DE2354085C3

DE2354085C3 - 11,12 -Secoprostaglandine, Arzneimittel, welche diese enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2354085C3
Application number: DE19732354085
Authority: DE
Inventors: Edward Jethro; Bicking John Beeh; Smith Robert Lawrence; Lansdale Pa. Cragoe jun (V-StA.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-10-30
Filing date: 1973-10-29
Publication date: 1977-11-24

Description

las Produkt mit der nachstehenden allgemeinen -ormel erhält

Il

CH₃-C-CH-(CHA-A-COOH

CH₂-Z'-C-C(R⁴),-(CH₂)₂-R⁵

H OH ,o

wobei A, R⁴, R⁵ und Z' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder
b) im Falle des Reaktionsproduktes von

H₃C C CH₂-COOR¹⁰ '⁵

mit A und B-2 dieses einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält

CH₃-C-CH-(CH₂J₄-A-COOH

CH₂CH=CH-C-C(R⁴J₂-(CH₂J₂-R¹²

/ \

H OH

wobei A, R⁴ und R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder
c) im Falle des Umsetzungspvoduktes von

H₃C ■ C · CH₂-COOR¹⁰ O

mit A und B-3 dieses einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält

35

40

45

CH₃-C-CH-(CH₂J₄-A-COOH

CH₂-CsC-C-C(R⁴J₂-(CHA-R¹² R² OH

wobei A, R², R⁴ und R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welches Produkt durch katalytische Hydrierung das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel ergibt

Il

CH₃-C-CH-(CH₂J₄-A-COOH

(CH₂J₃-C—C(R⁴J₂-(CH₂),-R¹² R² OH

wobei A, R², R⁴ und R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder

60

d) im Falle des Umsetzungsproduktes von
H₃C C · CH₂ · COOR¹⁰
O

mit A und B-4 dieses der Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft sowie anschließend nach dem Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Prozeß hydratisiert, wobei man nach alkalischer Hydrolyse und Ansäuern das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält

il

CH₃- C—CH- (CHA—A—COOH
CH₂-Ζ'—C—(CHA-R¹²
CH₃ OH

wobei A, Z' und R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

(II) daß man zur Herstellung der Verbindungen, in denen R COOH, R¹ eine Propionyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe und R³ H bedeutet und Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist, eine der nachstehenden Verbindungen

Il
ci—c-

-CH- (CHA— A—COOR¹¹
CH₂- Ζ—CH- C(R⁴J₂- (CHA—R⁵ OCOCH₃

CI-C-CH-(CHz)₄-A-COOR¹¹

CH₂- Ζ'—C=CH- (CH₂)₃—R¹²
CH₃

wobei R¹¹ einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt und Z, R⁴, R⁵ und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

a) mit Diäthylcadmium, wenn der gewünschte Rest R¹ eine Propionylgruppe ist,

b) mit Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, wenn der gewünschte Rest R¹ eine Hydroxymethylgruppe ist, oder

c) mit Diazomethan in Äther (unter anschließender saurer Hydrolyse), wenn der gewünschte Rest R¹ eine Hydroxyacetylgruppe ist, umsetzt, wobei man bei Verwendung der Verbindung (b) das erhaltene Produkt der Hydratisierung nach dem Oxymerkurierungs-Demerkurierungs- Prozeß unterwirft, die auf diese Weise hergestellten Verbindungen alkalisch hydrolysiert und ansäuert,

(1II) daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R¹ Acetyl, Propionyl, 3-Hydroxypropionyl oder Acryloyi, R³ H und R⁵ H, einen Nieder-alkylrest oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

O H

Il I

R^u—C-C-(CH₂J₄- A-COOH

CH₂-CH₂-CH₂-C—C(R⁴)₂—(CH₂)₂—R⁵ H OCH₂-

in der R¹⁴ eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Benzyloxyäthylgruppe bedeutet und A, R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch katalytische Hydrogenolyse zu Verbindungen umsetzt, bei denen R¹ eine Acetyl-, Propionyl- bzw. 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutet, und anschließend die Verbindung, bei der R¹ eine 3-Hydroxypropionylgruppe ist, mit Kieselsäure zur Verbindung dehydratisiert, bei der R¹ eine Acryloylgruppe ist,

(I V) daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R¹ eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-oder 1,3-Dihydroxypropylgruppe und R³ H bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

H
R¹⁶—C—(CH₂)₄—A—COOH

CH₂-Z-C-C(R⁴)₂-(CH₂)₂-R⁵
R² OH

35

in der R¹⁶ eine Formyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl- oder 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutet und A, Z, R², R⁴ und R' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Natrium- oder Kaliumborhydrid reduziert,

(V) daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R¹ eine Acetyl-, Propionyl- oder Acryloylgruppe, R³ Formyl oder Acetyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ —C—(CH₂)₄—A—COOH

CH₂-Z—C—C(R⁴)₂—(CH₂)₂—R⁵

H OH

in der A, R¹, Z, R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungt,-mittel der nachstehenden allgemeinen Formel
(R³ —CO)₂O

worin R³ Formyl oder Acetyl bedeutet, umsetzt,

(VI) oder daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R¹ eine 1-Hydroxy-1-methyläthylgruppe, R₂ CH₃ und R³ H bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il

CH₃-C-CH-(CHj)₄- A-COOH

CH₂-Z—C—QR⁴)₂—(CH₂)₂—R⁵ O

in der A, Z, R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Überschuß von Methylmagnesiumjodid oder Methylmagnesiumbromid umsetzt,

(VII) oder daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R¹ eine Acetyl-, Propionyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe, R³ H und R⁵ ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluorä.thylgruppe bedeuten, wobei hinsichtlich des asymmetrischen Kohlenstoffatoms

OH

bereits eine Antipodentrennung in entweder die R- oder die S-Konfiguration vorgenommen wurde, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Br—CH₂-C=C-C—C(R⁴)₂—(CH₂)₂—R⁵

OCOCH₃

in der R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit den passenden Zwischenverbindungen zu einer der nachstehenden Verbindungsarten umsetzt:

O COOR¹⁰

Il I

CH₃-C-C-(CHz)₄-A-COOR¹¹

CH₂-C==C—C—C(R⁴)₂— (CH₂J₂-R⁵ H OCOCH,

(0

(CH₃)J-COOC (CHi)₄-A-COOR¹¹

(CH₃)., — COOC

CH₂-C =

* C-C-

wobei R¹⁰ und R" jeweils einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und A, R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, anschließend

a) die Verbindung (e) nacheinander einer alkatischen Hydrolyse und Decarboxylierung sowie katalytischen Hydrierung der Dreifachbindung unter Bildung , des gewünschten Produkts,

-C(R⁴J₂-(CH₂)₂ —R⁵
\)C0CH,

bei dem R¹ eine Acetylgruppe ist, unterwirft, oder

b) die Verbindung (f) nacheinander der katalytischen Hydrierung der Dreifachbindung, thermischen Eliminierung und Decarboxylierung in Gegenwart von Säure unterwirft und anschließend durch Umsetzung mit Thionylchlorid das Säurechlorid mit der nachstehenden allgemeinen Formel herstellt

Il

Cl-C-CH-(CH₂J₄-A-COOR¹¹

CH₂-CH₂-CH₂-C-C(R⁴J₂-(CH₂J₂-R¹ H OCOCH₃

hierauf das Säurechlorid einer der vier folgenden Behandlungsmethoden unterwirft:

1. mit Diäthylcadmium, wenn der gewünschte Rest R¹ eine Propionylgruppe ist,

2. mit Natriumborhydrid, wenn der gewünschte Rest R¹ eine Hydroxymethylgruppe ist. oder

3. mit Diazomethan in Äther (unter anschließender saurer Hydrolyse), wenn der gewünschte Rest R¹ eine Hydroxyacetylgruppe ist, und schließlich durch alkalische Hydrolyse das gewünschte Endprodukt herstellt, und die Carboxylgruppe gegebenenfalls in üblicher Weise in eine Carboxylsalzgruppe, die sich von nichttoxischen Metallen oder Aminen ableitet, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis IOC-Atomen im Alkylrest oder eine Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl-aminocarbonylgruppe umsetzt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Träger.

Die Erfindung betrifft neue 11,12-Secoprostaglandinc der im Patentanspruch 1, Formel I, angegebenen Art. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der neuen 11,12-Secoprostaglandine und Arzneimittel vvtlche die neuen Verbindungen enthalten.

Geeignete Kationen für die Carboxylsalzgruppe sind beispielsweise die Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumionen oder von primären und sekundären Aminen sowie quaternären Ammoniumhydroxiden abgeleitete Kationen. Unter den Metallkationen bevorzugt man die Alkaliionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkaliionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie von weiteren Metallen, d.h. Aluminium, Eisen und Zink, abgeleitete Kationen.

Pharmakologisch verträgliche Kationen können sich auch von primären, sekundären oder tertiären Aminen sowie quaternären Ammoniumhydroxiden ableiten, z. B. von Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Bcnzylamin, Λ-Phenäthylamin, Äthylcndiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1.4-Dimethylpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl) - aminomethan, N - Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramcthylammoniumhydroxid, Tctraäthylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die 11,12-Secoprostaglandine der allgemeinen Formel Il

-CH ■ (CH₂J₄ -A' — COOH
(C 11₂), — C - C(R⁴1₂-(C H₂ )₂- R"

f)0 R²

OR³

in der A' eine Äthylen- oder Oxymelhylengruppe bedeutet, R⁸ eine Acetyl-, Propionyl-, 1-Hydroxyds äthyl- oder 1 -Hydroxy- 1-mcthyläthylgruppe darstellt, R², R' und R⁴ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁹ ein Niedcr-alkylrcst mil I bis Kohlenstoffatomen ist.

Die Anwendung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen als medizinisch wertvolle Therapeutika für verschiedene Erkrankungen von Warmblütern wird durch drei schwerwiegende Hauplnachteile beeinträchtigt, und zwar

(a) die Prostaglandine werden in verschiedenen Warmblütergeweben rasch in vivo zu einer Vielzahl von Stoffwechselprodukten umgewandelt, welche die gewünschten ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht aufweisen;

(b) die natürlichen Prostaglandine besitzen an sich keine biologische Spezifität, welche für einen erfolgreichen Arzneistoff notwendig ist, und

(c) obwohl derzeit sowohl nach chemischen als auch nach biochemischen Verfahren begrenzte Mengen an Prostaglandinen erzeugt werden, sind deren Herstellungskosten extrem hoch; sie sind daher nur in stark begrenztem Umfang verfügbar.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, welche mit den natürlichen Prostaglandinen strukturverwandt sind, weisen folgende Vorteile auf:

(a) Einfachheit der Synthese, welche niedrige Herstellungskosten bedingt.

(b) Spezifität der biologischen Wirksamkeit, welche entweder dieselbe oder die entgegengesetzte Zielrichtung wie jene von Prostaglandin aufweisen kann, und

(c) erhöhte Stoffwechselbeständigkeit (metabolische Stabilität). Die Kombination dieser Vorteile trägt dazu bei, daß wirksame, oral und parenteral aktive therapeutische Mittel für die Behandlung einer Vielzahl von menschlichen und tierischen Erkrankungen geschaffen werden. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Mittel erstrecken sich auf das Nieren-, Kardiovaskulär-, Gastrointestinal-, Atmungs- und Fortpflanzungssystem sowie auf die Kontrolle des Lipidstoffwechsels, von entzündlichen Erscheinungen, der Blutgerinnung, von Hauterkrankungen, der Wachstumshormonausschüttung, von bestimmten Krebstypen und speziellen Autoimmunkrankheiten.

Die Prostaglandin-Agonisten eignen sich klinisch speziell als Mittel 2:ur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise der renalen Vasodilatation), Antihypertonika, Mittel zur Geschwürbekämpfung, Mittel zur Fruchtbarkeitsregelung, Antithrombolika, Antasthmatika, Antilipolytika, Mittel gegen Gcschwulstneubildung (Neoplasma) sowie Mittel zur Behandlung von bestimmten Hauterkrankungen, von Zwergwuchs und Autoimmunkrankheiten.

Die Prostaglandin-Antagonisten eignen sich als entzündungshemmende Mittel, Antidiarrhoika, Antipyretika, Mittel zur Frühgeburtsverhütung und Kopfwehmittel.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine besondere Eignung zur Verbesserung der Nicrcnfunktion, als Antihypertonika, zur Behandlung von Zwergwuchs und zur Verhütung von Thrombcnbildung. Es sei betont, daß nicht alle diese Verbindungen in jeder Beziehung brauchbar sind; jede einzelne Verbindung wurde jedoch anhand zahlreicher Versuche geprüft und zeigte auf mindestens einem Aktivitätsgebiet Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder lokal oder in das Körperinnere, d. h. intravenös, subeutan, intramuskulär, oral, rectal, durch Acrosol-Theranie oder in Form von für langzeitige Wirkung vorgesehenen sterilen Implataten verabreicht werden. Man kann die Verbindungen zu diesem Zweck in eine Vielzahl von Arzneipräparaten und nichttoxischen Trägern einarbeiten.

Die Arzneimittel können als sterile injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder als feste, oral verabfolgbare, pharmakologisch verträgliche Tabletten oder Kapseln vorliegen. Die Präparate können auch für die sublinguale Verabfolgung oder für den

ίο Einsatz als Suppositorien zubereitet werden. Im Hinblick auf die Einfachheit und Wirtschaftlichkeit der Verabfolgung sowie auf die Gleichmäßigkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die Arzneimittel in Form von Einheitsdosen bereitzustellen.

Unter »Einheitsdosen« sind hier physikalisch gesonderte Einheiten zu verstehen, welche als einheitliche Verabfolgungsformen für den Menschen und Tiere geeignet sind. Jede Einheit enthält dabei eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, welche so bemessen wird, daß sie den gewünschten biologischen Effekt in Verbindung mit der erforderlichen pharmazeutischen Methode hervorruft.

Versuchsbericht I

Die prostaglandinähnliche biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Seco-prostaglandine wurde in vitro untersucht. Dabei wurde die Fähigkeit dieser Verbindungen, die Bildung von cyclischem Adenosin-3',5'-Monophosphat (AMP) im Ovarium der Maus zu stimulieren, bestimmt. Der Grad der Stimulierung wird für die Konzentration der Testverbindung als Prozentsatz des normalerweise produzierten AMP angegeben. Eine Methode für die routinemäßige Prüfung dieser Stimulierung der AMP-Bildung ist

in Science, Band 169 (1970), auf den Seiten 883—886, und in Analytical Biochemistry, Band 32 (1969), auf der Seite 210 beschrieben.

Verbindung

Konzentration der Testverbindung

Prozentuale Stimulierung der Bildung von cyclischem AMP

S-Acetyl-^-hydroxy-

heptadecansäure

8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-

10-heptadecensäure

8-Propionyl-12-hydroxy-

heptadecansäure

8-(3-Hydroxypropionyl)-

12-hydroxyheptadecansäure

8-(l-Hydroxyaryl)-

12-hydroxyheptadecansäurc

8-Hydroxymethyl-

12-hydroxyheptadccansäure

S-Acetyl-^-hydroxy-

nonadecansäure

8-Acetyl-2-methyl-

12-hydroxyhcptadccansäurc

8-(l,3-Dihydroxypropyl)-

12-hydroxyhcptadccansäurc

100μg/ml 50 μ§/πι1

100μg/ml 25 μg/ml

100|ig/ml 25 μβ/πιΐ 50 μg/ml

lOOng/ml

25μg/ml HX^g/ml

25 |ig/ml ΙΟΟμβ/πιΙ

25 μβ/ml

25 i

yy
12-hydroxyheptadecansäurc,
wobei A in der Formel I
/Vi-Dimethyläthylen bedeutet

100|xg/ml 50 ng/ml

Ι(Μ)_μμ/ΐη1 25 ng/ml

2005% 1336% 1340%

730% 2480% 1600%

459%

2870%

1960%

1690%

750%

3820%

3630%

68%

650%

190%

54%

40%

Fortsetzung
Verbindung

8-Acetyl-12-acetoxy-

heptadecansäure

(S-AcetyMJ-hydroxytetra-

decyloxy)essigsäure

N-[(2-dimethylaminoäthyl)]-

8-acetyl-12-hydroxyhepta-

decanamid · 0,1 Chlor-

formiat

S-Acetyl-12-hydroxy-

13,13-dimethylheptadecan-

8-Acetyl-ll-(l-hydroxycyclohexyl)undecansäure

Konzcn- Prozentuale

(ration der Stimulierung Test- di:r Bildung

verbindung von cycli-

schem Λ M P

l(X^g/ml 610%

25 μg/ml 930%

100μg/ml 1020%

25 μg/ml 500%

100μg/ml 490%

50μ_β/πι1 510%

3080%
2360%

286%
174%

100 μg/ml
25

Aus den Versuchswerten geht die hervorragende prostaglandinähnliche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung hervor.

Versuchsbericht Il

Erfindungsgemäße Seco-prostaglandine wurden hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit mit natürlichen Prostaglandin verglichen. Das natürliche Prostaglandin PGE₁ erwies sich in allen Versuchen als sehr wirksam, wenn es intravenös verabreicht wurde; es blieb jedoch praktisch wirkungslos, wenn es oral verabreicht wurde.

Die Verbindungen wurden oral an die Versuchstiere verabreicht, und ihre Wirksamkeit wurde qualitativ mit der Wirksamkeit des natürlichen Prostaglandins verglichen. Nachstehend werden die Testbedingungen kurz beschrieben:

N ierengefäßer Weiterung

Die Änderung des Blutstromes in der Hundenicre wurde nach der Verabreichung der Testverbindung gemessen. Eine Erhöhung des Nierenblutstroms zeigt Wirksamkeit der Testverbindung an.

Blutdrucksenkende Wirksamkeit

Als Versuchstiere dienen in diesem Fall Ratten eines speziell gezüchteten Stammes, deren Blutdruck höher ist als er normalerweise bei der Ratte beobachtet wird. Eine Erniedrigung des Blutdruckes durch Verabreichung der Testverbindung zeigt an, daß die Verbindung blutdrucksenkende Wirkung hat.

kurzen Zeitspanne wird dem Meerschweinchen eine Blutprobe entnommen, und es wird die Fähigkeit der Blutplättchen zum Zusammenballen bei einer Stimulierung mit Collagen gemessen. Ein positives Ergebnis liegt vor, wenn die Zusammenballung in irgendeinem Grade inhibiert wird. Eine quantitative Abschätzung dieser Wirksamkeit kann als ED₅₀ ausgedrückt werden.

Die nachstehende Tabelle spiegelt die orale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit der des natürlichen Prostaglandins PGE₁ wieder.

Ver-

Verab-

Ver Verab-

bindung reichungsvon

von
Beispiel

weg

•a
c
υ M
a —
S'S

OO

3·*

ι- Ο ι- ti

.H 'cc .H ^2

£2Ü S, co 2

ΪΟ.Ε £5 3

HI

25
PGE,

oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
i.v.

-Ι

O O

+ +OO O

O O O O O

Zur weiteren Veranschaulichung der qualitativen Unterschiede zwischen den erfindungsgemäßen Secoprostaglandinen und dem natürlichen Prostaglandin PGE₁ wurde die entzündungshemmende Wirkung

der Verbindungen lokal im Ohr der Maus geprüft. Die Verbindungen der Beispiele 1, 9 und 40 erwiesen sich als entzündungshemmend. Dai. natürliche Prostaglandin PGE₁ andererseits wirkte entzündungsfördernd und verhielt sich daher genau entgegengesetzt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1, 9 und 25.

Die erfindungsgemäßen Seco-prostaglandinc wurde quantitativ mit dem PGE₁ hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Blutplättchenzusammenballung zu inhibieren, vcrglichen. Die Ergebnisse der quantitativen Messungen stehen unten:

Inhibierung einer Sekretion im Magen

Bei diesem Versuch werden Hunde mit chronischer Magcnfistcl mit dem Stoff Pcntagastrin behandelt, um eine Sekretion hervorzurufen. Die Inhibierung dieser Sekretion durch die Testverbindung zeigt an, daß die Verbindung wirksam ist.

Inhibierung der Blutplältchenzusammenballung

Bei diesem Versuch werden die Testverbindungen oral an Meerschweinchen verabreicht. Nach einer

Verbindung Beispiel 1 Beispiel¹) Beispiel 17

ED₅₁, 6,5 mg/kg 24,0 mg/kg 1,5 mg/kg

In demselben Versuch zeigte das natürliche Prosta glandin PGE₁ bei einer Dosierung von I mg/kg bc oraler Verabreichung keine Wirkung. Es sei jedod bemerkt, daß dieses natürliche Prostaglandin be diesem speziellen Versuch dann sehr wirksam is wenn es intravenös verabreicht wird.

Die ernndungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 und 25 bewirkten bei der Prüfung auf ihre nierengefäßerweiternde Wirkung eine ausgeprägte Erhöhung des Blutstroms in der Hundeniere bei einer oralen Gesamtdosis von 200 mg (ungefähr 15 mg/kg). Das natürliche Prostaglandin PGE₁ zeigt keine nierengefäßerweiternde Wirkung, wenn es oral verabreicht wird.

Bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde es als zweckmäßig befunden, als Ausgangsmaterialien solche Verbindungen zu verwenden, welche leicht in beliebigen gewünschten Mengen im Handel erhältlich sind.

Es existieren mehrere miteinander in Beziehung stehende Verfahren, die zur Herstellung der Verbindüngen der allgemeinen Formel I anwendbar sind. Alle diese Verfahren können als Vorsynthese jedes der drei Hauptanteile des Moleküls (d. h. der Kette -(CH₂J₄A-R, der Kette

20 -CH₂-Z-C-(R⁴J₂-(CH₂J₂-R⁵

R²

OR³

(IV)

60

in der R¹" einen Nicder-alkylrcst mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine tcrt.-Butylgruppc, bedeulet. Wenn man jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel VII B oder VII C, wie nachstehend näher erläutert, zur Herstellung von Verbindungen (15 der allgemeinen Formel 1 einsetzt, bei denen Z eine Vinylcngruppe darstellt, muß R¹" eine Methyl- oder Athylgruppc sein.

Die Ausgangsverbindung IV wird mit einemÄquivalent einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamid, umgesetzt Das dadurch erzeugte Enolat-Anion wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

X-(CH₂J₄ACOOR"

und des Restes R¹, welche Bestandteile sämtlich an das asymmetrische Kohlenstoffatom

ρ

H

gebunden sind) und deren anschließende Umsetzungen) zum gewünschten Endprodukt dargestellt werden. Obwohl sich nicht alle Verbindungen nach jedem einzelnen Verfahren herstellen lassen, besteht eine weitgehende Übereinstimmung, so daß zahlreiche Verbindungen nach einer, zwei oder drei der vorgenannten Methoden herstellbar sind. Es existieren bestimmte abgewandelte Methoden; jede Variante der Hauptverfahren wird im Hinblick auf die jeweils erzeugte(n) spezielle(n) Verbindung(en) erläutert.

Acetessigesterverfahren

Ein Hauptverfahren, nach welchem die ernndungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, ist das »Acetessigesterverfahren«.

Nach dem vorgenannten Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt, bei denen R¹ eine Acetylgruppe oder (bei Anwendung fakultativer Verfahrensvarianten) eine 1-Hydroxya'thyl- oder 1 -Hydroxy- 1-methyläthylgruppe bedeutet und R, A, Z, R², R³, R⁴ und R* die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung haben.

Als Ausgangsverbindung verwendet man einen Nieder-alkylester der Acetessigsäure der allgemeinen Formel IV

in der X ein Halogen-, vorzugsweise Brom- oder Chloratom, bedeutet, A die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung hat und R¹¹ ein Nieder-alkylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Äthylgruppe) ist, alkyliert. Die Umsetzung des aus der Verbindung IV erhaltenen Anions mit der Verbindung V wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol (1:1) oder Diäthylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 120°C durchgeführt. Die Reaktionskomponenten -werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt. Die Reaktion ist nach 2 bis 4 Stunden beendet. Nach der Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V isoliert man die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Forme' VI

Ii

CH₃-C-CH-COOR¹⁰ (VI)

(CH₂J₄ACOOR¹¹

Dann setzt man die Verbindung VI mit der äquimolaren Menge einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamid, und anschließend mit einer beliebigen der nachstehenden Verbindunger der allgemeinen Formeln VIlA, VIIB, VIIC odei VIID um

X — CH₂-Z' —CH- C(R⁴J₂(CH₂J₂R⁵

OCOCH₃

Br-CH₂-CH = CH-CH-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹²
OCOCH₃ <^VI1 B

Br—CH₂-C = C-C—C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹²

R² OCOCH₃

X —CH₂-Z' —C = CH(CH₂J₂R¹²

CH₃

(VII D)

wobei X ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- ode Bromatom bedeutet, Z' eine Methylen-, Äthylen-Trimcthylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, R' und R⁵ die für die allgemeine Formel I angegebem Bedeutung haben und R¹² ein Wasserstoffatom, eil gerad- oder verzweigtkettiger Nieder-alkylrest mi 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluor athylgruppc ist. Bei den Zwischen verbindungen VII ( können, wenn R¹² ein Nieder-alkylrest ist und R² ein Methylgruppc darstellt, diese beiden Reste miteinande zu einem Cyclohexyl-Ring verknüpft sein. Ebenfall bei der Verbindung VII C kann, wenn R¹² ein Nieder alkylrest ist und R² ein Wasserstoffatom darstclli R¹² mit dem den Rest R² tragenden Kohlenstoffaton zu einem Cyclohexyl-Ring verbunden sein.

Unabhängig davon, welches der vier Reaktionsmittel VII man verwendet, setzt man die Reaktionskomponenten in etwa äquimolaren Mengen ein. Ein Lösungsmittel wird mitverwendet, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol (1:1) oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur beträgt 60 bis 120°C. Die Umsetzung ist nach 12 bis 72 Stunden beendet.

Die verschiedenen erhaltenen Zwischenprodukte, d. h. die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln ι ο VIII A, VIII B, VIII C und VIII D

O COOR¹⁰

Il I

CH₃C-C-(CH₂J₄-A-COOR¹¹ (VIIIA) CH₂-Z' —CH- C(R⁴J₂(CH₂J₂R⁵

OCOCH₃

20 O COOR¹⁰

CH₃C-C-(CH₂J₄-A-COOR¹¹

CH₂CH=CH-CH-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹²

OCOCH₃ (^V11IB)

O COOR¹⁰

Il !

CH₃C-C-(CH₂J₄-A-COOR¹¹ (VIIIC) CH₂C=C-C-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹²

R² OCOCH₃

O COOR¹⁰
CH₃C-C-(CH₂J₄-A-COOR¹¹ (VIIID)

I

CH₂-Z' —C = CH- (CH₂J₂R¹² CH₃

werden dann in der nachstehend beschriebenen Weise zum Endprodukt der allgemeinen Formel 1 weiter umgesetzt.

Die Verbindung VIII A, bei welcher R¹⁰ eine tert.-Butylgruppe ist, wird beispielsweise in Lösung (man verwendet vorzugsweise höhersiedende inerte Lösungsmittel, d. h. Toluol oder die Xylole) mit Spurenanteilen einer Säure erhitzt, um eine Eliminierung und Decarboxylierung zu erreichen. Diese Arbeitsweise liefert die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IX

CH₃-C-CH-(CH₂J₄-A-COOR¹¹

(IX)

60

CH₂-Z'—CH- C(R⁴J₂(CH₂J₂R⁵ OCOCH₃

welche man durch milde alkalische Hydrolyse (vorzugsweise mittels einer verdünnten Lösung von NaOH in wäßrigem Methanol oder Äthanol) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.

Ferner kann die Verbindung VIIIA, bei welcher R¹⁰ ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest (z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe) ist, der alkalischen Hydrolyse unterworfen werden, damit eine Aufspaltung der Esterbindungen und eine Decarboxylierung erfolgt, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel X) führt

Ii

CH₃C-CH-(CH₂J₄-A-COOH (X)

CH₂-Z'—CH- C(R⁴J₂(CH₂J₂R⁵ OH

Die Verbindung VIII B (bei welcher R¹⁰ ein primärer oder sekundärer Ni :der-alkylrest, d. h. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, sein muß) wird alkalischen Hydrolysebedingungen unterworfen; die dadurch bewirkte Hydrolyse und Decarboxylierung führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XI)

Il

CH₃-C-CH-(CH₂J₄-A-COOH (XI)

CH₂CH = CH-CH-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹² OH

Die Verbindung VIII C (bei welcher R¹⁰ ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest, d. h. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe sein muß) wird alkalischen Hydrolysebedingungen unterworfen; die dadurch bewirkte Hydrolyse und Decarboxylierung führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XII):

Il

CH₃C-CH-(CH₂J₄-A-COOH CXH) CH₂C=C-C-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹² R² OH

Durch katalytische Hydrierung der Verbindungen XIl stellt man Verbindungen der allgemeinen Formell (d.h. mit der allgemeinen FormelXIIIJ her:

Il

CH₃C-CH-(CH₂J₄-A-COOH (XIIl) (CH₂J₃-C-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹² R² OH

Im Falle der Verbindung VIIID, wenn R¹⁰ eine tert.-Butylgruppe ist, erhitzt man diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säurespur; die dadurch bewirkte Eliminierung und Decarboxy-

lierung führt zur Verbindung der allgemeinen Formel XIV:

CH₃C-CH-(CHa)₄-A-COOR¹¹ (XIV) CH₂- Z'—C=CH- (CH₂)₂R¹²
CH₃

Die Verbindung XIV wird nach dem Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Verfahren hydratisiert. Dabei behandelt man die Verbindung XIV während einer längeren Zeitspanne mit Quecksilber(I5)-acetat in wäßrigem Tetrahydrofuran, um die Oxymerkurierung zu erreichen; anschließend führt man die Demerkurierung durch Behandlung des Reakiionsgemisches mit Natriumborhydrid durch. Als Verfahrensprodukt erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel XV:

CH₃-C—CH—(CH₂)₄—A-COOR¹¹ bene Reaktions-Reihenfolge stellt jedoch die bevorzugte Methode dar.

Malonesterverfahren

Eine weitere Hauptmethode zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen ist das Malonesterverfahren. Man wendet dieses Verfahren zur Herstellung einer Untergruppe (allgemeine Formel XVIlI) von Verbindungen der allgemeinen Formel I an

R¹³—CH-(CH₂J₄-A-R

(XVIII)

-(CH₂)₃R¹² (XV)

CH₂-Z'—C
CH₃

Die milde alkalische Hydrolyse (NaOH in wäßrigem Methanol oder Äthanol) der Esterfunktion der Verbindung XV liefert Verbindungen der allgemeinen Formel I (d.h. mit der allgemeinen FormelXVI):

CH₃-C—CH-(CH₂)₄—A—COOH
CH₂-Z'-C—(CH₂)₃R¹²
CH₃ OH

(XVI)

Im Falle der Verbindung VIII D, sofern R¹⁰ ein primärer oder sekundärer Alkylrest ist, unterwirft man diese Verbindung der alkalischen Hydrolyse, um die Esterbindungen aufzuspalten und eine Decarb- (CH₃)₃COOC oxylierung zu erreichen; dabei erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel VXII:

CH₂-Ζ'—C—C(R⁴)₂(CH₂)₂R⁵ R² OR³

wobei R¹³ eine Propionyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe oder — wenn man anschließend weitere Umsetzungen vornimmt — eine 1-Hydroxyäthyl- oder 1,2-Dihydroxyäthylgruppe darstellt und R, A, Z', R², R³, R⁴ sowie R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Im vorgenannten Verfahren wird als Ausgangsverbindung Di-tert.-butylmalonat eingesetzt.

Der vorgenannte Ester wird zuerst mit der Verbindung V und danach mit einer der Verbindungen VIIA oder VII D alkyliert. Die eingesetzten basischen Reagentien sowie die für die Alkylierungen angewendeten Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie bei den für das Acetessigesterverfahren beschriebenen Alkylierungen. Als Produkt erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIX oder XX:

(CH₃)₃COOC (CH₂)₄-A-COOR^U

(CHj)₃COOC CH₂-Z'-CH-C(R⁴)₂(CH₂)₂R⁵

OCOCH₃ (XIX)

40

CH₃-C—CH—(CH₂)₄—A-COOH (XVII)
CH₂- Z'—C = CH- (CH₂)₂R¹²
CH₃

Die Verbindung XVIl wird nach dem vorstehend beschriebenen Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Verfahren hydratisiert, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XVI) erhält.

Es sei festgestellt, daß die genaue Reihenfolge der Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V b/w. einer beliebigen der Verbindungen VII nicht ausschlaggebend ist; als erste Reaktionskomponente kann entweder die Verbindung V oder eine Verbindung VIl dienen. Im Anschluß daran setzt man die andere der Reaktionskomponenten mit dem gewonnenen Zwischenprodukt um. Die vorstehend beschrie-

(CHj)₃COOC (CHA-A-COOR¹¹

CH₂-Z'-C=CH-(CH₂)₂R¹²

CH₃

(XX)

Jede der vorgenannten Verbindungen wird in einem inerten Lösungsmittel mit Säurespuren erhitzt, um eine Isobuteneliminierung und Decarboxylierung zu erreichen. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI bzw. XXII.

HOOC-CH- (CHz)₄- A-COOR¹¹ CH₂- Z'- CH- C(R⁴J₂ (CH₂), R⁵

OCOCH₃ (XXl)

HOOC—CH — (CH₂)₄—A — COORⁿ

65 I

CH₂- Z'—C = CH- (CH₂)₂R¹² CH₃

Jede der vorgenannten Verbindungen wird ihrerseits bis 6 Stunden mit Thionylchlorid in einem inerten ösungsmittel (z. B. Benzol oder Toluol) auf 6Π his 20⁰C erhitzt; dabei erhält man die Säurech J-Iwischenprodukte der allgemeinen Formel XXIl i und XlV

Il

Cl—C—CH-(CH₂^-A-COOR¹¹

CH₂- Z —CH- C(R⁴),(CH₂)₂R⁵

OCOCH₃ (XXIlI)

Il

Cl-C-CH-(CH₂)U-A-COOR¹¹

CH₂—Z'—C=CH—(CH₂J₂R¹²

CH₃

(XXlV)

Die Zwischenverbindungen XXIlI und XXIV spielen insoweit eine Schlüsselrolle, daß man durch Umsetzung bestimmter Reagentien mit der funktionellen Chlorcarbonylgruppe verschiedene Reste R¹³ einfuhren kann:

(1) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R¹³ eine Propionylgruppe darstellt, werden die Zwischenverbindungen XXIII und XXIV mit Diäthylcadmium umgesetzt;

(2) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R¹³ eine Hydroxymethylgruppe ist, reduziert man die Chlorcarbonylfunktion in einem geeigneten nichtprotonenaktiven Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoidimethyläther, mit Natriumborhydrid;

(3) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R'³ eine Hydroxyacetylgruppe ist, wird die ZwischenverbindungXXIII oder XXIV mit Diazomethan in Äther zum Diazomethylketon umgesetzt, welches durch saure Hydrolyse (vorzugsweise 2n-H₂SO₄ in Dioxan) die hydroxyacetylsubstituierte Verbindung ergibt.

Wenn man ein beliebiges der vorgenannten Derivate aus der Verbindung XXIV herstellt, ist eine Hydratisierungsstufe erforderlich, in welcher die Elemente des Wassers an die Doppelbindung angelagert werden. Dies wird nach dem vorstehend beschriebenen Oxymercurierungs-Demercurierungs-Verfahren erreicht.

Eine Endstufe im Rahmen der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die alkalische Hydrolyse (vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydroxid in Methanol und Äthanol), bei der die schützenden Esterfunkticnen verseift und Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XXV) erhalten werden:

R^-CH-(CH₂J₄-A-COOH

CH₂- Z'—C-C(R⁴J₂(CH₂J₂R⁵

R²

OH

(XXV)

Vom therapeutischen Standpunkt ist es häufig zweckmäßig, erfindungsgemäße Verbindungen (allgemeine Formel 1) herzustellen, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches die Reste R² und OR³ trägt, ausschließlich in der R- oder S-Konfigura-

tion vorliegt. Das entsprechende Zentrum der natürlichen Prostaglandine befindet sich in der S-Konfiguration; die Inversion dieses Zentrums führt gewöhnlich zu einer Verringerung der biologischen Aktivität,

5 obwohl sich manchmal eine beträchtliche Steigerung der biologischen Spezifität ergibt.

Innerhalb der erfindungsgemäßen Reihe von 11,12-Secoprostaglandinen können Verbindungen mit der ausschließlichen R- oder S-Konfiguration an

ίο diesem Zentrum dadurch hergestellt werden, daß man im Acetessigester- oder Malonesterverfahren optisch aktive Zwischenverbindungen VIIA oder VII B einsetzt, d. h. entsprechende Verbindungen, die in ihre isomere R- und S-Form aufgetrennt wurden.

Als besonders zweckmäßig wurde es befunden, ein optisch aktives Reaktionsmitlel VII E zu verwenden

BrCH₂C=C-C-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹²
ze R² OCOCH₃ (VIIE)

wobei R² und R¹² die vorstehend angegebene Bedeutung haben und das mit einem Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom ausschließlich entweder in der R- oder in der S-Konfiguration vorliegt.

Bei Verwendung der Verbindung VII E im Acetessigesterverfahren erhält man Zwischenverbindungen VIII E

O COOR¹⁰

Il I

CH₃C-C—(CH₂)₄—A-COOR¹¹

CH₂C=C-C-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹²

3-^s R² OCOCH₃ (VIIIE)

wobei R¹⁰ ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest, d. h. eine Äthyl- oder Methyigruppe, sein muß.

Die alkalische Hydrolyse der Zwischenverbindungen VIII E und Decarboxylierung liefert Produkte der allgemeinen Formell (d.h. mit der allgemeinen Formel XIIA)

CH₃C-CH-(CH₂J₄-A-COOH

CH₂C=C-C-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹²
so R² OH (XIIA)

in der das den Rest R² und die OH-Gruppe tragende Kohlenstoffatom ausschließlich in der R- oder S-Konfiguration vorliegt.

Durch katalytische Hydrierung der Verbindungen XIIA erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XIII A)

CH₃C-CH-(CH₂J₄-A-COOH
(CH₂J₃-C-C(R⁴J₂(CH₂J₂R¹²

OH

(XIUA)

in der das den Rest R² und die OH-Gruppe tragende Kohlenstoffatom ebenfalls ausschließlich entweder in der R- oder der S-Konfiguration vorliegt.

Die Wittig-Methode

Ein drittes Hauptverfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen ist die »Wittig-Methode«, da eine Schlüsselstufe innerhalb dieser Methode in der Kondensation eines Triphenylphosphorans mit einem Keton steht. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z eine Äthylengruppe bedeutet, R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R, A, R^!, R⁴ und R⁵ die für die Formel 1 angegebene Bedeutung haben, außer wenn R¹ eine Hydroxyacetyl- oder 1,2-Dihydroxyäthylgruppe ist.

Die Ausgangsverbindungen für das vorgenannte Verfahren sind Säurehalogenide der al'gemeinen Formel XXVI

X —C —(CH₂)₄— A-COOR¹¹

P(XVl)

in der R¹¹ einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet und X ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom, darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVl werden mit den Anionen umgesetzt, die sich von einem Nieder-alkylester von Acetessigsäure mit der allgemeinen Formel IV A ableiten

CH₃-C-CH₂-COOR¹¹

(IVA)

Il

O C-(CH₂J₄A-COOR¹¹
CH₃C-CH

COOR¹¹

(XXVlI)

Il

C—(CH₂)₄A—COOR¹¹

COOR¹¹

Die Verbindungen der allgemeinen FormelXXVIlI werden mit einem Äquivalent einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriummethylat, in ihre Anionen umgewandelt und in einem

inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Benzol/Dimethylformamid (1:1), während 48 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 120" C in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Nairiumjodid, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX umgesetzt

X —Z" —CH-C(R⁴)₂(CH₂)₂ —R⁵
OCH₂-

in der R¹¹ einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlen-Stoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet; die vorgenannten Anionen werden aus den Verbindungen IVA durch Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamid, erzeugt. Dieses Verfahren wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, innerhalb von 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von O bis 25° C durchgeführt und liefert Substitutionsprodukte der allgemeinen Formel XXVIl

Durch Umsetzung der Verbindungen XXVII mit einem Alkalialkoxid, vorzugsweise Natriummethylat, in einem alkoholischen Medium (vorzugsweise Methanol) bei einer Temperatur von etwa O bis 25° C während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden erhält man einen /i-Ketoester der allgemeinen FormelXXVIIl

60

(XXVIIl) wobei X ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom, bedeutet und Z" eine Äthylengruppe darstellt.

Das vorgenannte Verfahren liefert Verbindungen der allgemeinen Formel XXX

>5 Il

C-(CH₂J₄A-COOR¹¹

CH POCX)

R¹¹OOC Z" —CH-C(R⁴)₂(CH₂)₂—R⁵

OCH₂-

Durch Behandlung der Verbindungen XXX mit verdünnten wäßrigen Alkalien bei einer Temperatur von O bis 40⁰C während 12 bis 74 Stunden, anschließende Ansäuerung und darauffolgende Decarboxylierung erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI

I!

C-(CH₂J₄-A-COOH (XXXI)

CH₂-Z"—CH-C(R⁴)₂(CH₂)₂—R⁵
OCH₂

Die letzteren Verbindungen werden mit Hilfe einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid) in ihre Natriumsalze umgewandelt und innerhalb von 24 bis 120 Stunden bei 25 bis 140° C mit dem Triphenylphosphoran (Wittig-Reagens) umgesetzt, welches durch Umsetzung eines beliebigen der Phosphoniumsalze der allgemeinen FormelXXXII mit einer geeigneten starken Base, wie Natriumhydrid, erhalten wird:

R¹⁴CH₂ — P (C₆H₆)JX'=¹ (XXXI I)

Bei den Verbindungen XXXII ist R¹⁴ eine Methyl-, Äthyl-, Benzylcxyäthylgruppe, während X ein Halogen-, vorzugsweise Brom- oder Jodion, darstellt.

Die Wittig-Kondensation liefert Alkene der allgemeinen Formel XXXIlI

R¹⁴HC = C-(CH₂)₄A —COOH

CH₂-Z" —CH-C(R⁴)₂(CH₂)₂ —R⁵

OCH,

PiXXUl)

welche bei O bis 5" C mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylendichlorid zu Oxiranen der allgemeinen Formel XXXlV umgesetzt werden:

(XXXlV)

H O

/ \
R¹⁴ C—(CHi)₄-A-COOH

CH₂-Ζ" —CH-C(R⁴)₂(CH₂)₂ —R⁵
OCH₂

Diese Verbindungen liefern durch Umsetzung mit Bortrifiuoridätherat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder ähnliche Substanzen, bei O bis 5° C Zwischen verbindungen der allaemeinen Formel XXXV

Il

R¹⁴ — C —CH-(CH₂J₄-A-COOH

CH₂- Z"—CH- C(R⁴)₂(CH₂)₂ — R⁵

OCH-

(XXXV)

in der R¹⁴ eine Methyl-, Äthyl- oder Benzyloxyäthylgruppe ist.

Nach Abspaltung der blockierenden Bcnzylgruppe durch katalytische Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff über Palladium-Aktivkohle erhält man jene Endprodukte der allgemeinen Formel 1, bei denen R eine Carboxylgruppe, R¹ eine Acetyl-, Propionyl- oder 3-Hydroxypropionylgruppc, Z eine Äthylengruppc und R² und R³ jeweils ein Wasserstoffaiorn bedeuten und A, R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Weitere Endprodukte der allgemeinen Formel 1, bei denen R¹ eine 1,3-Dihydroxypropylgruppc ist und R, A, Z, R², R³, R⁴ und R^s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhält man durch selektive Ketonrcduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, bei denen R¹⁴ eine 3-Benzoyloxypropionylgruppc ist, und anschließende Deben/ylicrung der erhaltenen Carbinoldiäthcr.

Endprodukte der allgemeinen Formel 1. bei denen R¹ eine Acryloylgruppc ist und R. A, Z, R², R\ R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden dadurch erhallen, daß man diejenigen von den entsprechenden Verbindungen, bei denen R¹ eine 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutet, milden sauren Bedingungen (vorzugsweise unter Anwendung von Kieselsäure) unterwirft.

Herstellung von Derivaten der nach den Hauptverfahren erzeugten Produkte

Die direkt erhaltenen Produkte des Acetessigester-, Malonestcr- und Witügverfahrens, welche vorstehend beschrieben sind, können nach den verschiedensten Methoden in Derivate übergeführt werden; man erhält auf diese Weise weitere Produkte der allgemeinen Formel I.

ίο 1. Die grundlegenden Verfahren liefern Verbindungen, bei denen R eine Carboxylgruppe ist. Zur Herstellung der Carbonsäuresalze löst man die Carbonsäuren in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Äthylenglykoldimethyläther, und bchandelt die Lösung mit dem zur Bildung des Metallsalzes geeigneten Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoxid oder zur Herstellung des Aminsalzes mit einer äquivalenten Menge Ammoniak, eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids. In jedem Falle scheidet sich das Salz entweder aus der Lösung ab und kann abfiltriert werden oder man kann das Salz, wenn es löslich ist, durch Eindampfen des Lösungsmittels gewinnen. Wäßrige Lösungen der Carbonsäuresalze können durch Behandlung einer wäßrigen Suspension der Carbonsäure mit der äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxids oder -oxids, Alkalihydroxids, -carbonats oder -bicarbonats, von Ammoniak, eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids hergestellt werden.

Zur Herstellung von Carbonsäureestern (d. h. Verbindungen, bei denen R ein Alkoxycarbonylrest ist) behandelt man die Carbonsäuren in Äther mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans. Methylester werden beispielsweise durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan hergestellt. Um Verbindungen zu erzeugen, bei denen R eine Carbamoylgruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe oder eine Carbazoylgruppe ist, wandelt man die Säure zuerst in einen aktiven Woodward-Ester um. Die betreffende Säure kann z. B. mit N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat in Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, zu einem aktiven Ester umgesetzt werden, bei welchem R

_K O

— C —O —C(CHj)=CH-CO—NH-Bu-tert.

ist. Aktive Ester dieses Typs können mit Ammoniak

so zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1, bei denen R eine Carbamoylgruppe ist, mit primären oder sekundären Aminen oder Di-nieder-alkylaminoalkylaminer zu Verbindungen, bei denen R eine substituiert! Carbamoylgruppe (d.h. -CONR⁶R⁷) darstellt, um

5s mit Hydrazin zu Verbindungen, bei denen R cini Carbazoylgruppe ist, umgesetzt werden.

2. Die grundlegenden Verfahren liefern Produkte bei denen R³ ein Wasserstoffatom ist. Im Falle vo: Verbindungen, die keine zusätzliche Hydroxylgrupp

to enthalten und bei denen R² ein Wasserstoffatom is liefert die Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäun anhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhj drid, Isobuuersäurcanhydrid, Valcriansäurcanhydrii Piviilinsäureanhydrid und ähnlichen Substanzen ohr

hi Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 60" Verbindungen, bei denen R^s eine Formyl-, Acetyl Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valcryl- bzw. Piv; loylgruppe u. dgl. darstellt.

3. Es sei festgestellt, daß bei den Carbonsäureprodukten der grundlegenden Verfahren R¹ ein Acylrest ist, d. h., R¹ enthält eine Keton- oder Aldehydcarbonylgruppe. Diese Gruppe kann mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid zu einer alkoholisehen funktionalen Gruppe reduziert werden. Auf diese Weise werden bezüglich des Restes R¹ die nachstehenden Umwandlungen bewirkt: die Acetylgruppe wird zu einer 1-Hydroxyäthylgruppe, die Hydroxyacetylgruppe zu einer 1,2-Dihydroxyäthylgruppe, die Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe und die 3-Hydroxypropionylgruppe zu einer 1,3-Dihydroxypropylgruppe. Diese Reduktion kann mit Vorteil dadurch vorgenommen werden, daß man die die Acylgruppe enthaltende Verbindung in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat löst und einen 20- bis lOOprozentigen Überschuß von Natrium- oder Kaliumborhydrid zugibt. Man läßt die Reaktion während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 6O⁰C ablaufen.

4. Eine verwandte brauchbare Methode zur Derivatherstellung besteht darin, daß man die Produkte der grundlegenden Verfahren mit einem hohen Überschuß eines Grignard-Reagens, wie Methylmagnesiumbromid, umsetzt. Die Carbonylgruppe von R¹ wird dadurch in eine alkoholische funktionelle Gruppe übergeführt. Bei Verwendung von Methylmagnesiumbromid finden bezüglich des Restes R¹ beispielsweise die nachfolgenden Umwandlungen statt: die Acetylgruppe wird zu einer 1 -Hydroxy- 1-methyläthylgruppe, die Propionylgruppe zu einer 1-Hydroxy-l-methylpropylgruppe und die Formylgruppe zu einer 1-Hydroxyäthylgruppe.

Außerdem können Produkte der grundlegenden Verfahren, bei denen R¹ eine Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist und R² ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Oxidationsmittel, wie Chromtrioxid, umgesetzt werden; dadurch wird die sekundäre alkoholische funktionelle Gruppe (-C(R²J(OHJ-) in eine funktionelle Ketoncarbonylgruppe umgewandelt. Das erhaltene Diketon wird mit einem großen Überschuß eines Grignard-Reagens, wie Methylmagnesiumbromid, zur Umsetzung gebracht. Die Grignard-Verbindung reagiert an beiden Ketoncarbonylgruppen. Wenn man beispielsweise Methylmagnesiumbromid einsetzt, wird eine Methylgruppe R² eingeführt und der Rest R¹, wenn dieser eine Acetylgruppe ist, wird in eine 1-Hydroxy-l-methyläthylgruppe umgewandelt.

Herstellung von Reaktionskomponenlen

I. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VIl A

X — CH₂- Z' — CH-C(R⁴J₂-(CH₂J₂- R⁵

3-Brompropionaldehyd um; nach der Hydrolyse erhält man die Alkohole der allgemeinen Formel

X — CH₂CH₂CH(OH) — C(R⁴)₂ — (CH₂)₂ — R⁵

Durch Behandlung der Alkohole mit Acetylchlorid oder vorzugsweise Essigsäureanhydrid mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel bei 25 bis 100⁰C erhält man die Reaktionskomponenten VIIA, bei denen Z' eine Methylengruppe ist.

b) Wenn Z' eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, setzt man eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel

R⁵ — (CH₂J₂ -- C(R⁴)₂ — MgBr (oder J)

in Äther oder Tetrahydrofuran mit einem Nitril der allgemeinen Formel

X — CH₂- Z' — CN

um. Das sich sofort bildende I min wird in einer wäßrigen Säurelösung zu Ketonen der allgemeinen Formel

X — CH₂ — Z' — C(= O) — C(R⁴J₂ — CH₂J₂ — R⁵

hydrolysiert. Die Ketone werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthylenglykoldimethyläther, zu den Alkoholen der allgemeinen Formel

X-CH₂-Z'-CH(OH)-C(R⁴J₂-(CH₂)₂ —R⁵

reduziert. Durch Acetylierung dieser Alkohole, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, wie vorstehend beschrieben, erhält man die Reaktionskomponenten VII A, bei denen Z' eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist.

Eine Abwandlung dieses Verfahrens, die insbesondere dann brauchbar ist, wenn beide Resie R⁴ Methylgruppen sind, besteht in der Umsetzung von Grignardverbindungen der allgemeinen Formel

R⁵ - (CH₂)₂ - C(CH₃J₂ - MgCl
mit Säurechloriden der allgemeinen Formel

X — CH₂- Z'— C(==OJ — Cl
Die erhaltenen Ketone der allgemeinen Formel
X-CH₂-Z'-Ct=O)-C(CH₃J₂-(CH₂J₂-R⁵

werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid zu den Alkoholen

X— CH₂-Z'—CH(OH)- C(CH₃J₂-(CH₂J₂-R⁵

reduziert und mit Essigsäureanhydrid acetylicrt, wobei man die Reaktionskomponenten VIlA erhält, bei denen Z' eine Äthylen-, Trimethyleri- oder Tetramethylengruppe darstellt.

2. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VII B

OCOCHj

(VlIA)

Br-CH₇-CH = CH- CH-C(R⁴J₂-(CH₂J₂-R

IHJ

in der X, Z', R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden nach zwei ähnlichen Verfahren hergestellt:

u) Wenn Z' eine Methylengruppe ist, setzt man eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel

R⁵ — (CH₂)₂ — C(R⁴I₂ — MgBr (oder J)
in Äther oder Tetrahydrofuran mit 3-Chlor- oder OCOCH₃

(VII B)

in der R⁴ und R¹² die vorstehend angegebene Bedeu tung haben, werden wie folgt hergestellt:
Eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Forme

R¹² -(CH₂J₂ -C(R⁴I₂MgBr (oder J bzw. Cl)
wird mit Crotonaldehyd umgesetzt, wobei man nacl

27 28

Hydrolyse die Alkohole der allgemeinen Formel den unmittelbar zuvor beschriebenen Methoden her-

_ru _rH__{rH ΓΗίηΗ}ι rm*\iru \ p« gestellt. Es ist jedoch in diesen Fällen erforderlich,

CH₃CH-CH CH(OH) C(R)₂(CH₂J₂ R die Alkohole der allgemeinen Formel

erhält. Diese Alkohole werdein acetyliert, vorzugsweise ur — C C(R⁴HOH) CiR⁴) (CH ) R¹²

mit Essigsäureanhydrid innerhalb von 2 bis 12 Stunden 5 '^{2 2}'²

bei 30 bis 10O⁰C ohne Lösungsmittel; dabei erhält in ihre R- und S-Enantiomere aufzuspalten und

man die Zwischenverbindungen der allgemeinen For- anschließend diese R- und S-Enantiomere getrennt

mel durch die restlichen Verfahrensstufen zu führen.

ru ru-ru mjtnrrtru \ ηπ>4\ mn \ d12 Nach einer besonders zweckmäßigen beispielhaften

CH₃Ch-CH-CH(OCOCH₃) C(R)₂ (CH₂)₂ R _{io Methode wird der durch} Reaktion von Lithium-

Diese Zwischenverbindungen setzt man während acetylid und Hexanal erhaltene Alkohol, d.h. 1-Octin-

2V₂ bis 5 Stunden bei 50 bis 70° C in Chloroform mit 3-ol

N-Bromsuccinimid um; die dabei erfolgende Allyl- (j-jc = CT CHOH C H J

bromierung liefert die Reaktionskomponenten der ^{5 u}

allgemeinen Formel VII B. 15 nach herkömmlichen Verfahren in seine Enantiomere

3. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen aufgespalten und diese Enantiomere werden in das

Formel VIIC R- bzw. S-Enantiomere der Verbindung der allgemeinen Formel VII E

BrCH₂C=C-C-C(R⁴J₂-(CH₂J₂-R¹² ^ (d.h. BrCH₂C = C-CH(OCOCH₃)-C₅H₁₁)

R² OCOCH₃ (VIIC) umgewandelt. Beim Einsatz dieser optisch aktiven

Reaktionskomponenten im Acetessigesterverfahren

in der R², R⁴ und R¹² die vorstehend angegebene erhält man optisch aktive Produkte der allgemeinen

Bedeutung haben, werden wie folgt hergestellt: Formell, d.h. mit der nachstehenden allgemeinen

Als Ausgangsverbindungen Tür dieses Verfahren 25 Formel

dienen Aldehyde (wenn R² ein Wasserstoffatom ist) R^l—CH-(CH₂J₄-A-COOH

oder Ketone mit der allgemeinen Formel | „.

R²— Q= O)- C(R⁴),- (CH₂J₂- R¹² CH₂C=C-CH-C₅H₁₁

Spezielle Beispiele für solche Aldehyde und Ketone 30 OH sind Hexanal, 2-Methylhexanal, 2-Heptanon und

(sofern R¹² entweder mit P?, wenn R² eine Methyl- in der das der Aufspaltung unterworfene asymme-

gruppe ist, oder mit dem R² tragenden Kohlenstoff- trische Kohlenstoffatom mit einem Sternchen gekenn-

atom, wenn R² ein Wasserstoffatom ist, wie vorstehend zeichnet ist. Durch Hydrierung dieser Verbindungen

dargelegt wurde) Cyclohexanon oder Cyclooctanon. 35 erhält man weitere optisch aktive Verbindungen der

Die genannten Aldehyde oder Ketone werden mit allgemeinen Formel I, d. h. mit der nachstehenden

Lithiumacetylid oder Äthinylmagnesiumbromid zu allgemeinen Formel Alkoholen der allgemeinen Formel

HC=C-C(R²J(OH)- C(R⁴J₂-(CH₂J₂-R¹² R^l—CH-(CH₂J₄-A-COOH

4° I *

umgesetzt. Diese Alkohole werden acetyliert, Vorzugs- (CH₂J₃—CH — C₅ H₁ 1

weise mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung. Die I

erhaltenen Acetate werden mit Formaldehyd (vor- OH zugsweise in Form von Paraformaldehyd eingeführt)

und Dimethylamin oder Diäthylamin erhitzt, wobei 45 4. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen

man Amine mit der allgemeinen Formel Formel VII D

(CH₃)₂N— XCH₂-Z'—C = CH- (CH₂J₂-R¹²

oder I (VlI D)

(C₂H₅)₂NCH₂C=C — CfR²)(OCOCH₃)-i ⁵° ^CH>

I r(n*\ |pu ρ π i·¹ der X, Z' und R¹² die vorstehend angegebene

y h \ 2)2 κ Bedeutung haben, werden wie folgt hergestellt:

erhält. Die Amine werden mit Bromcyan, Vorzugs- Eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Forme

weise in Ätherlösung bei 25 bis 35"C während 8 bis 55 R¹²(CH ) Cl

24 Stunden, zu den Reaktionskomponenten VIlC . ²

umgesetzt. ^c R^I2(CH ) CH

Die optisch aktiven Reaktionskomponenten mit ^{2 2 2}

der allgemeinen Formel VII E wird mit Halogcnketoneii der allgemeinen Formel

^Z ~

BrCH₂C== C-C- C(R⁴J₂-(CHj)₂-- R¹²

/ \ umgesetzt, wobei man nach Hydrolyse die lertiärei

R² OCOCH., (VIIE) Alkohole der allgemeinen Formel

in welcher R², R⁴ und R¹² die vorstehend angegebene 65 ^X "CH₂Z'-QOH)(CH₃)-CH₂(CH₂J₂R¹²

Bedeutung haben und das mit einem Sternchen vei- erhält. Diese Alkohole können durch Behandlung mi

schene Kohlenstoffatom ausschließlich entweder in verschiedenen sauren Reagcnlien und durch Hitze

der R- oder S-Konfiguration vorliegt, werden nach anwendung zu den Rcakiionskomponcnten VIIC

dehydratisiert werden. Eine bevorzugte Dehydratisierungsmethode besteht darin, daß man die Alkohole mit Essigsäureanhydrid acetyliert und die gebildeten Ester sodann in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol oder Toluol) auf 80 bis 140°C in Gegenwart von Spurenmengen einer Säure (wie Schwefel- oder p-Toluolsulfonsäure) erhitzt, um eine Abspaltung von Essigsäure zu erreichen.

5. Die Herstellung von Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel V

X(CH₂)₄ACOOR" (V)

ist in wissenschaftlichen Publikationen und in der Patentliteratur für jene Fälle beschrieben, bei denen A eine Äthylen-, Trimethylen-, a-Methyläthylen-, //-Methyläthylen-, α,α-Dimethyläthylen- oder /S,/i-Dimethyläthylengruppe ist. Zur Herstellung der betreffenden Reaktionskomponenten, bei denen A eine Oxymethylengruppe darstellt, wird ein Glykolsäureester HOCH₂COOR" mit einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem nichtprotonenaktiven Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid oder Äthylenglykoldimethyläther) umgesetzt und das erhaltene Anion wird mit einem 1,4-Dihalogenbutan. vorzugsweise 1,4-Dibrombutan, zur Umsetzung gebracht. Der Glykolsäureester und die Base werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt; man verwendet mit Vorteil einen 1,5- bis 2molaren Überschuß des Dihalogenbutans.

6. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel XXVI

Il

X—C—(CH₂)₄A —COOR¹¹

in der R¹¹, A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, können zweckmäßig aus den Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel V (vgl. den vorangehenden Abschnitt 5) hergestellt werden. Zunächst wird die Verbindung V in die 2-substiluierten Dithiane der nachstehenden allgemeinen Formel

(CH₂)₄A — COOR'¹

unter An wendung von 2-Lithiodithian in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von —78 bis —20" C innerhalb von 2 bis 24 Stunden übergeführt. Durch oxidative Spaltung der letzteren Verbindungen in einem inerten wäßrigen Medium erhall man HaIbsäuren der allgemeinen Formel

HOOC — (CH₂J₄-A-COOR"

welche man mit Hilfe von geeigneten, ohne Lösungsmittel anwendbaren säurehalogcnidbildcnden Mitteln, vorzugsweise Oxalyl- oder Thionylchlorid, während I bis 15 Stunden bei 20 bis 100"C in Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel XXVI überfuhrt.

7. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel XXIX

X--Z"—CH-C(R⁴J₂--(CHj)₂-R⁵

^0CH^O (XXIX)

in der R⁴, R\ Z" und X die vorstehend (in dem die

Wittig-Methode erläuternden Abschnitt) angegebem Bedeutung haben, werden leicht durch die nach stehenden Umwandlungen hergestellt. Durch Konden sation der Grignard-Verbindungen der allgemeine! Formel

BrMg — C(R⁴J₂ - (CH₂J₂ — R⁵

mit 3-Chlorpropionaldehyd erhält man Alkohole de nachstehenden allgemeinen Formel

X — Z"—CH-C(R⁴J₂-(CH₂J₂-R⁵

OH

welche man ohne Lösungsmittel innerhalb von 2 bi! 12 Stunden bei —10 bis 20⁰C mit s-Trioxan unc wasserfreiem Chlorwasserstoffgas zu Chlormethyl äthern der nachstehenden allgemeinen Formel um setzen kann:

:o X — Z"—CH-C(R⁴J₂-(CH₂J₂-R⁵

OCH₂Cl

Die letzteren Verbindungen liefern durch Aus tauschreaktion mit Phenylmagnesiumbromid in einen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Äthei oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur vor 0 bis 40⁰C innerhalb von 2 bis 24 Stunden di< Reaktionskomponenten XXIX.

8. Die Phosphoniumsalze der allgemeinen For mel XXXII

R¹⁺-CH₂-P-(C₆H₅J₃X' (XXXIl)

können hergestellt werden, indem man Halogenide der allgemeinen Formel

R¹⁴ — CH₂- X

wobei R¹⁴ und X die in dem die Wittig-Methode erläuternden Abschnitt angegebene Bedeutung haben in Abwesenheit eines Lösungsmittels innerhalb von 12 bis 200 Stunden bei einer Temperatur von 60 bii 120"C mit Triphenylphosphin zur Umsetzung bringt Wenn R¹⁴ eine 2-Benzyloxyäthylgruppe ist, kann man das entsprechende Halogenid der nachstehenden allgemeinen Formel

Q(CH₂J₂CH₂Br

dadurch herstellen, daß man 3-Brompropanol in den entsprechenden Chlormethyläther umwandelt und diesen anschließend mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt; diese Methoden sind im vorangehenden Abschnitt 7 beschrieben.

Vorstehend (in den das Malonsäurcvcrfahren unc¹ die Herstellung der Zwischenverbindungen [4] betreffenden Abschnitten) sind Methoden zur Herstellung optischer Antipoden der erfindungsgemäßen

(,0 Verbindungen beschrieben, bei denen eine der Komponenten des Moleküls vor ihrer Einordnung in das Gcsamtmolekül einer Anlipodenaufspaltung unterworfen wurde. Man kann auch nach anderen Methoden arbeiten; beispielsweise können Gemische von

(>5 Racematen auf der Grundlage der unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der Komponenten unter Anwendung der Chromatographie und/oder fraktionierenden Kristnllisminn niifwptrpnnl wprHcn

/ft-

Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte der Erfindung können nach einer beliebigen der zahlreichen in der chemischen Literatur beschriebenen Antipodenaufspaltungsmethoden in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden.

Jene Verbindungen, welche Carbonsäuren darstellen, können durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (—)-«-Methylbenzylamin, (+)- oder (—)-«-(l-Naphthyl)-äthylamin, Brucin, Cinchonin, Cinchonidin oder Chinin, in die diastomeren ι ο Salze umgewandelt werden. Diese Salze können durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden.

Man kann die erfindungsgemäßen Carbonsäuren auch mit Hilfe eines optisch aktiven Alkohols, wie Estradiol-3-acetat oder d- oder !-Menthol, in Ester überführen und die diastereomeren Ester durch Kristallisation oder chromatographische Trennung in die optischen Antipoden aufspalten.

Racemische Carbonsäuren können auch durch Papierchromatographie mit umgekehrten Phasen und Adsorptionschromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens in die optischen Antipoden aufgespalten werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, welche freie Hydroxylgruppen enthalten, können mit Säurechlorid ?n oder Säureanhydriden verestert werden, die sich von optisch aktiven Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für diese Säuren sind (+)-10-Camphersulfonsäure, (+) - α - Bromcampher - π - sulfonsäure und d- oder l-6,6'-Dinitrodiphensäure. Die erhaltenen Ester können durch Kristallisation in die optischen Antipoden aufgespalten werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von reinen optischen Isomeren besteht darin, daß man das racemische Gemisch mit bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen, nach herkömmlichen Methoden inkubiert und das gebildete Produkt durch eine enzymatische Umwandlung gewinnt.

Die vorstehend beschriebenen Methoden liefern insbesondere dann gute Ergebnisse, wenn sie auf eine Verbindung angewendet werden, welche hinsichtlich eines Asymmetriezentrums nach den beschriebenen Arbeitsweisen zuvor einer Antipodenaufspaltung unterworfen wurde.

45 Beispiel 1

Herstellung von S-Acetyl-n-hydroxyheptadecansäure

Stufe A

Herstellung von
Äthyl-S-tert.-butoxycarbonyW-oxodecanoat

Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (37,05 g Nettogewicht; 0,88MoI) in einem Lösungsmittelgemisch aus 400 ml Benzol und 400 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 126,56 g (0,8 Mol) tert.-Butylacetacetat versetzt. Das Rühren wird dann weitere 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend tropft man innerhalb von 30 Minuten 208,5 g (0,88 Mol) Äthyl-7-bromheptanoat zu und erhitzt die Mischung 2¹I₂ Stunden aufl00°C.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1600 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht extrahiert man mit Äther. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das als Rückstand verbleibende öl; dabei erhält man 158,6 g (63%) eines gelben Öls vom Kp. 175 bis 177°C/0,5mm.

Stufe B
Herstellung von l-Chlor-4-nonanon

Das aus einem Gemisch von 226,59 g (1,5 Mol) Amylbromid und 36,48 g (1,5MoI) Magnesium hergestellte Grignard-Reagens in 1 Liter Äther wird tropfenweise während 1 Stunde mit 155,34 g (1,5 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Man fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Mischung von feinzerkleinertem Eis (1000 g) und 750 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht erhitzt man 1 Stunde am Dampfbad, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Imin hydrolysiert und das Keton in Form eines Öls abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen extrahiert man das öl mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende öl. Dabei erhält man 69 g (26%) eines farblosen Öls vom Kp. 115 bis 117°C/14 mm; Protonenresonanz (pmr) (CDCl₃) f> 0,90 (3 H, t), 3,56 (2 H, t, CH₂Cl).

Sture B (2)
Herstellung von 1-Chlor-4-nonanol

Eine Suspension von 6,62 g (0,175 Mol) Natriumborhydrid und 1,3 g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 61,4 g (0,349 Mol) l-Chlor-4-nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45 bis 50⁰C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung fort.

Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Anschließend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und das erhaltene öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1-Chlor-4-nonanol in Form eines hellgelben ölrückstands (58,85 g); IR (rein) 3400 cm"¹.

Stufe B(3)
Herstellung von l-Chlor-4-acetoxynonan

Man erhitzt eine Mischung von 111,99 g (0,627 Mol) l-Chlor-4-ndnanol und 128 g (1,254MoI) Essigsäureanhydrid l'/₂ Stunden am Dampfbad.

Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl destilliert. Dabei erhält man 88,6 g (64%) eines farblosen Öls vom Kn. 1.30 bis 133⁰C/ 14 mm; pmr (CDCl₃) 0 0,89 (3H, t), 2,02 (3 H, s CH₃COO), 3,53 (2H, t CH₂Cl), 4,89 (1 H, m).

C₁₁H₂₁ClO₂:

Berechnet ... C 59,85, H 9,59;
gefunden .... C 59,87, H 9,67.

Stufe B(4)

Herstellung von Äthyi-8-acetyl-8-tert,-butox ycarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat

Man versetzt eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (3,03 g Nettogewicht, 0,072 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Benzol und 40 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 20,41 g (0,065 Mol)

trierter Salzsäure gegen Kongorotpapier an. Das Produkt, welches sich in Form einer viskosen Flüssigkeit abscheidet, wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 9,65 g (95%) 8-Acetyl-12-hydroxyheptadecansäure in Form einer viskosen gelben Flüssigkeit. Diese wird durch SäulenchromatoeraDhie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform

Athyl-S-tert.-butoxycarbonyl-g-oxodecanoat. Man .0 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhalt 6,9 g (69%) - reine e-Acetyl-te-hydroxyheptadecansaure in Form

einer farblosen Flüssigkeit; pmr (CDCl₃) δ 0,88 (3H, t), 2,12 (3 H, s CH₃CO), 3,64 (1H, m HCOH), 6,65 (2 H, s OH und COOH).

setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort. Anschließend werden 15,8 g (0,072MoI) l-Chlor-4-acetoxynonan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach fügt man 50 mg Kaliumiodid hinzu und erhitzt die Mischung 66 Stunden auf 100° C.

Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 160 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man die Lösungsmittel im Vakuum ab. Es verbleibt ein ölartiger Rückstand von Äthyl-8 - acetyl - 8 - tert. - butoxycarbonyl -12 - acetoxyheptadecanoat. Die Ausbeute beträgt 32,04 g; pmr (CDCl₃) δ 0,90 (3 H, t), 1,45 (9 H, s), 2,02 (3 H, s CH₃COO), 2,12 (3 H, s CH₃CO), 4,13 (2H, q).

Berechnet
gefunden .

C 69,47, H 11,05;
C 69,55, H 11,22.

Beispiel 2

Stufe C

Herstellung von S-Acetyl-H-hydroxyheptadecansaure

Stufe A
l-Nonen-4-ol

60,6 g (2,5 Mol) Magnesium werden durch Verrühren in 500 ml Äther suspendiert. Man kühlt die Mischung im Eisbad und läßt dabei innerhalb von 2¹I₂ Stunden 91,8g (1,2MoI) Allylchlorid zutropfen. Anschließend wird die Allylmagnesiumchloridsuspension während 1 Stunde tropfenweise mit 100 g (1 Mol) Hexanal versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch dann weitere l'/₂ Stunden ohne Kühlung.

Das Gemisch wird sodann auf mit konzentrierter

Herstellung von
Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadecanoat

Man erhitzt eine Mischung von 32,04 g (0,0643 Mol)
Äthyl - 8 - acetyl - 8 - tert. - butoxycarbonyl -12 - acetoxyheptadecanoat, 1,1 g p-Toluolsulfonsäuro-monohydrat 35 Salzsäure angesäuertes Eis gegossen. Die Ätherschicht und 110 ml Toluol 18 bis 22 Stunden unter Rückfluß. wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Das entwickelte CO₂ wird durch Einleiten des Gases Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen, in wäßriges Ba(OH)₂ angezeigt. des Äthers erhaltene Rohprodukt wird destilliert.

Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 25 ml Dabei erhält man 102,3 g (72%) eines farblosen Öls gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal 40 vom Kp. 88 bis 90° C/15 mm.
mit jeweils 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung

gewaschen und anschließend über wasserfreiem Na- Stufe B

triumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 26,69 g (theoretischer Wert 25,63 g) eines öligen Rückstands. Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man 9,6 g (38%) Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadecanoat ; pmr (CDCl₃) δ 0,90(3 H, t), 2,02 (3 H, s CH₃COO), 2,12 (3H, SCH₃CO), 4,13 (2H, q), 4,84 (IH, m HCOCOCH₃).

Berechnet
gefunden .

C 69,31, H 10,62;
C 69,47, H 10,83.

Stufe D
Herstellung von e-Acetyl-^-hydroxyheptadecansäure

EineLösungvon 12,21 g (0,0306 Mol) Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadecanoat wird in eine Lösung von 3,67 g (0,0918 Mol) Natriumhydroxid in 17 ml Wasser und 153 ml Methanol eingetragen. Die dabei erhaltene Lösung wird 72 Stunden bei 25°C stehengelassen. Danach dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dann mit Äther und säuert die wäßrige Schicht mit konzen-4-Acetoxy-1 -nonen

Man erhitzt eine Mischung von 87,5 g (0,616MoI) l-Nonen-4-ol und 125,8 g (1,23 Mol) Essigsäureanhydrid 1V2 Stunden auf 100⁰C. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergibt 93,2 g (82%) 4-Acetoxy-1 -nonen in Form eines farblosen Öls vom Kp. 89 bis 91°C/14mm.

Stufe C
1 -Brom-4-acetoxynonan

EineLösungvon 18,4 g (0,1 Mol) 4-Acetoxy-l-nonen und 200 mg Benzoylperoxid in 125 ml Hexan wird gerührt und im Eisbad gekühlt. Man leitet Bromwasserstoffgas so lange in die Lösung ein, bis 9 g (0,11 Mol) HBr absorbiert sind. Diese Bromwasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb von 50 Minuten. Man läßt die Lösung dann 1 ¹I₂ Stunden ohne Kühlung stehen, wäscht sie dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Hexans als Rückstand verbleibende öl wird destilliert. Dabei erhält man 13,8 g (52%) 1-Brom-4-acetoxynonan in Form eines farblosen Öls vom Kp. 98 bis 100° C/ 0,3 mm; pmr (CDCI₃) δ 0,87 (3 H, t), 2,02 (3 H, s, CH₃COO), 3,42 (2 H, t, BrCH₂), 4,91 (1 H, m, HC= O).

I.

Stufe D

Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadecanoai

Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe B(4) lergestellt, wobei man jedoch anstelle von 1-Chlorl-acetoxynonan die äquimolare Menge l-Brom-4-acet-Dxynonan einsetzt.

Stufe E ίο

Herstellung von Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadecanoat

Die Herstellung erfolgt in der in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Weise.

Stufe F
Herstellung von S-Acetyl-H-hydroxyheptadecansaure

Die Herstellung erfolgt in der in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Weise.

Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

l-Chlor-5-nonanol 48,61 g (0,272 Mol)

Essigsäureanhydrid 55,49 g (0,544 Mol)

Das l-Chlor-5-acetoxynonan wird in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 52 g (87%) erhalten; Kp. 130 bis 134°C/13 mm; pmr (CDCl₃) δ 0,90 (3 H, t), 2,03 (3 H, SCH₃COO), 3,53 (2 H, t CH₂Cl), 4,89 (1 H, m).

C_nH₂₁ClO₂:

Betechnet
gefunden .

Beispiel 3 Herstellung von e-Acetyl-H-hydroxyheptadecansaure

Stufe A
Herstellung von l-Chlor-5-nonanon

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagenzien hergestellt:

1-Brombutan 51,66 g (0,377 Mol)

Magnesium 9,17 g (0,377 Mol)

Äther 380 ml

5-Chlorvaleronitril 44,19 g (0,377 Mol)

Das l-Chlor-5-nonanon wird in Form eines farblosen UIs in einer Ausbeute von 16,65 g (25%) erhalten; Kp. 125 bis 127°C/13 mm; pmr (CDCl₃) δ 0,90 (3 H, t), 3,53 (2H,t CH₂Cl).

C₁₉H₁₇ClO:

Berechnet ... C 61,18, H 9,70; gefunden .... C 60,96, H 9,63.

Stufe A (2)
Herstellung von l-Chlor-5-nonanol

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(2) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumborhydrid 5,17 g (0,136 Mol)

Natriumhydroxid 1,00 g

Äthanol 240ml

l-Chlor-5-nonanon 48,10 g (0,272 Mol)

Das l-Chlor-5-nonanol wird als farbloser öliger Rückstand in einer Ausbeute von 48,61 g erhalten; IR (rein) 3400 cm"¹.

Stufe A (3)
Herstellung von l-Chlor-5-acetoxynonan ^6s

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter C 59,85, H 9,59; C 59,98, H 9,95.

Stufe A (4)

Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-13-acetoxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (wobei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 100° C 67 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 5,9 g Nettogewicht

(0,14MoI)

Benzol 65 ml

Dimethylformamid 65 ml

Äthyl-8-tert.-butoxy-

carbonyl-9-oxodecanoat... 39,93 g (0,127 Mol)

l-Chlor-5-acetoxynonan ... 30,90 g (0,140 Mol)

Kaliumiodid Spuren

Das Äthyl - 8 - acetyl - 8 - tert. - butoxycarbonyl-13-acetoxyheptadecanoat verbleibt als öliger Rückstand (62,15g); pmr (CDCl₃) δ 0,89 (3 H, t), 1,45 (9 H, s), 2,20 (3H, SCH₃COO), 2,10 (3H, s CH₃CO), 4,13 (2H,q).

Stufe B

Herstellung von Äthyl-S-acetyl-lS-acetoxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 48 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-13-acetoxyheptadecanoat 62,15 g (0,125 Mol)

p-Toluolsulfonsäure-

monohydrat 2,20 g

Toluol 220 ml

Das Äthyl-8-acetyl-13-acetoxyheptadecanoat wird in Form eines öligen Rückstands (48,3 g) erhalten. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl₃) Ά 0,90 (3 H, t), 2,03 (3 H, s CH₃COO), 2,10 (3H, s CH₃CO), 4,13 (2H, q).

Stufe C
Herstellung von S-Acetyl-lS-hydroxyheptadecansäure

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren unter

Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt :

Äthyl-8-acetyl-13-acetoxy-

heptadecanoat 8,70 g (0,0219 Mol)

Natriumhydroxid 2,63 g (0,0657 Mol)

Wasser 12,5 ml

Methanol 112,5 ml

Man erhält die S-Acetyl-n-hydroxyheptadecansäure in Form eines gelben Öls in einer Ausbeute von ι ο 5,12 g (71%), pmr (CDCl₃) δ 0,90 (3 H, t), 2,10, (3 H, s CH₃CO), 7,52 (2H, s OH, COOH).

Berechnet ... C 69,47, H 11,05;

gefunden .... C 69,81, H 11,03.

Beispiel 4 Herstellung von S-Acetyl-M-hydroxyheptadecansäure

Stufe A(I)
Herstellung von l-Brom-6-nonanon

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(I) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

1-Brompropan 36,90 g (0,3 Mol)

Magnesium 7,30 g (0,3 Mol)

Äther 300 ml

6-Bromcapronitril 52,81 g (0,3 Mol)

Man erhält das l-Brom-6-nonanon in Form eines hellgelben Öls vom Kp. 133 bis 135° C/13 mm. Die Ausbeute beträgt 14,36g (23%); pmr (CDCl₃) δ 0,90 (3 H, t), 3,43 (2 H, t CH₂Br).

Stufe A (2)
Herstellung von l-Brom-6-nonanol

Natriumborhydrid 3,82 g (0,101 Mol)

Natriumhydroxid 0,75 g

Äthanol 180 ml

l-Brom-6-nonanon 44,74 g (0,202 Mol)

Man erhält das l-Brom-6-nonanol in Form eines hellgelben öligen Rückstands (42,76 g); IR (rein) 3400 cm-'.

Stufe A (3)
Herstellung von l-Brom-6-acetoxynonan

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach in Beispiel 1, Stufe B (3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

l-Brom-6-nonanol 42,76 g (0,192 Mol)

Essigsäurcanhydrid 39,! 7 g (0,384 Mol)

Man erhält das l-Brom-6-acetoxynonan in Form eines farblosen Öls vom Kp. 142 bis 145°C/13mm. Die Ausbeute beträgt 32,2 g (63%); pmr (CDCl₃) δ 0,90 (3 H, t), 2,03 (3 H, s, CHXOO), 3,45 (2H, t, CH₂Br), 4.93 (1 H, m).

40

45

Stufe A (4)

55

60 Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-14-acetoxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B (4) beschriebenen Verfahren (wobei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und danach das Erhitzen auf 100⁰C 21 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 5,10 g Nettogewicht

(0,121 Mol)

Benzol 55 ml

Dimethylformamid 55 ml

Äthyl-8-tert.-butoxy-

carbonyl-9-oxodecanoat... 34,59 g (0,110 Mol)

l-Brom-6-acetoxyphenon .. 32,20 g (0,121 Mol)

Kaliumiodid Spuren

Man erhält das Äthyl-S-acstyl-S-tert.-butoxycarbonyl-14-acetoxyheptadecanoat in Form eines öligen Rückstands (54,86g); pmr (CDCl₃) δ 0,90 (3H, t), 2,01 (3H,s CH₃COO),2,0(3H,s CH₃CO),4,10(2H,q).

Stufe B

Herstellung von
Äthyl-S-acetyl-M-acetoxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 23 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-S-acetyl-e-tert.-butoxycarbonyl-14-acetoxyheptadecanoat 54,86 g

(0,110MoI)

p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 1,95 g
Toluol 195 ml

Das Äthyl-8-acetyl-14-acetoxyheptadecanoat wird in Form eines öligen Rückstands (43,84 g) erhalten. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl₃) ό 0,90 (3 H, t), 2,03 (3 H, s CH₃COO), 2,10(3 H, s CH₃CO), 4,12 (2 H, q).

Stufe C
Herstellung von S-Acetyl-M-hydroxyheptadecansäure

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-8-acetyl-14-acetoxyheptadecanoat 9,20 g (0,0231 Mol)

Natriumhydroxid 2,80 g (0,0700 Mol)

Wasser 15 ml

Methanol 140 ml

Die S-Acetyl-H-hydroxyheptadecansäure wird in Form eines gelben Öls in einer Ausbeute von 6,1 g (80%) erhalten; pmr (CDCl₃) <5 0,90 (3H-1). 2.10 (3H. s CH₃CO), 6,90 (2H, s OH, COOH).

65 Berechnet
gefunden .

C 69,47, H 11,05;
C 69,46, H 11,04.

Beispiel 5
Herstellung von 8-Acetyl-l 1-hydroxyheptadecansäure

Stufe A(I)
Herstellung von 1-Chlor-3-nonanol

Die aus einer Mischung von 73,9 g (0,46 Mol) 1-Bromhexan und 11,04 g (0,46MoI) Mg in 450 ml Äther hergestellte Grignard-Verbindung wird tropfenweise während 1 Stunde mit einer Lösung von 37,4 g (0,4MoI) 3-Chlorpropanol in 200 ml Äther versetzt. Das Rühren und Kochen unter Rückfluß werden eine weitere Stunde fortgesetzt.

Man gießt das Reaktionsgemisch dann in eine Mischung von 600 g fein zerkleinertem Eis und 225 ml konzentrierter Salzsäure. Die Ätherschicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende öl wird destilliert. Dabei erhält man 25 g (35%) eines gelben Öls vom Kp. 123 bis 126°C/14 mm; pmr (CDCl₃) δ 0,88 (3 H, t), 2,07 (1 H, s OH), 3,67 (2 H, t CH₂Cl).

Stufe A (2)
Herstellung von l-Chlor-3-acetoxynonan

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

l-Chlor-3-nonanol 106,70 g (0,60 Mol)

Essigsäureanhydrid 122,40 g (1,20 Mol)

Das l-Chlor-3-acetoxynonan wird in Form eines farblosen Öls vom Kp. 133 bis 135°C/14 mm erhalten. Die Ausbeute beträgt 115,9 g (87%); pmr (CDCl₃) δ 0,88 (3H, t), 203 (3H, s CH₃COO), 3,53 (2H, t CH₂Cl), 5,02 (IH, m).

C_nH₂₁ClO₂:

Berechnet ...
gefunden ....

C 59,85, H 9,59;
C 59,78, H 9,64.

Stufe A (3)

Rückstands (61,30 g); pmr (CDCI₃) δ 0,88 (3 H, t), 2,03 (3 H, s CH₃COO), 2,12 (3 H, s CH₃CO), 4,15 (2H, q).

Stufe B

Herstellung von Äthyl-8-acetyl-11 -acetoxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer ίο daß die Rückflußdauer 65 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-11-acetoxy-

heptadecanoat 61,30 g (0,123 Mol)

p-Toluolsulfonsäure-

monohydrat 2,20 g

Toluol 220ml

Man erhält das Äthyl-8-acetyl-11-acetoxyheptadecanoat in Form eines öligen Rückstands (48,6 g). Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl₃) δ 0,88 (3 H, t), 2,02 (3 H, s CH₃COO), 2,10 (3 H, s CH₃CO), 4,13 (2 H, q).

Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-buloxycarbonyl-11-acetoxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (wobei mad jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zusetzt und anschließend die Heizperiode bei 100⁰C 20 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 5,90 g Nettogewicht

(0,140MoI)

Benzol 65 ml

Dimethylformamid 65 ml

Äthyl-8-tert.-butoxy-

carbonyl-9-oxodccanoat . .. 39,93 g (0,127 Mol)

l-Chlor-3-acetoxynonan ... 30,90g (0,140 Mol)

Kaliumiodid Spuren

Man erhält das Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbony]-l 1-acetoxyheptadecanoat in Form eines öligen Stufe C
Herstellung von 8-Acetyl-l 1-hydroxyheptadecansäure

Man trägt 6,5 g (0,016 Mol) Äthyl-8-acetyl-11-acetoxyheptadecanoat in eine Lösung von 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid in 9 ml Wasser und 81 ml Methanol ein. Die dabei erhaltene Lösung wird 71 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

Anschließend dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die verbleibende Lösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Man säuert die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Dabei scheidet sich das Produkt in Form eines Öls ab. Dieses wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 1,3 g eines farblosen Öls, welches bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit 5% Methanol in Chloroform als EIutionsmittel einen einzelnen Fleck (R, 0,05) ergibt. Das Kernresonanzspektrum zeigt an, daß die 8-Acetyl-11-hydroxyheptadecansäure im Gleichgewicht mil ihrem Hemiketal, d. h. 2-Methyl-2-hydroxy-3-(6-carboxyhexyl)-6-hexyltetrahydropyran, steht; pmr (CDCl₃ δ 0,88 (3 H, t), 2.13 (weniger als 2 H, s, CH₃CO), 3,i (1 H, m CH-O), 6,62 (2H, s, COOH, OH).

Berechnet ... C 69,47, H 11,05; gefunden .... C 69,50, H 11,23.

Beispiel 6

Herstellung von 8-Acctyl-l2-hydroxy-(E)-10-heptandeccnsäurc

Stufe A
Herstellung von Diäthyi-2-acetylazelainat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dei in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren unt<

Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 3,58 g Nettogewicht

(0,085 Mol)

Benzol 40 ml

Dimethylformamid 40 ml

Äthylacetacetat 10,02 g (0,077 Mol)

Äthyl-7-bromheptanoat ... 20,16 g (0,085 Mol)

Man erhält das Diäthyl-2-acetylazelainat in Form eines hellgelben UIs vom Kp. 155 bis 157°C/O,O5 mm. Die Ausbeute beträgt 15,4 g(70%); pmr (CDCl₃) δ 2,20 (3 H, s), 3,40 (1H, t), 4,15 (4 H, m).

1 ⁽

Stufe B(I)
Herstellung von l-Brom-4-acetoxy-2-nonen

Eine Mischung von 73,5 g (0,4MoI) 4-Acetoxy-2-nonen, 80 g (0,45 Mol) N-Brombernsteinsäureimid und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach kühlt man die Mischung ab. Das suspendierte Bernsteinsäureimid wird abfiltriert. Man wäscht die Tetrachlorkohlenstofflösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs im Vakuum verbleibende Ul wird destilliert. Dabei erhält man 62 g (59%) l-Brom-4-acetoxy-2-nonen in Form eines hellgelben UIs vom Kp. 110 bis 112° C/ 0,1 mm.

scheidet sich in Form eines UIs (18,9 g) ab. Man isoliert die 8-Acetyl-12-hydroxy-(E>-10-heptadecensäure im Reinzustand durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit 4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel. Man erhält dabei 3,5 g eines gelben UIs, das bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 1% Essigsäure in Äther) einen einzelnen Fleck (Rf 0,63) ergibt; pmr (CDCl₃) δ 0,88 (3 H, t), 2,10 (3 H, s, CH₃C=O), 4,03 (IH, m HCO), 5,50 (2H, m, HC=CH), 6,58 (2H, s COOH, OH).

Berechnet
gefunden .

C 69,90, H 10,50; C 70,17, H 10,70.

Beispiel 7

20 Herstellung von 8- Propionyl-12-hydroxyheptadecansäure

Stufe A

Stufe B (2)

Herstellung von Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2-nonen-1 -yl)-azelainat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B (4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode bei 100° C 1 Stunde dauert) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 2,49 g Nettogewicht

(0,0592 Mol)

Benzol 30 ml

Dimethylformamid 30 ml

Diäthyl-2-acetylazelainat .. 15,40 g (0,0538 Mol) 1 -Brom^-acetoxy^-nonen 15,57 g (0,0592 Mol)

Man erhält das Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2-nonen-l-yl)-azelainat in Form eines öligen Rückstands (25,21 g); pmr(CDCl₃)ä 2,02(3H,s CH₃COO), 2,12 (3H, SCH₃CO), 4,16 (4H, m), 5,26 (IH, m), 5,50 (2 H, m, CH = CH).

Stufe C

Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-IO-heptadecensäure

Eine Lösung von 22,9 g (0,49 Mol) Diäthyl-2-acelyl-2-(4-acetoxy-2-nonen* 1 -yl)-azelainat und 15,7g (0,392 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser und 150 ml Äthanol wird 2Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach der Lösungsmittelabdampfung bei vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther extrahierl. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Das Rohprodukt Herstellung von Di-tert.-butyl-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat

Diese Verbindung wird analog zu der in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Methode (außer daß die Heizperiode bei 100° C 4'/₂ Stunden dauert) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 8,84 g Nettogewicht

(0,21 Mol)

Benzol 95 ml

Dimethylformamid 95 ml

Di-tert.-butyl-(6-äthoxy-

carbonyl)-malonat 41,09 g(0,19 Mol)

Äthyl-7-bromheptanoat ... 49,80 g (0,21 Mol)

Man erhält das Di-tert.-butyl-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat in Form eines öligen Rückstands (70,78 g).
Stufe B

Herstellung von Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl>2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach den

in Beispiel 1, Stufe B (4) beschriebenen Verfahret

(außer daß die Heizperiode bei 100° C 42 Stundet

dauert) unter Verwendung der nachstehenden Rea gentien hergestellt:

Natriumhydrid.

(57% in Mineralöl) 8,84 g Nettogewich

(0,21 Mol)

Benzol 95 ml

Dimethylformamid 95 ml

Di-tert.-butyl-(6-äthoxy-

carbonylhexylj-malonat ... 69,70 g (0,187 Mo l-Chlor-4-acetoxynonan ... 46,35 g (0,2t Mol) Man erhält das Di-tert.-butyl-2-(4-acctoxynonyl 2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat in Form eines öl gen Rückstands (104,12 g); pmr (CDCl₃) «5 0,88 (3 H, I 1,45 (18 H, s), 2,00 (3 H, s CH₃COO), 4,12 (2 H, q).

55 Stufe C

Herstellung von Äthyl-S-carboxy-^-acetoxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach de in Beispiel 1, Stufe C (außer daß die Rückflußdau

9¹ 1₂ Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)-2-(6-äthoxycarbonyl-

hexyO-malonat 104,12 g (0,187 Moi)

p-Toluolsulfonsäure-

monohydrat 3,30 g

Toluol 330ml

Man erhält das Äthyl-S-carboxy-^-acetoxyhepta- ι ο decanoat in Form eines öligen Rückstands (74,9 g). Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl₃) δ 0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 4,12 (2H, q), 10,97 (1H, s COOH).

20

Berechnet ... C65,97, H 10,07; gefunden .... C 66,24, H 10,29.

Stufe D

Herstellung von Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat

Eine Lösung von 12 g (0,03 Mol) Äthyl-8-carboxy-12-acetoxyheptadecanoat und 7,2 g (0,06MoI) Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird 2V₂ Stunden unter Rückfluß gekocht. Die flüchtigen Anteile werden dann unter Verwendung eines Rotationsverdampfers im Vakuum abgetrennt. Das verbleibende Produkt, d. h. Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat, ist eine viskose Flüssigkeit (12,5 g; 100%); IR (rein) 1790 cm"¹ (Säurechlorid C=O), 1730 cm"¹ (Ester C=O). Dieses Material wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe E

Herstellung von Äthyl-8-propionyl-12-acetoxyheptadecanoat

Eine Lösung von Äthylmagnesiumbroniid in Äther (100 ml) wird in üblicher Weise aus 5,5 g (0,05MoI) Äthylbromid und 1,2 g (0,05 Mol) Magnesium hergestellt. Man kühlt die Lösung auf 5° C ab und versetzt sie mit 5,5 g (0,03 Mol) Cadmiumchlorid. Die Mischung wird 10 Minuten ohne Kühlung gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man läßt dann die Hauptmenge des Äthers abdestillieren, fügt 100 ml Benzol hinzu und läßt erneut etwa die Hälfte des Lösungsmittels abdestillieren. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Benzol, erhitzt bis zum Rückfluß und fügt innerhalb von 20 Minuten 12,5 g (0,03 Mol) Äthyl-e-chlorcarbonyl-l 2-acetoxyheptadecanoat tropfenweise hinzu. Nach einer weiteren Rückflußperiode von 2 Stunden wird die Mischung abgekühlt und mit lOprozentiger Schwefelsäure versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Benzols bleibt ein öliger Rückstand zurück.

Das Produkt, ein gelbliches öl, wird nicht durch Destillation, sondern durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält dabei 6,2 g Äthyl-8-propionyl-12-acetoxyheptadecanoat, welches bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel-Chloroform) einen einzelnen Fleck (R_f 0,23) ergibt; pmr (CDCl₃) Λ 2,04

55 (3 H, s, CH₃COO), 2,32 (5 H, m), 4,15 (2 H, q), 4,87 (lH,m, HCO).

C₂₄H₄₄O₅:

Berechnet ... C 69,86, H 10,75; gefunden .... C 69,57, H 10,83.

Stufe F

Herstellung von 8- Propionyl-12-hydroxyheptadecansäure

Äthyl-8-propionyl-

12-acetoxyheptadecanoat .. 6,0 g (0,146 Mol)

Natriumhydroxid 1,0 g (0,025 Mol)

Wasser 10 ml

Methanol 70 ml

Die 8-Propionyl-12-hydroxyheptadecansäure wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittei gereinigt. Man erhält dabei 2,4 g 8-Propionyl-12-hydroxyheptadecansäure in Form !eines hellgelben UIs, welches bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel/3% Methanol in Chloroform) einen einzelnen Fleck (R_f 0,18) ergibt; pmr (CDCl₃) ö 2,35 (5 H, m), 3,55 (IH, m, HCO), 6,70 (2H, s, COOH, OH).

C₂₀H₃₈O₄:

Berechnet
gefunden .

C 70,13, H 11,18; C 70,34, H 11,69.

Beispiel 8

40

45

i'5 Herstellung von 8-(3-Hydroxypropionyl)-12-hydroxyheptadecansäure

Stufe A
Herstellung von Dimethyl-3-oxosebacat

Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (25,8 g; 0,6MoI) in 1,21 wasserfreiem Benzol wird bei 6⁰C tropfenweise mit 81g (0,7 Mol) Methylacetacetat versetzt. Nach lV₂stündigem Stehen bei 25° C versetzt man das Reaktionsgemisch mit 103,33 g (0,5MoI) 7-Carbomethoxyheptanoylchlorid, welches man innerhalb von 30 Minuten zusetzt. Die erhaltene farblose Mischung wird über Nacht bei 25° C stehengelassen, aut 0°C abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Nach der Schichtentrennung wird die wäßrige Schicht angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralreaktion der Waschflüssigkeiten gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockne und im Vakuum eingedampft. Dabei bleiben 154 j. eines hellgelben Öls zurück.

Das hellgelbe öl wird dann in eine Lösung voi 29,72 g (0,55 Mol) Natriummethylat in 500 ml Metha nol eingetragen. Man läßt den Ansatz 48 Stunden bc 25" C stehen. Nach dem Einengen des Reaktionsgc inisches im Vakuum verteilt man die Rückstandsmass zwischen Äther und Wasser. Die wäßrige Schicht win anschließend mit lOprozentiger Schwefelsäure ange säurert. Der organische Extrakt wird mit Wasser bi zur Neutralreaktion der Waschflüssigkeiten gewi sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und desti

liert. Die Fraktion mit einem Kp. von 137 bis 155° C/ 0,2 bis 0,3 mm wird neuerlich destilliert, wobei man die gewünschte Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit (64,5 g; 53%) vom Kp. 150 bis 153°C/0,2 bis 0,3 mm erhält.

Berechnet ... C 59,00, H 8,25;
gefunden .... C 58,98, H 8,42.

Stufe B(I)
l-Chlor-3-octanol

Das aus einer Mischung von 66,5 g (0,44 Mol) 1-Brompentan und 10,7 g (0,44MoI) Magnesium in 450 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird innerhalb einer Stunde tropfenweise unter Rühren mit 4,1 g (0,44MoI) Chlorpropanol in 200 ml Äther versetzt. Man fährt mit dem Rühren und Kochen unter Rückfluß eine weitere Stunde fort.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in eine Mischung von 600 g fein zerkleinertem Eis und 225 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl destilliert. Dabei erhält man 36 g (50%) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 113 bis 114° C/14 mm Hg; pmr (CDCl₃) h 0,88 (3H, t), 1,87 (2H, q), 2,18 (H, s), 3,67 (2H. t) und 3,76 (H, s).

C_RH_lf,ClO:

sung wird 16 Stunden bei 25° C gerührt, anschließend l^l/₄ Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 0⁰C abgekühlt und vorsichtig unter kräftigem Rühren mit 200 ml Eiswasser versetzt. Nach der Phasenauftrennung extrahiert man die wäßrige Schicht mit 200 ml Äther. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser, anschließend mit 5prozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und schließlich mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen.

ίο Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das dabei zurückbleibende Rohprodukt wird im Vakuum destilliert, wobei man reines 3-Benzyloxy-l-chloroctan (61,4 g; 81% Ausbeute) vom Kp. 127'³C bei 0,2 mm Hg erhält; pmr (CDCl₃) b 0,88 (3H, t), 1,92 (2H, q), 3,61 (2H, t; H, b), 4,50 (2 H, s) und 7,29 (5 H, s).

C 70,71, H 9,10; C 70,91, H 9,25.

Berechnet ...
gefunden

Cl 21,66;
C121,15.

Stufe B(2)
3-Chlormethoxy-1 -chloroctan

Man leitet einen langsamen Chlorwasserstoffgasstrom in ein Gemisch von 35,5 g (0,218 Mol) 1-Chlor-3-octanol und 6,55 g (0,073 Mol) s-Trioxan, das sich in einem auf 0⁰C abgekühlten und vor dem Zutritt atmosphärischer Feuchtigkeit geschützten Erlenmeyerkolben befindet, ein. Dieser Vorgang nimmt etwa 3¹ 1₂ Stunden in Anspruch. Man behandelt das gebildete Zwei-Phasen-Gemisch 64 Stunden bei 25° C mit wasserfreiem Calciumchlorid, wodurch die oben befindliche wäßrige Phase entfernt wird. Die festen Anteile werden abfiltriert. Durch Destillation des Filtrats erhäi: man 3-Chlormethoxy-l-chloroctan in Form einer farblosen Flüssigkeit (28,2 g; 61%) vom Kp. 128 bis 130°C/15 mm; pmr (CDCl₃) Λ 0,88 (3H, t), 1,98 (2H, q), 3,61 (2H, t) 3,92 (H, m) und 5,51 (2 H, s).

G₁H_1nCI₂O:

Berechnet ... C 50,72,
gefunden .... C 50,27,

H 8,51, Cl 33,26;
H 8,58, Cl 33,48.

Stufe B(3)
Herstellung von S-Benzyloxy-l-chloroctan

Das aus 46,5 g (0,296 Mol) Brombenzol und 7,2 g (0,296MoI) Magnesium in 150 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise unter Rühren mit 63,Og (0,296 Mol) 3-Chlormethoxy-l -chloroctan in 100 ml Äther versetzt. Die dabei entstehende Lö-Berechnet
gefunden .

Stufe B(4)

Herstellung von Methyl-S-oxo^-melhoxycarbonyl-, 12-benzyloxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß Natriumjodid als Alkylierungskatalysator verwendet wird und die Reaktionsdauer sich auf 44 bis 45 Stunden erstreckt) unter Anwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Dimethyl-3-oxosebacat 24,43 g (0,1 Mol)

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 4,2 g (0,1 Mol)

S-Benzyloxy-l-chloroctan.. 28,03 g (0,11 Mol)

Natriumjodid 0,2 g (1,33 Mol)

Ν,Ν-Dimethylformamid... 50 ml

Benzol 50 ml

Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (46 g; 100%); pmr (CDCl₃) Ö 0,88 (3H, t), 3,55 (8H, 25 und m). 4,50 (2H, s) und 7,29 (3H, s).

Stufe C
Herstellung von S-Oxo-H-benzyloxyrieptadecansäure

Eine Dispersion von 46 g (0,1 Mol) Methyl-8-oxo-9 - carbomethoxy -12 - benzyloxyheptadecanoat und 12,9 g (0,23MoI) Kaliumhydroxid in 150 ml Wasser

wird 41 Stunden bei 5° C gehalten. Man versetzt die erhaltene Mischung innerhalb von einer Stunde bei 0⁰C mit 200 ml 2 η-Salzsäure. Die Mischung wird dann 1 Woche bei 5°C aufbewahrt, anschließend mil 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 300 ml Äther extrahiert.

Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei verbleibt ein halbfester Rückstand, den man in 50 ml Chloroform suspendiert. Die unlöslichen festen Anteile wer Jen isoliert, zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform gewaschen und 2 Stunden bei 65°C getrocknet. Dabei erhält man 2,5 gS-OxosebacinsäurcvomFp. 110 bis lire.

(15 Das mit den Waschflüssigk.eiten vereinigte organische Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man ein gelbes öl (42 g), welches man mit einer Lösung von 16,8 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid

in 3(X) ml Methanol versetzt. Alan rührt die erhaltene Lösung 17 Stunden bei 25 C und filtriert Spurenmengen von unlöslichen Substanzen ab. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem gelben Rückstand eingedampft, den man in 200 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird auf OC abgekühlt, kräftig gerührt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt; dadurch wird eine milde Decarboxylierung in Gang gebracht. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt sie mit 600 ml Wasser und extrahiert dreimal mit jeweils 200 ml Äther. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem hellgelben öl eingedampft. Dieses wird auf eine Kieselgelsäule (500 g) mit Chloroform aufgegeben. Die Elution mit Chloroform (2,1751) ergibt ein unreines Material; durch fortgesetzte Elution mit dem gleichen Eluens (3,1 1) erhält man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (12,3 g; 32%); pmr (CDCl₃) Λ 0.88 (3 H. t). 4,50 (2H. s). 7.29 (5H, s) Säure 7,98(H, b. s.).

P U ΓΛ ■

Berechnet
gefunden .

C 73.80, H 9,80;
C 73.13, H 10,00.

Stufe D(I)

Herstellung von 3-Chlormethoxy-l-brompropan

In eine in einem auf O¹C abgekühlten Erlenmeyerkolben vorgelegte Mischung von 83,4 g (0,6 Mol) 3-Brom-l-propanol und 18 g (0,2 Mol) s-Trioxan wird während 3V2 Stunden ein langsamer Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die entstehende Zweiphasenmischung wird 64 Stunden bei 25° C über Calciumchlorid getrocknet (wobei die obere, wäßrige Phase durch das Trockenmittel beseitigt wird), filtriert und destilliert. Man erhält dabei 55,2 g (50%) der Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeil vom Kp. 78 bis 80°C/15mm; pmr (CDCl₃) D 2,15 (2 H, p), 3,49 (2 H, t), 3,82 (2 H, t) und 5,49 (2 H, s).

CHoBrClO:

Berechnet
gefunden .

C 25,63,
C 25,85.

H 4,30:
H 4,36.

Stufe D(2)

Destillation die Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssiekeit (Ausbeute 92%) vom Kp. 140 bis 14! C/14mm liefert; pmr (CDCl₃) Λ 2,12 (2H, ρ), 3,51 (2H, t). 3,60 (2H, t), 4,50 (2H, t) und 7,31 (5H, s).

C₁₀H₁₃BrO:

Berechnet ... Br 34,88;
gefunden .... Br 35,26.

Stufe D (3)

Herstellung von
3-Benzyloxypropyltriphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung von 41g (0,18MoI) 3-Benzyloxy-1 -brompropan und 52,4 g (0,2 Mol) Triphenylphosphin in 500 ml Benzol wird 92 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum löst man das als Rückstand verbleibende gummiartige Produkt in 50 ml Acetonitril. Dabei erhält man eme hellgelbe Lösung, die man mit Äthylacetat (400 ml) bis zur beginnenden Trübung verdünnt und sodann 48 Stunden bei 25" C rührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden isoliert; die Ausbeute beträgt 48 g (53%). Durch Llmkristallisation aus Äthylacetat/Acetonitril (4:1) erhält man farblose Nadeln vom Fp. 151 bis 152'C; pmr (CDCl₃) Λ 2,0 (2 H, m), 3,78 (4 H, m), 4,49 (2 H, s), 7,29 (5 H, s) und 7,70 (15 H, m).

C„H,_RBrOP:

45

Herstellung von 3-Benzyioxy-l-brompropan

Das aus 46,3 g (0,294 Mol) Brombenzol und 7,15 g (0,294 Mol) Magnesium in 150 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise innerhalb einer Stunde bei 0⁰C mit einer Lösung von 55 g (0,294 Mol) 3-Chlormethoxy-l-brompropan in 50ml Äther versetzt. Man rührt die erhaltene Lösung 16 Stunden bei 25"C, kocht sie dann 15 Minuten unter Rückfluß, kühlt sie aufO'C ab und versetzt sie vorsichtig unter kräftigem Rühren mit 200 ml Eiswasser. Nach der Phasentrennung extrahiert man die wäßrige Schicht mit 200 mi Äther. Der vereinigte organische Extrakt wird mit Wasser, 5prozenüger Kaiiumcarbonatlösung. nochmals Wasser und schließlich gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über Natriumsulfat getrocknet und hierauf im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein hellgelbes öl (64,4 g; 96%), welches nach Berechnet
gefunden .

C 68,44, H 5,74;
C 68,28, H 5,83.

Stufe D(4)

Herstellung von 8-(3-Benzyloxypropylidenyl)-12-benzyloxyheptadecansäure

Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (1,68 g; 4OmMoI) und 3-Benzyloxypropykriphenylphosphoniumbromid (9,83 g, 20 mMol) in 60 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 30 Minuten bei 25°C gerührt. Die erhaltene gelbe Suspension wird kräftig gerührt und vorsichtig innerhalb von 40 Minuten bei 25° C mit einer Lösung von 7,81 g (2OmMoI) 8-Oxo-12-benzyloxyheptadecansäure in 40 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt. Man hält die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei dieser Temperatur, erwämt sie dann auf 100⁰C und hält sie 64 Stunden bei 100'C. Nach dem Abkühlen auf O¹C läßt man das Reaktionsgemisch sich zwischen Eiswasser (21) mit einem Gehalt von 6 ml konzentrierter Salzsäure und Äther (3 χ 400 ml) verteilen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und anschließend gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wird der Extrakt im Vakuum eingedampft. Dabei verbleiblein flüssiger Rückstand (13,8 g). den man auf eine Kieselgelsäule (25Og, 0,05 bis 0.2 mesh, Produkt von E. Merck) mit Chloroform aufgibt N:u;h Flution mit Chloroform (1825 ml) erhält man die 8-(3-Benzyloxypropyliden>I)-12-benzyloxyheptadecansäure in Form einer farblosen Flüssigkeit (2,5 g; 23% Ausbeute); pmr (CDCl₃) Λ 0,88 (3 H, t), 3,47 (2 H. t: H bs.), 4,50 (2 H. s), 5,15 "(H. t) und 7,29 (5H,s).

Stufe E

Herstellung von 8-(4-Benzyloxy-l-nonyl)-8,9-oxido-ll-ben7yloxyundecansäure

Eine Lösung von 0,98 g (4,84 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Methylendichlorid wird innerhalb von 5 Minuten in eine Lösung von 2,3 g (4,4 mMol) 8 - (3 - Benzyloxypropylidenyl) - 12 - benzyloxyheptadecansäure in 8 ml Methylendichlorid eingetragen. Nach 4stündigem Rühren bei 15 C wird die erhaltene Suspension auf — 15^UC abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 40 ml Methylendichlorid verdünnt, mit lOprozentiger wäßriger Natriumsulfatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich 15 Stunden bei 25" C über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zurück bleibt die 8-(4-Benzyloxy-l-nonyl)-8,9-oxido-l 1-benzyloxyundecansäure als farblose Flüssigkeit (quantitative Ausbeute); pmr (CDCl₃) Λ 2,86 (H, t).

Stufe F

Herstellung von 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadecansäure

5,6 ml (44 mMol) Bortrifluoridätherat werden in eine Lösung von 2,37 g (4,4 mMol) 8-(4-Benzyloxyl-nonyl)-8,9-oxido-l 1-benzyloxyheptadecansäure in 40 ml Äther bei °C eingetragen. Nach 45minütigem Rühren bei 0⁰C läßt man die erhaltene Lösung sich zwischen Äther (160 ml) und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (3 χ 40 ml) verteilen. Der organische Extrakt wird über wasserfreiecn Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man die 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-bc'nzyloxyheptadecansäure (2,37 g; lOOprozentige Ausbeute); pmr (CDCl₃) ό 2,67 (2H, t, J = 6 cps) und 3,73 (2 H, t), J=6 cps).

Stufe G

Herstellung von 8-(3-Hydroxypropionyl)-12-hydroxyheptadecansäure · '/3 Chloroformat

Eine mit Hilfe eines Magnetrührers gerührte Lösung von 2,37 g (4,4 mMol) 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadecansäure in 50 ml Äthanol wird 1 Stunde bei 23"C und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,3 g lOprozentiger Palladium-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 2,4 ml (100% der Theorie). Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man das [S-P-HydroxypropionylJ-^-hydroxyhepladecansaurc ■ V₃ Chloroform] in Form einer viskosen, farblosen Flüssigkeit (1,55 g; 97% Ausbeute); pmr (CDCl,) />O,88(3H,t),2,O3(H,ml,2,3:>(2H,t),2,6H(2H,t),J =5^5 cps), 3,65 (H, b. s.), 3,86 (2 H, t, J = 5,5 cps), 5,50 (3 H, austauschbar, s) und 7,32 Oj, H. s).

Beispiel 9

Herstellung von
S-(l-Hydroxyäthyl)-l2-hydroxyheptadecansäure

Natriumborhydrid (57% in Mineralöl) (0,76 _g;

0 02 Mol) wird in einer Lösung von 7,2 g (0,022 Mol) S-Acetyl-^-hydroxyheptadecansäure (Beispiel 1) und

1 "> g (0,03 Mol) Natriumhydroxid in 80 ml Wasser ,0 ueiöst. Die dabei erhaltene Lösung läßt man 23 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach säuert man sie mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und trocknet danach über

is Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 6,5 g (90%) 8-( 1 -HydroxyäthyI)-12-hydroxyheptadecansäure in Form eines gelben Öls.

Das Produkt wird chromatographisch an einer Säule gereinigt, die 120 g Kieselgel enthält, das mit

Chloroform präpariert wurde. Die Säule wird mit 2% Methanol in Chloroform und abschließend wit 4% Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft; man erhält eine Fraktion mit einem RpWert von 0,17 an Kieselgel-Dünnschichtplatten mit Hilfe eines Elutionsmittels aus Chloroform/Methanol/Essigsäure (97 :2:1) (Joddampfentwicklung). Das gereinigte Produkt, ein nahezu farbloses öl, macht 4,1 g (57%) aus.

i₉

Berechnet . . .	C	61	,29,	H	9,70;
gefunden ....	C	61	,21,	H	9,48;
	C	61	(P	H	Q 69

H₃₈O₄:

■'" Berechnet ... C 69,04, H 11,59;
gefunden .... C 68,74, H 12,03.

pmr (CDCl₃) <) 0,88 (3 H, t), 1,13 (3 H, d, CH₃CHOH), 2,30 (2H, t, CH₂COOH), 3,70 (2 H, m, HCOH), 5,56 (3 H, s, OH und COOH).

Beispiel 10

Herstellung von
8-Hydroxymethyl-l 2-hydroxyheptadecansäure

Stufe A
Äthyl-8-hydroxymethyl-12-acetoxyheptadecanoat

14 g (0,0335 Mol) Äthyl-S-chlorcarbonyl-^-acetoxyheptadccanoat (Beispiel 7, Stufe D) werden auf einmal in eine Lösung von 2,7 g (0,07 Mol) Natriumborhydrid in 75 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldiäthylälher eingetragen. Es erfolgt eine exotherme Reaktion unter Aufschäumen, wobei die Temperatur auf 55° C ansteigt. Nach 2 Stunden kühlt man das Reaklionsgemisch mit Hilfe eines Eisbades ab und tropft lOprozentige Salzsäure hinzu, bis die Mischung gegenüber Kongorot sauer reagiert. Anschließend fügt man 250 ml Wasser hinzu. Man extrahiert das ölartige Produkt in Äther und wäscht den Extrakt mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers verbleiben 12,2 g 8-Hydroxymethyl-12-acetoxyheptadecanoat in Form eines gelben Öls. Dieses wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe B
8-Hydroxymethyl-12-hydroxyheptadccansäure

Man löst 12,2g(O,O316 Mol)Äthyl-8-hydroxymethyl-12-aceloxyheptacecanoat in einer Lösung von 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 100 nü

vlethanol. Die erhaltene Lösung wird 64 Stunden bei !5 C stehengelassen. Anschließend dampft man das vlethanol bei vermindertem Druck ab, verdünn! .^i: ■ zurückbleibende Lösung mit 150 ml Wasser und exi
liert mit Äther. Die wäßrige Lösung wird mit kon/x.irierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Die sich Abscheidende ölartige Säure wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 6,6 g S-Hydroxymethyl-n-hydroxyheptadecansäure in Form eines gelben Öls.

Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (HOg) gereinigt, wobei man die Elution zuerst mit 2% Methanol in Chloroform und anschließend mil 4% Methanol in Chloroform vornimmt. Man erhält dabei 3,7 g S-Hydroxymethyl-n-hydroxyheptadecansäure in Form eines farblosen Öls, welches bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/Essigsäure (96:3:1) einen einzelnen Fleck (R_f 0,14) zeigt; pmr (CDCl₃) Λ 0,90 (3 H, t), 2,32 (2 H, t, CH₂COOH), 3,55 (3 H, m, CHOH und CH₂OH), 5,1 (3 H, m, OH und COOH).

Q₈H₃₆O₄:

Berechnet ... C68,31, H 11,47;
gefunden .... C68,72, H 11,53.

Beispiel 11

Herstellung von
8-Acetyl-12-hydroxy-16-methylheptadecansäure

Stufe A
Herstellung von l-Chlor-S-methyl^-nonanon

Das aus einer Mischung von 200 g (1,21 Mol) und 29,43 g (1,21 Mol) in 800 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise während einer Stunde mit 125,3 g (1,21 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt.

Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 800 g feinzerkleinertem Eis und 600 ml konzentrierter Salzsäure ein. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt, um das als Zwischenprodukt gebildete Imin zu hydrolysieren und die Abscheidung des Ketons in Form eines Öls zu bewirken. Nach dem Abkühlen extrahiert man das öl mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl destilliert; dabei erhält man 23,3 g (10%) eines farblosen Öls vom Kp. 121 bis 122°C/15 mm: pmr (CDCl₃) Λ 0,89 (6 H, d), 3,57 (2 H, t CH₂Cl).

C₁₀H₁₉ClO:

Berechnet ... C62,98, H 10,04;
gefunden .... C 62,86, H 10,20.

Stufe B
Herstellung von l-Chlor-8-methyl-4-nonanol

Eine Suspension von 2,31 g (0,061 Mol) Natriumborhydrid und 0,5 g Natriumhydroxid in 110 ml Sth:inol wird innerhalb einer Stunde tropfenweise mit 23 g (0,121 Mol) l-Chlor-8-niethyl-4-nonanon versetzt, wobei man die Temperaiur bei 45 bis 50 C hält. Der Ansatz wird dann eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung gerührt.

Man säuert das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Anschließend wird das Äthanol bei vermindertem Druck abgedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser (70 ml) und extrahiert das gebildete öl mit Äther. Die vcreinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines hellgelben ölartigen Rück-

stands (Ausbeute 22,73 g); IR (rein) 34(X)cm"¹.

Stufe C
Herstellung von l-Chlor-4-acetoxy-8-methylnonan

Eine Mischung von 22,73 g (0,118 Mol) 1-Chlor-8-methyl-4-nonanol und 24,07 g (0,236 Mol) Essigsäureanhydrid wird I¹/₂ Stunden am Dampfbad erhitzt.

Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgetrennt und das als Rückstand verbleibende öl destilliert. Dabei erhält man 14,58 g (58%) eines farblosen Öls vom Kp. 138 bis 139" C/ 15 mm; pmr (CDCl₃) <) 0,85 (6H, d), 2,02 (3H, s CH₃COO), 3,53 (2H, t CH₂Cl), 4,92 (1 H, m).

Stufe D

Herstellung von Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxy-16-methylheptadecan oat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugesetzt wird und die Heizperiode bei 100" C 69 Stunden fortgesetzt wird) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 2,56 g Nettogewicht

(0,0607 Mol)

Benzol 30 ml

Dimethylformamid 30 ml

Äthyl-8-tert.-butoxy-

carbonyl-9-oxodecanoat ... 17,36 g (0,0552 Mol)

(Beispiel 1, Stufe Λ) 1-Chlor-4-acetoxy-

8-methylnonan 14,21 g (0,0607 Mol)

Kaliumjodid Spuren

Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 28,3 g); pmr (CDCl,) λ 0,87 (6H, d), 1,45 (9H, s), 2,01 (3H. s CH,COÖ), 2.10 (3 H, s CH₁CO), 4,15 (2H, q).

Stufe E

Herstellung von Älhyl-8-acetyl-12-acetoxy- i 6-meihy liic-ptadccanttat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 19 Stunden beträgt) unter

Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxy-16-methylheptadecanoat...
p-Toluolsulfonsäure-

monohydrat 1,00 g

Toluol 100 ml

.8,3Og (0,0552 Mol)

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 22,78 g) erhalten. Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl₃) <) 0,83 (6H, d) 2,02 (3H, s CH₃COO), 2,10 (3H, s, CH₃CO), 4,07 (2 H, q).

C₂₄H₄₄O₅:

Stufe B
Herstellung von l-Chlor-4-undecario!

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B (2) beschriebenen Verfahren unter Verwendune der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumborhydrid 5,56 g (0,147 Mol)

Natriumhydroxid 1,12 g

Äthanol 265 ml

l-Chlor-4-undecanon 60,00 g (0,295 Mol)

Man erhält die Titelverbindung in Form eines gelben ölartigen Rückstands (Ausbeute 60.02 g).

Berechnet
«efunden .

C 69,86, H 10,75;
C 70,00, H 10,97.

Stufe F

Herstellung von
8-Acetyl-12-hydroxy-16-methylheptadecansäure

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß die Reaktionslösung 16¹Z₂ Stunden bei 60°C stehengelassen wird) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-8-acetyl-12-acetoxy-

16-methylheptadecanoat... 11,2g (0,0272 Mol)

Natriumhydroxid 3,2 g(0,080 Mol)

Wasser 20 ml

Methanol 150 ml

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 8,4 g) erhalten. Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl₃) ö 0,88 (6H, d), 2,12 (3H, s CH₃CO), 3,62 (1 H, m HCOH), 7,55 (2H, s OH, COOH).

Berechnet
gefunden .

C 70,13, H 11,18;
C 70,01, H 11,08.

Beispiel 12
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxynonadecansäure

Stufe A
Herstellung von l-Chlor-4-undecanon

1-Bromheptan 214,94 g (1,2 Mol)

Magnesium 29,18 g (1,2 Mol)

Äther 800 ml

4-Chlorbutyronitril 124,27 g (1,2 Mol)

Die Titelverbindung wird in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 60,4 g; 15%) vom Kp. 135 bis 140'C/ 15mm erhalten; pmr (CDCl,) Λ 0,93, (3H, t), 3,57 (2H, l CH₁Cl).

Stufe C
Herstellung von I-Chlor-4-acetoxyundecan

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem Beispiel 1. Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt :

l-Chlor-4-undecanol 60,02 g (0,29 Mol)

Essigsäureanhydrid 59,16 g (0,58 Mol)

Man erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 44,6 g; 62%) vom Kp. 155 bis 158' C/15 mm: pmr (CDCl₃) A 0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 3,53 (2H. t CH₂Cl), 4,92 (1 H, m).

C₁₃H₂₅ClO₂:

Berechnet ... C 62,76, H 10,13;
gefunden .... C 63,03, H 10,40.

Stufe D

Herstellung von Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxy-

carbonyl-12-acetoxynonadecanoat
4°

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man eine Spur Kaliumjodid unmittelbar vor dem Erhitzen zugibt und dann die Heizperiode bei 100⁰C 69 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 3,47 g Nettogewicht

(0,0825 Mol)
Benzol 38 ml

Dimethylformamid 38 ml

Äthyl-8-tert.-butoxy-

carbonyl-9-oxodecanoat ... 23,58 g (0,075 Mol) Beispiel 1, Stufe A l-Chlor-4-acetoxyundecan 20,53 g (0,0825 Mol)

Kaliumjodid Spuren

Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 39,52 g; pmr (CDCl₃) Λ 0,88 (3 H, t), 1,45 (9 H, s), 2,02 (3 H. s CH₃COO), 2.11 (3H,sCH₃CO), 4,13 (2H, q).

Stufe E

Herstellung von
^f'⁵ Äthyl-8-acetyl-12-acetoxynonadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer

55 56

daß die Rückflußdauer 22 Stunden beträgt) unter Ver- Verwendung von Stickstoff als Schutzgas mit Petrol-

wendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: äther, um das Mineralöl zu entfernen. Man suspendiert

■k,u ι ο _a< ι ο ,_a . das NaH in wasserfreiem Benzol (150ml) und kühlt

Amγι-o-aceiyi-o-ieri.- ,. .-, . . ..... . ^. . , _

butoxycarbonyl-H-acetoxy- ^dlf Suspension mit Hilfe eines E.sbades Dann ver-

nonadecanoat . 39,52 g (0,075 Mol) ^{5 selzt man die} Natriumhydndsuspension tropfenweise

p-Toluolsulfonsäure- ^{mit emer Losun}B ^{von 34}>8 8 <⁰'^{2 Mo1}) Diathylmethyl-

' „„L . ,. , _Ίς , malonat in 150 ml siebgetrocknetem Dimethylform-

monohydrat 1.35 g . , „. ... , . °, , , . ~, . ^J

_ . / ti« ι amid. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur

Toluol 135 ml ... .. , . . ι _A n- η j ι»· .

über Nacht stehengelassen. Anschließend lugt man

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen io 0,4 g Kaliumiodid und 32,9 g (0,2 Mol) 5-Acetoxy-

Rückstands (Ausbeute 30,1 g) erhalten. Das öl wird pentylchlorid hinzu und erhitzt die Mischung am öl-

durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit ChIo- bad 24 Stunden auf 125°C. Dann wird das Reaktions-

roform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl₃) gemisch im Vakuum eingeengt und mit 200ml Äther

Λ 0,88 (3H. t). 2,02 (3H. s CH₃COO), 2,10 (3H, verdünnt. Man filtriert das Natriumchlorid ab und

s CH₃CO), 4,13 (2H, q). 15 wäscht das Filtrat mit Natriumchloridlösung. Dann

CUQ- trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat.

^25«46^5- _Durch Eindampfen erhält man 39,6 g (66%) eines öl-

Berechnet ... C 70,38. H 10,87; artigen Produkts.

gefunden .... C 70,17, H 11,04.

20 Stufe C

Stufe F

Herstellung von S-Acetyl-U-hydroxynonadecansäure 7-Brom-2-methylheptansäure

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem Eine Mischung von 68 g (0,23 Mol) rohem Diäthyl-

in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer 25 (5-acetoxypentyl)-methylmalonat und 100 ml 48pro-

daß man die Reaktionslösung 16 Stunden bei 60°C zentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Sturi-

stehen läßt) unter Verwendung der nachstehenden den unter Rückfluß gekocht. Anschließend konzen-

Reagentien hergestellt: triert man die Mischung durch Destillation so lange,

Äthvl 8 acetyl P acetoxv ^{bis die Innen}temperatur auf 120⁰C ansteigt; es werden

nonadecanoat..". .. 14,00 g (0,0329 Mol) 3" *> ml Destillat (2 Schichten) aufgefangen. Die als

Natriumhydroxid 3,95 g (0,0987 Mol) ^Ru?.^staJ?^d. verbleibende Flüssigkeit wird abgekühlt

_Wasser ^J 18 5 ml und m Äther gelost. Die Losung wird mit Natnum-

_M , , ', .Λ r 1 chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-

Memanoi 100,3 mi trocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen 35 man 54 g der rohen 7-Brom-2-methylheptansäure in

Rückstands (Ausbeute 10,57 g) erhalten. Das öl wird Form einer dunklen, viskosen Flüssigkeit,
durch Säulenchromatographie an Kieselgel mil 2%
Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt;
pmr (CDCl₃) Λ 0,90 (3 H, t), 2,11 (3 H, s CH₃CO), 7,13

(2 H, s OH, COOH). 40 Stufe D

Berechnet
gefunden.

C 70,74, H 11,31;
C 71,01, H 11,34.

B e i s ρ i e 1 13

ti . η ,

-..,_lo . 1 1-1 u ι*⁷ u j ··
2-Mcthyl-8-acctyH2-hydroxyhcptadecansaure

Stufe A
5-Acctoxypcntylchlond

102 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid werden tropfenweise unter Rühren in 90 g (0,74 Mol) Pcntamethylenchlorhydrin eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend destilliert man das Reaktionsgemisch; dabei erhält man 83,6 g (69%) 5-Accloxypcntylchlorid vom Kp. 101 bis 104"C/20mm.

Stufe B
Diäthyl-(5-acctoxypcntyl)-mcthylmalonat

Man wäscht Natriumhydrid (4,8g: 0.2MoI) in Form einer 5()prozcntigcn Mincralölsuspension unter

ίο

Methyl^-brom^-methylheptanoat

Eine Lösung von 54g (0,24 Mol) roher 7-Brom-2-methylheptansäure und zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml wasserfreiem Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelasse-.i. Dann dampft man die Lösunu im Vakuum ein und verdünnl _den £_{ückstand mit w};_{sser Das Gemisch wird danr} mittels gesättigter Natriumcarbonallösung alkalisch nemacht und das Produkt in Äther aufgenommen _{ber A(hcrcxtrakt wirtl mil Wasscr gevvas} ^fc _chcn, _übe wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destil liert. Dabei erhält man 11,8 g (16%) Mcthyl-7-brom 2-methylhcplanoat vom Kp. 67 bis 70'C/0,05 mm pmr (CDCl₃) Λ 1,13 (3H, d 2-CH,), 2,42 (IH m CHCOOCH.,), 3,38 (2H. ICH₂Br), 3,65 (31¹ s CH₃O).

Stufe E

Herstellung von Melhyl-2-methyl-H-turt.-but(ixycarboiiyW-oxodccanoat

Diese verbindung wird im wesentlichen nach de in Beispiel 1. Stufe Λ beschriebenen Verfahren (auß daß man die Heizperiode bei K)OC 5"V₄ Stunde

fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natnumhydrid

(57% in Mineralöl) 3,75 g Nettogewicht

(0,089 Mol)

Benzol 40 ml

Dimethylformamid 40 ml

tert.-Butylacetacetat 12,81 g (0,081 Mol)

Methyl-7-brom-

2-methylheptanoat 21,01 g (0,089 Mol)

Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 13,35 g; 52%) vom Kp. 168 bis 170°C/0,05mm; pmr (CDCl₃) δ 1,13 (3 H, d 2-CH₃), 1,45 (9 H, s), 2,20 (3 H, s CH₃CO), 3,27 (1 H, t), 3,67 (3 H, sCH₃O).

Stufe F

Herstellung von Methyl-2-methyl-8-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-n-acetoxyheptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B (4) beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und die Heizperiode bei

100⁰C 65 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der

nachstehenden Reagentien hergestellt:

CHO-

" ^{42 5}'

Berechnet

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 1,90 g Nettogewicht

(0,0453 Mol)

Benzol 25 ml

Dimethylformamid 25 ml

Methyl-2-methyl-8-tert.-

butoxycarbonyl-9-oxo-

decanoat 12,95 g (0,0412 Mol)

1-ChlGr-4-acetoxynonan

[Beispiel 1, Stufe B(3)] .... 10,00 g (0,0453 Mol)

Kaliumjodid Spuren

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 20,55 g) erhalten; pmr (CDCl₃) <U,13(3H,d 2-CH₃),l,45(9H,s),2,02(3H,s CH₃COO), 2,12 (3 H, S CH₃CO), 3,67 (3 H, s CH₃O).

Stufe G

Herstellung von MethyW-methyl-S-acetyl-12-acetoxyheptacanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 22 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Mcthyl-2-methyl-S-acetyl-S-tcrt.-butoxycarbonyl-12-acctoxyhcpta-

dceanoat 20,55 g (0,0412 Mol)

p-Toluolsulfonsäure-

tnonohydrat 700 mg

Toluol "70 ml

C 69,31, H 10,62;
C 69,32, H 10,53.

Stufe H

Herstellung von
2-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadecansäure

ίο Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem
in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer
daß man die Reaktionslösung 70 Stunden bei 25" C
stehenläßt) unter Verwendung der nachstehenden
Reagenzien hergestellt:

Methyl-2-methyl-

8-acetyl-l 2-acetoxyhepta-

decanoat 11,0 g (0,0277 Mol)

Natriumhydroxid 3,4 g (0,085 Mol)

Wasser 35 ml

Methanol 200 ml

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen
Rückstands (Ausbeute 7,5 g) erhalten. Man reinigt
das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel
mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel;
pmr (CDCl₃) δ 0,88 (3 H, t), 1,17 (3 H, d 2-CH₃), 2,12
(3H, s CH₃CO), 3,60 (1H, m HCOH), 6,77 (2H, s OH,
COOH).

Berechnet
gefunden .

C 70,13, H 11,18;
C 70,17, H 11,06.

Beispiel 14

Herstellung von 8-(l,3-Dihydroxypropyl)-12-hydroxyheptadecansäure

Stufe A

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 16,42 g) erhallen. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an KicscIbc mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (LUtI₃I TVS¹RdTcIl₃), 2,02,3 H, s CH COO) 2 10,3 H SCH₃CO), 3,67 (3H, s CH₃O), 4,82 (IH, m HCOCOCH₁).

Herstellung von 8-(3-Benzyloxy-l-hydroxy-1 -propyl)-12-benzyloxyheptadecansäure

Eine klare, gelbe Lösung von 2,55 g (4,73 mMol) 8 - (3 - Benzyloxypropionyl) -12 - benzy loxyheptadecansäure (Beispiel 8, Stufe F) und 0,3 g (502 mMol) Kaliumhydroxid in 20 ml 90prozentigem wäßrigem Methanol wird mit 0,26 g (4,73 mMol) Kaliumborhydrid versetzt. Es bildet sich eine klare, hellgelbe Lösung, welche man 24 Stunden unter Stickstoff bei 25° C rührt.
Die Reaktionslösung wird sodann 2 Stunden untei Rückfluß gekocht und hierauf im Vakuum bei 40"C eingedampft. Es verbleibt ein hellgelbes öl, das mar mit 100 ml Wasser versetzt. Die dabei erhaltene trübt Lösung wird auf 5" C abgekühlt, vorsichtig (über schüssiges Hydrid ist vorhanden) mit konzentrierte Salzsäure (5 ml) angesäuert, 15 Minuten bei Raum temperatur gerührt und mit 200 ml Äther cxtrahierl Der organische Extrakt wird mit gesättigter wäßrige Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, übe Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuur bei 40"C eingedampft. Man erhält 2,35 g (92,3%)eine öligen Rohprodukts; pmr (CDCl₃) Λ 0,88 (3 H, I), 2,2 (2H, t), 3,28 bis 3,92 (4 H, m), 4,50, 4,63 (4 H. 2 s), 5,1 (2H, bs) und 7,32 (1OH, s).

Eine Probe des Öls (2,25 g) wird auf eine Kiesclsäul (30g, 0,05 bis 0,2mm, E. Merck, Darmstadt) rn Chloroform gegeben. Nichtpolarc Vcrunreinigungd (Spurenanteile) werden mit Chloroform (85 ml) cluicij

Durch fortgesetzte Elution mit demselben Eluens (20 ml) erhält man das öl A (0,5 g). Die weitere Elution mit demselben Elutionsmittel (125 ml) und anschließend mit Chloroform/Methanol (95:5; 25 ml) Hefen das öl B (0,8 g). Durch nochmalige Elution mit dem letzteren Mittel (125 ml) wird das öl C (1,04 g) erhalten. Die Protonenresonanz (CDCl₃) und die dünnschichtchromatographische Untersuchung der öle A, B und C zeigen an, daß diese öle im wesentlichen reine 8-(3-Benzyloxy-1 -hydroxy-1 -propyl)- 12-benzyloxyheptadecansäure darstellen, die nur geringe Mengen von Verunreinigungen enthält; das Material eignet sich für den Einsatz in der nächsten Stufe.

Stufe B

Herstellung von 8-(l,3-Dihydroxypropyl)-12-hydroxyheptadecansäure

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 8, Stufe G beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

8-{3-Benzyloxy-1 -hydroxy-1 -propyl)-12-benzy loxyheptadecansäure (die in
Stufe A beschriebenen

ÖleA, B und C) 2,2g (4,1 mMol)

lOprozentige Palladium-Aktivkohle 230 mg

Wasserstoffaufhahme 210,3 ml

Äthanol 34 ml

35

Das bei der Reduktion erhaltene rohe Gemisch (1,55 g) wird auf eine Kieselgelsäulc (30 g, 0,05 bis 0,2 mm; E. M e r c k, Darmstadt) mit Chloroform gegeben. Die Verunreinigungen werden mit 260 ml Chloroform und anschließend mit 145 ml Chloroform/ Methanol (98:2) sowie 60 ml Chloroform/ Methan öl (95:5) eluiert. Durch fortgesetzte Elution mit dem letzteren Elutionsmittel (225 ml) erhält man das öl A (0,5 g), welches eine Mischung von 8-(3-Methoxyl-hydroxy-l-propyl)-12-hydroxyheptadecansäure und 8,12-Dihydroxyheptadecansäure darstellt.

Durch Elulion mit 125 ml Chloroform/Methanol (95:5) und anschließend mit 700 ml Chloroform/Methanol (9:1) erhält man die rohe Titelverbindung in Form des viskosen Öls B (0,21 g). Das öl B wird durch Aufbringung auf eine präparative Dünnschichtplattc (Kieselgel GF, 2000 Mikron, Analtech) mit Chloroform gereinigt. Die Platte wird mit Chloroform/Methanol/ Essigsäure (8:1:1) eluiert und luftgetrocknet. Die getrennten Komponenten werden mit einer UV-Lumpc (U.V.S.-11, Mineral light) sichtbar gemacht. Eine Zone mit einem R_rWert von 0,47 bis 0,57 wird abgetrennt und mit unter Rückfluß kochendem Chloroform/ Methanol (9 :1; 3 χ 100 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird im Vakuum bei 40 bis 60" C eingedampft. Dabei erhält man die reine Titclverbindung in Form eines viskosen, hellgelben Öls (80 mg); pmr (CDCl₃) Λ 0.90 (3H, t), 1,37 (2H, e), 2,31 (2H, bs), 3,80(4H, bs) und 5,63 (4H. austauschbar, bs).

Beispiel 15

Herstellung von 9-Acetyl-12-hydroxyheptadecansäure Stufe A

Herstellung von
Äthyl^-tert.-butoxycarbonyl-lO-oxoundecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem ίο in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 100⁰C 10Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 17,85 g

Nettogewicht
(0,424 Mol)

Benzol 193 ml

Dimethylformamid 193 ml

tert.-Buiylacetacetat 60,19 g (0,385 Mol)

Äthyl-8-bromoctanoat 106,30 g

(0,424 Mol)
Kaliumiodid Spuren

Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 126,45 g); pmr (CDCl₃) Λ 1,47 (9 H, s), 2,22 (3 H, s CH₃CO), 3,33 (1 H, t), 415 (2H,q).

Herstellung von l-Chlor-3-acetoxyoctan

Stufe 1
Herstellung von l-Chlor-3-octanol

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 5, Stufe A(I) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

1-Brompentan 113,71 g (0,753 Mol)

Magnesium 18,31 g (0,753 Mol)

Äther 1100 ml (gesamt)

3-Chlorpropanol 69,70 g (0,753 Mol)

Die Titelverbindung wird in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 48 g; 39%) vom Kp. 110 bis 113° C/ 14 mm erhalten.

C₂₀H₄₀O₅:	. C 66,62.	H I	1,19;
Berechnet ..	. C 66,58,	H I	1,29.
gefunden ...

Stufe B(2)
Herstellung von l-Chlor-3-acetoxyoclan

l-Chlor-3-octanol 48,(K)g(0,29 Mol)

Essigsäureanhydrid 59,16 g (0,58 Mol)

Man erhält die Titclverbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 47 g; 78%) vom Kp. 118 bis 120ⁿC/l4mm; pmr (CDCI₃) Λ 0,90 (3H, t), 2,05 (3H, s CH₃COO), 3,59 (2H, t CH₂Cl), 5,07 (1 H, m).

C₁₁₁H₁₄ClO₂:

Berechnet ... C 58,10. 119,26;
gefunden .... C 58,68, H 9,45.

61 ' 62

Stufe B(3) wird mit 2% Methanol in Chloroform eluiert. Dabei

erhält man 4g reine 9-Acetyl-12-hydroxyhepladecan-

Herstellung von Athyl^-acetyW-tert.-butoxy- _{säure we},_che ^_n Kieselgel-Dünnschichtplatten mit

carbonyl- 12-acetoxyheptadecanoat Chloroform/Methanol/Essigsäure (98 :1 : 1) als EIu-

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem 5 tionsmittel einen einzelnen Fleck (R_f 0,30) zeigt. Das

in Beispiel I, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren Kernresonanzspektrum ergibt, daß diese Verbindung

(außer daß man eine Spur Kaliumjodid unmittelbar im Gleichgewicht mit ihrem cyclischen Hemiketal

vor dem Erhitzen zugibt und anschließend die Heiz- vorliegt,

periode bei 100⁰C 67 Stunden fortsetzt) unter Ver- c H O ·

wendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: io ^{19 3h} *"

Berechnet ... C69,47, H 11,05;

Natriumliydnd gefunden .... C69,93, H 11,26.

(57% in Mineralöl) 9,60 g Nettogewicht

(^²⁸,^ Beispiel 16

Benzol 100ml

Dimethylformamid 100 ml S-Acetyl-^-acetoxyheptadecansäure

Äthyl-9-tert-butoxy- _Eine Mischung von 8,2 g (0,025 Mol) 8-Acetyl-

carbonyl-10-oxounde- 12-hydroxyheptadecansäure und 6,1 g (0,06 Mol) Essig-

^anoat 67,99 g (IUU/ Mo _säureanhydrid wird 18 Stunden auf 60°C erhitzt. An-

l-Chlor-3-acetoxyoctan ... 47,00g (0.228 Mol) ^ _{schHeßend kuhlt man die Mischung ab und} löst sie

Kaliumjodid Spuren _{in 80 m}, ßthyläther _auf. Die Lösung wird mit einer

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen eiskalten Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Rückstands (Ausbeute 97,1 g) erhalten; pmr (CDCl₃) Wasser extrahiert. Man trennt die alkalische Lösung D 0,88 (3 H, t), 1,45 (9 H, s), 2,03 (3 H, s CH₃COO), 2,12 ab und säuert sie mit konzentrierter Salzsäure an. Die (3Hs CH CO), 4,15 (2H, q). 25 sich abscheidende ölartige Säure wird in Äther auf

genommen, mit Wasser gewaschen und über Natrium-Stufe C sulfat getrocknet. Der Äther wird eingedampft, wobei

9 g des ölartigen Rohprodukts zurückbleiben.

Herstellung von Dieses Produkt wird chromatographisch an einer

Äthyl^-acetyl-^-acetoxyheptadccanoat ^ _{Säu]e mh ejnem GehaU yon 15Qg Kieselge}, _{und mit}

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem 1 % Methanol in Chloroform als Elutions-Lösungs-

in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer mittel gereinigt. Man erhält 4,3 g S-Acetyl-^-acetoxy-

daß die Rückflußdauer 44 Stunden beträgt) unter Ver- heptadecansäure in Form eines farblosen, viskosen

wendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: Öls;pmr(CDCl₃)b0,88(3H,t),2,04(3H,s,CH₃COO),

... _ln _t is 2,10 (3 H, s, CH₃CO), 4,90 (IH, m, HCO), 10,7 (I H. s,

Äthyl-9-acetyl-9-tert.- ■ _COOH)
butoxycarbonyl-12-acetoxy-

heptadecanoat 97,10g (0,195 Mol) Beispiel 17

p-Toluolsulfonsäure-

monohydrat 3,40 g Herstellung von (S-Acetyl^-hydroxytetradedyloxy)-

Toluol 340 ml ⁴° essigsäure

Man erhält die Titelverbindung in Form eines öl- Stufe A

artigen Rückstands (Ausbeute 77,44g). Man reinigt Äthvl 4 bromhutoxvacetat

das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel ^ΑιΗ*' ⁴ brombutoxyacetat

mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl,) 45 9 g (0,375 Mol) Natriumhydrid werden in 1,2-Di-

Λ 0,88 (3H, t), 2,03 (3H, s CH₃COO), 2,12 (3 H, methoxyäthan suspendiert. Die Mischung wird unter

s CH₁CO), 4,16 (2H, q). Rühren und Eisbadkühlung tropfenweise während

einer Stunde mit 39 g (0,375 Mol) Äthylglykolat verStufe D setzt. Die dabei erhaltene dickflüssige Suspension ,,_,,, 1 . j ·· so versetzt man auf einmal mit 108 r (0,5 Mol) 1,4-Di-Herstellung von 9-Acetyl-12-hydroxyhep.adecansaure _brombman Man erwärmt die Mischung gelinde, wöbe

Man löst 13,5 g (0,034 Mol) Äthyl^-acctyl-n-aeet- eine starke exotherme Reaktion einsetzt. Dann er

oxyheptadccanoat in einer Lösung von 4 g (0.1 Moll hitzt man das Gemisch 3 Stunden am Dampfbad unc

Natriumhydroxid in 40 ml Wasser und 180 ml Me- gießt es hierauf in kaltes Wasser ein. Die schwere öl

thanol. Die dabei erhaltene Lösung wird 20 Stunden 55 schicht wird in Äther aufgenommen, dreimal mi

auf 60" C erhitzt. Anschließend dampft man das Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet

Methanol bei vermindertem Druck ab. Die verbleiben- Der Äther wird abgedampft und das als Rückstand

de Lösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit verbleibende öl destilliert. Dabei erhall man 21,3;

Äther extrahiert. Den Ätherextrakt verwirft man. Die (24%) Äthyl-4-brombutoxyacetat in Form eines färb

wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure r,n losen Öls vom Kp. 99 bis 1O3°C/O,2 mm.
angesäuert. Das sich abscheidende ölartige Produkt

wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen Stufe B

und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ab- Herstellung von Athyl-(5-tcrt.-butoxycarbonyl-

dampfcn des Äthers verble.bcn 9.5 g eines viskosen. 6-oxyheptyloxy)-acetat

hellgelben Öls. f's ^y ^F ^{} y}'

Dieses Produkt wird chromatographisch an einer Diese Verbindung wird im wesentlichen nach den

Säule mit einem Gehalt von 25Og Kicsclgcl, das mit in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren (auße

Chloroform präpariert wurde, gereinigt. Das Produkt daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spu

Laliumjodid zugibt und anschließend die Heizperide bei 100⁰C 4 Stunden fortsetzt) unter Verwendung !er nachstehenden Reagei.iien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 3,75 g Nettogewicht

(0,0887 Mol)

Benzol 40 ml

Dimethylformamid 40 ml

tert.-Butylacetacetat 12,75 g (0,0806 Mol)

Äthyl-(4-brombutoxy)-

acetat 21,20 g (0,0887 Mol)

Kaliumjodid Spuren

Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 15,35 g; 60%) vom Kp. 166 bis -.5 168°C/O,3 mm; pmr (CDCl₃) δ 1,48 (9 H, s), 2,23 (3 H, s CH₃CO), 4,07 (2H, s OCH₂CO), 4,25 (2H, q).

Stufe E

Stufe C jo

Herstellung von Äthyl-(5-acetyl-5-tert.-butoxycarbony!-9-acetoxytetradecyloxy)-acetat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B (4) beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 100⁰C 69 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 2,23 g Nettogewicht

(0,0530 Mol)

Dimethylformamid 25 ml

Benzol 25 mi

Äthyl-(5-tert.-butoxycarbonyl-6-oxoheptyloxy)-

acetat 15,24 g (0,0482 Mol)

l-Chlor-4-acetoxynonan ... 11,70 g (0,0530 Mol)

Kaliumjodid Spuren

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 24,13 g) erhalten; pmr (CDCl₃) t> 0,88 (3 H, t), 1,45 (9 H, s), 2,00 (3 H, s CH₃COC), 2,12 (3H, SCH₃CO), 4,05 (2H, s OCH₂CO), 4,23 (2 H, q).

Herstellung von (S-AcetyW-hydroxytetradecyloxyl-essigsäure

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung 17'/₂ Stunden bei 60 bis 65 C stehenläßt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-(5-acetyl-9-acetoxy-

tetradecyloxy)-acetat 13,30 g (0,0332 Mol)

Natriumhydroxid 3,98 g (0,0996 Mol)

Wasser 19 ml

Methanol 171 ml

Die Titelverbindung wird in Form eines öiartigen Rückstands (Ausbeute 6,66 g) erhalten. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl₃) δ 0,91, (3 H, t), 2,13 (3 H, s CH₃CO). 4,08 (2H, s OCH₂CO), 7,27 (2H, s OH, COOH).

35

40

Stufe D

Herstellung von Äthyl-(5-acetyl-9-acetoxytetra-

decyloxy)-acetat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 46 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-(5-acetyl-5-tert.-butoxycarbonyl-9-acetoxy-

tetradecyloxy)-acetat 24,13 g (0,0482 Mol)

p-Toluolsulfonsäure-

monohydrat 0,85 g ^

Toluol 85 ml

Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 17,15g) erhalten. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl₃) 0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 2,11 (3H, s CH₃CO), 4,05 (2H, s OCH₂CO), 4,23 (2H, q).

Berechnet ... C65,42, H 10,37; gefunden .... C 65,52, H 10,55.

Beispiel 18

Herstellung von N-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-acetyl-12-hydroxyheptadecansäureamid ■ 0,1 Chloroformat

Eine Lösung von 3,29 g (lOmMol) 8-Acetyl-12-hydroxyheptadecansäure (Beispiel l, Stufe D), 1,74 ml (12,5 mMol) Triäthylamin und 18 ml (1 Mol) destilliertem Wasser in 100 ml Acetonitril wird mit 3 g (12,5 mMol) N - tert. - Butyl - 5 - methylisoxazolium - perchlorat behandelt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) 4 Stunden bei 20 bis 23° C eingedampft. Dabei erhält man einen klebrigen Rückstand, den man 15 Minuten bei 0 bis 5° C mit 150 ml Wasser anreibt. Nach dem Dekantieren der wäßrigen Phase löst man den öligen Rückstand in 200 ml Benzol/Äther (1:1). Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 35 bis 40°C eingedampft. Dabei erhält man den gewünschten »aktiven Ester«, d. h. N-tert.-Butyl - 3 ·■ (8 - acetyl -12 - hydroxyheptadecanoyloxy)-crotonamid in Form eines hellgelben Öls.

Eine Lösung von 0,88 g (10 mMol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 ml Acetonitril wird in eine Lösung des »aktiven Esters« in Acetonitril (25 ml) eingetragen. Dabei erhält man eine klare Lösung, die man 17 Stunden bei 25° C rührt. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum bei 40 bis 50° C verbleibt als Rückstand ein öl, das man sich zwischen Äther (200 ml) und Wasser (2 χ 100 m!) verteilen läßt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 bis 50° C eingedampft. Dabei erhält man ein braungelbes öl (Rohprodukt).

Man läßt das öl sich zwischen Sprozentiger Salzsäure (100 ml) und Äther (2 χ 100 ml) verteilen. Die wäßrige Säurephase wird langsam mit NaUiurnbicarbonat (16,8g; 0,2 Mol) und anschließend mit 40prozentiger wäßriger Natronlauge (10 ml) alkalisch gemacht. Man erhält ein heterogenes Gemisch, das man mit Äther (200,100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchlorid-

23

ösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, iltriert und im Vakuum bei 40 bis 50^uC eingedampft. Es verbleibt die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (2,8 g; 76%); pmr (CDCl₃) Ö 0,88 (3H, t),

2.10 (3 H, s), 2,22 (6 H, s), 3,38 (5 H, m), 4,09 (H, s) und

7.11 (H, bt).

C₂₃H₄₆N₂O₃-O₁ICHCl₃:

Berechnet ... C 67,57, H 11,32, N 6,84;

gefunden .... C 67,63, H 11,38, N 6,66. ι ο

Beispiel 19

Herstellung von
S-Glykoloyl-^-hydroxyheptadecansäure '⁵

Stufe A

Herstellung von
Äthyl-S-diazoacetyl-^-acetoxyheptadecanoat

Man stelit Diazomethan (6 g; 0,14? Mol) her, indem man eine Lösung von 43 g N-Methyl-N-nitrosop-toluolsulfonamid in 400 ml Äther innerhalb von 45 Minuten unter Rühren in eine warme 65prozentige Lösung von 12 g (0,214MoI) Kaliumhydroxid in 90 ml Carbitol/Wasser (7 : 2) eintropft (Carbitol = Lösungsmittel auf der Basis von Diäthylenglykolmonoalkyläthern). Das erhaltene gelbe, ätherische Diazomethandestillat wird auf 0⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 8,1 g (0,02 Mol) Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat (Beispiel 7, Stufe D) in 40 ml Äther, die man innerhalb von 15 Minuten einträgt, behandelt.

Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei 0°C gehalten und anschließend allmählich innerhalb von 22 Stunden bei 20° C eindampfen gelassen, wonach das Gesamtvolumen 50 ml beträgt. Danach versetzt man die Reaktionslösung mit weiterem Äther (200 ml) und läßt das Lösungsmittel neuerlich innerhalb von 15 Minuten bei 20° C abdampfen. Man erhält die Titelverbindung in Form eines tiefgelben Öls (8,4 g; 100%) yS 2100, 1730 und 1645 cm"¹.

Stufe B

Herstellung von
Athyl-S-glykoloyl-H-acetoxyheptadecanoal

Eine klare, gelbe Lösung von 8,4 g (0,02 Mol) Äthyl-S-diazoacetyl-^-acetoxyheptadecanoat in 50ml Dioxan wird bei 20° C kräftig gerührt und anschließend mit 30 ml 2 η-Schwefelsäure, die man innerhalb von 5 Minuten zutropft, behandelt. Die erhaltene trübe Lösung wird auf 65°C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann kühlt man die Reaktionslösung auf 20° C ab, verdünnt sie mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1 1 und extrahiert fünfmal mit jeweils 200 ml Äther. Der organische Extrakt wird zweimal mit jeweils 200 ml Wasser, 200 ml 5pro7.entigcr wäßriger Natriumbicarbonatlösung, nochmals 2(K) ml Wasser und zweimal 200 ml gesättigter Natriumchloridlösunii gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Hindampfen des Filtrats (im Vakuum bei 40 bis 65"C) erhält man die Titelvcrbindung in Form eines tief- (15 gelben Öls (7,9 g; 96%); pmr (CDCl₁) Λ 0,86 (3H. t), 1.28 (27 H, e), 2,0 (311. s), 2,25 (3 H, t), 3,36 (H, b), 4,10 (21!. ei). 4.21 (2H, si und 4,84(11, b).

⁰⁸⁵ ^JJ 66

Stufe C

Herstellung von
S-Glykoloyl-U-hydroxyheptadecansäure

Eine klare, gelbe Lösung von 7,9 g (0,02MoI) Äthyl - 8 - glykoloyl -12 - hydroxyheptadecanoat und 2 24 g (0,04 Mol Kaliumhydroxid in 50 ml 90%ig_era wäßrigem Methanol wird 20 Stunden unter Stickstoff bei 25° C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum bei 40⁰C eingedampft. Das als Rückstand verbleibende rote öl löst man in 200 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann zweimal mit jeweils 200 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit jeweils 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 bis 5O⁰C eingedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines leicht verunreinigten, tiefgelben Öls (6,3 g; 92%).

Beispiel 20

Herstellung von
8-Acety 1-12-hydroxy-12-methy lheptadecansäure

Stufe A

Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-n-methyl-11-heptadecanoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B (4) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch die nachstehenden Reagentien verwendet:

Natriumhydrid

(57% in Mineralöl) 12,0 g (0,285 Mol)

Benzol 130 ml

Dimethylformamid 130 ml

Äthyl-8-tert.-butoxy-

carbonyl-9-oxodecanoat... 81,4 g (0,259 Mol)

1 -ChloM-methyl^-nonen 62,4 g (0,285 Mol)

Man erhält die Titelverbindung in Form eines orangeroten ölartigen Rückstands (Ausbeute 124,4 g); pmr (CDCl₃) 6 1,45 (9H, s), 2,12 (3H, s), 4,12 (2H, 9), 5,15 (1 H, m HC=).

Stufe B
Äthyl-8-acety 1-12-methyl-11 -heptadecenoat

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 21 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12-methyl-

11-heptadecanoat 117,2 g (0,259 Mol)

p-Toluolsulfonsäure-

monohydrat 4,5 g

Toluol 450 ml

Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 94,8 g). Man reinigt das Produkt durch Säuienchromuiogiaphie an Kicsclgel mit Chloroform als Elutionsmittel. Das gereinigte Produkt zeigt einen einzelnen Fleck (Ri 0,73) an mit 1 % Methanol in Chloroform entwickelten Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten; pmr (CDCl,) Λ 2,12 (3 H, s). 4,12 (2 H, q), 5,12(1 H. m, HC-).

67 68

Stufe C Stufe A (2)

Äthyl-S-acetyl-n-hydroxy-n-methylheptadecanoi' Herstellung von l-Chlor-S.S-dimelhyM-nonanol

Man löst 3,8 g (0,012MoI) QuecksilberI)-acL , Nach dem fur l-Chlor-4-nonanol [Beispiel 1, Stufe in 12 ml Wasser und Tügt 20 ml Tetrahydrofuran hinzu, 5 B(2)] beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch wobei man eine Suspension eines gelben Feststoffs l-Chlor-S-dimethyW-nonanon anstelle des 1-Chlorerhält. Anschließend werden 4,2 g (0,012 Mol) Äthyl- 4-nonanons einsetzt und das Rühren und Erhitzen S-acetyl-H-methyl-ll-heptadecanoat in 20 ml Tetra- auf 50 C 6 Stunden fortsetzt, erhält man 1-Chlorhydrofuran zugegeben. Man rührt die Mischung 5.5-dimethyl-4-nonanol.
24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 6 Stunden ist io

der gelbe, suspendierte Feststoff verschwunden, und Stufe A(3)

es bildet sich eine trübe Lösung. Diese wird mit „ .,

3-m Natronlauge (12 ml) und anschließend mit einer , _ . . Herstellung von

0,5-m Lösung von Natriumborhydrid in 3-m Natron- '-ChloM-acetoxy-^-d.methylnonan

lauge (12 ml) versetzt. Man dekantiert die Flüssigkeiten 15 Nach dem für l-Chlor-4-acetoxynonan [Beispiel 1,

vom ausgeschiedenen Quecksilber. Die organische Stufe B(3)] beschriebenen Verfahren, wobei man je-

Schicht wird in Äther aufgenommen, dreimal mit doch l-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonaol anstelle des

Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. l-Chlor-4-nonanols einsetzt und das Erhitzen am

Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 4,4 g Dampfbad 4 Stunden fortsetzt, erhält man 1-Chlor-

Äthyl-e-acetyl-^-hydroxy-n-methylheptadecanoat 20 4-acetoxy-5,5-dimethylnonan.
in Form eines gelblichen Öls, das in der nächsten

Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird; pmr Stufe A (4)

i?H^Ct³CH⁰CH OCO^tK !'2 12³GH' fSfSSt If₂ ^Herstellun* ^VOn Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxy-

(2H ^^CH3CH2^OC°-^ ²'^{12 (3H}· ^s' ^CH3CO). 4,1z carbonyl-12-acetoxy-l3,13-dimethylheptadeLdnoat

Stufe D Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe B (4)

OA. i,TUj η ,u η j - hergestellt, außer daß man l-Chlor-^-acetoxy-S^-di-

ö-Acetyl-12-hydroxy- 2-methylheptadccansaure f, . ' . „ , . ,,,, . . ^J

JJJ Jf methylnonan anstelle des l-Chlor-4-acetoxynonans

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem einsetzt. Man erhält das Produkt in Form eines öl-

in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren unter 30 artigen Rückstands, den man ohne Reinigung in der

Verwendung der nachstehenden Reagentien herge- nächsten Stufe einsetzt,
stellt:

Äthyl-e-acetyl-n-hydroxy- ^{Stufe B}

12-methylheptadecanoat... 4,2 g (0,011 Mol) Herstellung von Äthyl-S-acetyl-n-acetoxy-

Natriumhydroxid 1,0 g (0,025 Mol) ³⁵ 13,13-dimethylheptadecanoat

_u^^r _n ', <-_n™i Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe C

^Memano1 ^{DU mi} hergestellt, außer daß man Äthyl-8-acelyl-8-tert.-

Man erhält die Titelverbindung in Form eines färb- butoxycarbonyl-n-acetoxy-^B-dimelhylheptadeca-

losen, viskosen Öls (Ausbeute 3,5 g). Man reinigt das 40 noat anstelle von Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbo-

Ol durch Säulenchromatographie an Kieselgel bei nyl-12-acetoxyheptadecanoat einsetzt. Das Produkt,

Elution mit Chloroform; pmr (CDCl₃) Λ 0,88 (3 H, t), ein viskoses, gelbliches öl, wird chromatographisch

Λ 1,13 (3H, SCH₃COH), 2,12 (3H, s CH₃CO), 7,25 an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel ge-

(2H, s OH und COOH). reinigt.

Beispiel 21 Stufe C

Herstellung von S-Acetyl-n-hydroxy-B.O-dimethyl- Herstellung von S-Acetyl-n-hydroxy-B.LVdimethyl-

heptadecansäure heptadecansäure

Stufe A(I) 50 Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe D

,, . ,, ι ^Ui ccj· .u ι λ .„ „ hergestellt, außer daß man Äthyl-e-acetyl-^-acetoxy-

Herstellung von l-Chlor-^-d.mcthyM-nonanon ^₃ _ _{dimethylheptadecanoat} ^y _anstell(/ _{von Älhy}V

400 ml einer ätherischen Lösung von 1,1-Dimethyl- S-acetyl-^-acetoxyheptadecanoat einsetzt. Das Pro-

pentylmagnesiumchlorid, hergestellt aus 24,3 g(l Mol) dukt wird chromatographisch an Kieselgel mit 2%

Magnesium und 134,5 g(l Mol) l-Chlor-l,l-dimethyl- 55 Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt

pentan nach dem Verfahren von W h i t m ο r e und und fällt als farbloses, viskoses öl an.
B a d e r t s c h e r (J. Am. Chem. Soc, 55,1559 [1933]),

werden tropfenweise unter Rühren innerhalb von Beispiel 22

6 Stunden in 4-Chlorbutyrylchlorid (197 g; 1,4MoI) ..

in Äther (400ml) eingetragen. Man rührt das Reak- _{TO u A} , ,,,"^c, , ^ng,^VO11 ,

tionsgemisch weitere 12 Stunden und gießt es dann in R-Acclyl-12(S)-hydroxy-h_CPtadccansaurc

eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure ein. Stufe A(I)

Die Ätherschieht w.rd abgetreinU. mit Wasser ge- Merstollur.« von 3(S>-Acctoxv-!-(Ktin
waschen und über Natnumsullat getrocknet. Der

Äther wird abgedampft und der anfallende Rückstand (>₅ H)Og (0,794 Mol) (S)-l-Octin-3-ol werden in 79 g

im Vakuum (Saugpumpe) durch eine Vigrcaux- (1 Mol) Pyridin gelost. Die Lösung wird während

Kolonne destilliert. Dabei erhält man das Produkt in einer Stunde tropfenweise unter Rühren mit 81,6 g

Worm eines farblosen Öls. (0,8 MoDEssigsäureaiihydrid versetzt. Die Temperatur

69 70

steigt dabei auf 45 C an. Man erhitzt die Lösung trägt) unter Verwendung der nachstehenden Rea-

1 Stunde auf 55"C, kühit sk dann ab und gießt sie gentien hergestellt:

in 200 ml eiskalte 5prozentige Salzsäure ein. Das öl- Nt' h d id

artige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man *£ . ^_ineralöl) 3,4 g (0,14 Mol)

wascht mit Wasser und Natnumchloric'-osung und 5 η - _ol 65 ml

trocknet dann über Natriumsulfat. Das nach dem Dimethylformamid 65 ml

Abdampfen des Äthers als Rückstand erhaltene öl niäthvl 7 aretvlazelainat

wird destilliert. Dabei erhält man 106,4g (80%) (BeSoSeA) 36 7 g (0,128 Mol)

3(S)-Acetoxy-l-octin vom Kp. 91 bis 92°C/15mm; iS^cetoxy- ' * ' '

[>]? = - 79 (c = 3,0; CHCl₃). io _{2 nonjn} )' _{36J g} ^_{14 Mol)}

_c, _{r A} ,-. Das Produkt fällt als ölartiger Rückstand (Ausbeute

^{StUle A(2)} 59,5 g W? = -48,9° ic = 3,9; CHCl₃]) an.

Herstellung von
1 -Diäth ylamino-4 (S)-acetoxy-2-nonyn 15

Ein Gemisch von 58,5 g (0,35 Mol) 3(S)-Acetoxy- Stufe B

1-octin, 28,5 g (0,39 Mol) Diäthylamin, 13,8 g

(0,46 Mol) Paraformaldehyd und 60 ml p-Dioxan Herstellung von

werden unter Verwendung eines Rückflußkühlers 20 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-heptadecinsäure

17 Stunden am Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt. Eine Lösung von 59,7 g (0,128 Mol) Diäthyl-2-ace-Man extrahiert die Lösung dann mit 300 ml 5prozen- tyl-2-(4(S)-acetoxy-2-nonin-l-yl)-azelainat und 30 g tiger Salzsäure und macht den sauren wäßrigen Extrakt (0,75MoI) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch. Das freige- 25 800ml Methanol wird 16 Stunden auf 6O⁰C erhitzt, setzte Amin wird in Äther aufgenommen. Man wäscht Anschließend wird die Hauptmenge des Methanols mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rücksodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen stand in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäure des Äthers als Rückstand erhaltene öl wird destilliert. gegen Kongorot angesäuert und das ölartige Produkt Dabei erhält man 73,1 g (89%) 1-Diäthylamino- 30 in Äther aufgenommen. Dann wird über Natrium-4(S)-acetoxy-2-nonin vom Kp. 103 bis 109°C/0,3 mm; sulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers [«]? = -80° (c = 3,3; CHCl₃). verbleiben 41,1 g Rohprodukt in Form eines rötlichen, _{r H} χ _n viskosen Öls. Das Produkt wird durch Chromato-^{1527 2} · graphie an 650 g Kieselgel mit 2% Methanol in Chloro-Berechnet ... C 71,10, H 10,74, N 5,33; 35 form als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 15 g

gefunden C 70,73, H 11,03, N 5,55. reine 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-heptadecinsäure in

Form eines gelben, viskosen Öls; pmr (CDCl₃) d 0,90 (3 H, t), 2,20 (3 H, SCH₃CO), 4,37 (IH, t HCO). Stufe A(3) [«]? = -1,94 (c = 3,5; CHCl₃).

⁴⁰ C H O-

Herstellung von l-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin M9"32^4·

Berechnet ... C70,33, H9,94;

Eine Lösung von 50,6 g (0,2 Mol) 1-Diäthylamino- gefunden .... C 70,38, H 9,94.

4(S)-acetoxy-2-nonin und 21,2 g (0,2MoI) Bromcyan
in 250 ml Äther wird 18 Stunden bei 25 bis 27° C 45

stehengelassen. Man wäscht die Ätherlösung mit Stufe C

5prozentiger Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das Herstellung von
nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand an- 8-Acetyl-12(S)-hydroxyheptadecansäure
fallende öl wird destilliert. Nach einem Vorlauf von 50

Diäthylcyanamid werden 34,1g (65%) 1-Brom- 18 g (0,056MoI) 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-hepta-

4(S)-acetoxy-2-nonin vom Kp. 97 bis 105°C/0,2mm decansäure und ein 5prozentiger Platin-Aktivkohle-

aufgefangen. [a]i⁶ = —83° (c = 3,5; CHCl₃). katalysator (2,5 g) werden in ein Gemisch von 50 ml

C H BrO ■ Äthylacetat und 100 ml Cyclohexan eingetragen und

^{11 17 2}' 55 sodann in einer Parr-Vorrichtung bei einem Anfangs-

Berechnet ... C 50,59, H 6,56; Wasserstoffdruck von etwa 3,15kp/cm² hydriert. Die

gefunden.... C 50,54, H 6,49. Aufnahme der erforderlichen 2 Mol Wasserstoff erfolgt

innerhalb von 10 Minuten. Der Katalysator wird dann abfiltriert. Nach der Lösungsmittelabdampfung

Stufe A (4) 60 verbleibt das Produkt als hellgelbes öl (15 g). Man

reinigt das öl durch Chromatographie an 200 g

Herstellung von Kieselgel. Dabei erhält man 10,8 g 8-Acetyl-12(S)-hy-

Diäthyl-2-acelyl-2-[4(S)-acetoxy-2-nonin-l-yl]- droxyheptadecansäure in Form eines nahezu farblosen,

azelainat viskosen Öls; [*]2^s +1,0° (c 3,9, CHCl₃).

<>5 Q TJ Q .

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem ^{19 36} *'

in Beispiel 1, Stufe B (4) beschriebenen Verfahren Berechnet... C 69,47, H 11,05;
(außer daß die Heizperiode bei 100⁰C 1 Stunde be- gefunden C 69,65, H 11,44.

Beispiel 23

Herstellung von
8-Acetyl-12(R)-hydroxyheptadecansäure

Exakt nach den in Beispiel 22 beschriebenen Methoden, wobei man jedoch von (R)-l-Octin-3-ol anstatt von (S)-l-Octin-3-ol ausgeht, erhält man nacheinander Stufe A(I): 3(R)-Acetoxy-l-octin, O]* +70° (C 3,1, CHCl₃); Stufe A(2): l-Diäthylamino-4(R)-acetoxy-2-nonin, [«]? +74° (C 3,2, CHCl₃); Stufe A(3): ,0 l-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin, O]* +75° (C 3,2, CHCl₃); Stufe A(4): Diäthyl-2-acetyl-2-[4(R)-acetoxy-2-nonin-l-yl]-azelainat, O] " +46° (C 3,7, CHCl₃); Stufe B: 8-Acetyl-12(R)-hydroxy-10-heptadecinsäure, O]Jf +2,18° (C 3,8, CHCl₃). ,5

Berechnet ... C 70,33, H 9,94;
gefunden .... C 70,58, H 9,92.

Stufe C: 8-Acetyl-12(R)-hydroxyheptadeca:nsäure, O]" -0,79° (C 3,8, CHCl₃).

Berechnet
gefunden .

C69,47, H 11,05;
C69,19, H 11,34.

Beispiel 24

Herstellung von 8-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-

12-hydroxy-12-methylheptadecansäure

Stufe A
Herstellung von 8-Acetyl-12-oxoheptadecansäure

Eine Lösung von 9,85 g (0,03 Mol) 8-Acetyl-12-hydrox'-'heptadecansäure in 29 ml Aceton wird auf 5 bis 10⁰C abgekühlt und sodann tropfenweise innerhalb von 2'/₄ Stunden mit einer Lösung versetzt, die aus einer Mischung von 2,57 g (0,0257 Mol) Chromtrioxid, 7,5 ml Wasser und 2,1 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt wurde. Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort.

Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit 240 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene öl wird mit Äther extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines hellgelben ölartigen Rückstands (Ausbeute 9,1 g; 93%); pmr (CDCl₃) Λ 0,88 (3 H, t), 2,12 (3 H, s), 2,38 (7 H. m), " 11,18 (IH, s COOH).

Berechnet

C 69,90, H 10,50:
C 69,50, H 10,59.

Stufe B

Herstellung von 8-(l-Hydroxy-!-methyläthyl)-12-hydroxy-12-methylhepladecansäure ⁽'°

3,4 g (0.14 Mol) Magnesium werden in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. In die Mischung leitet man Mcthylbromidgas ein, bis das gesamte Magnesium verbraucht ist und sich eine klare Lösung von Methyl- f>s magnesiumbromid bildet. Diese Lösung wird unter Rühren und Wasserbadkühlung (Wasserbadtempcratur 25"C) innerhalb von 40 Minuten tropfenweise mit 9,3 g (0,028 Mol) 8-Acetyl-12-oxoheptadecansäure in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Während dieser Zeitspanne scheidet sich ein weißer Feststoff ab und das Rühren des Gemisches wird schwierig. Die Mischung wird dann 45 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt, anschließend abgekühlt und in 200 ml gesättigte Ammoniumchlondlösung eingegossen. Das sich bildende ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 10 g eines gelben Öls. Das Produkt wird chromatographisch an 200 g Kieselgel mit 4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel isoliert. Das isolierte Produkt zeigt an der Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatte bei Verwendung von Chloroform/Methanol/Essigsäure (97:2:1) einen einzelnen Fleck (Rf 0,15). Man erhält 4 g 8-(l-Hydroxy-l-methyläthyl)-l 2-hydroxy-12-methylheptadecansäure, die ein sehr viskoses, gelbliches öl darstellt; pmr (CDCl₃) 00,90 (3H, t), 1,17 (9H, s CH₃COH),, 2,37 (2H, t CH₂COO), 4,76 (3 H, s OH und COOH).

C₇₁H₄₇O₄:

Berechnet
gefunden .

C 70,34, H 11,81; C 70,61, H 12,01.

Beispiel 25

Herstellung von 8-Acetyl-11 -(1 -hydroxycyclohexyl)-10-undecansäure

Stufe A(I)
Herstellung von l-Aceloxy-l-äthinylcyclohexan

100 g (0,8 Mol) l-Äthinylcyclohexan-l-ol werden tropfenweise unter Rühren in eine Mischung von 86,7 g (0,85MoI) Essigsäureanhydrid und 0,25 ml Schwefelsäure eingetragen. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches mit Hilfe eines Eisbades bei 10 bis 12⁰C gehalten. Anschließend rührt man die Mischung l'/₂ Stunden ohne Kühlung und gießt sie dann in 300 ml Eiswasser ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Die Destillation liefert 107 g (80%) l-Acetoxy-l-äthinylcyclohexan vom Kp. 95 bis 97°C/15mm.

Stufe A (2)

Herstellung von l-Acetoxy-I-(3-diäthylamino-l-propinyl)-cyclohexan

Ein Gemisch von 64 g (0,385 Mol) 1-Acetoxy-l-äthi nyleyclohexan, 30,95 g (0,424 Mol) Diäthylamin, 15 j. (0,5 Mol) Paraformaldehyd, 1,5 g Kupfer(I)-chloric und 60 ml Dioxan wird gut durchgerührt. Dabei seti. allmählich eine exotherme Reaktion ein, die zur Ver hütung des Uberlaufens eine äußere Kühlung erforder lieh machen kann. Nach dieser beginnenden Reaktior erhitzt man die Mischung IV2 Stunden am Dampfbad

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äthe versetzt und das Produkt in eiskalte Sprozentigc Salz säure extrahiert. Die kalte, wäßrige, saure Lösunj wird hierauf mit eiskalter lOprozentigcr Natronlaugi alkalisch gemacht. Man extrahiert das ölartige Amit mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mi gesättigter Natriumchloridlösung. Anschließend trock net man über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lö

73 ⁷⁴

sungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als B e ι s ρ ι e 1 26

Rückstand verbleibende öl destilliert. Dabei erhält Herstellung von

man 72,7 g (75%) eines hellgelben Öls vom Kp. 113 ₈ π Hydroxyäthyn-^-hydroxy-^-methylheptadecanbis 115^/0,15 mm; pmr (CDCl₃) ö 1,07 (6 H, t), _säure

^A³H' ^SCH^HC^CÜ^OH)' ²'⁶° ^l4H" ^{qCH3CH2NK 5} _DieSC Verbindung wird nach dem in Beispiel 9
J.52 UH, s LH₂^-I- ■ beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß man
_{Stufe A(3)} 8-Acetyl-n-hydroxy-^-methylheptadecansäure anstelle von 8-Acetyl-12-hydroxyheptadecansäure einHerstellung von _{10 setzl Das} produkt fällt als farbloses, sehr viskoses Ul
l-Acetüxy-l-O-brom-l-propionylKyclohexan air pmr (CDCl₃) <) 0,90(3H, t), 2,35 (2H, t, CH₂COO),
31 8 g (0 3 Mol) Bromcyan werden in eine Lösung 382 (1 H, m, HCO), 5,90 (3 H, s, OH und COOH).
von '61 g (0,24 Mol) 1 -Acetoxy-1 -(3-diäthylamino- Q₀H₄₀O₄:
l-propinyD-cyclohexan eingetragen. Man laßt die

erhaltene Lösung ISStunden bei 25 bis 27"C stehen. ,5 Berechnet ... C69,72, H 1,70,

Anschließend wird die Ätherlösung mit 5prozentiger gefunden .... C 69,42, H 12,02.

Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung ge- Beispiel 27

waschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet KaDselherstellunp

Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand Rapseinerbieiiunt

verbleiSendröl Äestilliert. Dabei erhält man ,o 8-Acetyl-11-(l-hydroxycyclohexyl)-

34 8 κ (55%) 1-Acetoxy-l-O-brom-l-propinyD-cyclo- undecansaure ^B

hexan in Form eines schwachgelblichen Öls vom Kp. Stearinsäure (U. S. P.*) dreifach _

114 bis 120°C/0,2 mm. Ächenaktives Mittel-)!......'.'. W g

Stufe A (4) 2_S Maisstärke 125 g

*) U.S. P. = Pharmakopöe der V. St. A.

Herstellung von Diäthyl-2-acetyl-2-[3-(l-acetoxy- .·) Nichtionogcnc oberflächenaktive Stoffe aus Polyoxypropylen-

Cyclohexyl)-2-propin-l-yI]-azelainat glykol mit der allgemeinen Formel

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in HO(C₁H₄OUC₁H₆OWC₂H₄OtH;

Beispiel 22, Stufe A(4) beschriebenen Verfahren her- 30 Molgewicht etwa 8000.

gestellt, außer daß man l-Acetoxy-(3-brom-l-propi- _{Die Stearinsäure und das} oberflächenaktive Mittel

nyl)-cyclohexan anstelle von l-Brorn-4(S)-acetoxy- vverden in einem Gefäß vermengt und mit Hilfe eines

2-nonin einsetzt. Das Produkt lallt in horrn eines Wasserbades bei 60 bis 65°C geschmolzen. Dann hört

orangefarbenen ölartigen Ruckstands an, den man _{man mh dem Erwärmen auf>} dispergiert die 8-Acetyl-

ohne Reinigung in der nächsten Mute verwendet. 15 ^-cyclohexyl-^-hydroxydecansäure in der Mischung

und fügt die Maisstärke unter Rühren hinzu. Das

^{Slufe B} Rühren wird so lange fortgesetzt, bis sich die Mischung

Herstellern von 8-Acetyl-11 -(l-hydroxycyclohexyl)- auf Raumtemperatur abgekühlt hat. Das Gemiscr

10-undecinsäure wird dann durch Sieben in eine körnige Form ge

, ■ ο · ■ 1 7-, ⁴° bracht und in Nr. 0 Hartgeüatinekapseln eingegeben

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 2., _{Jede Ka} , _{wdst ejnen Gesamtfeststo}ffgehalt vor

Stufe B beschriebenen Verfahren hergestellt außer _{307 5 auf und enthält 5Omg} 8-Acetyl-l l-(l-hy

daß man Diäthyl-2-ace.yl-2- ^-(l-acetoxycyclohexyl - _dTOXy_Cy_dohexy])._unaecans-_au^
2-propin-l-yl-azelainat anstelle von Diathyl-2-acetyl-

2-(4(S)-acetoxy-2-nonin-'.-yl)-azelainat einsetzt. Das 45 Beispiel 28

chromatographisch gereinigte Produkt stellt ein gelb- _Parenteral verabfolgbares Präparat in Form eine

liches, viskoses öl dar; pmr (tUU,, λ _,i^ (^m. Mehrfachdosis-Lösung für die intramuskuläre um

s CH3CO), 6,50 (2 H, s OH und COOH). intravenöse Anwendung

C₁₄H₃₀O₄: 50 8-Acetyl-12-hydroxyhepta-

Berechnet ... C 70.77, H 9,38; decansäurc Ig

uefundcn .... C 70.75, H 9,78. Tns-(hydroxymethyl)-

aminomethan

_Stuf_c (■ (Reagcnsqualität THAM).. q.s. zur Einstellun

5<i der Lösung auf

Herstellung von '' _{cincn p}H-Wert vo

8-Acetyl- H-(I -hydroxycyclohexyO-undecansäure _{7 4}

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem Natriumchlorid (U.S. P.) .. q.s. zur Erzielung in Beispiel ~>2 Stufe C beschriebenen Hydrierverfahren einer isotonischen

hergestellt außer daß man 8-Acetyl-l 1-(I-hydroxy- ₍₎₀ Lösung

cyclohexyl)-10-undccinsaurc anstelle von 8-Acelyl- Methylparaben

P(S)-hvdroxy-IO-heptadeeinsäure einsetzt. Das Pro- (p-Hydroxybcnzocsäure-

dukt fallt als gelbliches, viskoses öl an; pmr (CDCI₃) lnethylcster) 10 mg

Λ "> 08 (3 H, s CH₃CO), Λ 6,52 (2 H, s OH und COOH). Propylparabcn

ds (p-Hydroxybcnzoesäure-

C|„H._UO₄: propylcstcr) I mg

Berechnet C 69,¹M). 11 10.50; Destilliertes Wasser

gefunden .... C 70,23. 11 10.70. (pyrogcnfrei) qs. auf 10 ml

Die in etwa 6 ml Wasser suspendierte 8-Acetyl-12-hydroxyheptadecansäure wird unter Rühren mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomelhan bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 7,4 behandelt. Dann werden das Methylparaben und Propylenparaben unter Rühren zugesetzt und eine zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreichende Natriumchloridmenge hinzu-

gefügt. Nachdem man durch Wasserzugabe das Endvolumen auf 10 ml gebracht hat, sterilisiert man die Lösung durch Membranfiltration und gibt sie unter aseptischen Bedingungen in ein Fläschchen. Die Lösung enthält das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzderS-Acetyl-O-hydroxyheptadecansäureCentsprechend 100 mg/ml freie Säure.

Beispiel 29

Herstellung von Suppositorien

8-( 1 -Hydroxyaryl)-12-hydroxyheptadecansäure 200 g

Butyliertes Hydroxyanisol 82 mg

ButyliertesHydroxytoluol 82 mg

Äthylendiamintetraessigsäure 163 mg

Glycerin (U.S. P.) 128 g

Natriumchlorid, mikrofein 52,5 g

Polyäthylenglykol 6000 128 g

Polyäthylenglykol 4000 1269 g

Das Polyäthylenglykol 4000 und das Polyäthylenglykol 6000 werden in ein Gefäß gegeben, das sich in einem Wasserbad von solcher Temperatur befindet, daß der geschmolzene Gefäßinhalt bei 60 bis 65° C gehalten wird. Die Schmelze wird unter Rühren mit dem butylierten Hydroxyanisol und dem butylierten Hydroxytoluol versetzt. Anschließend fügt man die Äthylendiamintetraessigsäure und das mikrofeine Natriumchlorid hinzu und dispergiert diese Komponenten in der Mischung. Dann wird die 8-(l-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadecansäure zugesetzt und in der Mischung dispergiert. Schließlich senkt man die Temperatur auf 55 bis 60° C und fügt das Glycerin hinzu bzw. dispergiert dieses.

Unter Beibehaltung der Temperatur von 55 bis 60° C und ununterbrochenem Mischen verteilt man die Schmelze in die kunststoffausgekleideten Vertiefungen einer herkömmlichen Suppositorien-KaltprePvorrichtung. Die auf diese Weise erzeugten Supipositorier weisen einen Gesamtinhalt von jeweils 1,7778 g auf davon entfallen jeweils 200 mg auf die 8-(l-Hydroxy äthyl)-12-hydroxyheptadecans,äure.

Claims

Patentansprüche:

1. 11,12-Secoprostaglandine der allgemeinen Formel

¹ —C—(CH₂)^-A-R

CH₂-Z—C—C(R⁴)₂—(CH₂)₂—R⁵

(I)

R²

OR³

15

in der R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe, die sich von nichttoxischen Metallen oder Aminen ableitet, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest oder eine N₁N-Dimethylaminoäthyl-aminocarbonylgruppe, A eine Äthylen-, Trimethylen-, a-Methyläthylen-, /S-Methyläthylen-, α,α-Dimethyläthylen-, 0,/3-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe, R¹ eine Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1,3-Dihydroxypropyl- oder 1 -Hydroxy-1 -methyläthylgruppe, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Vinylengruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, einen Formyl- oder Acetylrest, die Reste R⁴ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeuten, wobei, wenn R⁵ einen Nieder-alkylrest darstellt und R² eine Methylgruppe oder Wasserstoff ist, die beiden Reste R² und R⁵ miteinander oder der Rest R⁵ mit dem den Rest R² tragenden C-Atom zu einem Cyclohexylring verknüpft sein können.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R¹ CH₃C(O)- und R³ H bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

O
CH₃-C-CH₂-COOR¹⁰

in der R¹⁰ einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Äquivalent einer starken Base und anschließend mit einem der beiden Verbindungstypen A oder B umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Äquivalent einer starken Base sowie hierauf mit dem anderen der beiden Verbindungstypen A oder B umsetzt, wobei der Verbindungstyp A die nachstehend allgemeine Formel aufweist

X —(CH₂)₄—A-COOR¹¹

in der X ein Halogenatom bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, α-Methylen-, /3-Methylen-, «,«-Dimethyläthylen-, /3,/3-Dimethyläthylen- oder Oxymethyhngruppe darstellt und R¹¹ einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomsn bedeutet, und der Verbindungstyp B eine beliebige der nachstehenden vier Verbindungsarten ist

(B-I)
(B-2)
(B-3)
(B-4)

X—CH₂-Z'—CH-C(R⁴)₂—(CH₂)₂—R⁵

OCOCH₃ BrCH₂CH=CH-CH-C(R⁴)₂—(CH₂)₂—R¹²

OCOCH₃ BrCH₂C=C-C —C(R⁴)₂—(CH₂J₂-R¹²

R² OCOCH₃

X—CH₂-Z'—C=CH-(CH₂)₂—R¹² CH₃

wobei X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, Z' eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, R* und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R¹² ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt (wobei bei der Verbindungsart B-3, wenn R.¹² einen Nieder-alkylrest bedeutet und R² eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste miteinander zu einem Cyclohexyl-Ring verknüpft sein können und ferner ebenfalls im Falle der Verbindungsart B-3, wenn R¹² einen Nieder-alkylrest bedeutet und R² ein Wasserstoff-

55

60 atom ist, R¹² mit dem R² tragenden Kohlenstoffatom zu einem Cyclohexyl-Ring verknüpft sein kann), und das dabei erzeugte Zwischenprodukt gewinnt, sowie danach
a) im Falle des Umsetzungsproduktes von

CH₃C(= O)CH₂-COOR¹⁰

mit A und B-I das Produkt der Eliminierung, Decarboxylierung und alkylischcn Hydrolyse unterwirft, wenn R¹⁰ eine tert.-Butylgruppe ist, oder das Produkt einer alkalischen Hydrolyse unterwirft und decarboxyliert, wenn R¹⁰ ein primärer oder sekundärer Alkylrest ist, wobei man