 951, 874, 791 N M R. (PuCl₃) 9 : ppm

3,70 (3H, Singulett, -COOCH₃)

3,91 (4H, Singulett, H₀C CH₀

A09810/1 1 89

4,00 - 4,50 (6H, Multiplett, -CjggOH und

-CH₀OCOOCH₀CH, )

(2) 1-Ath.yl.endiox.y--2 &-(6-aethoxycarbony]hexyl)-3ß-f ormyl-4 b<-äthox.ycnrbon,ylox,yir;ethy!I-cyclopenta^ (XIX)

In 60 ml Dichlormethan wurden 1,04 g 1-Äthylendioxy-2 (X-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4oL-äthoxycart)onyloxymethylcyclopentan gelöst und der lösung wurden 6,7 g wasserfreier Chromsäure-Pyridin-Komplex (Collins-Reagenz) zugesetzt, wonach 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 10 ml Äther dem Reaktionsgemisch zugesetzt, danach wurde gerührt und das Gemisch wurde mit Hyflo Super CeI filtriert. Der Niederschlag wurde mit Äther gewaschen und die Y/aschflüssigkeiten wurden mit dem Filtrat kombiniert. Die organische Schicht wurde abgekühlt und nacheinander mit einer gekühlten 2 ^-igen
wässrigen Natriumhydroxidlösung, einer gekühlten 2 ?£-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer gekühlten 5 ?'-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde aus der organischen
Schicht abdestilliert, wobei 935 mg des gewünschten Produkts als blaßgelbes öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V^_ax, cm"¹

2940, 1784, 1740, 1440, 1370, 1255,
1165, 1100, 1015, 951, 875, 79t

N M R. (CDCl₃) S : ppm

3,68 (3H, Singulett, -COOCH₃)

* 3,92 (4H, Singulett,

4,00 - 4,50 (4H, Mültxplett, -CggOCOOCEgCK,) 9,60 - 9,90 (111, Kultiplett, -CHO )

409810/1 189

(3) i-Äth.vlendioxy-2 X-(6-carboxyhexyl)-5ß-formyl-4 IX-hydroxysietnyl-cyclopentan (XX)

In einem Gemisch aus 70 ml Methanol, 13 ml Wasser und 7 ml einer 10^-igen wässrigen Kaiiunihydroxidlösung wurden 1,60 g 1-Äthylendioxy-2 ^-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-forisyl-4V-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan gelöst, wonach 4 Stunden bei Rauratemperatur in einer Argonatino Sphäre gerührt wurde. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren in Eiswasser, das 4 ml Essigsäur enthielt, gegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer geringen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde von dem Extrakt abdestilliert, wobei 860 mg des gewünschten Produkts als blaßgelbes öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) VL_{1 v}» cm"¹ .

—«— max ·

3450, 2710, 1720

(4) 9-A* thy lend i oxy-11JX-h_r ^T 'drox.yi3ethyl-15-oxopro3t-13( trans )-en-säure (XXI)

In 30 ml Äther wurden 620 mg 1-Ätbylendioxy-2 (X-(6-carboxyhexyl)~ 3ß-formyl-4 bi-hydroxymethylcyclopentan gelöst und zu der lösung wurden 760 mg 2-0xoheptyliden-tri—n-butylphosphoran gegeben, vorauf 13 Stunden bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das lösungsmittel von dem Reaktionsgeiaisch abdestilliert, wobei 1,49 g eines gelblich-orangen öls erhalten wurden. Las Cl wurde mit Hilfe von 12 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit Anteilen an Benzol und danach nacheinander mit Benzol/Äthylacetat (99:1) und (98:2) eluiert. Die mit dea zuletzt genannten lösungsmittelgemisch erhaltenen Sluate wurden gewonnen und das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 705 ag des gewünschten Produkts erhalten wurden.

409810/11*0 BAD ORWlNAL

2 3 U U O 5

I R. (flüssiger Film) ^C_QV» cm"¹ :

IiIcLA

3450, 1710, 1678, 1631 NMR. (C]DCl₃) . ξ : ppm H_

6,07 - 6,33 (1H, Quadruplets ) ( )

H OH H 6,56 - 6,93 (1H, Quadruplet!· \ / )

^H OH

(5) 9-Äthylendioxy-i 1 (X-hydroxyraethyl-15--hydro:-:yprost-13-(trar;s)-er.-s:iure (XXII)

In 25 ml Äthanol wurden 615 mg 9-Äthylendioxy-11C\-hydroxymethyl-15-oxoprost-13(trans)-en-säure gelöst und zu der Lösung wurde ein Gemisch von 230 mg Natriumborhydrid und 13 ml Äthanol unter Eiskühlung gegeben, wonach 2 Stunden bei 0 bis 5⁰C gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgersisch in 100 ml Eiswasser gegossen und der pH-V/ert wurde durch Zugabe von Essigsäure auf A,0 eingestellt. las Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 603 mg des gewünschten Produkts als blaßgelbes Cl erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V^ , cm"¹

•—■—~ max

3450, 2940, 1717, 1460, 1260, 1154, 1030, 972, 951

N K R. (CEGl₃) S : ppm

0,60 - 1,10 (3H, !Triplett, -CH₂CK₃) «3,94 (4H, Singulett _{H Q CIL}

I ι 0. /0

SAD ORiQiNAL Λ 0 9 8 1 0/1189

3,30 - 4,30 (3H, Multiplett 5,40 - 5,74 (2H, Multiplett,

5,90 (3H, Singulett, -OH^ und -

(6) 9-0xo-11 (X-hydroxymethy1-15f>C(oder ß)-hydroxyprost-13(trans)-en-säure (III)

Zu einem Gemisch aus 12 ml Aceton, 2,5 ml V/asser und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wurden 596 mg 9-Äthylerüioxy-11 CK-hydroxymethyl-15-hydroxyprost-13(trans)-en-säure gegeben, wonach 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch über 5 mg wasserfreiem Natriumacetat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden etwa 25 ml Eiswasser gegeben und das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, wobei 563 mg eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde an 5,6 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit Anteilen an Benzol und danach mit Benzol/Äthylacetat (5:1) eluiert. Die mit dem zuletzt genannten lösungsmittel erhaltenen Eluate wurden, gewonnen und das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 163 mg 9-Oxo-11K-hydroxymethyl-15ß-hydroxyprost-13(trans)-en-säure erhalten wurden. Die mit Benzol/Äthylacetat (3:2) erhaltenen Eluate wurden gewonnen und das lösungsmittel wurde abdestiLliert, wobei 150 mg eines Gemisches aus 9-Oxo-11 CX-hydroxymethy1-15ß-hydroxyprost-13(trans)-en-säure und 9-0xo-11{)(-hydroxymethyl-15 (X-hydroxyprost-13(tcans)-en-säure erhalten wurden. Die mit Benzol/ Äthylacetat (1:1) erhaltenen Eluate wurden gewonnen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 108 mg 9-0xo-11t<-hydroxymethyl-15 CX-hydrcxyprost-i 3( trans )-en-S-lure erhalten wurden. las Infrarotabsorptionsspektrum und das icernmagnetische Resonauzspek:-

409810/1 1 89

trum der so erhaltenen 9-0xo-11ß(-hydroxymethyl-15ß-hydroxyprost-13(trans)-en-säure, 9-Oxo-11^C-hydroxymethyl-15 (X-hydroxy prost-13(trans)-en-säure und deren Gemisch stimmten miteinander überein.

I R. (flüssiger Film) Vl₁₀,,t cm"¹ :

3400, 2940, 1730, I46O, 1405, 1260, 1163, 1052, 1018, 972, 726

M R. (CD₅COCD₅) S : ppm

0,70 - 1,10 (3H, Triplett, -

. 3,20 - 4,30 (6H, Multiplett, -COOH

CHOH, -

\ A 5,54 - 5,75 (2H,, Multiplett, \ / )

9-Oxo-i lb{ -hydroxymethyl-15C>C.-hydroxyprost-13(trans)-en-säure vairde durch Abkühlenlassen in Form von Semikristallen, die bei 65 bis 67⁰C schmolzen, erhalten.

Beispiel 4

Herstellung von Methyl-9f-hydroxy-11öC-hydroxymethyl-i^-oxoprost-13(trans)-en-at

(1) i-Qxo-2 b( -methoxycarbonylhexyl-3£-tetrah:/dro-pyranyl'- oxyinethyl-4 K-äthoxycarbonylox^/methyl-c^/clopentan (XXIII)

Zu 3,584 g 1-0xo-2k -methoxycarbonylhexyl-3ß-hydroxymethyl-4 ^~ äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan in 50 ml trockenem Benzol wurden 1,68 g Dihydropyran und 15 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 10 ml einer 2 ?t-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gegeben. Die Benzolschicht wurde mit gesättigter wässriger Hatriuinchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das

OS i0/1189

23U058

Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 5,1 g eines öls erhalten wurden. Das Cl wurde der Säulenchromatographie mit Hilfe von 50 g Aluminiumoxid (Woelm, Grad II) unterworfen und mit n-Hexan/ Benzol (4:1) und Benzol eluiert, wobei 4,12 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V"_m,.cm :

«■·"■■■» met χ

1745, 1119, 1028
N M R. (GDCl₅) £ J ppm SL

4,72 - 4,58 (1H, Kultiplett,"⁰

3,65 (3H, Singuiett, -COOGH₅ )

(2) 1 τ -Hydroxy-2 (X.-methoxycarbonylhexyl-3ß-tetr3hydr'opyraK.yloxymethyl-4 X-äth oxy carbonyl oxyrnethyl-cyclopentan (XXIY) und 1 ~ζ -Acetoxy-2/X-nethoxycarbony.Thex.yT-35-tetrah.ycroT).vranyloxymethyl-4 fy.-äthoxycarbonyloxyniethylc.yclopentan (XXT)

4,10 g i-Oxo-2X^-methoxycarbonylhexyl-3ß-tetrahydropyranyloxymethyl-4i)(-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan in 50 ml absolutem Methanol wurden mit 540 mg Natriunborhydrid unter Eiskühlung reduziert, wobei 4,19 g if -Hydroxy-äX-methoxyearbonylhexyl^ßtetrahydropyranyloxymethyl-4[)(-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan erhalten wurden.

Das so erhaltene Produkt wurde mit 10 ml Essigsäureanhydrid in 50 ml trockenem Pyridin bei Raumtemperatur acetyliert, wobei 4,32 g eines öls erhalten wurden. Das öl wurde unter Verwendung von 40 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit n-Hexan/Benzol (1:8) und Benzol eluiert, wobei 4,01 g 1^-Acetoxy-25(-methoxycarbonylhexyl-3ß-tetrahydropyranyloxymethyl-4 i>< -äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) . V" ,_QY, cm"¹ 1742, 1120, 1030

409810/1189

NMR, (CDCl,) & : ppm

JL.

4,74 - 4,60 (1H, Multiplett, - O ^X^

H OAC 5,31 - 4,75 (1H, Multiplett,

2,00 (3H, Singulett, -0-C-CH, )

Il ~~°

0 3,67 (3H, Singulett, -COOCJa₃ )

(3) if-Acetoxy-2C^-methoxycar"bonylhexyl-3ß-hydrox.yiaethyl—4&- äthoxy car "bony loxyinethyl-cyclopentan (XXVI)

In einem Gemisch von 40 ml Essigsäure, 40 ml V/asser und '6 ml Tetrahydrofuran wurden 4,0 g 1¹^ -Acetoxy^tx-methoxycarbonylhexyl-3ß-tetrahydropyranyloxymethyl-4tX-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopenfc.j| gelöst und die Lösung wurde 4,5 Stunden bei 45⁰C gerührt. Bas Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 3,86 g eines CIs erhalten wurden. Das Öl wurde unter Verwendung von 30 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit Benzol/lthylacetat (99:1) und (90:10) eluiert, wobei 3,01 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) \<L_V, cm*¹

IHcI-X

3400, 1740

N M R. (CDCl₃) £ : -ppm

Λ 0 9 8 1 0/1189

5,28-4,77 (1H, Multiplett

3,67 (3H, Singulett, -COOCH₃) 2,00 (3H, Singulett, -OCOCH₅) 1,10 - 0,78 (3H, Triplett, -CH₂O-COOCH₂-CH₃)

(4) 1'f'-Acetoxy-2C>(-methoxycarbonylhexyl-3ß-iOrciyl-4^-äthoxycarbonyloxymethyl-eyclopentan (XXVII) und Methyl-Sill -acetoxy-1 i^-äthoxycarboriyloxymethyl-i^-oxoprost-^Cträns)-en-at (XXVIII)

Zu 3,0 g 1^ -Ac.etoxy-2b(-methoxycar'bonylhexyl-3ß-hydroxymethyl-46<-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan in 150 ml trockenem Methylenchlorid wurden 19 g Collins-Reagenz unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurden dem Reaktionsgemisch 200 ml Äther zugesetzt und das Gemisch wurde mit Hilfe von Hyflo Super CeI filtriert. Der Niederschlag wurde mit Äther gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden mit dem Filtrat kombiniert. Das FiItrat wurde mit 5 %-iger wässriger Natriumcarbonatlösung, 2 f— iger wässrigei Chlorwasserstoffsäurelösung, 5 Je-iger wässriger Watriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,76 g if -Acetoxy-2^-methoxycarbonylhexyl-3ß-formyl-4ö<'-äthoxy" carbonyloxymethyl-cyclopentan (XXVII) erhalten wurden.

Das so erhaltene Produkt wurde in 60 ml Essigsäureanhydrid gelöst und zu der lösung wurden 2,80 g 2-0xoheptyliden-tri-n-butylphosphoran gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre während 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 5,51 g des Öls erhalten wurden. Das Cl wurde, unter Verwendung von 45 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit n-Hexar·,

0 9 8 1 0/1189

n-Hexan/Benzol (5:1) eluiert, wobei 2,98 g Methyl-9ζ -acetoxy-1lok-äthoxyearbonyloxyme thyl-15-oxoprost-13(trans)-en-at (XXVIII) erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film)
1745, 1676, 1630

NMR. (CDCl,) cf : ppm

6,94 - 6,52 (1H, Quadruplett H

6,25 - 6,00 (1Η, Dublett

3,67 (3Η, Singulett -COOC^ ) 2,00 (3H, Singulett -OCOCH, )

(5) Me thy 1-9(X-( und ß)-hydroxy-11/X-hydroxymethyl-

;-13(trans)-en-at (IV)

In einem Gemisch aus 30 ml Methanol, 10 ml Wasser und 2,8 ml einer 20 $-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wurden 1,02 g Methyl-9 ^ -acetoxy-11.y.-äthoxycarbonyloxymethy 1-15-oxopros t-13(trans)-en-at gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert. Das Produkt wurde mit Diazomethan in Essigsäureanhydrid umgesetzt, wobei 810 mg eines öls erhalten wurden. Das Öl wurde der Säulenchromatographie an 8,0 g Silicagel unterworfen und mit Benzol/Äthylacetat (85:15) eluiert, wobei 3,51 mg Methyi-9o£-hydroxy-11ö(-hydroxymethyl-15-oxoprost-13(trans)-en-at erhalten wurden und wurde mit Benzol/Äthylacetat (60:40) eluiert, wobei 307 mg Me thy 1-9 &-hy droxy-1 lix-hydroxyiaethyl-15-oxoprost-13(trans)-en-at erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V , cm-¹

niet X

3400, 1744, 1677, 1630

NMR. (CDCl,) £ : ppm

. H

6,96-6,50 (1H, Quadruplett

6,26 - 6,02 (1H, Dublett,

3,68 (3H, Singulett, COOCH₃ )

Beispiel 5

Herstellung von 9-0xo-11D(-hydroxyiaethyl-150(- (und ß)-hydroxy-16,16-dimethylprost-15(trans)-en-säure (III)

(1) Methyl-9-äth.ylendioxy-11<V_N-äthoxycarbonyloxymethyl~ 15-0X0-16, i6-dimethylprost-13(trar]s)-en—at (XXI)

Zu einer Lösung von 2,5 g 1-Äthylendioxy-2tt-(6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-formyl-4&-äthoxycarbonyloxymethyl-cyclopentan in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,8 g 2-0xo-3,3-diinethylheptyliden-tri-n-butylphosphoran gegeben und das Gemisch wurde 70 Stunden in einer Argonatmocphäre gerückflußt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemische abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 60 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einem 5 bis 10 9^ Äthylacetat enthaltenden Gemisch von Äthylacetat und Benzol eluiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

I R. (flüssiger Film) V~1_Q . cm"¹

IHcIjC

1740, 1695, 1625
NMR. (CDCl₃) </ : ppm

3,70 « (3H, Singulett, -₃

1,10 (3H, Singulett, -CIi₃)

1,05 (3H, Singulett,· -CH₃)

A09810/1189

(2) Methyl-9-äthylendioxy-11&-äthoxycarbonyloxymethyl-1^ghydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-at (XXII)

Zu 1,91 g Methyl-9-äthylendioxy-ii^-äthoxycarbonyloxymethyl-15-oxo-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-at in 60 ml Methanol wurden 240 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Be endigung der Umsetzung wurde das Gemisch durch Zugabe von Essig 'säure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Ex trakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde an 20 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworden und mit 15 bis 20 io Äthylacetat in Benzol eluiert, wobei 1,8 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V^ _cm-¹ .

max'

3500, 1740, 1260

NMR. (CDCl₃) " ζ) : ppm 0,90 (3H, Singulett, -CH₅ ) 0,82 (3H₁ Singulett, -CH,)-

(3) 9-Äthylendioxy-1 i-y-hydroxymethyl-15 t> -hydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure (XXII)

Zu einer Lösung von 40 ml 5 $-iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 60 ml Methanol wurden 1,68 g I-Iethyl-9-äthylendioxy-HoC-äthoxycarbonyloxynethyl-155 -hydroxy-16,16-diaethylprost-13(trans)-en-at gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Gemisch durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,4· g des gewünschten Produkts erhalten wurden.

40981 0/1189

(4) 9-Oxo-i KX-hydroxymethy1-15^(und ß)-hydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en~säure (ill)

In einem Gemisch aus 15 ml Essigsäure und 15 nil Wasser wurden 1,33 g 9-Äthylendioxy-11D(-hydroxyme.thyl-15"£ -hydroxy-16,16-dimetbylprost-13(trans)-en-säure gelöst und die lösung wurde-2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Athylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an 20 g Silicagel unterworfen und mit 40 bis 60 $ Äthylacetat in Benzol eluiert, wobei 500 mg der 15^--Hydroxyverbindung und 600 mg der 15ß-Hydroxyverbindung als Öl erhalten wurden.

15ö£-Hydr oxy verbindung

I R. (flüssiger Film) V^_n, . cm"¹ :

ins, χ

3450, 1740

NMR. (CD₃COCD₃) S : ppm 5,7 (2H , breit

0,91 (3H, Singulett, -CH₅ )

0,88 (3H, Singulett, -CH, )

rv5

15/1-Hydroxy verbindung

I R. (flüssiger PiIm) ^_mQV, cm"¹

3450, 1740

NMR. (CD₃COCD₃) £> : ppm

5,7 (2H, breit

0,91 (5H, Singulett, -CH₃)

0,87 (3H, Singulett, -CH,)

40981-0/1 189

Beispiel 6

91> 115"€ -Dihydroxy-1 Ic^-hydroxymethylprost-i 3 (trans) -en-säure

Zu einer Lösung von 170 mg 9,15-Dioxo-11<X-hydroxymethylprost-13(trans)-en-säure in 8 ml Äthanol wurden 70 mg ITatriumborhydrid in 4 ml Äthanol unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von Essigsäure bei O⁰C auf 3»5 bis 4,0 eingestellt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 167 mg des gewünschten Produkts als blaßgelbes Öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger PiIm)

cm

"¹

If M R. (CD₃COCI)₃)

3350, 2930, 1712, 1460, 1408, 1270, 970

£ : ppm

0,80 - 1,08 (3H, Triplett, -CH₂CH₅ ) 3,10 - 4,10 (4H, Multiplett, -CH₉OH und >CHOH) 4,63 (4H, Singulett, -OH und -COOH)

5,50

(2H, Singulett

Beispiel 7

xy-1 itX-äthoxycarbonyloxymethyl·

prost-13(trans)-en-at

Zu einer Lösung von 4OO mg Methyl-9» 15-dioxo-11/si-äthoxycarbonyloxymethylprost-13(trans)-en-at in 20 ml Äthanol wurden 134 mg Natriumborhydrid in 8 ml Äthanol unter Eiskühlung gegeben und das

0 9i*

23U058

Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden etwa 80 ml Eiswasser, die 1,8 ml Essigsäure enthielten, dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 425 mg des gewünschten Produkts als blaßgelbes Öl erhalten wurden.

I R. (flüssiger Film) V^. cm*"¹ :

3480, 3200, 2930, 1742, 1624, UOO₁ 1330, 1250, 1090, 1008, 873, 791, 723

N M R. (CDCl₃) <9 : ppm

0,80,- 1,05 (3H₁ Multiplett, -₅ 3,66 (3H₁ Singulett, -COOCH₅ )

3,80 - 4,80 (3H, Multiplett, >CHOH und

-CH₂OCOOCH₂CH₃ )

5,50 (2H, Singulett \ M \

Beispiel 8

9fr(und B) ₁15^-Dihydroxy-1 KV-hydroxymethylprost-13(trans)-en~säure

Zu einer Lösung von 0,7 g Methyl-9-oxo-11t)C-hydroxymethyl-155<.'-hydroxyprost —13(trans)-en-at in 20 ml absoluten Methanol wurden 70 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde in einem Eisbad gerührt» Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit kalter 2 ^-iger wässriger Chlorv/asserstoffsäure verdünnt und durch Zugabe von ITatriumchlorid ausgesalzen. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Äthylaeetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal

409810/ 1 1 89

mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 0,7 g Methyl-9D(-(und ß), ^-dihydroxy-11C><-hy,droxyme thyl-prost-13( trans )-en-at in Form eines Öls erhalten wurde. Das Öl wurde an 21 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und nacheinander mit 100 bis 200 ml Benzol/Äthylacetat in den Mischungsverhältnissen 5!5* 4!6, 3:7» 2:8, 1:9 und 0:10 eluiert. Die mit Benzol/Äthylacetat (4:6-2:8) erhaltenen Eluate wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 210 mg Methyl-9i*, 15<X-dihydroxy-11#-hydroxymethyl-prost-13(trans)-en-at mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 69⁰C erhalten wurden. Die mit Benzol/Äthylacetat (1:9-0:10) erhaltenen Eltiate wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Athylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 280 mg Methyl-9ß» 15o6-dihydroxy-1Ι,χ-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at mit einem Schmelzpunkt von 66,5 bis 67,5⁰C erhalten wurden.

9&C-Hydroxy verbindung

IR. (KBr) V^_max, em"¹

3300, 1741
NMR. (CD₃COCD₅) 9 : ppm

5,46 (2H, Multiplett 4,07 - 3,95 (2H, Kultiplett

3,60 (3H, Singulett, -COOCH- )

3,50 (2H, Kultiplett, . 0,90 (3H, Triplett, -CH₅. )

40981Q/1189

23U058

9ß-Hydroxyverbindung

I R. (KBr) V^_ax, cm"¹

3300 , 1740
NMR. (CD_xCOCD,) ξ : ppm

5,46 (2H, Multiplett,

HO 4,00 - 3,80 (2H, Multiplett

3,60 (3H, Singulett, -COOCJH₃) 3,45 (2H, Multiplett, -

0,90 (3H, Triplett, -CH₃) (2)

en-säure

In 10 ml Methanol wurden 210 mg Methyl-9ftf, 15#-dihydroxy-11ÖC-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at unter Rühren im Eis"bad gelöst. Zu der lösung wurden 10 ml 5 $-ige wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben und die lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml Eiswasser verdünnt _r mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffßäure neutralisiert, durch Zugabe von Natriumchlorid ausgesalzen und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 220.mg eines öligen Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat— η-Hexan umkristallisiert, wobei 138 g des gewünschten Produkts in Form von Kristallen, die bei 81 bis 82⁰C schmolzen, erhalten wurden.

40981 0/1189

23U058

IR. (KBr) ^ax^"^{1 :}

3400, 2630, 1710, 1260, 965
NMR. (CD₅COCD₅) £ : ppm . g

5,45 (2H, Multiplett _R

^HOv JL

4,06 (2H, Multiplett X^N

H H 3,50 · (2H, Multiplett, -CH₂OJH, )

0,90 (3H, Triplett,
Massenspektrum ": M 370

Unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch Metihyl-9Z)<, 15ö(-dihydroxy-11(X-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at durch Methyl-9ß, ISÖC-dihydroxy-Hc^-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at ersetzt wurde, wurde 9/S, 15öC-Dihydroxy-11<X-hydroxyinethylprost-13(trans)-en-säure erhalten.

I R. (KBr)

3300, 2700, 1715, 975
HMR. (CD₅COCD₅) H

5,46 '(2H,'Multiplett )

3,75 (2H, Multiplett ^0E\^L·

\ ' OH ^x H )

3,45	(2H,	Multiplett, -
0,90	(3H,	Triplett,* -CH
Massenspektruin	: M	370

403310/1189

(3) 9^i T5'V-Dihydroxy-11&-hydroxymethylprost-13(trans)-en- säure-Ka.I iumsalz

In 0,5 ml Wasser wurden 19 mg Kaliumcarbonat gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden 100 mg 9IX, 15ÖC-Dihydroxy-11fX-hydroxymethylprost-13(trans)-en-säure in 1,5 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 110 mg des gewünschten Produkts als weißes Pulver erhalten wurden.

I R. (Nujol)
3450, 1580, 1410

Beispiel 9

9tX(und ß) , 15ß-Dihydroxy-1 lö^-hydroxymethylprost-^Ctrans)-en-säure

(1) Methyl-9&(und ß), 153-u.ihydroxy-i lOC-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at .

Zu einer Lösung von 1,09 g Methyl-9-oxo-1iiX-hydroxymethyl-15ß~ hydroxyprost-13(trans)-en-at in 25 ml absolutem Methanol wurden 109 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde im Eisbad gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit einer gekühlten 2 %-ißen Lösung von Chlorwasserstoffsäure verdünnt und durch Zugabe von Natriumchlorid ausgesalzen. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriuinchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1,09 g Methyl-3?, 15S-dihydroxy-1 ivX-hydroxymethylprost- ^CtransJ-en-at als Öl erhalten wurden. Das öl wurde unter Verwendung von 30 g Silicagel der Säulenchroinatographie unterworfen und nacheinander mit 200 bis 300 ml Benzol/Äthylacetat (6:4, -5:5,

409810/1189

23U058

4:6, 3:7, 2:8, 0:10) eluiert. Das mit Benzol/Äthylacetat (6:4

- 4:6) erhaltene Eluat wurde aufgefangen und das lösungsmittel abdestilliert, wobei 330 mg Methyl-9^,15ß-dihydroxy-11&-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at in Form eines Öls erhalten wurden.

Die mit Benzol/Äthylacetat (3:7 bis 0:10) erhaltenen Eluate wurden aufgefangen und das lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 700 mg Methyl-9ß, 15£-dihydroxy-1106-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59 C erhalten wurden.

9tVHydroxyverbindung

I R. (flüssiger Film) N

3350, 1740 NMR. (CDCl₅) 9> : ppm

5,47 (2H, Multiplett

HOwH 4,10 (2H, Multiplett

3,65 ' (3H, Singulett, -COOCJi₅) 3,56 (2H, breites Singulett, -CH₂OH.) 2,56 (3H, breites Singulett, 3·OjO 0,90 (3H₁ Triplett, -CH₅ )

9ß-Hydroxyverbindung

I R. (flüssiger Film) V^₁₀„em"¹

3350, 1740
Ii M R. (PDCl₅) ζ) : ppm

5,53 (2Η, Kultiplett, 3,87 - 4,10 (2H,'.Multiplett

A0981 0/1189

23U058

3,67 (3H₁ Singulett, -COOCH₅ )

3,53 (2H, Multiplett, -CH₂OH^)

2,40 (3H, breites Singulett 3"OH )

0,90 (3H, Triplett,

(2) 9(X, 15ß-Dihydroxy-1 1&-hydroxyinethylprost-13(trans)-en-säure

In 10 ml Methanol wurden 330 mg Methyl-9£x, 15ß-dihydroxy-11K-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at unter Rühren im Eisbad. gelöst. Zu der lösung wurden 7 ml einer 5 #-igen wässrigen lösung von Natriumhydroxid gegeben und die Lösung wurde 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Eiswasser verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, durch Zugabe von Natriumchlorid ausgesalzen und dreimal mit je 500'ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 340 mg eines öligen Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 283 mg des gewünschten Produkts in Form von Kristallen, die bei 87,5 bis 88,5°C schmolzen, erhalten wurden.

I R. (KBr)

3450, 3350, 2630, 1710, 1260, 963 N M R. (CD₅COCD₃) <2> ϊ PP^m

5,50 (2H, Multiplett 4,10 (2H, Multiplett,

3,50 (2H, Multiplett, -CH₂OH 0,90 (3E, Triplett, -CH,)

Kassenspektrun : K ® — 370

409810/1189

Unter Verwendung des vorstehend angegebenen Verfahrens, wobei
jedoch Methyl-SK*, 15ß-dihydroxy-11<X.-hydroxymethylprost-13(trans) en-säure-ester durch Methyl-9ß,15ß-dihydroxy-11o6-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at ersetzt wurde, wurde 9ß> 15ß-Dihydroxy-1
hydroxymethylprost-13(trans)-en-säure erhalten.

I R. (KBr)

3300, 2700, 1715, 975
NMR. (CD^COCD_x) % :ppm

j j

^0H ■*

.5,48 (2H, Multiplett 3,65 - 4,05 (2H, Multiplett

3,47 (2H, Multiplett, 0,90 (3H, Triplett, -CH₇)

Massenspektrum : M — 370
Beispiel 10

9oC(und .ß) , 15i>^(und β)-Dihydroxy-1 ifrC-hydroxymethylprost-13(trans)-en-säure

(1) Methyl-9(X(una B) , 15N-(und ß)-dihydroxy-11 /X-hydroxymctrr/lprost-13(trans)-en-at .

Zu einer Lösung von 347 mg Methyl-9y-hydroxy-11fc<-hydroxymethyl-15-oxoprost-13(trans)-en-at in 20 ml Äthanol wurden 137 mg Natriumborhydrid in 8 ml Äthanol unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Essigsäure enthaltendes Eisv/asser gegossen und zu dem Gemisch wurde gesättigte wässrige Xatriumchloridlösung gegeben. Las Gemisch wurde mit Äthylacetat ex-

träniert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 359 mg eines Öls erhalten wurden. Das Cl wurde unter Verwendung von 5,0 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit Benzol/ Äthylacetat (6:4) eluiert, wobei 156 mg Methyl-SJot» 15ß-dihydroxy-11o£-hydroxyiaethylprost-13(trans)-en-at erhalten wurden und mit Benzol/Äthylacetat (4:6) eluiert, wobei 127 mg Methyl-9tf, 15&C-dihydroxy-11oir-nydroxymethylprost-13(trans)-en-at erhalten wurden.

9bi, 15K-Dihydroxy verbindung I R. (KBr) γ^_χ ,cm"¹ :

3300, 1741
NMR. (CD₃COCD₃) ^ : ppm

5,46 (2H, Multiplett 4,07-3,95 (2H, Multiplett

3,60 (3H, Singulett, -COOCH₃) 3,50 (2H, Multiplett, -CH₂OH^

15ß-Hydroxyverbindung

I R. (flüssiger Film) ^Nvmax ' ^{cm :} 3350, 1740

N M R. (CDCl₃) 9 : ppm η

3,47 (2K, Multiplett >=/ "

IL .0H 4,10 (2H, Kultiplett

3,65 (3H, Singulett -COOCH₃ ) ^Ch 3,56 (2H, breites Singulett -CH^OH^

2,56 (3H, breites Singulett, 3 OE )

4098 10/1 189

Unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch Kethyl-9X-hydroxy-1 ifX-hydroxymethyl-15 -oxoprost-13(trans)· en-at durch Metfcyl-9ß-hydroxy-1i^-hydroxymethyl-15-oxoprost-13(trans)-en-at, ersetzt wurde, wurde 9ß, 15X-Dihydroxy-11i<-hydroxyinethyl-13 (trans)-en-at und 9ß, 15ß-Dihydroxy-1i£x-hydroxyinethyl-13 (trans)-en-at erhalten.

9ß, 15oGrDihydr oxy verbindung

I R. (KBr) \T_max, cm"¹ :

3300, 1740
N M R. (CD₃COCO₅) ¹T) : ppm

5,46 (2H, Multiplett 3,80-4,00 .(2H, Multiplett

3,60 (3H, Singulett -COOCK[- ) 3,45 (2H, Multiplett

9ß_t15ß-Dihydroxyverbindung

I R. (flüssiger Film) V~\_Q. cm"¹ :

3350, 1740

N M R. (CDCl₅) ξ : ppm 5,53 (2H, Multiplett

HO 3,87 - 4,10 (2H, Multiplett

3,67 _: (3H, Singulett -COOCH₅ ) 3,5> (2K, Multiplett, -CH₂OiO 2,40 (3H, breites Singulett 3 OK )

4098-10/1189

(2) 9#/und ß), 15fc-Dihydroxy-1KX-hydroxymethyl-prost- 13 (träne)-en-säure

In einem Gemisch aus 3,6 ml absolutem Methanol, 0,9 ml Wasser und 1,5 ml 1O.?t-iger wässriger .Kaliumhydroxidlösung wurden 124 mg Me thy 1-9 i*i 15*--dihydroxy-1 icx^-hydroxymethylprost-^Ctrans)-en-at gelöst und die lösung wurde 3 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser, das Essigsäure enthielt, gegossen. Dem Gemisch wurde gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugesetzt und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 101 mg roher Kristalle erhalten wurden. Das Kristallisat wurde aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 75, mg 9<X, 15&Cr-Dihydroxy-1 lofehydroxymethylprost-13(trans)~en-säure mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82⁰C erhalten wurden.

I R. (KBr)

3400, 2630, 1710, 1260, 965

NMR. (CDCOCD₃) ξ : ppm 5,4 5 (2H, Multiplett
4,06 (2H, Multiplett

■ 3,50 (2H, Multiplett -CH₂OH[J 0,90 (3H, Triplett -CJE₃ )

Unter Anwendung des vorstehenden Verfahrens, wobei jedoch Kethyl-9t^, 15!K.-dihydroxy-11ix.-hydro>:yinethylprost-13(trans)-en-at durch Methyl-9ß,15K-dihydroxy-1iK-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at, Kethy1-9^15ß-dihydroxy-11X-hydroxymethylprost-13(trans)-en-at und Methyl-9ß,_15ß-dihydroxy-1i\'-hydroxyinethylprost-1.3(trans)-eiiat ersetzt wurde, wurden 3ß, 1 !^'-Dihydroxy-1 i^-hydroxyziethyl-

409810/1189

prost-13(trans)-en-säure·, F. 75 bis 76⁰C; 9bc, 15ß-Dihydroxy-11öi..-hydroxymethylprost-13(trans)-en-säure, F. 87,5 - 88,5°C und 9ß, 15ß-Dihydroxy-11C<-hydr oxyme thy lprost-13 (trans) -en-säure, P. 63 bis 64⁰C erhalten.

Beispiel 11

9&t(und ß), 15C<-Dihydroxy-11fX-hydroxymethyl-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure

Zu einer lösung von 350 mg 9-0xo-11IX-hydroxymethyl-15&(-hydroxy-16,i6-dimethylprost-13(trans)-en-säure in 10 ml Methanol wurden 100 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure angesäuert, Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und das lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 10 g Silicagel der Säulenchromatographie unterworfen und mit Äthylacetat/Benzol (1:1) eluiert, wobei 115 mg 9&¹,15D(-Dihydroxy-11^-hydroxymethyl-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure und 95 mg 9ß,15iXrDihydroxy-1tX-hydroxymethyl-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure erhalten wurden.

9&((unä ß)-Hydroxyverbindung

I R. (CHCl₃) ^max' ^cm~^{1 :}

3240, 2400, 17.10, 972 N M R. (CD₃CD₃) ς : ppm

5,5 (2H, breit

3,9-3,3 (4H, Eultiplett, CK₀OH, CHOH ) 0,88« (3H, Singulett -⁰S₃) 0,86 (3H, Singulett

403S10/1189

Beispiel 12

9b((und ß), 15ß-Dihydroxy-1 VX-hydroxymethyl-16,16-dinethylprost-13 (trans)-en-säure

Zu einer Lösung von 295 mg 9-0xo-11{X-hydroxymethyl-15ß-hydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure in 10 ml Methanol wurden 115 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch v/urde 30 Minuten gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der in Beispiel 3 beschriebenen V/eise aufgearbeitet, wobei 85 g 9/X, 15ß-£ihydroxy-11i*<-hydroxymethyl-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure und 70 mg 9ß, 15ß-Dihydroxy-1 iC<-hydroxymethyl~16,16-dimethylprost-13( trans) en-säure erhalten wurden.

Mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise, wobei jedoch 9-Oxo-i iD(-hydroxymethy 1-15ß-bydroxy-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure durch Methyl-9_f15-dioxo-11.\-äthoxycarbonyloxymethyl-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-at und 93^LHydroxy-11^-hydroxymethyl-15-oxo-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-säure ersetzt wurden, wurden Methyl-93,15i-dihydroxy-1iiX-äthoxycarbonyloxymethyl-16,16-diiaethylprost-13(trans)-en-at und 93.» 15^- Dihy dr oxy-11.iX-hy dr oxyme thy 1-16,16-dime thy lprc st-13 (trans ) -ensäure erhalten.

409810/1189

Claims (9)

1. 23AA058

   PATENO?ANSPRÜCHE

   T; Verbindungen der Formel
   V-' OH

   ..A-COOR²

   in der A eine Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil bedeuten, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

   worin R , R und R^ die bereits definierte Bedeutung haben, und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.

   4098 10/1189
3. 3. 9b((oder ß),15 (oder ß)-Dihydroxy-11ÖC-hydroxymethylprost-13(trans)-en-säure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
4. 4. Me'thyl-9bC(oder ß), 15tx(oder ß)-dihydroxy-11^-äthoxycarbony 1-oxymethylprost-13(trans)-en-at.
5. 5. 9ö((oder ß),15Ö^(oder ß)-Dihydroxy-11 &-hydroxymethyI-16,16-

   dimethylprost-13(trans)-en-8äure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
6. 6. Methyl-9iX(oder ß), 15tX,(oder ß)-dihydroxy-1 iA(-hydroxyme thy I-16,16-dimethylprost-13(trans)-en-at.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   OH

   A-COOR²

   in der A eine Alkylengruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R

   2 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, R ein Vfesser-

   stoffatom oder eine Alkylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung

   409810/ 1 189

   der Formel

   -A-COOR"

   . ITGH₂C

   12 3 >

   in der A, R , R und R die bereits gegebene Definition haben, mit einem Metallhydrid-Komplex in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels reduziert.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallhydridkomplex ein Alkalimetallborhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, verwendet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet , daß man als lösungsmittel einen Alkohol, vorzugsweise Äthanol, verwendet.

   189