DE2354085B2 - 11,12 -secoprostaglandine, arzneimittel, welche diese enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

11,12 -secoprostaglandine, arzneimittel, welche diese enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2354085B2 DE19732354085 DE2354085A DE2354085B2 DE 2354085 B2 DE2354085 B2 DE 2354085B2 DE 19732354085 DE19732354085 DE 19732354085 DE 2354085 A DE2354085 A DE 2354085A DE 2354085 B2 DE2354085 B2 DE 2354085B2
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Description

a) die Verbindung (c) nacheinander einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung sowie katalytischen Hydrierung der Dreifachbindung un'.er Bildung des gewünschten Produkts,
OCOCH.,
bei dem R1 eine Acetylgruppe ist. unterwirft, oder
b) die Verbindung (f) nacheinander der katalytischen Hydrierung der Dreifachbindung, thermischen Eliminierung und Decarboxylierung in Gegenwart von Säure unterwirft und anschließend durch Umsetzung mit Thionylchlorid das Säurechlorid mit der nachstehenden allgemeinen Formel herstellt
Cl-C- CH-(CH,)4— A-COOR"
CH,- CH,-CH,- C — C(R4),- (CH2),- R12
OCOCH,
hierauf das Säurechlorid einer der vier folgenden Behandlungsmethoden unterwirft:
1. mit Diäthylcadmium, wenn der gewünschte Rest R1 eine Propionylgruppe ist,
2. mit Natriumborhydrid, wenn der gewünschte Rest R1 eine Hydroxymethylgruppe ist. oder
3. mit Diazomethan in Äther (unter anschließender saurer Hydrolyse), wenn der gewünschte Rest R1 eine Hydroxyacetylgruppe ist.
und schließlich durch alkalische Hydrolyse das gewünschte Endprodukt herstellt, und die Carboxylgruppe gegebenenfalls in üblicher Weise in eine Carboxylsalzgruppe, die sich von nichttoxischen Metallen oder Aminen ableitet, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest oder eine N.N-Dimethylaminoäthyl-aminocarbonylgruppe umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Träger.
Die Erfindung betrifft neue 11,12-Secoprostaglandine der im Patentanspruch 1. Formel 1. angegebenen Art. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der neuen 11,12-Secoprostaglandine und Arzneimittel, weiche die neuen Verbindungen enthalten.
Geeignete Kationen für die Carboxylsalzgruppe sind beispielsweise die Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumionen oder von primären und sekundären Aminen sowie quaten.ären Ammoniumhydroxiden abgeleitete Kationen. Unter den Metallkationen bevorzugt man die Alkaliionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkaliionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie von weiteren Metallen, d.h. Aluminium, Eisen und Zink, abgeleitete Kationen.
Pharmakologisch verträgliche Kationen könren sich auch von primären, sekundären oder tertiären Aminen sowie quaternären Ammoniumhydroxiden ableiten, z. B. von Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamm, N-Methylhexylamin, Benzylamin, «-Phenäthyiamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-DimethyIpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin. Triäthanolamin. Tris-(hydroxymethyl) - aminorr.ethan. N - Methylglucamin. N-Methylglucosamin, Ephedrin. Procain. Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die 11.12-Secoprostaglandine der allgemeinen Formel II
R8—CH- (CH2I4- A'—COOH
(CH2 )3 -C -C(R^)2- (CH2I2-R-5
R2' OR3
in der A' eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R8 eine Acetyl-, Propionyl-, I-Hydroxyäthyl- oder 1-Hydroxy-1-methyläthylgruppe darstellt, R2, R3 und R4 die im Anspruch ! angegebene Bedeutung haben und R9 ein Nieder-alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist.
709514/480
Ö4 UÖO
Die Anwendung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen als medizinisch wertvolle Therapeutika für verschiedene Erkrankungen von Warmblütern wird durch drei schwerwiegende Hauptnachteile beeinträchtigt, und zwar 5
(a) die Prostaglandine werden in verschiedenen Warmblütergeweben rasch in vivo zu einer Vielzahl von Stoffwechselprodukten umgewandelt, welche die gewünschten ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht aufweisen; l0
(b) die natürlichen Prostaglandine besitzen an sich keine biologische Spezifität, welche für einen erfolgreichen Arzneistoff notwendig ist, und
(c) obwohl derzeit sowohl nach chemischen als auch nach biochemischen Verfahren begrenzte '-"* Mengen an Prostaglandinen erzeugt weiden, sind deren Herstellungskosten extrem hoch; sie sind daher nur in stark begrenztem Umfang verfügbar.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, welche mit den natürlichen Prostaglandinen strukturverwandt sind, weisen folgende Vorteile auf:
(a) Einfachheit der Synthese, welche niedrige Herstellungskosten bedingt. 25
(b) Spezifität der biologischen Wirksamkeit, welche entweder dieselbe oder die entgegengesetzte Zielrichtung wie jene von Prostaglandin aufweisen kann, und
(c) erhöhte Stoffwechselbeständigkeit (metabolische 30 Stabilität). Die Kombination dieser Vorteile trägt dazu bei, daß wirksame, oral und parenteral aktive therapeutische Mitte! für die Behandlung einer Vielzahl von menschlichen und tierischen Erkrankungen geschaffer werden. Die Anwendungsmöglichkeiten 35 dieser Mittel erstrecken sich auf das Nieren-, Kardiovaskulär-. Gastrointestinal-, Atmungs- und Fortpfianzungssyslem sowie auf die Kontrolle des Lipidstoffwechsels, von entzündlichen Erscheinungen, der Blutgerinnung, von Hauterkrankungen, der Wachstums- 40 hormonausschüttung, von bestimmten Krebstypen und speziellen Autoimmunkrankheiten.
Die Prostaglandin-Agonisten eignen sich klinisch speziell als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise der renalen Vasodilatation), 45 Antihypertonika, Mittel zur Geschwürbekämpfung, Mittel zur Fruchtbarkeitsregelung, Antithrombotika, Antasthmatika, Antilipolytika, Mittel gegen Geschwulstneubildung (Neoplasma) sowie Mittel zur Behandlung vor. bestimmten Hauterkrankungen, von 50 Zwergwuchs und Autoimmunkrankheiten.
Die Prostaglandin-Antagonisten eignen sich als entzündungshemmende Mittel, Antidiarrhoika. Antipyretika, Mittel zur Frühgeburtsverhülung und Kopfwehmittei. 55
Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine besondere Eignung zur Verbesserung der Nierenfunktion, als Antihypertonika, zur Behandlung von Zwergwuchs und zur Verhütung von Thrombenbildung. Es sei betont, daß nicht alle diese Verbindungen 60 kl jeder Beziehung brauchbar sind; jede einzelne Verbindung wurde jedoch anhand zahlreicher Versuche geprüft und zeigte auf mindestens einem Aktivitätsgebiet Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ent- 65 weder lokal oder in das Körperinnere, & h. intravenös, sübcutan, intramuskulär, oral, rectal, durch Aerosol-Therapie oder in Form von für langzeitige Wirkung vorgesehenen sterilen Implatalen verabreicht werden. Man kann die Verbindungen zu diesem Zweck in eine Vielzahl von Arzneipräparaten und nichttoxischen Trägern einarbeiten.
Die Arzneimittel können als sterile injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder als feste, oral verabfolgbare, pharmakologisch verträgliche Tabletten oder Kapseln vorliegen. Die Präparate können auch für die sublingualc Verabfolgung oder für den Einsatz als Suppositorien zubereitet werden. Im Hinblick auf die Einfachheit und Wirtschaftlichkeit der Verabfolgung sowie auf die Gleichmäßigkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die Arzneimittel in Form von Einheitsdosen bereitzustellen. Unter »Einheitsdosen« sind hier physikalisch gesonderte Einheiten zu verstehen, welche als einheitliche Verabfolgungsformen für den Menschen und Tiere geeignet sind. Jede Einheit enthält dabei eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, welche so bemessen wird, daß sie den gewünschten biologischen Effekt in Verbindung mit der erforderlichen pharmazeutischen Methode hervorruft.
Versuchsbericht I
Die prostaglandinähnliche biologische Wirksamkeil der erfindungsgemäßen Seco-prostaglandine wurde in vitro untersucht. Dabei wurde die Fähigkeit dieser Verbindungen, die Bildung von cyclischem Adenosin-3'.5'-Monophosphat (AMP) im Ovarium der Maus zu stimulieren, bestimmt. Der Grad der Stimulierung wird für die Konzentration der Testverbindung als Prozentsatz des normalerweise produzierten AMP angegeben. Eine Methode für die routinemäßige Prüfung dieser Stimulierung der AMP-Bildung ist in Science, Band 169 (1970). auf den Seiten 883—886, und in Analytical Biochemistry. Band 32 (1969), auf der Seite 210 beschrieben.
Verbindung
Konzentralion der Testverbindung
S-Acetyl-^-hydroxy- lOOug/ml
heptadecansäure 50 ug/ml
S-Acciyl-miydroxy-iE)- 100 μg/ml
10-heptadecensäure 25 μg/ml
8-Propiony']-12-hydroxy- 100 μg/ml heptadecansäure 25 ug/ml
8-(3-Hydroxypropionyl)- 50 ug/ml
12-hydroxyheptadecansäure
8-(l-Hydroxyäthyl)- ^xg/ml
12-hydroxyheptadecansäure 25 μα/ml 8-Hydroxymethyl- l(M^g/ml
12-hydroxyheptadecansäure 25 μg/πll 8-Acetyl-l 2-hydroxynonadecansäure 8-Acetyl-2-raethyl-12-hydroxyheptadecansäure 8-( 1,3-Dihydroxypropyl)-12-hydroxyheptadecansäure S-AcetylO^-dimethyl- ΙΟΟμβ/ΐηΙ
12-hydroxyheptadecansäure, 25 ^g/ml wobei A in der Formel I /ϊ,/ϊ-Dimethyläthylen bedeutet
25 μg/ml 25 μg/τnl
Prozentuale Stimulierung der Bildung von cyclischem AMP
2005% 1336% 1340%
730% 2480% 1600%
459%
2870%
1960%
1690%
750%
3820%
3630%
68%
650%
190%
54%
40%
980
Fo it set/u ng
Verbindung
8-Acelyl-12-acetoxy-
heptadecansäure
(5-Acetyl-9-hydroxytctra-
decyloxy (essigsäure
N-[(2-dimethylaminoäthyl)]-
8-acetyl-12-hydroxyhepla-
decanamid · 0,1 Chlor-
formiat
8-Acetyl-12-hydroxy-
13,13-dimethylhepladecan-
8-Acetyl-l l-(l-hydroxy-
cyclohexyl)undecansäurc
Konzentration der
Testverbindung
Prozentuale
Stimulierung der Bildung
von cyclischcm Λ M P
610%
25 Kg/ml 930%
IOOμg/ml 1020%
25 μg/ml 500%
100μg/ml 490%
510%
100μg/ml 3080%
25μg/ml 2360%
IOOμg/mI 286%
25μβ/ΐη1 174%
kurzen Zeilspanne wird dem Meerschweinchen eine Blutprobe entnommen, und es wird die Fähigkeit der Blulplättchen zum Zusammenballen bei einer Stimulierung mit Collagen gemessen. Ein positives Ergebnis liegt vor, wenn die Zusammenballung in irgendeinem Grade inhibiert wird. Eine quantitative Abschätzung dieser Wirksamkeit kann als ED50 ausgedrückt werden.
Die nachstehende Tabelle spiegelt die orale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit der des natürlichen Prostaglandins POE, wieder.
Ver-
'5 bindung
von
Beispiel
Verabreichungsweg
ca on
a I
O 3
as
.H S
ucksen
amkeit
1*1 I
a S
ο. Ε
5 S £
OJJ 'Λ
III
•r; (Λ Ο
.ä-S ε
μ « S
Aus den Versuchswerten geht die hervorragende prostaglandinähnliche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung hervor.
Versuchsbericht II
Erfindungsgemäße Seco-prostaglandine wurden hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit mit natürlichen Prostaglandin verglichen. Das natürliche Prostaglandin PGE1 erwies sich in allen Versuchen als sehr wirksam, wenn es intravenös verabreichi wurde; es blieb jedoch praktisch wirkungslos, wenn es oral verabreicht wurde.
Die Verbindungen wurden oral an die Versuchstiere verabreicht, und ihre Wirksamkeit wurde qualitativ mit der Wirksamkeit des natürlichen Prostaglandins verglichen. Nachstehend werden die Testbedingungen kurz beschrieben:
Nierengefäßerweiterung
Die Änderung des Blutstromes in der Hundeniere wurde nach der Verabreichung der Testverbindung gemessen. Eine Erhöhung des Nierenblutstroms zeigt Wirksamkeit der Testverbindung an.
Blutdrucksenkende Wirksamkeit
Als Versuchstiere dienen in diesem Fall Ratten eines speziell gezüchteten Stammes, deren Blutdruck höher ist als er normalerweise bei der Ratte beobachtet wird. Eine Erniedrigung des Blutdruckes durch Verabreichung der Testverbindung zeigt an, daß die Verbindung blutdrucksenkende Wirkung hat.
Inhibierung einer Sekretion im Magen
Bei diesem Versuch werden Hunde mit chronischer Magenfistel mit dem Stoff Pentagastrin behandelt, um eine Sekretion hervorzurufen. Die Inhibierung dieser Sekretion durch die Testverbindung zeigt an, daß die Verbindung wirksam ist
Inhibierung der Blutplättchenzusammenballung
Bei diesem Versuch werden die Testverbindungen oral an Meerschweinchen verabreicht Nach einer
25
PGE1
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
oral
i.v.
f O O ± ±
± O
+ +OO O
O O O O O
Zur weiteren Veranschaulichung der qualitativen Unterschiede zwischen den erfindungsgemäßen Secoprostaglandinen und dem natürlichen Prostaglandin PGEj wurde die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen lokal im Ohr der Maus geprüft. Die Verbindungen der Beispiele 1, 9 und 40 erwiesen sich als entzündungshemmend. Das natürliche Prostaglandin PGE1 andererseits wirkte entzündungsfördernd und verhielt sich daher genau entgegengesetzt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1, 9 und 25.
Die erfindungsgemäßen Seco-prostaglandine wurde quantitativ mit dem PGE1 hinsichtlich ihrer Fähigkeit. die Blutplättchenzusammenballung zu inhibieren, verglichen. Die Ergebnisse der quantitativen Messungen stehen unten:
Verbindung Beispiel 1 Beispiel 9 Beispiel 17
ED
'SO
6,5 mg/kg 24,0 mg/kg 1,5 mg/kg
In demselben Versuch zeigte das natürliche Prosta glandin PGE1 bei einer Dosierung von 1 mg/kg be oraler Verabreichung keine Wirkung. Es sei jedoer bemerkt, daß dieses natürliche Prostaglandin be diesem speziellen Versuch darm sehr wirksam ist weno es intravenös verabreicht wird.
..S
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele I und 25 bewirkten bei der Prüfung auf ihre nierengefäßerweiternde Wirkung eine ausgeprägte Erhöhung des Blutstroms in der Hundeniere bei einer oralen Gesamtdosis von 200 mg (ungefähr 15 mg/kg). Das natürliche Prostaglandin PGE, zeigt keine nierengefäßerweiternde Wirkung, wenn es oral verabreicht wird.
Bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde es als zweckmäßig befunden. als Ausgangsmaterialien solche Verbindungen zu verwenden, welche leicht in beliebigen gewünschten Mengen im Handel erhältlich sind.
Es existieren mehrere miteinander in Beziehung stehende Verfahren, die zur Herstellung der Verbindüngen der allgemeinen Formel I anwendbar sind. Alle diese Verfahren können als Vorsynthese jedes der drei Hauptanteile des Moleküls (d. h. der Kette -(CH2I4A-R, der Kette
20 -CH2-Z-C-(R4I2-(CH2),-R5
R2
OR3
und des Restes R1. welche Bestandteile sämtlich an das asymmetrische Kohlenstoffatom
C —
gebunden sind) und deren anschließende Umsetzungen) zum gewünschten Endprodukt dargestellt werden. Obwohl sich nicht alle Verbindungen nach jedem einzelnen Verfahren herstellen lassen, besteht eine weitgehende Übereinstimmung, so daß zahlreiche Verbindungen nach einer, zwei oder drei der vorgenannten Methoden herstellbar sind. Es existieren bestimmte abgewandelte Methoden; jede Variante der Hauptverfahren wird im Hinblick auf die jeweils erzeugte(n) spezielle(n) Verbindung(en) erläutert.
Acetessigesterverfahren
Ein Hauptverfahren, nach welchem die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, ist das »Acetessigesterverfahren«.
Nach dem vorgenannten Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, bei denen R1 eine Acetylgruppe oder (bei Anwendung fakultativer Verfahrensvarianten) eine 1-Hydroxyäthyl- oder l-Hydroxy-1-methyläthylgruppe bedeutet und R, A, Z, R2, R3, R* und R5 die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung haben.
Als Ausgangsverbindung verwendet man einen Nieder-alkylester der Acetessigsäure der allgemeinen Formel IV
CH3-C-CH2-COOR10
(IV)
60
in der R10 einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine tert-Butylgruppe, bedeutet. Wenn man jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel VIIB oder VIIC, wie nachstehend näher erläutert, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I einsetzt, bei denen Z eine Vinylengruppe darstellt, muß R10 eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.
DieAusgangsverbindung IV wird mil eincmÄquivalent einer Base, wie Natriumhydrid, Nalriumäthylat oder Natriumamid. umgesetzt. Das dadurch erzeugte Hnolat-Anion wird mit einer Verbindung der allucmeinen Formel V
X-(CH2UACOOR1
(V)
in der X ein Halogen-, vorzugsweise Brom- oder Chloratom, bedeutet, A die Tür die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung hat und R" ein Nieder-alkylrest mil I bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Äthylgruppe) ist, alkyliert. Die Umsetzung des aus der Verbindung IV erhaltenen Anions mit der Verbindung V wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol (1:1) oder Diäthylenglykoldimcthyläther, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 120 C durchgeführt. Die Reaktionskomponenten werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt. Die Reaktion ist nach 2 bis 4 Stunden beendet. Nach der Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V isoliert man die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI
CH3-C-CH-COOR"1
(CH2LACOOR"
(Vl)
Dann set::l man die Verbindung VI mit der äquimolaren Menge einer Base, wie Natriumhydrid. Nalriumäthylat oder Natriumamid, und anschließend mit einer beliebigen der nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIA, VIIB VIIC oder VIl D um
X-CH2-Z'-CH-C(R4)2(CH,|2R5
O
Br—CH2-CH=CH-CH-C(R4)2(CH2)2R12
OCOCH3 <V" B>
Br-CH2-C=C-C-C(R4)2(CH,)2R12
R2
OCOCH3
(VIlC)
X-CH2-Z'-C=CH(CH2)2R12
CH3
(VIID)
wobei X ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom bedeutet, Z' eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, R4 und R5 die fur die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung haben und R12 ein Wasserstoffatom, ein gerad- oder verzweigtkettiger Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe ist Bei den Zwischenverbindungen VIIC können, wenn R12 ein Nieder-alkylrest ist und R2 eine Methylgruppe darstellt, diese beiden Reste miteinander zu einem Cyclohexyl-Ring verknüpft sein. Ebenfalls bei der Verbindung VIIC kann, wenn R12 ein Niederalkylrest ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R12 mit dem den Rest R2 tragenden Kohlenstoffatom zu einem Cyclohexyl-Ring verbunden sein.
980
Unabhängig davon, welches der vier ReaktionsmitlelVII man verwendet, setzt man die Reaktionskomponenten in etwa äquimoiaren Mengen ein. Ein Lösungsmittel wird mitverwendet, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol (1:1) oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaklionstemperatur beträgt 60 bis 120°C. Die Umsetzung ist nach 12 bis 72 Stunden beendet.
Die verschiedenen erhaltenen Zwischenprodukte, d h. die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln ι ο VIIIA, VIIIB, VIIIC und VIlID
O COOR10
Il I
CH3C- C—(CHA—A — COOR" (VIIIA) CH2-Z'-CH-C(R',2(CH2)2R5
OCOCH3
20 O COOR10
CH3C-C-(CH2J4-A -COOR11
C1H2CH = CH-CH-C(R4)2(CH2)2R12
- OCOCH3 (VIIIB)
O COOR10
CH3C-C-(CH2J4-A-COOR" (VIII C) CH2C=C-C-C(R4J2(CH2J2R12
R2 OCOCH3
O COOR10
Il I
CH3C-C-(CH2J4-A-COOR" (VIII D) CH2-Ζ' —C = CH- (CH2J2R12 CH3
werden dann in der nachstehend beschriebenen Weise zum Endprodukt der allgemeinen Formel I weiter umgesetzt.
Die Verbindung VIII A, bei welcher R10 eine terl.-Butylgruppe ist, wird beispielsweise in Lösung (man verwendet vorzugsweise höhersiedende inerte Lö- so sungsmittel, d. h. Toluol oder die Xylole) mit Spurenanteilen einer Säure erhitzt, um eine Eliminierung und Decarboxylierung zu erreichen. Diese Arbeitsweise liefert die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IX ss
CHj-C-CH-(CHA-A-COOR11
(IX)
fto
CH2- Z'—CH- C(R4J2(CH2J2R5 OCOCH,
welche man durch milde alkalische Hydrolyse (vorzugsweise mittels einer verdünnten Lösung von NaOH in wäßrigem Methanol oder Äthanol) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt. Ferner kann die Verbindung VIIlA, bei welcher R10 ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest (z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe) ist, der alkalischen Hydrolyse unterworfen werden, damit eine Aufspaltung der Esterbindungen und eine Decarboxylierung erfolgt, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (d. h. mit der allgemeinen Formel X) führt
Il
CH3C-CH-(CH2Iu-A-COOH (X)
CH2-Z'—CH- C(R4J2(CH2 )2R5 OH
Die Verbindung VJII B (bei welcherR10ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest, d. h. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, sein muß) wird alkalischen Hydrolysebedingungen unterworfen; die dadurch bewirkte Hydrolyse und Decarboxylierung führt zu Verbindungen der al'gemeinen Forme!! (d.h. mit der allgemeinen Formel Xl)
Il
CH3-C-CH-(CH2J4-A-COOH (XI)
CH2CH = CH-CH-C(R4I2(CH2J2R12 OH
Die Verbindung VIIIC (bei welcher R10 ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest. d. h. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe sein muß) wird alkalischen Hydrolysebedingungen unterworfen; die dadurch bewirkte Hydrolyse und Decarboxylierung führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XlI):
Il
CH3C- CH- (CHj)4- A—COOH (XlI) CH2C=C-C-C(R4I2(CH2J2R12 R2 OH
Durch kalalytische Hydrierung der Verbindungen XIl stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XIlI) her:
Il
CH3C-CH-(CH2U-A-COOH (XIII)
(CH2)J-C-C(R4J2(CHj)2R12 R2 OH
Im Falle der Verbindung VIII D, wenn R10 eine tert.-Butylgruppe ist, erhitzt man diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einer Säurespur; die dadurch bewirkte Eliminierung und Decarboxy-
709 514/480
lierung führt zur Verbindung der allgemeinen Formel XlV:
CH3C- CH- 'CH2U- A—COOR" (XlV) CH2-Z'—C=CH-(CH2)2R12 CH3
Die Verbindung XIV wird nach dem Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Verfahren hydratisieri. Dabei behandelt man die Verbindung XIV während einer längeren Zeitspanne mit Quecksilber(II)-acetat in wäßrigem Tetrahydrofuran, um die Oxymerkurierung zu erreichen; anschließend führt man die Demerkurierung durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit Natriumborhydrid durch. Als Verfahrensprodukt erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel XV:
bene Reaktions-Reihenfolge stellt jedoch die bevorzugte Methode dar.
Malonesterverfah ren
Eine weitere Hauptmethode zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen ist das Malonesterverfahren. Man wendet dieses Verfahren zur Herstellungeiner Untergruppe (allgemeine Formel XVIIl) von Verbindungen der allgemeinen Formel I an
R»—CH-(CH2),-A-R
(XVIII)
CH2 —Z'—C—C(R4J2(CH2 J2 R5
R2
OR3
3 — C—CH—(CH2)4—A — COOR"
CH2-Z-C- (CH2J3R12 (XV)
CH,
OH
Die milde alkalische Hydrolyse (NaOH in wäßrigem Methanol oder Äthanol) der Esterfunktion der Verbindung XV liefert Verbindungen der allgemeinen Formel i (d.h. mit der allgemeinen FormelXVI):
CH3-C-CH-(CH2U-A-COOH CH2-Z' —C—(CH2).,R12 CH3 OH
(XVI)
Im Falle der Verbindung VIII D, sofern R1" ein primärer oder sekundärer Alkylrest ist, unterwirft man diese Verbindung der alkalischen Hydrolyse, um die Esterbindungen aufzuspalten und eine Dccarb- (CH3 )3COOC oxylierung zu erreichen; dabei erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel VXII:
O (CH3I3COOC
CH1 C-CH-(CH2U-A-COOH (XVII) wobei R13 eine Propionyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe oder — wenn man anschließend weitere Umsetzungen vornimmt — eine 1-Hydroxyäthyl- oder 1,2-Dihydroxyäthylgruppe darstellt und R, A. Z', R2, R3, R4 sowie R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Im vorgenannten Verfahren wird als Ausgangsverbindung Di-tcrt.-butylrnalor.at eingesetzt.
Der vorgenannte Ester wird zuerst mit der Verbindung V und danach mit einer der Verbindungen VII A oder VII D alkyliert. Die eingesetzten basischen Reagenticn sowie die für die Alkylierungen angewendeten Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie bei den für das Acetessigesterverfahren beschriebenen Alkylierungen. Als Produkt erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formeln XlX oder XX:
(CH3J3COOC (CH2U-A-COOR11
/ \
(CHj)3COOC CH2-Z^CH-C(R4J2(CH2J2R5
OCOCH3 (XIX)
40
(CH2U-A-COOR11
XCH2-Z'-C=CH-(CH2)2R12
CH3
(XX)
CH2 — Z' — C = CH-(CH2J2R12 CH3
Die Verbindung XVII wird nach dem vorstehend beschriebenen Oxymerkurierungs-Demerkuricrungs-Verfahren hydratisiert, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XVl) erhält.
Es sei festgestellt, daß die genaue Reihenfolge der Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V bzw. einer beliebigen der Verbindungen VlI nicht ausschlaggebend ist; als erste Reaktionskomponente kann entweder die Verbindung V oder eine Verbindung VII dienen. Im Anschluß daran setzt man die andere der Reaktionskomponenlen mit dem gewonnenen Zwischenprodukt um. Die vorstehend beschrie-.lede der vorgenannten Verbindungen wird in einem inerten Lösungsmittel mit Säurespuren erhitzt, um eine Isobuteneliminierung und Decarboxylierung zu erreichen. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI bzw. XXII.
HOOC-CH-(CH2)4-A — C
CH2 Z' CH --C(R4J2(CH2J2R5
OCOCH3 (XXI)
IK)(X ('H-(CH2U-A-COOR" <\s ί
CH2-Z' C CH -(CH2J2R12
CH1
si A
Jede der vorgenannten Verbindungen wird ihrerseits 2 bis 6 Stund/n mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol oder Toluol) auf 60 bis !20 C erhitzt; dabei erhält man die Säurechlorid-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXIIl und XXlV
Cl-C-CH-(CH2I4-A-COOR11
CH2-Z' -CH-C(R4),(CH,),R5
OCOCH3 P(XIlI)
Il
Cl- C—CH- (CH2)4—A—COOR1!
i
CH,- Z'—C- CH-(
CH3
P(XIV)
Die Zwischenverbindungen XXIIl und XXIV spielen insoweit eine Schlüsselrolle, daß man durch Umsetzung bestimmter Reagentien mit der funktionellen Chlorcarbonylgruppe verschiedene Reste R13 einführen kann:
(1) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R'3 eine Propionylgruppe darstellt, werden die Zwischenverbindungei. XXIII und XXlV mit Diäthylcadmium umgesetzt;
(2) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R13 eine Hydroxymethylgruppe ist, reduziert man die Chlorcarbonylfunktion in einem geeigneten nichtprotonenaktiven Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoldimethyläther, mit Natriumborhydrid;
(3) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R13 eine Hydroxyacetylgruppe ist, wird die Zwischenverbindung XXIII oder XXIV mit Diazomethan in Äther zum Diazomethylketon umgesetzt, welches durch saure Hydrolyse (vorzugsweise 2 n-H2SO4 in Dioxan) die hydroxyacetylsubstituierte Verbindung ergibt.
Wenn man ein beliebiges der vorgenannten Derivate aus der Verbindung XXIV herstellt, ist eine Hydratisierungsstufe erforderlich, in welcher die Elemente des Wassers an die Doppelbindung angelagert werden. Dies wird nach dem vorstehend beschriebenen Oxymercurierungs-Demercurierungs-Verfahren erreicht.
Eine Endstufe im Rahmen der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die alkalische Hydrolyse (vorzugsweise unter Verwendung von Natriumhydroxid in Methanol und Äthanol), bei der die schützenden Esterfunktionen verseift und Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XXV) erhalten werden:
RB —CH-(CH2U- A—COOH
CH2-Z-R2'
-C-C(R4)2(CH2)2RS
OH
P(XV)
Vom therapeutischen Standpunkt ist es häufig zweckmäßig, erfindungsgemäße Verbindungen (all- 6s gemeine Formel I) herzustellen, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches die Reste R2 und OR3 trägt, ausschließlich in der R- oder S-Konfigura-
tion vorliegt. Das entsprechende Zentrum der natürlichen Prostaglandine befindet sich in der S-Konfiguration; die Inversion dieses Zentrums führt gewöhnlich zu einer Verringerung der biologischen Aktivität,
5 obwohl sich manchmal eine beträchtliche Steigerung der biologischen Spezifität ergibt.
Innerhalb der erfindungsgemäßen Reihe von 11,12-Secoprostaglandinen können Verbindungen mit der ausschließlichen R- oder S-Konfiguration an
ίο diesem Zentrum dadurch hergestellt werden, daß man im Acetessigester- oder Malonesterverfahren optisch aktive Zwischenverbindungen VIIA oder VII B einsetzt, d.h. entsprechende Verbindungen, die in ihre isomere R- und S-Form aufgetrennt wurden.
Als besonders zweckmäßig wurde es befunden, ein optisch aktives Reaktionsmittel VII E zu verwenden
BrCH2Cs-C-C—C(R4)2(CH2)2R12
R2
OCOCH3
(VIlE)
wobei R2 and R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und das mit einem Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom ausschließlich entweder in der R- oder in der S-Konfiguration vorliegt.
Bei Verwendung der Verbindung VII E im Acetessigesterverfahren erhält man Zwischenverbindungen VIII E
O COOR10
CH3C-C-(CH2U-A-
CH2C=C- C-C(R-')2(CH2),R12
R2 OCOCH3 (VIIIE)
wobei R10 ein primärer oder sekundärer Nieder-alkylrest, d. h. eine Äthyl- oder Methylgruppe, sein muß.
Die alkalische Hydrolyse der Zwischenverbindungen VIII E und Decarboxylierung liefert Produkte der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XII A)
O
CH1C-CH-(CH2U-A-COOH
CH2C=C-C —C(R4)2(CH2)2R12
R2 OH PCI IA)
in der das den Rest R2 und die OH-Gruppe tragende Kohlenstoffatom ausschließlich in der R- oder S-Konfiguration vorliegt.
Durch katalytische Hydrierung der Verbindungen XIIA erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I (d. h. mit der allgemeinen Formel XIII A)
CH3C-CH-(CH2U-A-COOH
(CH2),-C —C(R4)2(CH2)2R12
R2' OH (XlIIA)
in der das den Rest R2 und die OH-Gruppe tragende Kohlenstoffatom ebenfalls ausschließlich entweder in der R- oder der S-Konfiguration vorliegt.
Die Wittig-Methode
Ein drittes Hauptverfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen ist die »Wittig-Methode«, da eine Schlüsselstufe innerhalb dieser Methode in der Kondensation eines Triphenylphos- phorans mit einem Keton sieht. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z eine Äthylengruppe bedeutet, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R, A, R1, R* und R5 die für die Formel 1 angegebene Bedeutung haben, außer wenn R1 eine Hydroxyacetyl- oder 1,2-Dihydroxyäthylgruppe ist.
Die Ausgangsverbindungen für das vorgenannte Verfahren sind Säurehalogenide der allgemeinen Forme! XXVI
X—C—(CH2)4—Λ — COOR11
(XXVI)
in dor R11 einen Nieder-alkylrcst mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet und X ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom, darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI werden mit den Anionen umgesetzt, die sich von einem Nieder-alkylester von Acetessigsäure mit der all eemeinen Formel IVA ableiten
CH3-C-CH2-- COOR"
(IVA)
in der R" einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet; die vorgenannten Anionen werden aus den Verbindungen IVA durch Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Nalriumäthylat oder Natriumamid, erzeugt. Dieses Verfahren wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, innerhalb von 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von O bis 25°C durchgeführt und liefert Substitutionsprodukte der allgemeinen Formel XXVIl
Il
O C-(CH2UA-COOR11
CH3C-CH
(XXVII)
COOR'1
Durch Umsetzung der Verbindungen XXVII mit einem Alkalialkoxid, vorzugsweise Natriummethylat, in einem alkoholischen Medium (vorzugsweise Methanol) bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25° C während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden erhält man einen ß-Ketoester der allgemeinen Formel XXVIII
(XXVIlI)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVl 11 werden mit einem Äquivalent einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriummethylat, in ihre Anionen umgewandelt und in einrm inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Benzol/Dimethylformamid (1:1), während 48 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 120 C in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Natriumjodid, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX umgesetzt
X-Z"-CH-C(R4J2(CH2),-R5
(XXIX)
OCH,
45 wobei X ein Halogen-, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom, bedeutet und Z" eine Äthylengruppe darstellt.
Das vorgenannte Verfahren liefen Verbindungen der allgemeinen Formel XXX
C-(CH2J4A-COOR'1
CH (XXX)
R11OOC Z"—CH-C(R4J2(CH2J2-R5
OCH,
Durch Behandlung der Verbindungen XXX mit verdünnten wäßrigen Alkalien bei einer Temperatur von O bis 40 C während 12 bis 74 Stunden, anschließende Ansäuci ung und darauffolgende Decarboxylierung erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI
Il
C-(CH2U-A-COOH (XXXI)
CH2- Z"—CH-C(R4J2(CH2J2-R5
OCH;
Die letzteren Verbindungen werden mit Hilfe p.iner geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Natriumamid, in einem inerten Lösungsmitlei (vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid) in ihre Natriumsalze umgewandelt und innerhalb von 24 bis 120 Stunden bei 25 bis I40°C mit dem Triphenylphosphoran (Wittig-Reagens) umgesetzt, welches durch Umsetzung eines beliebigen der Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel XXX11 mit einer geeigneten starken Base, wie Natriumhydrid, erhalten wird:
R14CH2-P(C6HJ3X
(XXXII)
COOR"
Bei den Verbindungen XXXlI ist R14 eine Methyl-, Äthyl-. Benzyloxyäthylgruppc, während X ein Halogen-, vorzugsweise Brom- oder Jodion, darstellt.
Die Wittig-Kondensation liefert Alkene der allgemeine!! Formel XXXIlI
R14HC ■--- C-(CH2J4A — COOH
CH2-Z" —CH-C(R4)2(CH2)2 —Rs
OCH,-
(XXXIII)
welche bei O bis 5 C mit m-Chlorpcrbenzocsäure in Methylendichlorid zu Oxiranen der allgemeinen Formel XXXIV umgesetzt werden:
H O
(XXXlV)
C—(CH2)4—A —COOH
CH2- Z" —CH- C(R4I2(CH2),- R5
S/ X
OCH,
Diese Verbindungen liefern durch Umsetzung mit Bortrifluoridätherat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder ähnliche Substanzen, bei O bis 5 C Zwischenverbindunnen der allgemeinen Formel XXXV
-C-CH-(CH2J4-A-COOH
CH2- Z--CH — C(R4)2(CH2)2—R5
35
OCH2
(XXXV)
in der R14 eine Methyl-. Äthyl- oder Benzyloxyäthylgruppe ist.
Nach Abspaltung der blockierenden Benzylgruppe durch katalytische Hydrogenolyse mit Hilfe von Wasserstoff über Palladium-Aktivkohle erhält man jene Endprodukte der allgemeinen Formel I. bei denen R eine Carboxylgruppe. R1 eine Acetyl-. Propionyl- oder 3-Hydroxypropionylgruppe. Z eine Äthylengruppe und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und A, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Weitere Endprodukte der allgemeinen Formel I. bei denen R1 eine 1,3-Dihydroxypropylgruppe ist und R, A, Z, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhält man durch selektive Ketonreduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, bei denen R14 eine 3-BenzoyIoxypropionylgruppe ist, und anschließende Debenzylierung der erhaltenen Carbinoldiäther.
Endprodukte der allgemeinen Formel 1, bei denen R1 eine Acryloylgruppe ist und R, A, Z, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden dadurch erhalten, daß man diejenigen von den entsprechenden Verbindungen, bei denen R1 eine 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutet, milden sauren Bedingungen (vorzugsweise unter Anwendung von Kieselsäure) unterwnfL
Herstellung von Derivaten der nach den
Haupt verfahren erzeugten Produkte
Die direkt erhaltenen Produkte des Acetessigesler-Malonesler- und Wittigverfahrens, weiche vorstehen« beschrieben sind, können nach den verschiedenstei Methoden in Derivate übergeführt werden; man erhäl auf diese Weise weitere Produkte der allgemeine! Formel I.
I. Die grundlegenden Verfahren liefern Verbin düngen, bei denen R eine Carboxylgruppe ist. Zu Herstellung der Carbonsäuresalze löst man die Car bonsäuren in einem Lösungsmittel, wie Äthanol Methanol oder Äthylenglykoldimethyläther. und be handelt die Lösung mit dem zur Bildung des Metall salzes geeigneten Alkali- oder Erdalkalihydroxid ode -alkoxid oder zur Herstellung des Aminsalzes mit eine äquivalenten Menge Ammoniak, eines Amins ode quaternären Ammoniumhydroxids. In jedem Fall· scheidet sich das Salz entweder aus der Lösung al und kann abfiltrierl werden oder man kann das Salz wenn es löslich ist, durch Eindampfen des Lösungs mittels gewinnen. Wäßrige Lösungen der Carbon säuresalze können duich Behandlung einer wäßrigei Suspension der Carbonsäure mit der äquivalenter Menge eines Erdalkalihydroxids oder -oxids. Alkali hydroxide, -carbonats oder -bicarbonats, von Ammo niak. eines Amins oder quaternären Ammonium hydroxids hergestellt werden.
Zur Flerstellung von Carbonsäureestern (d. h. Ver bindungen. bei denen R ein Alkoxycarbonylrest ist behandelt man die Carbonsäuren in Äther mit einei ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans Methylester werden beispielsweise durch Umsetzum der Säuren mit Diazomethan hergestellt. Um Ver bindungen zu erzeugen, bei denen R eine Carbamoyl gruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe oder ein< Carbazoylgruppe ist, wandelt man die Säure zuers in einen aktiven Woodward-Ester um. Die betreffendt Säure kann z. B. mit N-tert.-Butyl-5-methylisoxazo lium-perchlorat in Acetonitril und in Gegenwar einer Base, wie Triäthylamin, zu einem aktiven Estei umgesetzt werden, bei welchem R
— C —O—C(CHj)=^CH-CO —NH-Bu-ten.
ist. Aktive Ester dieses Typs können mit Ammonial zu Verbindungen der allgemeinen Formel I. bei dener R eine Carbamoylgruppe ist, mit primären oder sekun dären Aminen oder Di-nieder-ulkylaminoalkylaminei zu Verbindungen, bei denen R eine substituiert« Carbamoylgruppe (d.h. -CONR6R7) darstellt, unc mit Hydrazin zu Verbindungen, bei denen R eini Carbazoylgruppe ist umgesetzt werden.
2. Die grundlegenden Verfahren liefern Produkte bei denen R3 ein Wasserstoffatom ist. Im Falle vor Verbindungen, die keine zusätzliche Hydroxylgruppi enthalten und bei denen R2 ein Wasserstoffatom ist liefert die Umsetzung mit Ameisensäure. Essigsäure anhydrid, Propionsäureauhydrid, Buttersäureanhy drid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid Pivalinsäureanhydrid und ähnlichen Substanzen ohn< Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 601C Verbindungen, bei denen R3 eine Formyl-, Acetyl-Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- bzw. Piva loylgruppe u. dgl. darstellt.
709514/481
3. Es sei festgestellt, daß bei den Carbonsäureprodukten der grundlegenden Verfahren R' ein Acylrest ist, d. h., R1 enthält eine Keton- oder Aldehydcarbonylgruppe. Diese Gruppe kann mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid zu einer alkoholischen funktionellen Gruppe reduziert werden. Auf diese Weise werden bezüglich des Restes R1 die nachstehenden Umwandlungen bewirkt: die Acetylgruppe wird zu einer 1-Hydroxyäthylgruppe, die Hydroxyacelylgruppe zu einer 1,2-Dihydroxyäthylgruppe, die Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe und die 3-Hydroxypropionylgruppe zu einer 1,3-Dihydroxypropylgruppe. Diese Reduktion kann mit Vorteil dadurch vorgenommen werden, daß man die die Acylgruppe enthaltende Verbindung in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat löst und einen 20- bis lOOprozentigen Überschuß von Natrium- oder Kaliumborhydrid zugibt. Man läßt die Reaktion während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 60 C ablaufen.
4. Eine verwandte brauchbare Methode zur Derivatherstellung besteht darin, daß man die Produkte der grundlegenden Verfahren mit einem hohen Überschuß eines Grignard-Reagens, wie Methylmagnesiumbromid, umsetzt. Die Carbonylgruppe von R1 wird dadurch in eine alkoholische funktionell Gruppe übergeführt. Bei Verwendung von Methylmagnesiumbromid finden bezüglich des Restes R1 beispielsweise die nachfolgenden Umwandlungen statt: die Acetylgruppe wird zu einer 1 -Hydroxy- 1-methyläthylgruppe, die Propionylgruppe zu einer 1-Hydroxy-1-methylpropylgruppe und die Formylgruppe zu einer 1-Hydroxyäthylgruppe.
Außerdem können Produkte der grundlegenden Verfahren, bei denen R1 eine Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist und R2 ein Wasserstofiatom darstellt, mit einem Oxidationsmittel, wie Chromtrioxid, umgesetzt werden; dadurch wird die sekundäre alkoholische funktionell Gruppe (-C(R2I(OH)-) in eine funktioneile Ketoncarbonylgruppe umgewandelt. Das erhaltene Diketon wird mit einem großen Überschuß eines Grignard-Reagens. wie Methylmagnesiumbromid, zur Umsetzung gebracht. Die Grignard-Verbindung reagiert an beiden Ketoncarbonylgruppen. Wenn man beispielsweise Methylmagnesiumbromid einsetzt, wird eine Methylgruppe R2 eingeführt und der Rest R1, wenn dieser eine Acetylgruppe ist, wird in eine 1-Hydroxy-l-melhyläthyigruppe umgewandelt.
Herstellung von Reaktionskomponenten
1. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VII A
X—CH2-Z'—CH- C(R4J2-(CH2J2-R5
3-Brompropionaldehyd um; nach der Hydrolyse erhält man die Alkohole der allgemeinen Formel
X-CH2CH2CH(OH)-C(R4),-(CH2), — R5
s Durch Behandlung der Alkohole mit Acetylchlorid oder vorzugsweise Essigsäureanhydrid mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel bei 25 bis 100 C erhält man die Reaklionskomponenten VlIA, bei denen Z' eine Methylengruppe ist.
ίο b) Wenn Z' eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppc darstellt, setzt man eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
R5 — (CH2), — C(R4)2 — MgBr (oder J)
is in Älher oder Tetrahydrofuran mit einem Nilril der allgemeinen Formel
X-CH2-Z-CN
um. Das sich sofort bildende Imin wird in einer wäßrigen Säurelösung zu Ketonen der allgemeinen Formel
X — CH2 — Z' — C(= O) — C(R4), — CH2), — R5
hydrolysiert. Die Ketone werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthylenglykoldimethyläther, zu den Alkoholen der allgemeinen Formel
X — CH, — Z' — CH(OH) — C(R4J2 — (CH2)2 — R5
v> reduziert. Durch Acetylierung dieser Alkohole, vorzugsweise mil Essigsäureanhydrid, wie vorstehend beschrieben, erhält man die Reaktionskomponenlen VlIA, bei denen Z' eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist.
Eine Abwandlung dieses Verfahrens, die insbesondere dann brauchbar ist, wenn beide Reste R4 Methylgruppen sind, besteht in der Umsetzung von Grignardverbindungen der allgemeinen Formel
R5 — (CH2)2 — C(CH3I2 — MgCl
mit Säurechloriden der allgemeinen Formel
X— CH2- Z'— C(=O) — Cl
Die erhaltenen Ketone der allgemeinen Formel
X —CH2-Z' —C(=O) — C(CH3J2-(CH2J2-R5 werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid zu den Alkoholen
X—CH2-Z'-CH(OH)-C(CH3),-(CH2),-R5 reduziert und mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei man die Reaktionskomponenten VlIA erhält, bei denen Z' eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt.
2. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VIIB
OCOCH3
(VIIA)
Br-CH2-CH=CH-CH-C(R4J2-(CH2J2-R12
in der X, Z', R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden nach zwei ähnlichen Verfahren hergestellt:
a) Wenn Z' eine Methylengruppe ist, setzt man eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
R5 — (CH2J2 — C(R4J2 — MgBr (oder J) in Äther oder Tetrahydrofuran mit 3-Chlor- oder
OCOCH3
(VIIB)
in der R4 und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden wie folgt hergestellt: Eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
R12 — (CH2J2 — C(R4J2MgBr (oder J bzw. Cl)
wird mit Crotonaldehyd umgesetzt, wobei man nach
AS
Hydrolyse die Alkohole der allgemeinen Formel
LrIiLn — L rl ν. rl (LJ rl I L-IK Mv. ίο )-> — K
J 2 2 -
erhält. Diese Alkohole werden acetyliert, vorzugsweise mit Essigsäureanhydridinnerhalbvon 2 bis P.Stunden bei 30 bis 100 C ohne Lösungsmittel; dabei erhält man die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel
L ri-iL-rt —Lri L rl(L-JL-ULrIiI-L-IK l->~(Lrl-il-) ~K
Diese Zwischen verbindungen setzt man während 2'/2 bis 5 Stunden bei 50 bis 70"C in Chloroform mit N-Bromsuccinimid um; die dabei erfolgende Allylbronuerung liefert die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VIl B.
3. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel VIl C
BrCH2C=C-C-C(R4J2-(CH2),-R12
R2 OCOCH3 (VIIC)
in der R2, R4 und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden wie folgt hergestellt:
Als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren dienen Aldehyde (wenn R2 ein Wasserstoffatom ist) oder Ketone mit der allgemeinen Formel
den unmittelbar zuvor beschriebenen Methoden hergestellt. Es ist jedoch in diesen Fällen erforderlich, die Alkohole der allgemeinen Formel
in ihre R- und S-Enantioniere aufzuspalten und anschließend diese R- und S-Enantiomere getrennt durch die restlichen Verfahrensstufen zu fuhren. Nach einer besonders zweckmäßigen beispielhaften ίο Methode wird der durch Reaktion von Lithiumacetylid >>.nd Hexanal erhaltene Alkohol, d.h. I-Octin-3-ol
(ML-^L,—LnUM—L-cMiiJ
nach herkömmlichen Verfahren in seine Enantiomere aufgespalten und diese Enantiomere werden in das R- bzw. S-Enantiomere der Verbindung der allgemeinen Formel VII E
^ (rf h BrCH.,c = C —CH(OCOCH3)-C5Hn)
umgewandelt. Beim Einsatz dieser optisch aktiven Reaktionskomponenten im Acetessigesterverfaliren erhält man optisch aktive Produkte der allgemeinen Formell, d.h. mit der nachstehenden allgemeinen Formel
R1—CH-(CH2J4—A—COOH
|
R2
CI=O)- C(R4),- (CH2J2- R12
HC = C-C(R2XOH)-C(R4),-(CH2J2-R12
umgesetzt. Diese Alkohole werden acetyliert, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung. Die erhaltenen Acetate werden mit Formaldehyd (vorzugsweise in Form von Paraformaldehyd eingeführt) und Dimethylamin oder Diäthylamin erhitzt, wobei man Amine mit der allgemeinen Formel
(CH3J2N-
oder
(C2H5I2NCH2C = C- C(R2XOCOCH3)-1
L C(R4J2- (CH2J2-R12
erhält. Die. Amine werden mit Bromcyan, vorzugsweise in Ätherlösung bei 25 bis 35° C während 8 bis 24 Stunden, zu den Reaktionskomponenten VIIC umgesetzt.
Die optisch aktiven Reaktionskomponenten mit der allgemeinen Formel VIIE
*
BrCH2C=C-C—C(R4J2-(CH2J2-R12 R2 OCOCH3 (VII E)
in welcher R2, R4 und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und das mit einem Sternchen versehene Kohlenstoffatom ausschließlich entweder in der R- oder S-Könfiguration vorliegt, werden nach
Spezielle Beispiele für solche Aldehyde und Ketone sind Hexanal, 2-Methylhexanal, 2-Heptanon und (sofern R12 entweder mit R2, wenn R2 eine Methylgruppe ist, oder mit dem R2 tragenden Kohlenstoffatom, wenn R2 ein Wasserstoffatom ist, wie vorstehend dargelegt wurde) Cyclohexanon oder Cyclooctanon. Die genannten Aldehyde oder Ketone werden mit Lithiumacetylid oder Äthinylmagnesiumbromid zu Alkoholen der allgemeinen Formel
CH2C=C-CH-C5H11
OH
in der das der Aufspaltung unterworfene asymmeirische Kohlenstoffatom mit einem Sternchen gekennzeichnet ist. Durch Hydrierung dieser Verbindungen erhält man weitere optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I, d. h. mit der nachstehenden allgemeinen Formel
4°
I *
(CH2)3—CH—C5H1,
|
OH
4. Die Reakiionskomponenten der allgemeinen Formel VII D
I CH:l
(VII D)
'n der X, Z' und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden wie folgt hergestellt:
Eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
oder
RU'CH ) CH MeJ
wird mit Halogenketonen der allgemeinen Formel
umgesetzt, wobei man nach Hydrolyse die tertiären Alkohole der allgemeinen Formel
X — CH2Z' — C(OH)(CH3) — CH2(CH2J2R12
erhält Diese Alkohole können durch Behandlung mit verschiedenen sauren Reagentien und durch Hitze anwendung zu den Reaktionskomponenten VlIC
980
dehydratisiert werden. Eine bevorzugte Dehydratisierungsmethode besteht darin, daß man die Alkohole mit Essigsäureanhydrid acetyliert und die gebildeten Ester sodann in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol oder Toluol) auf 80 bis 1400C in Gegenwart von Spurenmengen einer Säure (wie Schwefel- oder p-Toluolsulfonsäure) erhitzt, um eine Abspaltung von Essigsäure zu erreichen.
5. Die Herstellung von Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel V
X(CH2J4ACOOR" (V)
ist in wissenschaftlichen Publikationen und in der Patentliteratur für jene Fälle beschrieben, bei denen A eine Äthylen-, Trimethylen-, a-Methyläthylen-. /i-Methyläthylen-, α,α-Dimethyläthylen- oder fl,fl-Dimethyläthylengruppe ist. Zur Herstellung der betreffenden Reaktionskomponenten, bei denen A eine Oxymethylengruppe darstellt, wird ein Glykolsäurcester HOCH2COOR11 mit einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem nichtprotonenakliven Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid oder Äthylenglykoldimethyläther) umgesetzt und das erhaltene Anion wird mit einem 1,4-Dihalogenbutan, vorzugsweise !,4-Dibrombutan, zur Umsetzung gebracht. Der Glykolsäureester und die Base werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt: man verwendet mit Vorteil einen 1,5- bis 2molaren Überschuß des Dihalogenbutans.
6. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen
Formel XXVl
Il (XXVI)
X-C-(CH2J4A-COOR"
in der R", A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, können zweckmäßig aus den Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel V (vgl. den vorangehenden Abschnitt 5) hergestellt werden. Zunächst wird die Verbindung V in die 2-substituierten Dithiane der nachstehenden allgemeinen Formel
—COOR"
unter Anwendung von 2-Lithiodithian in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von —78 bis —20 C innerhalb von 2 bis 24 Stunden übergeführt. Durch oxidative Spaltung der letzteren Verbindungen in einem inerten wäßrigen Medium erhält man Halbsäuren der allgemeinen Formel
HOOC — (CH2)4 — A — COOR"
welche man mit Hilfe von geeigneten, ohne Lösungsmittel anwendbaren säurehalogenidbfldenden Mitteln, vorzugsweise Oxalyl- oder Thionylchlorid, während 1 bis 15 Stunden bei 20 bis 10O0C in Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel XXVI überführt
7. Die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel XXTX
X—Z"—CH- C(R4J2 — (CH2)2—R5 Wittig-Methode erläuternden Abschnitt) angegebene Bedeutung haben, werden leicht durch die nachstehenden Umwandlungen hergestellt. Durch Kondensation der Grignardverbindungen der allgemeinen Formel
BrMg- C(R4), (CH2), — R5
mit 3-Chlorpropionaldehyd erhält man Alkohole der nachstehenden allgemeinen Formel
X- Z"- CH C(R4)-,--(CH2),--R5
OH
welche man ohne Lösungsmittel innerhalb von 2 bis is 12 Stunden bei —10 bis 20 C mit s-Trioxan und wasserfreiem Chlorwasserstoflgas zu Chlormethyläthern der nachstehenden allgemeinen Formel umsetzen kann:
X- Z"— CH-C(R4J2 — (CH2I2 -R5
OCH2CI
Die letzteren Verbindungen liefern durch Austauschreaktion mit Phenylmagnesiumbromid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von O bis 40 C innerhalb von 2 bis 24 Stunden die Reaktionskomponenten XXIX.
8. Die Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel XXXlI
R14 — CH2- P-(C6 H5 ),X (XXXIl)
können hergestellt werden, indem man Halogenide der allgemeinen Formel
R14 —CH2-X
wobei R14 und X die in dem die Wittig-Methode erläuternden Abschnitt angegebene Bedeutung haben, in Abwesenheit eines Lösungsmittels innerhalb von 12 bis 200 Stunden bei einer Temperatur von 60 bis 12O1C mit Triphenylphosphin zur Umsetzung bringt. Wenn R14 eine 2-Benzyloxyäthylgruppe ist, kann man das entsprechende Halogenid der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R4, Rs, Z" und X die vorstehend (in dem die dadurch herstellen, daß man 3-Brompropanol in den entsprechenden Chlormethyläther umwandelt und diesen anschließend mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt; diese Methoden sind im vorangehenden
Abschnitt 7 beschrieben.
Vorstehend (in den das Malonsäureverfahren und die Herstellung der Zwischenverbindungen [4] betreffenden Abschnitten) sind Methoden zur Herstellung optischer Antipoden der erfindungsgemäßen
Verbindungen beschrieben, bei denen eine der Komponenten des Moleküls vor ihrer Einordnung in das „ Gesamtmolekül einer Antipodenaufspaltung unter- | worfen wurde. Man kann auch nach anderen Metho- J den arbeiten; beispielsweise können Gemische von |
Racematen auf der Grundlage der unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der Komponenten unter Anwendung der Chromatographie und/ode&^ fraktionierenden Kristallisation aufgetrennt werden^
980
Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte der Erfindung können nj.ch einer beliebigen der zahlreichen in der chemischen Literatur beschriebenen Antipodenaufspaltungsmethoden in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden.
Jene Verbindungen, welche Carbonsäuren darstellen, können durch Umsetzung mit einer optisch aklhen Base, wie (+)- oder (— )-a-MethyIbenzylamin, ( + )- oder (-)-«-(l-Naphthyl)-äthylamin, Brucin, Cinchonin, Cinchonidin oder Chinin, in die diastomeren Salze umgewandelt werden. Diese Salze können durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden.
Man kann die erfindungsgemäßen Carbonsäuren auch mit Hilfe eines optisch aktiven Alkohols, wie Estradiol-3-acetat oder d- oder 1-Menthol, in Ester überführen und die diastereomeren Ester durch Kristallisation oder chromatographische Trennung in die optischen Antipoden aufspalten.
Racemische Carbonsäuren können auch durch Papierchromatographie mit umgekehrten Phasen und zo Adsorptionschromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen, welche freie Hydroxylgruppen enthalten, können mit Säurechloriden oder Säureanhydriden verestert werden, die sich von optisch aktiven Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für diese Säuren sind (-f)-IO-Camphersulfonsäure, (+) - \ - Bromcampher - .-τ - sulfonsäure und d- oder 1-6,6-Dinitrodiphensäure. Die erhaltenen Ester können durch Kristallisation in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von reinen optischen Isomeren besteht darin, daß man das racemische Gemisch mit bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen, nach herkömmlichen Methoden inkubiert und das gebildete Produkt durch eine enzymatische Umwandlung gewinnt.
Die vorstehend beschriebenen Methoden liefern insbesondere dann gute Ergebnisse, wenn sie auf eine Verbindung angewendet werden, welche hinsichtlich eines Asymmetriezentrums nach den beschriebenen Arbeitsweisen zuvor einer Antipodenaufspaltung unterworfen wurde.
45 Beispiel 1
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydrox>heptadecansäure
Stufe A
Herstellung von
Äthyl-S-tert.-butoxycarbonyW-oxodecanoat
Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (37,05 g Nettogewicht: 0,88 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 400 ml Benzol und 400 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 126,56g (0,8MoI) tert.-Butylacetacetat versetzt. Das Rühren wird dann weitere 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend tropft man innerhalb von 30 Minuten 208,5 g (0,88 Mol) Äthyl-7-bromheptanoat zu und erhitzt die Mischung 21I2 Stunden auf 100'C.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1600 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht extrahiert man mit Äther. (,5 Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das als Rückstand verbleibende öl; dabei erhält man 158,6 g (63%) eines gelben Öls vom Kp. 175 bis 177r'C/0,5mm.
Stufe 3
Herstellung von l-Chlor-4-nonanon
Das aus einem Gemisch von 226,59 g (1,5 Mol) Amylbromid und 36,48g (1,5MoI) Magnesium hergestellte Grignard-Reagens in 1 Liter Äther wird tropfenweise während 1 Stunde mit 155,34 g (L5 MoI) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Man fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Mischung von feinzerkleinertem Eis (1000g) und 750ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht erhitzt man 1 Stunde am Dampfbad, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Imin hydrolysiert und das Keton in Form eines Öls abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen extrahier1 man das öl mit Äther und waschi die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende öl. Dabei erhält man 69 g (26%) eines farblosen Öls vom Kp. 115 bis 117 C 14 mm; Protonenresonanz (pmr) (CDCl3) Λ 0,90 (3 H. t), 3.56 (2 H. t. CH2Cl).
Stufe B(2)
Herstellung von l-Chior-4-nonanol
Eine Suspension von 6,62 g (0,175MoI) Natriumborhydrid und 1,3 g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 61,4g (0,349 MoI) l-Chlor-4-nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45 bis 50 C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung fort.
Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Anschließend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und das erhaltene öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1-Chlor-4-nonanol in Form eines hellgelben ölrückstands (58.85g); IR (rein) 3400cm"1.
Stufe B(3)
Herstellung von l-Chlor-4-acetoxynonan
Man erhitzt eine Mischung von 111.99 g (0.627 Mol) l-Chlor-4-nonanol und 128 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid !'/2 Stunden am Dampfbad.
Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl destilliert. Dabei erhält man 88.6 g (64%) eines farblosen Öls vom Kp. 130 bis 133 C 14 mm; pmr (CDCl3) Λ 0.89 (3 H. t). 2.02 (3 H. s CH3COO). 3,53 (2H. t CH,CI). 4.89 (1 H. m).
CnH21ClO,:
Berechnet
uefunden .
C 59,85, H 9,59;
C 59,87. H 9.67.
709 514/480
Stufe B(4)
Herstellung von Äthyl-8-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat
Man versetzt eine Guspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (3,03 g Nettogewicht, 0,072 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Benzol und 40 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 20,4 i g (0,065 Mol) Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyI-9-oxodecanoat. Man ι ο setzt das Rühren weitere 30Minuten fort. Anschließend werden 15,8 g (0,072MoI) l-Chlor-4-acetoxynonan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach fügt man 50 mg Kaliumiodid hinzu und erhitzt die Mischung 66 Stunden auf 100° C.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 160 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man die Lösungsmittel im Vakuum ab. Es verbleibt ein ölartiger Rückstand von Äthyl-8 - acetyl - 8 - tert. - butoxycarbonyl -12 - acetoxyheptadecanoat. Die Ausbeute beträgt 32,04 g; pmr (CDCl3) Λ 0,90 (3 H, t), 1,45 (9 H, s), 2,02 (3 H, s CH3COO). 2,12 (3 H, s CH3CO), 4,13 (2H, q).
Stufe C
Herstellung von -10
Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadecanoat
Man erhitzt eine Mischung von 32,04 g (0,0643 Mol) Äthyl - 8 - acetyl - 8 - tert. - butoxycarbonyl -12 - acetoxyhcptadecanoat, 1,1 gp-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 110 ml Toluol 18 bis 22 Stunden unter Rückfluß. Das entwickelte CO2 wird durch Einleiten des Gases in wäßriges Ba(OH)2 angezeigt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit jeweils 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 26,69 g (theoretischer Wert 25,63 g) eines öligen Rückstands. Das öl wird durch Säulenchromalographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man 9,6 g (38%) Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadecanoat ; pmr (CDCl3) Λ0,90(3 H, t), 2,02(3 H, s CH3COO). 2,12 (3H, SCH3CO), 4,13 (2H, q), 4.84 (IH, m HCOCOCH3).
C23H42O5:
Berechnet
gefunden .
C 69,31. H 10,62;
C 69.47, H 10.83.
Stufe D
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxyhcptadecansäure
Eine Lösung von 12,21 g(0,0306 Mol)Äthyl-K-aceivl-12-acetoxyheptadeainoal wird in eine Lösung von 3,67 g (0,0918 Mol) Natriumhydroxid in 17 ml Wasser und 153 ml Methanol eingetragen. Die dabei erhaltene Lösung wird 72 Stunden bei 25 C stehengelassen. Danach dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dann mit Äther und säuert die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorotpapier an. Das Produkt, welches sich in Form einer viskosen Flüssigkeit abscheidet, wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 9,65 g (95%) 8-Acetyl-12-hydroxyheptadecansäure in Form einer viskosen gelben Flüssigkeit. Diese wird durch Säulenchromatoüraphie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 6,9 g (69%) reine S-Acetyl-H-hydroxyheptadecansäure in Form einer farblosen Flüssigkeit; pmr (CDCl3) <) 0,88 (3 H, t), 2,12 (3 H, s CH3CO), 3,64 (1 H, m HCOH), 6,65 (2 H. s OH und COOH).
C19H36O4:
Berechnet
gefunden .
C 69,47, H 11,05;
C 69,55, H 11,22.
Beispiel 2
Herstellung von S-Acetyl-H-hydroxyrieptadecansäure
Stufe A
l-Nonen-4-ol
60,6 g (2,5 Mol) Magnesium werden durch Verrühren in 500 ml Äther" suspendiert. Man kühlt die Mischuim im Eisbad und läßt dabei innerhalb von 21Z1 Stunden 91,8 g (1,2MoI) Allylchlorid zutropfen. Anschließend wird die Allylmagnesiumchloridsuspension während 1 Stunde tropfenweise mit 100 g (1 Mol) Hexanal versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch dann weitere IV2 Stunden ohne Kühlung.
Das Gemisch'wird sodann auf mit konzentrierter Salzsäure angesäuertes Eis gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers erhaltene Rohprodukt wird destilliert. Dabei erhält man 102,3 g (72%) eines farblosen Öls vom Kp. 88 bis 90 C/15 mm.
Stufe B
4-Acetoxy-1 -nonen
Man erhitzt eine Mischung von 87,5 g (0,616MoI) l-Nonen-4-ol und 125,8g (1,23MoI) Essigsäureanhydrid l',2 Stunden auf 100 C. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergibt 93,2 g (82%) 4-Acetoxy-I-nonen in Form eines farblosen Öls vom Kp. 89 bis 91 C/14 mm.
Stufe C
I -Brom-4-acetoxynonan
Eine Lösung von 18,4 g (0,1 Mol) 4-Acetoxy-l-nonen und 200 mg Benzoylperoxid in 125 ml Hexan wird gerührt und im Eisbad gekühlt. Man leitet Bromwassersloffgas so lange in die Lösung ein, bis 9 g (0,11 Mol) HBr absorbiert sind. Diese Bromwasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb von 50 Minuten. Man do läßt die Lösung dann l'/2 Stunden ohne Kühlung stehen, wäscht sie dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Hexans als Rückstand verbleibende öl wird destilliert. Dabei erhält man 13,8g (52%) I-Brom-4-acetoxynonan in Form eines farblosen Öls vom Kp. 98 bis 100 C/ 0,3 mm; pmr (CDCl3) >) 0,87 (3 H. t), 2,02 (3 H, s. CH3COO), 3,42 (2 H. t, BrCH2), 4,91 (1 H, m, HC=O).
35 36
Stufe D Verwendung der nachstehenden Reagentien herge
j Herstellung von Äthyl-e-acetyl-S-tert.- stellt:
I. butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat 1-Chlor-5-nonanol 48,61 g (0,272 Mol)
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe B(4) 5 Essigsäureanhydrid 55,49 g (0,544 Mol)
hergestellt, wobei man jedoch anstelle von 1-Chlor- Das l-Chlor-5-acetoxynonan wird in Form eine:
4-acetoxynonandieäquimolareMengeI-Brom-4-acet- farblosen Öls in einer Ausbeute von 52g (87%
oxynonaneinsetzt. erhalten; Kp. 130 bis I34rC/13mm: pmr (CDCI3
.) 0,90 (3 H, t), 2,03 (3 H, s CH3COO), 3,53 (2 H
Stufe E ,ot CH2Cl), 4,89 (1 H, m).
Herstellung von C11H11ClO,:
Äthyl-8-acetyI-12-acetoxyheptadecanoat
Die Herstellung erfolgt in der in Beispiel 1, Stufe C gefunden C 59,98, H 9,95.
beschriebenen Weise. 15
Stufe A (4)
Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-HerstelJung von 8-Acetyl-J2-hydroxyheptadecansäure buioxycarbonyl-13-acetoxyheptadecanoal
Die Herstellung erfolgt in der in Beispiel 1, Stufe D 20 Diese Verbindung wird im wesentlichen nach derr beschriebenen Weise. in Beispiel 1, Stufe B (4) beschriebenen Verfahren (wo
bei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugibt und anschließend die Heiz·
Beispiel 3 periode bei UOO0C 67Stunden fortsetzt) unter VerHerstellung von S-Acetyl-B-hydroxyheptadecansäure 25 wendung der nachstehenden Reagentien hergestellt
Nalriumhydrid
Stufe A (57% ln Mineralöl) 5,9 g Nettogewicht
Herstellung von l-Chlor-5-nonanon (0,14MoI)
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem -.0 ?5ηΖ0!' ,; Λ !?« ι
in Beispiel 1. Stufe B beschriebenen Verfahren unter Dimethylformamid 65 ml
Verwendung der nachstehenden Reagenzien heree- Atn>i-8-ieri.-Dutoxy-
.11.. ^ carbonyl^-oxodecanoat .. . 39.93 1: (0,127 MoI)
l-Chlor-5-acetoxynonan ... 30,90g (0,140 Mol)
l-3rombutan 51,66g (0,377 Mol) Kaliumjodid Spuren
Magnesium 9,17 g (0,377 Mol) 35 _, ... , , _ . o . , ■
Ätngr 38q mi Das Äthyl - 8 - acetyl - 8 - tert. - butoxycarbonyl-
5-Chlorvaieronitril 44 19 g (0 377 Mol) 13-acetoxyheptadecanoat verbleibt als öliger Rück-
44-iygnw//Mol) stand (62,15 g); pmr(CDCl3) Λ0,89 (3H, t), 1,45 (9H, s)
Das l-Chlor-5-nonanon wird in Form eines färb- 2,20 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s CH3CO). 4,13
losen Öls in einer Ausbeute von 16,65 g (25% (erhalten; 40 (2H,q).
Kp. 125 bis 127 C/13 mm; pmr (CDCl3) Λ 0,90 (3H, t), Stufe R
3,53 (2 H, ICH1Cl).
Herstellung von
C19H17ClO: Älhyl-S-acetyl-13-acetoxyheptadecanoat
Berechnet ... C 61,18, H 9,70; 45 Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem
gefunden .... C 60,96, H 9,63. in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer
daß die Rückflußdauer 48 Stunden beträgt) unter Stufe A(2) Verwendung der nachstehenden Reagentien herge-
Herstellung von 1 -Chlor-5-nonanol steIlt:
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem KirarÄl-lSät-
in Beispiel .,Stufe B (2) beschriebenen Verfahren^unter S heSadecanoal . .... 62,15 g (QJ 25 Mol)
Verwendung der nachstehenden Reagent.en herge- p-ToluolsuIfonsäure-
stellt ■ monohydrat 2,20 g
Natriumborhydrid 5,17 g (0,136 Mol) 55 Toluol 220 ml
ÄthanoT240ml Das Äthyi-8-acetyl-l3-acetoxyheptadecanoat wire
1 /-Ui ζ ~ J™ Min„mniunii m Form eines öligen Rückstands (48,3 g) erhalten
l-Chlor-5-nonanon 48,10 g (0,272 Mol) Man reinigt das ö, durch Säulenchromatographi(|
Das 1-Chlor-5-nonanol wird als farbloser öliger 60 an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmillcl
Rückstand in einer Ausbeute von 48,61 g erhalten; pmr (CDCl3) <) 0,90 (3H, t), 2,03 (3H. s CH3COO)
IR (rein) 3400cm-'. 2,10 (3 H, s CH3CO), 4,13 (2H, q).
Stuie A (3) Stufe C
Herstellung von l-Chlor-5-acetoxynonan 5 Herstellung von S-Acetyl-n-hydroxyhcptadecansäun
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem Diese Verbindung wird im wesentlichen nach den
in Beisniel I. Siufe B(3) beschriebenen Verfahren unter in Beispiel 1. Stufe D beschriebenen Verfahren unte
Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-acetyl-l 3-acetoxy-
heptadecanoat 8,70 g (0,0219 Mol)
Natriumhydroxid 2,63 g (0,0657 Mol)
Wasser 12,5 ml
Methanol 112,5 ml
Man erhält die S-Acetyl-n-hydroxyheptadecansaure in Form eines gelben Öls in einer Ausbeute von ι ο 5,12 g (71%), pmr (CDCl3) 6 0,90 (3 H, t), 2,10, (3 H, s CH3CO), 7,52 (2H, s OH, COOH).
Berechnet ... C 69,47, H 11,05;
gefunden .... C 69,81, HI 1,03. '5
Beispiel 4
Herstellung von e-Acetyl-H-hydroxyheptadecansäure
Stufe A(I)
Herstellung von l-Brom-6-nonanon
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(I) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
1 -Brompropan 36,901; (0,3 Mol)
Magnesium 7,30 g (0,3 Mol)
Äther 300 ml
6-Bromcapronitril 52,81 g (0,3 Mol)
Man erhält das l-Brom-6-nonanon in Form eines hellgelben Öls vom Kp. 133 bis 135DC/13mm. Die Ausbeute beträgt 14,36 g (23%); pmr (CDCl3) <) 0,90 (3 H, t) 3,43 (2 H, ICH2Br).
Stufe A (2)
Herstellung von l-Brom-6-nonanol
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(2) beschriebenen \ erfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumborhydrid 3,82 g (0.101 Mol)
Natriumhydroxid 0,75 g
Äthanol 180 ml
l-Brom-6-nonanon 44,74 g (0,202 Mol)
Man erhält das l-Brom-6-nonanol in Form eines hellgelben öligen Rückstands (42,76g); IR (rein) 3400 cm-'.
Stufe A (3)
Herstellung von l-Brom-6-acetoxynonan
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
l-Brom-6-nonanol 42,76 g (0,192 MoI)
Essigsäureanhydrid 39,17 g (0,384 Mol)
Man erhält das l-Brom-6-acetoxynonan in Form eines farblosen öis vom Kp. 142 bis 145 C/I3mm. Die Ausbeute beträgt 32,2 g (63%); pmr (CDCI3) ή 0,90 (3 H, t), 2.03 (3 H, s, CH3COO), 3,45 (2 H. t, CH2Br), 4.93 (1 H. m).
40
45
Stufe A (4)
do Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-buioxycarbonyI-14-aceloxyheptadecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach den in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (wobei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eint Spur Kaliumiodid zugibt und danach das Erhitzer auf lOOC 21 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
157% in Mineralöl) 5,10 g Nettogewicht
(0.121 MoI)
Benzol 55 ml
Dimethylformamid 55 ml
Äth> l-8-tert.-butoxy-
carbonyl-9-oxodecanoat ... 34.59 g (0,110 Mol) l-Brom-6-acetoxyphenon .. 32,20g (0,121 Mol) Kaliumiodid Spuren
Man erhält das Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-14-acetoxyheptadecanoat in Forrr eines öligen Rückstands (54.86g): pmr (CDCI3) -i 0.90 (3H. ti 2.01 (3H.S CH3COO),2.0(3H.s CH3CO).4.IO(2H.q|
Stufe B
Herstellung von Äthyl-8-acetyl-l 4-acetoxyhepladecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1. Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 23 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-S-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-14-acetoxyhcptadecanoat 54,86 g
(0,110MoI)
p-Toluolsulfonsäurc-monohydrat 1.95 g Toluol 195 ml
Das Äthyl-S-acetyl-^-acetoxyheptadecanoal wird in Form eines öligen Rückstands (43.84 g) erhalten. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an Kieseluel mit Chloroform als Elutionsmitlel: pmr (CDCl3) Λ 0.90 (3 H. t), 2.03 (3 H. s CH3COO). 2.10 (3 H, SCH3CO). 4,12 (2H, q).
Stufe C
Herstellung von S-Acetyl-U-hydroxyheptadecaiisäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1. Stufe D beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
At hy 1-8-acetyl-14-acetoxy-
heptadecanoat 9.20 g (0,0231 Mol)
Natriumhydroxid 2,80 g (0,0700 Mol)
Wasser 15 ml
Methanol 140 ml
Die S-Acetyl-^-hydroxyheptadecansäure wird in Form eines gelben Öls in einer Ausbeule von 6,1 g (80%) erhalten; pmr (CDCI3) Λ 0.90 (3H. t). 2.10 (3H, s CH3CO). 6.90 (2 H. s OH. COOH).
<>5 Berechnet
gefunden
C 69,47, H 1 1,05; C 69,46. H 11.04.
Ιλ
Beispiel 5
Herstellung von 8-Acetyl-l l-hydroxyheptadeeansäure
Stufe A(I) s
Herstellung von l-Chlor-3-nonanol
Die aus einer Mischung von 73.9 g (0.46 MoI) I-Bromhexan und 11,04 g (0,46 Mol) Mg in 450 ml Äther hergestellte Grignard-Verbindung wird tropfen- \o weise während 1 Stunde mit einer Lösung von 37.4 g (0.4 Mol) 3-Chlorpropanol in 200 ml Äther versetzt. Das Rühren und Kochen unter Rückfluß werden eine weitere Stunde fortgesetzt.
Man gießt das Reaktionsgemisch dann in eine is Mischung von 600 g fein zerkleinertem Eis und 225 ml konzentrierter Salzsäure. Die Ätherschicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende öl wird destilliert. Dabei erhält man 25 g (35%) eines gelben Öls vom Kp. 123 bis 126 C/14 mm: pmr (CDCl,) Λ 0.88 (3 H, t), 2,07 (I H, s OH). 3.67 (2 H. t CH2CI).
2<;
Stufe A(2)
Herstellung von l-Chlor-3-acetoxynonan
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
l-Chlor-3-nonanol 106.70 g (0.60 Mol)
Essigsäureanhydrid 122,40 g (1.20 Mol)
Das l-Chlor-3-acetoxynonan wird in Form eines farblosen Öls vom Kp. 133 bis 135 C 14 mm erhalten. Die Ausbeute beträet 115,9 g (87%): pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3 H. t). 2,03 (3 H, s CH3COO). 3.53 (2 H. t CHXI), 5.02 (IH. m).
C11H21ClO2:
Berechnet .
»efunden ..
C 59.85,
C 59,78.
H 9.59;
H 9.64.
Stufe A (3)
Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-terl.-butoxycarbonyl-11-acetoxyheptadecanoal
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1. Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (wobei man jedoch unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zusetzt und anschließend die Heizperiode bei 1000C 20 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 5,90 g Nettogewicht
(0,140 Mol)
Benzol 65 ml
Dimethylformamid 65 ml Athyl-8-terL-butoxy-
carbonyl-9-oxodecanoat... 39,93 g (0,127 Mol) l-Chlor-3-acetoxynonan ... 30,90g (0,140Mol) Kaliumiodid Spuren
Man erhält das Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-ll-acetoxyheptadecanoät in Form eines öligen
.1° Rückstands (61,30 g); pmr (CDCl3) <) 0.88 (3 H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,15 (2H, q).
Slufc B
Herstellung von
Älhyl-8-acelyl-l 1-accloxyheptadecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel I, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 65 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-11-acetoxy-
heptadecanoat 61,30 g (0,123 Mol)
p-Toluolsulfonsäure-
monohydrat 2,20 g
Toluol 220 ml
Man erhält das ÄlhyI-8-acetyl-l 1-acetoxyheptadecanoat in Form eines öligen Rückstands (48,6 g). Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieseltiel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3 H, t). 2,02 (3 H, s CH3COO). 2.10 (3 H, s CH3CO), 4,13 (2H,q).
Stufe C
Herstellung von 8-Acctyl-l 1-hydroxyheptadecansäure
Man trägt 6,5 g (0,016 Mol) Äthyl-8-acetyl-l 1-acetoxyheptadecanoat in eine Lösung von 2 g (0.05 Mol) Natriumhydroxid in 9 ml Wasser und 81 ml Methanol ein. Die dabei erhaltene Lösung wird 71 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die verbleibende Lösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Man säuert die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Dabei scheidet sich das Produkt in Form eines Öls ab. Dieses wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittcl gereinigt. Man erhält 1,3 g eines farblosen Öls.
welches bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit 5% Methanol in Chloroform als EIutionsmittel einen einzelnen Fleck (Rr 0,05) ergibt. Das Kernresonanzspektrum zeigt an. daß die 8-Acetyl-11-hydroxyheptadecansäure im Gleichgewicht mil ihrem Hemiketal, d. h. 2-Methyl-2-hydroxy-3-(6-carboxyhexyl)-6-hexyltetrahydropyran. steht: pmr.(CDCl3 Λ 0,88 (3 H. t). 2.13 (weniger als 2 H. s, CH3CO). 3.f (1 H, m CH-O), 6,62 (2H, s, COOH, OH).'
55
60 Berechnet ... C 69,47, H 11,05; gefunden .... C 69,50, H 11,23.
Beispiel 6
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-10-heptandecensäure
Stufe A Herstellung von Diäthyl-2-acetylazelainal
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren unte
709514/48
Verwendung der nachstehenden Reagenticn hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 3,58 g Netlogewicht
(0,085 Mol)
Benzol 40 ml
Dimethylformamid 40 ml
Äthylacetacetat 10,02 g (0,077 Mol)
Äthyl-7-bromheptanoat ... 20,16 g (0,085 Mol)
Man erhält das Diäthyl-2-acetylazelainat in Form eines hellgelben Öls vom Kp. 155 bis 157 C/0,05 mm. Die Ausbeute beträgt 15,4 g (70%); pmr (CDCI1) Λ 2,20 (3H, s), 3,40 (IH, t), 4,15 (4 H, m).
Stufe B(I)
Herstellung von l-Biom-4-aceloxy-2-nonen
Eine Mischung von 73,5 g (0,4 Mol) 4-Acetoxy-2-nonen, 80 g (0,45 Mol) N-Brombernsteinsäurcimid und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach kühlt man die Mischung ab. Das suspendierte Bernsteinsüureimid wird abfiltriert. Man wäscht die Tetrachlorkohlenstofflösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs im Vakuum verbleibende öl wird destilliert. Dabei erhält man 62 g (59%) I-Brom-4-acetoxy-2-nonen in Form eines hellgelben Öls vom Kp. 110 bis 112° C/ 0,1 mm.
Stufe B (2)
Herstellung von Diälhyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2-nonen-l-yl)-azelainat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode bei 100 C 1 Stunde dauert) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 2,49 g Nettogewicht
(0,0592 Mol)
Benzol 30 ml
Dimethylformamid 30 ml
DiäthyI-2-acetylazelainat .. 15,40 g (0,0538 Mol)
1 -Brom^-acetoxy^-nonen 15,57 g (0,0592 Mol)
Man erhält das Diäthyl-2-acetyl-2-(4-acetoxy-2-nonen-l-yl)-aze!ainat in Form eines öligen Rückstands (25,21 g): pmr (CDCl3) Λ 2,02 (3 H, s CH3COO), 2,12 (3 H, SCH3CO), 4,16 (4 H, m), 5,26 (IH, m), 5,50 (2H,m, CH=CH).
Stufe C
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxy-(E)-10-heptadecensäure
Eine Lösung von 22,9 g (0,49 Mol) Diäthyl-2-acetyl-2 - (4 - acetoxy - 2 - nonen-1 - yl) - azelainat und 15,7 g (0,392MoI) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser und 150 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Der nach der Lösungsmittelabdampfung bei vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Das Rohprodukt scheidet sich in Form eines Öls (18,9 g) ab. Man isoliert die 8-Acetyl-l2-hydroxy-(E)-IO-heptadecensäure im Reinzustand durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit 4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel. Man erhält dabei 3,5 g eines gelben Öls, das bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 1 % Essigsäure in Äther) einen einzelnen Fleck (R1 0,63) ergibt; pmr (CDCl3) <5 0,88 (3 H, t), 2,10 (3 H. s, CH3C = O), 4,03 (IH, m HCO), 5,50 (2H, m. HC = CH), 6,58 (2H, s COOH, OH).
Berechnet
gefunden .
C 69,90, H 10,50;
C 70,17, H 10,70.
Beispiel 7
Herstellung von
8- Propionyl-12-hydroxyheptadecansäure
Stufe A
Herstellung von
Di-tert.-butyl-lo-äthoxycarbonylhexylJ-malonat
Diese Verbindung wird analog zu der in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Methode (außer daß die Heizperiode bei 1000C 41 12 Stunden dauert) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 8,84 g Nettogewicht
(0,21 Mol)
Benzol ν 5 ml
Dimethylformamid 95 ml
Di-tert.-butyI-(6-äthoxy-
carbonyl)-malonat 41,09 g(0,19 Mol)
Äthyl-7-bromheptanoat ... 49,80 g (0.21 MoI)
Man erhält das
hexyl)-malonai
(70,78 g).
in
Di-tert.-butyl-(6-äthoxycarbonyl-Form eines öligen Rückstands
Stufe B
Herstellung von Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)-2-(6-ä.thoxycarbonyihexyl)-malonat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1. Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß die Heizperiode bei 100 C 42 Stunden dauert) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 8,84 n Nettoeewichl
(0,2fMol)
Benzol 95 ml
Dimethylformamid 95 ml Di-tert.-butyl-(6-äthoxy-
carbonylhexylj-malonat ... 69,70 g (0,187 Mol l-Chlor-4-acetoxynonan... 46,35 g (0,21 Mol)
Man erhält das Di-tert.-butyI-2-(4-acetoxynonyl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat in Form eines öli- gen Rückstands (104,12 g); pmr (CDCl3) d 0,88 (3H, ü 3,45 (18 H, s), 2,00 (3H, s CH3COO), 4,12 <2H, q).
Stufe C
Herstellung von Äthyl-8-cnrboxy-12-acetoxyheptadecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C (außer daß die Rückflußdauer
980
9'/2 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Di-tert.-buly! -2-(4-acetoxynonyl)-2-(6-äthoxycarbonyl-
hexyD-malonal 104,12 g (0,187 Mol) s
p-Toluolsulfonsäure-
monohydrat 3,30 g
Toluol 330 ml
Man erhält das Äthyl-S-carboxy-^-acetoxyheptadecanoat in Form eines öligen Rückstands (74,9 g). Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 4,12 (2H, q), 10,97 (1 H, s COOH). ,5
C22H40O6:
Berechnet
gefunden .
C 65,97, H 10,07;
C 66,24, H 10,29.
Stufe D
Herstellung von
Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat
Eine Lösung von 12 g (0,03 Mol) Athyl-8-carboxy-12-acetoxyheptadecanoat und 7,2 g (0,06 Mol) Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die flüchtigen Anteile werden dann unter Verwendung eines Rotationsverdampfer im Vakuum abgetrennt. Das verbleibende Produkt, d. h. Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat, ist eine viskose Flüssigkeit (12,5 g; 100%); IR (rein) 1790cm"1 (Säurechlorid C=O), 1730cm"1 (Ester C=O). Dieses Material wird direkt in der nächsten S;ufe eingesetzt.
Stufe E
Herstellung von
ÄthyI-8-propionyl-l 2-acetoxyheptadecanoat
Eine Lösung von Älhylmagnesiumbromid in Äther (100 ml) wird in üblicher Weise aus 5,5 g (0,05 Mol) Äthylbromid und 1,2 g (0,05 Mol) Magnesium hergestellt. Man kühlt die Lösung auf 5"C ab und versetzt sie mit 5,5 g (0,03 MoI) Cadmiumchlorid. Die Mischung wird 10 Minuten ohne Kühlung gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man läßt dann die Hauptmenge des Äthers abdestillieren, fügt 100 ml Benzol hinzu und läßt erneut etwa die Hälfte des Lösungsmittels abdestillieren. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Benzol, erhitzt bis zum Rückfluß und fugt innerhalb von 20 Minuten 12,5 g (0,03MoI) Athyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat tropfenweise hinzu. Nach einer weiteren Rückflußperiode von 2 Stunden wird die Mischung abgekühlt und mit lOprozentiger Schwefelsäure versetzt Die Benzolschicht wird abgetrennt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Benzols bleibt ein öliger Rückstand zurück.
Das Produkt ein gelbliches ÖL wird nicht durch Destillation, sondern durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält dabei 6,2 g Äthyl-8-propionyl-12-acetoxyheptadecanoat welches bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel-Chloroform) einen einzelnen Fleck (Rf 023) ergibt; pmr (CDCl3) δ 2,04 (3 H, s, CH3COO), 2,32 (5 H, mji, 4,15 (2 H, q), 4,87 (IH, m, HCO).
C24H44O5:
Berechnet ... C69,86, H 10,75;
gefunden C 69,57, H 10,83.
8-Γ
Stufe F
Herstellung von
ropionyl-12-hydroxyheptadecaiisäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel I, Stufe D beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-propionyl-
12-acetoxyhepladecanoat .. 6,0 g (0,146 Mol)
Natriumhydroxid 1,0 g (0,025 Mol)
Wasser 10 ml
Methanol 70 ml
Die e-Propionyl-^-hydroxyheptadecansäure wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält dabei 2,4 g e-Propionyl-^-hydroxyheptadecansäure in Form'eines hellgelben Öls, welches bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel/3% Methanol in Chloroform) einen einzelnen Fleck (Rf 0,18) ergibt; pmr (CDCI3) δ 2,35 (5H, m), 3,55 (IH, m, HCO), 6,70 (2 H, s, COOH, OH).
CHO-
*-20ΙΊ38ν-'4·
Berechnet ... C 70,13, H 11,18;
gefunden .... C 70,34, H 11,69.
Beispiel 8
Herstellung von 8-(3-Hydroxypropionyl)-12-hydroxyheptadecansäure
Stufe A
Herstellung von Dimelhyl-3-oxosebacal
Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (25,Sg; 0,6MoI) in 1,2 1 wasserfreiem Benzol wird bei 60C tropfenweise mit 81 g (0.7MoI) Methylacetacetat versetzt. Nach I1;/2stündigem Stehen bei 25°C versetzt man das Reaktionsgemisch mit 103,33 g (0,5 Mol) 7-Carbomethoxyheptanoylchlorid, welches man innerhalb von 30 Miinuten zusetzt. Die erhaltene farblose Mischung wird über Nacht bei 25°C stehengelassen, auf 0°C abgekühlt und mit Wasser verdünnt Nach der Schichtentrennung wird die wä3rige Schicht angesäuert: und mit Benzol extrahiert Der vereinigte organische Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralreaktion der Waschflüssigkeiten gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei bleiben 154 g eine» hellgelben Öls zurück. Das hellgelbe öl wird dann in eine Lösung von 29,72 g (0,55 Mol) Natriummcthylat in 500 ml Methanol eingetragen. Man läßt den Ansatz 48 Stunden bei 25° C stehen. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum verteilt man die Rückstandsmasse zwischen Äther und Wasser. Die wäßrige Schicht wird anschließend mit lOprozentiger Schwefelsäure angesäurert Der organische Extrakt wird mit Wasser bis zur Neutralreaktion der WaschiBüssigkeiten gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destil-
45
980
liert. Die Fraktion mit einem Kp. von 137 bis 155 C 0,2 bis 0,3 mm wird neuerlich destilliert, wobei man die gewünschte Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit (64,5 g; 53%) Vom Kp. 150 bis 153 C/0,2 bis 0,3 mm erhält.
C12H2nO5:
Berechnet ... C 59,00, H 8,25;
gefunden .... C 58,98, 11 8,42.
Stufe B(I)
l-Chlor-3-octanol
Das aus einer Mischung von 66,5 g (0,44 Mol) I-Brompentan und 10,7g (0,44MoI) Magnesium in 450 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird innerhalb einer Stunde tropfenweise unter Rühren mit 4,1 g (0,44MoI) Chlorpropanol in 200 ml Äther versetzt. Man fährt mit dem Rühren und Kochen unter Rückfluß eine weitere Stunde fort.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in eine Mischung von 600 g fein zerkleinertem Eis und 225 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl destilliert. Dabei erhält man 36 g (50%) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 113 bis 114"C/14 mm Hg; pmr (CDCl3) Λ 0.88 (3 H, t). 1,87 (2 H, q), 2,18 (H, s), 3,67 (2 H, t) und 3.76 (H, s).
QHH)C1O:
Berechnet .
nefunden .
Cl 21,66;
Cl 21,15.
Stufe B(2)
3-Chlormethoxy-1 -chloroctan
Man leitet einen langsamen Chlorwasscrstoffgasstrom in ein Gemisch von 35,5 g (0.218 Mol) I-Chlor-3-octanol und 6,55 g (0,073 Mol) s-Trioxan. das sich in einem auf OC abgekühlten und vor dem Zutritt atmosphärischer Feuchtigkeit geschützten Erlenmeyerkolben befindet, ein. Dieser Vorgang nimmt etwa 31/-, Stunden in Anspruch. Man behandelt das gebildete Zwei-Phasen-Gemisch 64 Stunden bei 25 C mit wasserfreiem Calciumchlorid, wodurch die oben befindliche wäßrige Phase entfernt wird. Die festen Anteile werden abfiltriert. Durch Destillation des Filtrats erhält man 3-Chlormethoxy-l -chloroctan in Form einer farblosen Flüssigkeit (28.2 g; 61%) vom Kp. 128 bis 130 C/15mm; pmr ICDCl3) Λ 0.88 (3H, t), 1,98 (2H, q), 3,61 (2H, t) 3,92 (H, m) und 5,51 (2 H, s).
C9H18Cl2O:
Berechnet ... C50,72, H8,51, Cl33,26; gefunden .... C 50,27, H 8,58, Cl 33,48.
Stufe B(3) Herstellung von 3-Benzyloxy-l -chloroctan
Das aus 46,5 g (0,296MoI) Brombenzol und 7,2 g (0,296MoI) Magnesium in 150 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise unter Rühren mit 63,0 g (0,296 Mol) S-Chlonnethoxy-l-chloroctan in 100 ml Äther versetzt. Die dabei entstehende Lösung wird 16 Stunden bei 25 C gerührt, anschließend l'/4 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf OC abgekühlt und vorsichtig unter kräftigem Rühren mil 2(X) ml Eiswasscr versetzt. Nach der Phasenauftrcnnung extrahiert man die wäßrige Schicht mit 200 ml Äther. Die vereinigten organischen Extrakte weiden mil Wasser, anschließend mit 5pro/entiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und schließlich mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen.
ίο Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das dabei zurückbleibende Rohprodukt wird im Vakuum destilliert, wobei man reines 3-Benzyloxy-l-chloroctan (61,4 g; 81% Ausbeute) vom Kp. 127 C bei 0.2 mm Hü
is erhält: pmr (CDCl3) Λ 0.88 (3H. t). 1.92 (2H. q). 3.61 (2 H, t; H, b), 4,50 (2 H. s) und 7.29 (5 H. s).
C15H23ClO:
Berechnet ... C 70.71. H 9.10; gefunden .... C 70.91, H 9.25.
Stufe B(4)
Herstellung von Mcthyl-S-oxo^-mctlioxycarbonyl-12-benzyloxyhcptadccanoal
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß Natriumiodid als Alkylierungskalalysator verwendet wird und die Reaktionsdauer sich auf 44 ν· bis 45 Stunden erstreckt) unter Anwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Dimelhyl-3-oxosebacal .... 24,43 g (0,1 Mol) Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 4.2 g (0.1 Moll
3-Benzyloxy-l-chloroctan .. 28.03 g (0.11 Mol)
Natriumiodid 0.2 g (1.33 Mol)
N.N-Dimethylformamid .. . 50 ml
Benzol ' 50 ml
Man erhält die Titelvcrbindung in Form eines hellgelben Öls (46 g; 100%); pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3 H, t). 3,55 (8 H, 25 und m). 4.50 (2 H. s) und 7,29 (3 H. s).
Stufe C
Herstellung von S-Oxo-n-benzyloxyheptadecansäurc
Eine Dispersion von 46 g (0,1 Mol) Methyl-8-oxo-9-carbomethoxy-12-benzyIoxyheptadecanoat und 12,9 g (0,23MoI) Kaliumhydroxid in 150 ml Wasser
so wird 41 Stunden bei 5 C gehalten. Man versetzt die erhaltene Mischung innerhalb von einer Stunde bei OC mit 200 ml 2 η-Salzsäure. Die Mischung wird dann 1 Woche bei 5 C aufbewahrt, anschließend mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils
300 ml Äther extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei verbleibt ein halbfester Rückstand, den man in 50 ml
Chloroform suspendiert Die unlöslichen festen Anteile werden isoliert, zweimal mit jeweils 25 ml Chloroform gewaschen und 2 Stunden bei 65° C getrocknet. Dabei erhält man 2,5 g 3-Oxosebacinsäure vom Fp. 110
bis ure.
«5 Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte organische Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man ein gelbes öl (42 g), welches man nut einer Lösung von 16,8 g (0,3MoI) Kaliumhydroxid
in 300 ml Methanol versetzt. Man rührt die erhaltene Lösung 17 Stunden bei 25"C und filtriert Spurenmengen von unlöslichen Substanzen ab. Das Filtrai wird im Vakuum zu einem gelben Rückstand eingedampft, den man in 200 m! Wasser suspendieri. Die Suspension wird auf 0l C abgekühlt, kräftig gerührt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt; dadurch wird eine milde Decarboxylierung in Gang gebracht. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt sie mit 600 ml Wasser und extrahiert dreimal mit jeweils 200 ml Äther. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem hellgelben öl eingedampft. Dieses wird auf eine Kieselgslsäule (500 g) mit Chloroform aufgegeben. Die Elution mit Chloroform (2,1751) ergibt ein unreines Material; durch fortgesetzte Elulion mit dem gleichen Eluens (3,1 1) erhält man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (12,3 g; 32%); pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3 H. t). 4.50 (2 H, s). 7,29 (5H, si Säure 7.98 (H, b. s.).
Berechnet ... C 73,80, H 9,80;
gefunden .... C 73,13, H 10.00.
Stufe D(I)
Herstellung von 3-Chlormethoxy-l-brompropan
In eine in einem auf 0 C abgekühlten Erlenmeyerkolben vorgelegte Mischung von 83.4 g (0.6 Mol) 3-Brom-l-propanol und 18 g (0,2 Mol) s-Trioxan wird während 3V2 Stunden ein langsamer Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die entstehende Zweiphasenmischung wird 64 Stunden bei 25 C über Calciumchlorid getrocknet (wobei die obere, wäßrige Phase durch das Trockenmittel beseitigt wird), filtriert und destilliert. Man erhält dabei 55,2 g (50%) der Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 78 bis 80 C/15mm; pmr (CDCI3) .Γ2.15 (2 H, ρ), 3,49 (2 H, t). 3,82 (2 H, t) und 5,49 (2 H, s).
C4H8BrClO:
Berechnet
gefunden .
C 25.63, H 4,30;
C 25.85. H 4.36.
Stufe D(2)
Herstellung von 3-Benzyloxy-l-brompropan
Das aus 46,3 g (0,294MoI) Brombenzol und 7,15 g (0,294 Mol) Magnesium in 150 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise innerhalb einer Stunde bei OC mit einer Lösung von 55 g (0.294 Mol) 3-Chlormelhoxy-l-brompropan in 50 ml Äther versetzt. Man rührt die erhaltene Lösung 16 Stunden bei 25CC, kocht sie dann 15 Minuten unter Rückfluß, kühlt sie auf OC ab und versetzt sie vorsichtig unter kräftigem Rühren mit 200 ml Eiswasser. Nach der Phasentrennung extrahiert man die wäßrige Schicht mit 200 ml Äther. Der vereinigte organische Extrakt wird mit Wasser, 5prozentiger Kaliumcarbonatlösung, nochmals Wasser und schließlich gesättigter Nalriumchloridlösung gewaschen, sodann über Natriumsulfat getrocknet und hierauf im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein hellgelbes öl (64,4 g; 96%). welches nach Destillation die Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit (Ausbeute 92%) vom Kp. 140 bis 141C/14mm liefert; pmr (CDCl3) 4 2,12 (2H, p), 3,51 (2 H, t), 3,60 (2 H, t), 4,50 (2 H, t) und 7,31 (5 H, s).
C10H13BrO:
Berechnet ... Br34,88;
gefunden .... Br 35,26.
Stufe D(3)
Herstellung von
3-Benzyloxypropyltriphenylphosphoniumbromid
Eine Lösung von 41g (0,18MoI) 3-Benzyloxyl-brompropan und 52,4 g (0,2 Mol)Triphenylphosphin in 500 ml Benzol wird 92 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum löst man das als Rückstand verbleibende gummiartige Produkt in 50 ml Acetonitril. Dabei erhält man eine hellgelbe Lösung, die man mit Äthylaceta'i (400 ml) bis zur beginnenden Trübung verdünnt und soda τη 48 Stunden bei 25 C rührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden isoliert; die Ausbeute beträgt 48 g (53%). Durch Umkristallisation aus Äthylacetat/Acetonitril (4:1) erhält man farblose Nadeln vom Fp. 151 bis 152 C; pmr (CDCl3) λ 2.0 (2H. m). 3.78 (4H. m), 4.49 (2H. s). 7.29 (5H. s) und 7.70 (15H. m).
C,5H21!BrOP:
Berechnet .. .
gefunden ....
C 68,44,
C 68.28.
H 5.74:
H 5.83.
Stufe D(4)
Herstellung von 8-(3-Benzyloxypropylidenyl)-12-benzyloxyheptadecansäure
Eine Suspension von 57prozentigem Natriumlmlnd in Mineralöl (1,68 g: 4OmMoI) und 3-Benzy'loxjpropyltriphenylphosphoniumbromid (9.83 g. 2OmMoIl in 60 ml Hexamethylphosphorsüuretriamid wird 30 Minuten bei 25 C gerührt. Die erhaltene gelbe Suspension wird kräftig gerührt und vorsichtig innerhalb -On 40 Minuten bei 25' C mit einer Lösung von 7,81 e (20 mMol) 8 - Oxo -12 - benzyloxyheptadecansäure in 40 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt. Man
so hält die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei dieser Temperatur, erwämt sie dann auf 100 C und hält sie 64 Stunden bei 100 C. Nach dem Abkühlen auf 0 C läßt man das Reaktionsgemisch sich zwischen Eiswasser (21) mit einem Gehalt von 6 ml konzentrierter Salzsäure und Äther (3 χ 400 ml) verteilen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und anschließend gesättigter Nalriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wird der Extrakt im Vakuum cingedampft. Dabei verbleibt ein flüssiger Rückstand (13.8 g). den man auf eine Kieselgelsäule (25Og. 0.05 bis 0,2 mesh, Produkt von E. Merck) mit Chloroform aufgibt. Nach Elution mit Chloroform (1825 ml) erhält man die 8-13-Benzyloxypropylidenyl)-12-benzy 1-oxyheptadccynsäure in Form einer farblosen Flüssiakeit (2,5 g; 23% Ausbeute); pmr (CDCl3) Λ 0.88 (3 H. t), 3.47 (2H, C H bs.), 4,50 (2H. s). 5.15 (H. t) und 7.29 (5 H. s).
Stufe E
Herstellung von 8-(4-Benzyloxy-l-nonyl)-8,9-oxido-ll-benzyloxyundecansüure
Eine Lösung von 0,98 g (4,84 mMol) m-Chiorperbenzoesäure in 12 ml Methylendichlorid wird innerhalb von 5 Minuten in eine Lösung von 2,3 g (4,4 mMol) 8 - (3 - Benzyloxypropylidenyl) - 12 - benzyloxyheptadecansäure in 8 ml Methylendichlorid eingetragen, ι ο Nach 4stündigem Rühren bei 15' C wird die erhaltene Suspension auf -150C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 4OmI Methylendichlorid verdünnt, mit lOprozentiger wäßriger Natriumsulfatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich 15 Stunden bei 25 C über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zurück bleibt die 8-(4-Benzyloxy-l-nonyl)-8,9-oxido-l 1-benzyloxyundecansäure als farblose Flüssigkeit (quantitative Ausbeute); pmr (CDCl3) Λ 2.86 (H. t).
Stufe F
Herstellung von 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadecansäure
5,6 ml (44 mMol) Bortrifluoridätherat werden in eine Lösung von 2,37 g (4,4 mMol) 8-(4-Benzyloxy-I-nonyl)-8,9-oxido-l 1-benzyloxyheptadecansäure in 40 ml Äther bei C eingetragen. Nach 45minütigem Rühren bei 0 C läßt man die erhaltene Lösung sich zwischen Äther (160ml) und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (3 χ 40 ml) verteilen". Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man die 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadecansäure (2,37g: lOOprozcnligc Ausbeute); pmr (CDCl3) Λ 2,67 (2 H, t, J = 6 cps) und 3,73 (2 H, t), J = 6 cps).
Stufe G
Herstellung von 8-(3-Hydroxypropionyl)-12-hydroxyheptadecansäure ■' '■, Chloroformal
Eine mit Hilfe eines Magnetrührers gerührte Lösung von 2,37 g (4,4 mMol) 8-(3-Benzyloxypropionyl)-12-benzyloxyheptadecansäure in 50 ml Äthanol wird 1 Stunde bei 23 C und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,3g lOprozentiger Palladium-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 2,4 ml (100% der Theorie). Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man das [S-ß-Hydroxypropionyn-n-hydroxyheptadecansäurc
Vj Chloroform] in Form einer viskosen, farblosen Flüssigkeit (1,55 g; 97% Ausbeute); pmr (CDCl3) ->O,88(3H,t).2.O3(H,m),2,32(2H,t),2,68(2H.lU =5,5 cps), 3,65 (H. b. s.), 3,86 (2 H, t, J = 5,5 cps). 5,50 (3 H, austauschbar, s) und 7,32 ('/3 H, s).
45
Beispiel 9
Herstellung von
8 (1 -Hydroxyaryl)-12-hydroxyheptadecansäure
Natriumborhydrid (57% in Mineralöl) (0,76 g; 0.02 Mol) wird in einer Lösung von 7,2 g (0,022 Mol) 8-Acetyl-l2-hydroxyheptadecansäure (Beispiel 1) und 1,2 g (0,03MoI) Natriumhydroxid in SOmI Wasser gelöst. Die dabei- erhaltene Lösung läßt man 23 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach säuert man sie mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und trocknet danach über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 6,5 g(90%)8-(l-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadecansäure in Form eines gelben Öls.
Das Produkt wird chromatographisch an einer Säule gereinigt, die 120 g Kieselgel enthält, das mit Chloroform präpariert wurde. Die Säule wird mit 2% Methanol in Chloroform und abschließend mit 4% Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft; man erhält eine Fraktion mit einem RrWert von 0.17 an Kiesclgel-Dünnschichtplatten mit Hilfe eines Elutionsmittels aus Chloroform Methanol Essigsäure (97 :2 : 1) (Joddampfentwicklung). Das gereinigte Produkt, ein nahezu farbloses öl. macht 4,1 g (57%) aus.
Berechnet
gefunden .
C 69,04, H 11,59;
C 68,74, H 12.03.
Berechnet . . . C 61 ,29, H 9.70:
gefunden . . . (" 61 ,21, H 9.48;
C 61 .02. H 9.69.
pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3 H. t), 1,13 (3 H. d. CH3CHOH). 2,30 (2H. t. CH2COOH), 3,70 (2H. n\ HCOH). 5.56 (3H. s. OH und COOH).
Beispiel 10
Herstellung von
8-Hydroxymethyl-l 2-hydroxyheptadecansäure
Stufe A
Älhyl-S-hydroxymethyl-^-acetoxyheptadecanoat
14 g (0,0335 Mol) Äthyl-S-chlorcarbonvl-^-acetoxyheptadccanoat (Beispiel 7, Stufe D) werden au! einmal in eine Lösung von 2,7 g (0,07 Mol) Natriumborhydnd in 75 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldiäthyläther eingetragen. Es erfolgt eine exotherme Reaktion unter Aufschäumen, wobei die Temperatui auf 55 C ansteigt. Nach 2 Stunden kühlt man da? Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eisbades ab und tropft lOprozentige Salzsäure hinzu, bis die Mischung gegenüber Kongorot sauer reagiert. Anschließend fügt man 250 ml Wasser hinzu. Man extrahiert da; ölarlige Produkt in Äther und wäscht den Extrakl mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers verbleiben 12,2 g 8-Hydroxymethyl-l 2-acetoxyheptadecanoat in Form eines gelber
(,0 Öls. Dieses wird ohne weitere Reinigung in der michsicn Stufe eingesetzt.
Stufe B
X-lhdioxymcthyl-n-hydroxyhepladecansäurc
Man löst 12,2g(0,()316Mol)Äthyl-8-hydroxymethyl 12-acetoxyheplacecanoal in einer Lösung von 4] (0.1 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und KK) it
z>
Methanol. Die erhaltene Lösung wird 64 Stunden bei 25 C stehengelassen. Anschließend dampft man das Methanol bei vermindertem Druck ab, verdünnt die zurückbleibende Lösung mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Die sich abscheidende ölartige Säure wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 6,6 g S-Hydroxymethyl-lI-hydroxyheptadecansäure in Form eines gelben Öls.
Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (110 g) gereinigt, wobei man die Elution zuerst mit 2% Methanol in Chloroform und anschließend mit 4% Methanol in Chloroform vornimmt. Man erhält dabei 3,7 g S-Hydioxymethyl-^-hydroxyheptadecansäure in Form eines farblosen Öls, weiches bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/Essigsäure (96:3:1) einen einzelnen Fleck (Rr 0,14) zeigt; pmr (CDCl3) Λ 0,90 (3 H, t), 2,32 (2 H, t, CH2COOH), 3,55 (3 H, m, CHOH und CH2OH), 5,1 (3H, m, OH und COOH).
Berechnet
gefunden .
C 68,31,
C 68,72.
1,47;
1,53.
Beispiel 11
Herstellung von
8-Acetyl-12-hydroxy-16-methylheptadecansäure
Stufe A
Herstellung von l-Chlor-8-methyI-4-nonanon
Das aus einer Mischung von 200 g (1,21 Mol) und 29.43 g (1,21 Mol) in 800 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise während einer Stunde mit 125,3 g (1,21 Mol) 4-ChlorbutyronitrK versetzt. Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt.
Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 800 g feinzerkleinertem Eis und 600 ml konzentrierter Salzsäure ein. Die Älherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt, um das als Zwischenprodukt gebildete Imin zu hydrolysieren und die Abscheidung des Ketons in Form eines Öls zu bewirken. Nach dem Abkühlen extrahiert man das öl mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl destilliert; dabei erhält man 23,3g (10%) eines farblosen Öls vom Kp. 121 bis 122nC/15mm; pmr (CDCl3) Λ 0,89 (6 H, d), 3,57 (2 H, t CH2CI).
C10H,
,ClO:
Berechnet
eefunden .
C 62,98, H 10,04;
C 62,86, H 10,20.
Stufe B
Herstellung von l-Chior-S-methyM-nonanoI
Eine Suspension von 2,31 g (0,061 Mol) Natriumborhydrid und 0,5 g Natriumhydroxid in 110 ml Äthanol wird innerhalb einer Stunde tropfenweise
mit 23 g (0,121 Mol) l-Chlor-S-methyM-nonanon versetzt, wobei man die Temperatur bei 45 bis 50° C hält. Der Ansatz wird dann eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung gerührt.
Man säuert das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot an. Anschließend wird das Äthanol bei vermindertem Druck abgedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser (70 ml) und exirahiert das gebildete öl mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines hellgelben ölartigen Rückstands (Ausbeute 22,73 g); IR (rein) 3400cm"1.
Stufe C
Herstellung von J-ChloM-acetoxy-S-meihyJnonan
Eine Mischung von 22,73 g (0,118 Mol) 1-Chlor-8-methyl-4-nonanol und 24,07 g (0,236 Mol) Essigsäureanhydrid wird Vl2 Stunden am Dampfbad erhitzt.
Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgetrennt und das als Rückstand verbleibende öl destilliert. Dabei erhält man 14,58 g (58%) eines farblosen Öls vom Kp. 138 bis 139 C/ 15mm; pmr (CDCI3) Λ 0,85 (6H, d). 2,02 (3H.
SCH3COO), 3,53 (2H, t CH2Cl), 4,92 (IH, m).
Sture D
Herstellung von Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-^-acetoxy-Io-methylheptadecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugesetzt wird und die Heizperiode bei 100 C 69 Stunden fortgesetzt wird) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Nalriumhydrid
(57% in Mineralöl) 2,56 g Nettogewicht
(0,0607 Mol)
Benzol 30 ml
Dimethylformamid 30 ml
Äthyl-8-tert.-butoxy-
carbonyl-9-oxodecanoat .. . 17,36 g (0,0552 Mol)
(Beispiel 1, Stufe A) 1 -Chlor-4-acetoxy-
8-methylnonan 14,21 g (0,0607 Mol)
Kaliumjodid Spuren
Man erhält die Titeiverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 28,3 g); pmr (CDCl,) <) 0,87 (6H, d), 1,45 (9 H, s), 2,01 (3 H, s CH3COO), 2,10 (3H, s CH3CO), 4,15 (2H, q).
Stufe E
Herstellung von
Äthyl-8-acetyl-12-acetoxy-16-methylheptadecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 19 Stunden beträgt) unter
Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-acetyl-8-tert.-
butoxycarbonyl-12-acetoxy-
16-methylheptadecanoat... 28,30 g (0,0552 MuI) p-Toluolsulfonsäure-
monohydrat 1,00 g
Toluol 100 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 22,78 g) erhalten. Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chlo roform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl3) <) 0,83 (6H, d) 2,02 (3H, s CH3COO), 2,10 (3H, s. CH3CO), 4,07 (2H, q).
C24H44O5:
Berechnet
gefunden .
C 69,86, H 10,75;
C 70,00, H 10,97.
Stufe F
Herstellung von
8-Acetyl-12-hydroxy-16-methylheptadecansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß die Reaktionslösung 16'/2 Stunden bei 60 C stehengelassen wird) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-8-acetyl-12-acetoxy-
16-methylheptadecanoat... 11,2g(0,0272 Mol)
Natriumhydroxid 3,2 g(0,080 Mol)
Wasser 20 ml
Methanol 15OmI
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 8,4 g) erhalten. Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinisit; pmr (CDCl3) <) 0,88 (6H, d), 2,12 (3H, s CH3CO). 3.62 (I H, m HCOH), 7,55 (2H, s OH, COOH).
Berechnet
nefunden .
C 70,13, H 11,18;
C 70,01, H 11,08.
Stufe B
Herstellung von i-Chlor-4-undecanol
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1. Stufe B (2) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumborhydrid 5,56 g (0,147 Mol)
Natriumhydroxid 1,12g
Äthanol 265 ml
l-Chlor-4-undecanon 60,00g (0,295 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines gelben ölartigen Rückstands (Ausbeute 60,02 g).
Stufe C
Herstellung von l-Chlor-4-acetoxyundecan
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem Beispiel 1, Stufe B(3) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
l-Chlor-4-undccanol 60.02 g (0.29 Mol)
Essigsäureanhydrid 59.16 g (0,58 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eine farblosen Öls (Ausbeute 44,6 i>; 62%) vom Kp. 155 bis 158 C 15 mm; pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3H. t). 2.02 (3 H. -to s CH1COO), 3.53 (2 H, t CH7CD. 4.92 (1 H. m).
C13H25ClO2:
Berechnet .
uefunden . .
C 62,76. H 10,13: C 63.03, H 10.40.
Beispiel 12
Herstellung von S-Acetyl-^-hydroxynonadecansäurc
Stufe A
Herstellung von l-Chlor-4-undecanon
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(I) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
I-Bromheptan 214,94g (1,2 Mol)
Magnesium 29,18 g (1,2 Mol)
Äther 800 ml
4-Chlorbutyronitril 124,27 g (1.2 Mol)
Die Titelverbiüdung wird in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 60,4 g; 15%) vom Kp. 135 bis 140 C 15 mm erhalten; pmr (CDCl3) ,) 0,93, (3H, t), 3.57 (2 H, t CH2Cl).
Stufe D
Herstellung von Älhyl-S-acctyl-S-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxynonadecanoal
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man eine Spur Kaliumjodid unmittelbar vor dem Erhitzen zugibt und dann die Heizperiode bei 100 C 69 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 3.47 g Nettogewicht
(0.0825 Mol) Benzol 38 ml
Dimethylformamid 38 ml
Äthyl-8-tcrt.-butoxy-
carbonyl-9-oxodecanoat ... 23,58 g (0,075 Mol) Beispiel 1. Stufe A 1 -Chlor-4-acetoxyundecar, 20,53 g (0,0825 Mol)
Kaliumjodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 39.52 g; pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3H. t). 1,45 (9H. s). 2,02 (3H. s CH3COO). 2.11 13 H. s CH3CO). 4.13 (2H. q).
Stufe E
Herstellung von (l-s Äthyl-8-acetyl-12-acetoxynonadecanoal
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer
55 56
daß die Rückflußdauer 22 Stunden beträgt) unter Vcr- Verwendung von Stickstoff als Schutzgas mit Petrol-
wendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: äther, um das Mineralöl zu entfernen. Man suspendiert
■Λ· , , 8 - ο . das NaH in wasserfreiem Benzol (150 ml) und kühlt
butoVycarbonyl-12-aretoxy- die Suspension mit Hilfe eines Eisbades. Dann ver-
nonadecanoat 39.52 e (0.075 Mol) s selzt man,d!e Nalriumhydndsuspension ropfcnwcise
T , ι. lf .;. " mit einer Losung von 34,8 g (0,2 Mol) Diathylmethyl-
nionoh drat 135" malonat in 150 ml siebgetrocknetem Dimethylform-
j. , ι ns ml amid. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur
° über Nacht stehengelassen. Anschließend fügt man
Die Titelverbindung wird in Form eines ölarligen io 0.4 g Kaliumjodid und 32,9 g (0,2 Mol) 5-Acetoxy-
Rückstands (Ausbeute 30.1 g) erhalten. Das öl wird pentylchlorid hinzu und erhitzt die Mischung am ÖI-
durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit ChIo- bad 24 Stunden auf 125' C. Dann wird das Reaktions-
roform als Elutionsmiltel gereinigt; pmr (CDCI1) iiemisch im Vakuum eingeengt und mit 2COmI Äther
Λ 0,88 (3H. I), 2.02 (3H. s CH3COO). 2.10 (3H. verdünnt. Man filtriert das Natriumchlorid ab und
s CH,CO). 4,13 (2H, q). is wäscht das Filtrat mit Natriumchloridlösung. Dann
/- Η Π . trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat.
•-25H4(>U5: Durch Eindampfen erhält man 39,6g (66%) eines öl-
Berechnet ... C 70,38, H 10,87: arliaen Produkts.
gefunden .... C 70.17. H 11.04.
20 Stufe C
Stufe F
„ „ . , ,.,, , , .. 7-Brom-2-methylheplansäure
Herstellung von S-Acetyl-^-hydroxynonadecansaure J K
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem Eine Mischung von 68 g (0,23 Mol) rohem Diäthyl-
in Beispiel 1. Stufe D beschriebenen Verfahren (außer zj (5-acetoxypentyl)-methylmalonat und 100 ml 48pro-
daß man die Reaktionslösung 16 Stunden bei 60 C zentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Stun-
stehen läßt) unter Verwendung der nachstehenden den unter Rückfluß gekocht. Anschließend konzen-
Reagentien hergestellt: liiert man die Mischung durch Destillation so lange
bis die Innentemperatur auf 1200C ansteigt; es werden
Athyl-S-acetvl-ll-acetoxy- .nn„qM „ ,o 96ml Destillat ^Schichten) aufgefangen. Die ah
nonadecanoat 141Og »003^9MV1ol) ■ Rü k t d verbleibende Flüssigkeit wird abeekühlt
Natriumhydroxid 3 95 g 0.0987 Mo!) und jn Ä(her gdös( Dje ^ J^ ^ ^ ^.^
Wasser a/ -m ι chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ee-
Methanol ihö.o m. trocknet und im Vakuum eingedampft. Dabe; erhäli
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen 35 man 54 g der rohen T-Brom^-methylheptam.äure ir
Rückstands (Ausbeute" 10,57 g) erhalten. Das öl wird Form einer dunklen, viskosen Flüssigkeit.
durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2%
Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt;
pmr (CDC3) Λ 0,90 (3H. t). 2.11 (3H. s CH3CO), 7.13
(2H. i OH. COOH). 40 Stufe D
C21H40O4: Methyl-7-brom-2-methylheptanoat
Berechnet ... C 70.74. H i i.3i;
«efunden C 71.01. H 11.34. Eine Lösung von 54g (0.24 Mol) roher 7-Brom-
c 45 2-methylheptansäure und zwei Tropfen konzentrierte!
Schwefelsäure in 300 ml wasserfreiem Methanol wire
B e i s ρ i e 1 13 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wire
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danr
Herstellung von dampft man die Lösung im Vakuum ein und verdünni
2-Methyl-8-acetyI-12-hydro\yheptadecansaure ^ den Ruckstand mit Wasser. Das Gemisch wird danr
Stufe A mittels gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch
aemncht und das Produkt in Äther aufgenommen
5-Acetoxypentylchlond Qer Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, übei
107E (1 Mol) Essigsäureanhydrid werden tropfen- wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destil weise un^er Rühren in 90g (0,74 Mol) Pentamethylen- 55 liert. Dabei erhält man 11,8 g (16%) Methyl-7-brom ldi eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 2-methylheptanoat vom Kp. 67 bis 70°C/0.05mm m Spfbad erhitzt und Janach über pmr (CDCl3) .5 1,13 (3H, d 2-CH3). Z42 (IH NachfaiiSumtenfpera^r stehengelassen. Anschlie- m CHCOOCH3), 3,38 (2H, t CH2Br), 3.65 (3H Bend destilliert man das Reaktionsgemisch; dabei s CH3O). erhält man 83,6 g (69%) 5-Acetoxypentylchlond vom 60 Kp. 101 bis; 104°C/20 mm. Muie b
Herstellung von Methyl-l-methyl-S-tert.-butoxy-Stufe B carbonyl-9-oxodecanoat
Diätliyl-(5-acetoxypentyl)-methylmalonat - Diese Verbindung wird im wesentlichen nach den Man wäscht Natrramhydrid (4,8 g; 0,2MoI) in in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren (auße Form einer SOprozentigen Mmeialölsuspension unter daß man die Heizpenode bei 100 C 53/4Stundei
980
fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 3,75 g Nettogewicht
(0,089 Mol)
Benzol 40 ml
Dimethylformamid 40 ml
tert.-Butylacetacetat 12,81 g (0,081 Mol)
Methyl-7-brom-
2-methylheptanoat 21,01 g (0,089 Mol) l0
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 13,35 g; 52%) vom Kp. 168 bis C/0,05mm; pmr (CDCl3) Λ 1,13 OH, d 2-CH3), 1,45 (9H, s), 2,20 OH, s CH3CO), 3,27 (I H, t). 3,67 15 OH, SCH3O).
Stufe F
Herstellung von Methyl-2-methyl-8-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und die Heizperiode bei 25 C 65 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 1,90 g Nettogewicht
(0,0453 Mol) 3°
Benzol 25 ml
Dimethylformamid 25 ml
Mt thyl-2-methyl-8-tert.-buioxycarbonyl-9-oxo-
decanoat 12,95 g (0,04! 2 Mol) 35
1 -Chlor-4-acetoxynonan
[Beispiel 1, Stufe BO)] .... 10,00 g (0,0453 Mol)
Kaüumjodid Spuren
Die Tilelverbindung wird in Form eines ölartigen 40 Rückstands (Ausbeute 20,55 g) erhalten; pmr (CDCl3) rtl,13(3H,d 2-CH3), 1.45(9H,s),2,02(3H,s CH3COO), 2,12 OH, S CH3CO), 3,67 (3 H, s CH3O).
Stufe G 45
Herstellung von Methyl-2-methyl-8-acetyl-12-acetoxyheptacanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer 50 daß die Rückflußdauer 22 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Methyl-2-methyl-8-acety]-8-tert-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat 20,55 g (0,0412 Mol)
p-Toluolsulfonsäure-
monohydrat 700 mg
Toluol 70ml
55
60
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 16,42 g) erhalten. Man reinigt das Ul durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl3) 65 v> 3,13 (3H, d 2-CH3), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,10 (3 H, s CH3CO), 3,67 (3 H, s CH3O), 4,82 (IH, m HCOCOCH3).
Berechnet
gefunden .
C 69,31, H 10,62;
C 69,32, H 10,53.
Stufe H
Herstellung von
2-Mcthyl-X-uce(yl-12-hydroxyheptadecansäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel I, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung 70 Stunden bei 25 C stehenläßt) unter Verwendung der nachstehenden Reagenzien hergestellt:
Methyl-2-methyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadecanoat 11.0 g (0,0277 Mol)
Natriumhydroxid 3,4 g (0,085 Mol)
Wasser 35 ml
Methanol 200 ml
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 7,5 g) erhalten. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel· pmr (CDCl3) «5 0,88 (3 H, t), 1,17 (3 H, d 2-CH3), 2,12 (3 H, s CH,CO), 3,60(1 H, m HCOH), 6,77 (2H, s OH COOH).
Berechnet .
gefunden ..
C 70,13, H 11,18;
C 70,17, H 11,06.
Beispiel 14
Herstellung von 8-(l,3-Dihydroxypropyl)-12-hydroxyheptadecansäure
Stufe A
Herstellung von 8-(3-BenzyIoxy-l-hydroxy-1 -propyl)-12-benzyloxyheptadecansäure
Eine klare, gelbe Lösung von 2.55 g (4,73 mMol) 8- (3 - Benzyloxypropionyl)-12- benzyloxyheptadecansäure (Beispiel 8, Stufe F) und 0,3 g (502 mMol) Kaliumhydroxid in 20 ml 90prozentigem wäßrigem Methanol wird mit 0,26 g (4,73 mMol) Kaliumborhydrid versetzt. Es bildet sich eine klare, hellgelbt Lösung, weiche man 24 Stunden unter Stickstoff bei 25°C rührt.
Die Realctionslösung wird sodann 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf im Vakuum bei 4OC eingedampft. Es verbleibt ein hellgelbes öl, das man mit 100 ml Wasser versetzt. Die dabei erhaltene trübe Lösung wird auf 5" C abgekühlt, vorsichtig (überschüssiges Hydrid ist vorhanden) mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) angesäuert, 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 200 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 C eingedampft. Man erhält 235 g (92,3%) eines öligen Rohprodukts; pmr (CDCl3) 6 0,88 (3 H, t), 2,28 (2 H. t), 3,28 bis 3,92 (4 H, m), 4,50,4,63 (4 H, 2 s), 5,13 (2 H. bs) und 7,32 (1OH, s).
Eine Probe des UIs (2^25 g) wird auf eine Kieselsäule (30g, 0,05 bis 0,2mm, E. Merck, Darmstadt) mit Chloroform gegeben. Nichtpolare Verunreinigungen (Spurenanteile) werden mit Chloroform (85 ml) eluiert
980
Durch fortgesetzte Elution mit demselben Elucns (20 ml) erhält man das öl A (0,5 g). Die weitere Elution mit demselben Elutionsrnittel (125 ml) und anschließend mil Chl< roform/Methanol (95:5; 25 ml) liefert das öl B (0,8 g). Durch nochmalige Elulion mit dem letzteren Mittel (125 ml) wird das öl C (1,04 g) erhalten. Die Protonenresonanz (CDCl3) und die dünnschichtchromatographische Untersuchung der öle A, B und C zeigen an, daß diese öle im wesentlichen reine 8-(3-Benzyloxy-1 -hydroxy-1 -propyl)-l2-benzyloxyheptadecansäure darstellen, die nur geringe Mengen von Verunreinigungen enthält; das Material eignet sich für den Einsatz in der nächsten Stufe.
Stufe B
Herstellung von 8-(l,3-Dihydroxypropyl)-12-hydroxyheptadecansäure
20
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 8, Stufe G beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
25
8-(3-Benzyloxy-1 -hydroxy-
1 -propy I)-12-benzyloxy-
heptadecansäure (die in
Stufe A beschriebenen
öleA, B und C) 2,2g (4,1 mMol)
1 Oprozentige Palladium-Aktivkohle 230 mg
Wasserstoffaufnahme 210,3 ml
Äthanol 34 ml
35
Das bei der Reduktion erhaltene rohe Gemisch (1,55 g) wird auf eir.e Kieselgelsäule (30 g, 0,05 bis 0.2 mm; E. Merck, Darmstadt) mit Chloroform gegeben. Die Verunreinigungen werden mit 260 ml Chloroform und anschließend mit 145 ml Chloroform/ Methanol (98 :2) sowie 60 ml Chloroform/Methanol (95:5) eluierl. Durch Partgesetzte Elution mit dem letzteren Elutionsmittel (225 ml) erhält man das öl A (0,5 g). welches eine Mischung von 8-(3-Methoxyl-hydroxy-l-propyl)-12-hydroxyheptadecansäure und 8,12-Dihydroxyheptadecansäure darstellt.
Durch Elution mit 125 ml Chloroform/Methanol (95 :5) und anschließend mit 700 ml Chloroform/Methanol (9:1) erhält man die rohe Titelverbindung in Form des viskosen Öls B (0,21 g). Das öl B wird durch Aufbringung auf eine präparative Dünnschichtplatte (Kieselgel GF, 2000 Mikron, Analtech) mit Chloroform gereinigt. Die Platte wird mit Chloroform/Methanol/ Essigsäure (8:1:1) eluiert und luftgetrocknet. Die getrennten Komponenten werden mit einer UV-Lampe (U.V.S.-11, Mineral light) sichtbar gemacht. Eine Zone mit einem RrWert von 0,47 bis 0,57 wird abgetrennt und mit unter Rückfluß kochendem Chloroform/ Methanol (9:1; 3 x 100 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird im Vakuum bei 40 bis 60° C eingedampft. Dabei erhält man die reine Titelverbindung in Form eines viskosen, hellgelben Öls (80 mg); pmr (CDCl3) δ 0,90 (3H, t), 1,37 (2H, e), 2,31 (2H, bs), 3,80 (4 H, bs) und 5,63 (4 H, austauschbar, bs).
65
C66,62, H 11,19;
C66,58, H 11,29.
Berechnet
gefunden.
Beispiel 15
Herstellung von 9-Acetyl-12-hydroxyheptadecansäure Stufe A
Herstellung von
Äthyl^-tert.-buloxycarbonyl-lO-oxcundecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumiodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 1000C IOStunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 17,85 g
Nettogewicht
(0,424 Mol)
Benzol 193 ml
Dimethylformamid 193 ml
lert.-Butylacetacetat 60,19 g (0,385 Mol)
Äthyl-8-bromoctanoat .... 106,30g
(0,424 Mol)
Kaliumiodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 126,45 g); pmr (CDCl3) Λ 1,47 (9 H, s), 2,22 (3 H, s CH3CO), 3,3? (1 H, t), 415 (2H,q).
Herstellung von l-Chlor-S-acetoxyoctan
Stufe 1
Herstellung von l-Chlor-3-octanol
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 5, Stufe A(I) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
1-Brompentan 113,71 g (0,753 Mol)
Magnesium 18,31 g (0,753 Mo!)
Äther 1100 ml (gesamt)
3-Chlorpropanol 69,70 g (0,753 Mol)
Die Titelverbindung wird in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 48 g; 39%) vom Kp. 110 bis 113 C/ 14 mm erhalten.
Stufe B (2)
Herstellung von l-Chlor-3-acetoxyoctan
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach den in Beispiel 1, Stufe B (3) beschriebenen Verfahrer unter Venvendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
l-Chlor-3-octanol 48,00 g (0,29 Mol)
Essigsäureanhydrid 59,16 g (0,58 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 47 g; 78%) vom Kp. 118 bis 120°C/14mm; pmr (CDCl3) δ 0,90 (3H, t), 2,05 (3H s CH3COO), 3,59 (2H, t CH2Q), 5,07 (IH, m).
C10H19QO2:
Berechnet ... C 58,10, H 9,26;
gefunden .... C58,68, H9,45.
980
61 62
Stufe Β(3) wird mit 2% Methanol in Chloroform eluicrl. Dabei
...,,„ ... . erhält man 4 g reine Q-Acetyl-lZ-hydroxyheptadecan-
Herstellung von Athyl-Q-acelyW-lcrl.-butoxy- säure we,chc an Kieselgel-Diinnschichtplallen mit
carbonyl-12-acetoxyheptadeeanoat Chloroform/Methanol/Essigsäure (98: 1 : 1) als EIu-Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem 5 tionsmiltel einen einzelnen Fleck (Rι 0,30) zeigt. Das
in Beispiel 1, S»ufe B(4) beschriebenen Verfahren Kernresonanzspektrum ergibt, daß diese Verbindung
(außer daß man eine Spur Kaliumiodid unmittelbar im Gleichgewicht mit ihrem cyclischen Hemiketal
vor dem Erhitzen zugibt und anschließend die Heiz- vorliegt,
periode bei 100GC 67 Stunden fortsetzt) unter Ver- CHO
wendung der nachstehenden Reagcntien hergestellt: ι ο w 3" 4'
, . . . Berechnet ... C 69,47, H 11.05:
Natnumhydrid »efundcn C 69 93 H 11 ~>b
(57% in Mineralöl) 9,60 g Netlogewicht ^iunuui .... <_ ov,vj, π ι ..ο.
(,?ί28,Μθ1> Beispiel 16
Benzol H)OmI '
Dimethylformamid 100ml 1? S-Acetyl-12-acetoxyheptadecansäure
Äthyl-9-lert.-butoxy- ^mc Mischung von 82g (0.025 Mol) 8-Acetyl-
carbonyl-10-oxounde- ,mm μ ι, ^-hydroxyheptadecansäureundo,! g (0.06 Mol) Essiti-
ca"°?1 · ; 67,99*1 ^" fj° säureanhydrid wird 18 Stunden auf 60 C erhitzt. An-
l-Chlor-3-acetoxyoctan ... 47,00g (O,22S Mol) ^ schHeßend kühh man dic Mischung ab und losl sic
Kahumjodid Spuren jn 8()m] Älhyläther auf Die Lösung wird mit einer
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen eiskalten Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Rückstands (Ausbeute 97.1 g) erhalten; pmr (CDCl3) Wasser extrahiert. Man trennt die alkalische Lösung Λ 0,88 (3 H. t). 1.45 (9 H, s), 2.03 (3 H, s CH3COO). 2.12 ab und säuert sie mit konzentrierter Salzsäure an. Die (3 H. s CH3CO), 4,15 (2H, q). 25 sich abscheidende ölartige Säure wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natrium-Stufe C sulfat getrocknet. Der Äther wird eingedampft, wobei
9 ü des ölartigen Rohprodukts zurückbleiben.
Herstellung von [)ieses Produk, wird chromatouraphisch an einer
Alhyl-9-acetyH2-acetoxyhcptadecanoal .q Säu,c mi, ejnem GehaU von 150^Kieselgel und mi[
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem 1".. Methanol in Chloroform als Elutions-Lösungsin Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer mittel gereinigt. Man erhält 4,3 g S-Acetyi-n-acetoxydaß die Rückflußdauer 44 Stunden beträgt) unter Ver- heptadecansäurc in Form eines farblosen, viskosen wendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: Öls: pmr 1CDCl3)Λ0.88 (3H, t), 2.04(3 H. s. CH1COO). .... (IOt . ?5 HO (3 H. s. CH,CO). 4.90 (1 H, m. HCO). 10,7 (1 H, s, AthyW-acetyl^-tcrt.- COOH)
butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat 97,10g (0,195 Mol) Beispiel 17
p-Toluolsulfonsäure-
monohydrat 3.40 g Herstellung von (5-Acelyi-9-hydroxytetradedyloxy)-
Toluol 340 ml ~"'J essigsäure
Man erhält die Titelverbindung in Form eines öi- Stufe A
artigen Rückstands (Ausbeute 77,44 g). Man reinigt hromhutnvv.reiat
das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel Athyl-4-orombutoxyacetat
mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl1) 45 9 g iO.375 MoI) Natriumhydrid werden in 1,2-Di-
* 0.88 (3H, t), 2,03 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H. methoxyäthan suspendiert. Die Mischung wird unter
s CH3CO), 4.16 (2 H, q). Rühren und Eisbadkühlung tropfenweise während
einer Stunde mit 39 g (0,375 Mol) Äthylglykolat verStufe D setzt. Die dabei erhaltene dickflüssige Suspension
Herstellung von g-Acetyl-ll-hydroxvhcptadecansäure 5° ^ersetf man auf einmal mit 108 g (0,5 Mol) 1,4-Di-
ncisieiiuiig vun 7 η t y 3 ., 1 brombutan. Man erwärmt die Mischung gelinde, wobei
Man löst 13,5 g (0,034 Mol)1 Äthyl^-acetyl-^-acet- eine starke exotherme Reaktion einsetzt. Dann er-
oxyheptadecanoat in einer Lösung von 4 g (0.1 Mol) hitzt man das Gemisch 3 Stunden am Dampfbad und
Natriumhydroxid in 40 ml Wasser und 180 ml Me- gießt es hierauf in kaltes Wasser ein. Die schwere öl-
thanol. Die dabei erhaltene Lösung wird 20 Stunden 55 schicht wird in Äther aufgenommen, dreimal mil
auf 6OC erhitzt. Anschließend dampft man das Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet
Methanol bei vermindertem Druck ab. Die verbleiben- Der Äther wird abgedampft und das als Rückstanc
de Lösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit verbleibende Ul destilliert. Dabei erhält man 21,3 £
Äther extrahiert. Den Ätherextrakt verwirft man. Die (24%) Äthyl-4-brombutoxyacetat in Form eines färb
wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure 60 losen Öls vom Kp. 99 bis 103° C/0,2 mm. angesäuert Das sich abscheidende ölartige Produkt
wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen Stufe B
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ab- n~.ct»n„ χ λ ι «... ν. ι_ ι
dampfen des Äthers verbleiben 9,5 g eines viskosen. Herstellung von Äthyl- 5-tert-butoxycarbonyl-
hellgelbenUls. . . 65 6-oxyhePtyloxv)-acetat
Dieses Produkt wird chromatographisch an einer Diese Verbindung wird im wesentlichen nach den Säule mit einem Gehalt von 250 g Kieselgel, das mit in Beispiel 1, Stufe A beschriebenen Verfahren (auße
Chloroform präpariert wurde, gereinigt. Das Produkt daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spui
980
Kaliumjodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 100 C 4 Stunden fortsetal) unter Verwendung der nachstehenden Reagenlieu hergestellt:
Natriumhydrid
(57% ii> Mineralöl) 3,75 g Nettogewicht
(0,0887 Mol)
Benzol 40 ml
Dimethylformamid 40 ml
tert.-Butylacetacetat 12.75 g (0,0806 Mol)
Äthyl-(4-brombutoxy)-
acet'at 21,20 g (0,0887 Mol)
Kaliumjodid Spuren
Man erhält die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 15,35 g; 60%) vom Kp. 166 bis C/0,3 mm; pmr (CDCl3) Λ 1,48 (9 H, s), 2,23 (3 H, s CH3CO), 4,07 (2H, s OCH2CO), 4,25 (2H. q).
Sture C
Herstellung von Äthyl-(5-acetyl-5-terl.-butoxycarbonyW-acetoxytetradecyloxy (-acetal
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1. Sture B(4) beschriebenen Verfahren (außer daß man unmittelbar vor dem Erhitzen eine Spur Kaliumjodid zugibt und anschließend die Heizperiode bei 100 C 69 Stunden fortsetzt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt: J0
Natriumhydrid
(57% in Mineralöl) 2.23 ii Nettogewicht
(0,0530 Mol)"
Dimethylformamid 25 ml
Benzol 25 ml
Äthyl-(5-tert.-butoxvcarbonyi-6-oxoheptyIoxy)-
acetat 15.24 g (0,0482 Mol)
l-Chlor-4-acetoxynonan ... 11,70 g (0.0530 Mol)
Kaliumjodid Spuren
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 24,13 g) erhalten; pmr (CDCl3) <) 0.88 (3H. t), 1.45 (9H, s). 2,00 (3H, s CH3COO). 2,12 (3 H. SCH3CO). 4.05 (2 H. s OCH2CO), 4.23 (2 H, q).
40
Sture D
Herstellung von Äthyl-(5-acetyl-9-acetoxytetra-
decyloxy)-acetat so
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Sture C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 46 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-(5-acetyl-5-tert.-butoxycarbonyl-9-acetoxy-
tetradecyloxy)-acetat 24,13 g (0,0482 Mol)
p-Toluolsulfonsäure-
monohydrat 0,85 g
Toluol 85 ml
60
Die Titelverbindung wird in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 17,15 g) erhalten. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel; pmr (CDCl,) Λ 0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,11 (3H, s CH3CO), 4,05 (2 H, s OCH2CO), 4,23 (2 H. q).
Stufe E
Herstellung von (S-Acetyl-Q-hydroxytetradecyloxyl-essigsäure
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe D beschriebenen Verfahren (außer daß man die Reaktionslösung 17'/,SlUiIdCn bei 60 bis 65 C stehenläßt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
Äthyl-(5-acetyl-9-acetoxy-
tetradecyloxy)-acetat 13,30 g (0.0332 Mol)
Natriumhydroxid 3,98 g (0.0996 Mol)
Wasser 19 ml
Methanol 171 ml
Die Titelvei bindung wird in Form eines ölarligen Rückstands (Ausbeute 6,66 g) erhalten. Man reinigt das öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel: pmr (CDCl3) A 0,90 (3 H. t), 2.13 (3 H. s CH3CO). 4.0S (2 H. s OCH2CO). 7.27 (2 H. s OH. COOHl.
Berechnet ..
gefunden ..
C 65,42. H 10.37; C 65.52, H 10.55.
18
Beispiel
Herstellung von N-(2-Dimethylaminoälhyl)-8-acctyI-12-hydroxyheptadecansäureamid · 0.1 Chlorofonnat
Eine Lösung von 3.29 g (lOrnMol) 8-Acetyl-I2-h\- droxyheptadecansäure (Beispiel 1. Sture D). 1.74 ml (12.5 mMol) Triäthylamin und 18 ml Il Mol) destilliertem Wasser in 100 ml Acetonitril wird mit 3 g (12,5mMol) N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-pcrchlorat behandelt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) 4 Stunden bei 20 bis 23 C eingedampft. Dabei erhält man einen klebrigen Rückstand, den man 15 Minuten bei 0 bis 5 C mit 150 ml Wasser anreibt. Nach dem Dekantieren der wäßrigen Phase löst man den öligen Rückstand in 200 ml Benzol/Äther (1:1). Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 35 bis 40 C eingedampft. Dabei erhält man den gewünschten »aktiven Ester«, d. h. N-tert-Butyl - 3 - (8 - acetyl - 12 - hydroxyheptadecanoyloxyletotonamid in Form eines hellgelben Öls.
Eine Lösung von 0,88 g (10 mMol) 2-Dimethylaminoälhylamin in 25 ml Acetonitril wird in eine Lösung des »aktiven Esters« in Acetonitril (25 ml] eingetragen. Dabei erhält man eine klare Lösung, die man 17 Stunden bei 25 C rührt. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum bei 40 bis 50 C verbleibt als Rückstand ein öl, das man sich zwischen Äther (200 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) verteilen läßt. Der organische Extrakt wird mit gesättigtei Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, übei Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum be 40 bis 50 C eingedampft. Dabei erhält man ein braun gelbes öl (Rohprodukt).
Man läßt das öl sich zwischen 5prozentiger Salz säure (100 ml) und Äther (2 χ 100 ml) verteilen. Du wäßrige Säurephase wird langsam mit Natriumbi carbonat (16,8 g; 0,2 Mol) und anschließend mi 40prozentiger wäßriger Natronlauge (10 ml) alkalisel gemacht. Man erhält ein heterogenes Gemisch, da: man mit Äther (200,100 ml) extrahiert. Der organisch! Extrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchlorid
709 514/481
lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. filtriert und im Vakuum bei 40 bis 50°C eingedampft. Es verbleibt die Titelverbmdung in Form eines hellgelben Öls (2,8 g; 76%)· pmr (CDCl3) ύ 0,88 (3 H, t), 2,10(3H, s), 2,22(6H, s), 3,38 (5H, m), 4,09 (H, s) und 7,11 (H, bt).
Berechnet
gefunden
C67,57, H 11,32, N6,84:
C 67,63, H 11,38, N 6,66.
Beispiel 19
Herstellung von
8-G!ykoloyl-12-hydroxvheptadecansäure
Stufe A
Herstellung von
Äthyl-e-diazoacetyl-U-aretoxyheptadecanoat
Man stellt Diazomethan (6 g; 0,143 Mol) her, indem man eine Lösung von 431; N-Methyl-N-nitrosop-toluolsulfonamid in 400 ml Äther innerhalb von 45 Minuten unter Rühren in eine warme 65prozentige Lösung von 12 g (0,214MoI) Kaliumhydroxid in 90 ml Carbitol, Wasser (7: 2) eintropft (Carbitol = Lösungs,mittel auf der Basis von Diäthylenglykolmonoalkyläthern). Das erhaltene gelbe, ätherische Diazometh.andestillat wird auf 0c C abgekühlt und mit einer Lösung von 8,1g (0,02 Mol) Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxyheptadecanoat (Beispiel 7, Stufe D) in 40ml Äther, die man innerhalb von 15 Minuten einträgt, behandelt.
Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei 0 C gehaltet, und anschließend allmählich innerhalb von 22 Stunden bei 20' C eindampfen gelassen, wonach das Gesamtvolumen 50 ml beträgt Danach versetzt man die Reaktionslösung mit weiterem Äther (200 ml) und laßt das Lösungsmittel neuerlich innerhalb von ISMinuten bei 20 C abdampfen. Man erhält die Titelverbindung in Form eines tiefgelben Öls (8,4g; 100%) ;w 2100, 1730 und 1645 cm"1.
Stufe B
Herstellung von
Äthyl-S-glykoloyl-P-acetoxyheptadecanoal
Eine klare, gelbe Lösung von 8,4 g (0,02 Mol) ÄthyI-8-diazoacctyl-12-acetoxyhepladecanoat in 50ml Dioxan wird bei 200C kräftig gerührt und anschlicßend mit 30 ml 2 η-Schwefelsäure, die man innerhalb von 5 Minuten zutropft, behandelt. Die erhaltene trübe Lösung wird auf 65'C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann kühlt man die Ss Reaktion-lösui auf 20 C ab, verdünnt sie mit Wasser " bis zu einem Gesamtvolumen von 1 I und extrahiert fünfmal mi· jeweils 200 ml Äther. Der organische Extrakt wird zweimal mit jeweils 200 ml Wasser. 200 ml 5prozentiger wäßriger Natnumbicarbonai- (,0 lösung, nochmals 200 ml Wasser und zweimal 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats (im Vakuum bei 40 bis 65 C) erhält man die Titelverbindung in Form eines tiefgelben Öls (7,9 g; 96%); pmr (CDCl.,) Λ 0,86 (3H, t), 1,28 C'.7H, e), 2,0 (3H, s), 2,25 (3H. t), 3,36 (H, b), 4,10 (2H, q), 4,21 (2H, s) und 4,84 (H. b).
Stufe C
Herstellung von
S-Glvkolovl-P-hvdroxvheDtadecansäure
δ οι>κο!ον1 '- nyaroxyneptaaecansaure
Eine klare, gelbe Lösung von 7,9g (0,02 Mol) Äthyl - 8 - glykolcyl -12 - hydroxyheptadecanoat und 2'24g (0O4Mo1 Kaliumhydroxid in 50 ml 90%igem wäßrigem Methanol wird 20 Stunden unter Stickstoff bei 25 C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum bei 400C eingedampft. Das als Rückstand verbleibende rote öl löst man in 200 ml Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann zweimal mit jeweils 200 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wj,rd z^.eima! mit Jew£?ls 20O."1' gesättigter Natriumchlormlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40 bis 500C eingedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung '?/^„f"" 'e'Cht verunreiniSten- tiefgelben Öls (6,3 g; 92 /o).
Beispiel 20
Herstellung von
«-Acetyl-li-hydroxy-l-Z-methylheptadecansaure
Stufe A
Athyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbonyl-l 2-methyl-11-heptadecanoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch die nachstehenden Reagentien verwendet:
( R 57 /o !n Mineralol> 20g (0,285 Mol)
rv .h \t -Ά \tn\
?Γ ι ^, ,ΤΓ
Ainyi-s-ieri.-Dutoxy-
carbonyi-9-oxodecanoat ... 81,4 g 0,259 Mo
l-Chlor-^methylO-nonen 62,4 g (0,285 Mol)
Man erhält die Titelverbindung in Form eines orangeroten ölartigen Rückstands (Ausbeute 124,4g); pmr (CDCl3) Λ 1,45 (9 H, s), 2,12 (3 H, s), 4,12 (2 H, 9), 5,15 (IH, m HC=).
Stufe B
Äthyl-8-acetyl-12-methyl-l 1-heptadccenoat
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 1, Stufe C beschriebenen Verfahren (außer daß die Rückflußdauer 21 Stunden beträgt) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:
«uiyn-aKtyi+rav
-r ι ι ir ··
p-Toluolsulfonsaure-
mononyorat ^
Toluol 450 ml
Man erhält die Tilclverbindung in Form eines ölartigen Rückstands (Ausbeute 94,8 g). Man reinigt das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel. Das gereinigte Produkt zeigt einen einzelnen Fleck (R| 0,73) an mit 1% Methanol in Chloroform entwickelten Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten; pmr (CDCI,) Λ 2,12 (3H, s), 4,12 (2H. q), 5,12 (1 H, m, HC=-).
67 ** 68
StufeC Stufe A (2)
Äthyl-S-acetyi-n-hydroxy-n-methylheptadecanoat Herstellung von l-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol
Man löst 3,8 g (0,012 Mol) QuecksilberdD-acetat Nach dem fiir l-Chlor-4-nonanol [Beispiel 1, Stufe in 12 ml Wasser und fiigt 20 ml Tetrahydrofuran hinzu, 5 B{2)] beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch wöbe; man eine Suspension eines gelben Feststoffs l-Chlor-5-dimethyl-4-nonanon anstelle des 1-Chlorerhalt. Anschließend werden 4,2 g (0,012 Mol) Äthyl- 4-nonanons einsetzt und das Rühren und Erhitzen 8-acetyl-12-methyl-ll-heptadecanoat in 20ml Tetra- auf 50'C 6Stunden fortsetzt, erhält man 1-Chlorhydrofuran zugegeben. Man rührt die Mischung 5,5-dimethyl-4-nonanol.
24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 6 Stunden ist ι ο
der gelbe, suspendierte Feststoff verschwunden, und Stufe A (3)
es bildet sich eine trübe Lösung. Diese wird mit
3-m Natronlauge (12 ml) und anschließend mit einer „ul „ Herstellung von
0,5-m Lösung von Natriumborhydrid in 3-m Natron- l-ChloM-acetoxy-^-dimethylnonan
lauge(12 ml) versetzt. Man dekantiert die Flüssigkeiten 15 Nach dem für l-Chlcr-4-acetoxynonan [Beispiel 1,
vom ausgeschiedenen Quecksilber. Die organische Stufe B (3)] beschriebenen Verfahren, wobei man je-
Schicht wird in Äther aufgenommen, dreimal mit doch l-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonaol anstelle des
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. l-Chlor-4-nonanols einsetzt und das Erhitzen am
Nach dem Abdampfen des Äthers verbleiben 4,4 g Dampfbad 4 Stunden fortsetzt, erhält man 1-Chlor-
Äthyl-S-acetyl-n-hydroxy-n-methylheptadecanoat 20 4-acetoxy-5,5-dimethylnonan.
in Form eines gelblichen Öls, das in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird; pmr Stufe A(4)
(CDCl3) A 0,88 (3H, t), 1,13 (3H, s, CH3COH), 1,25 „ „ x u , o , , β , , . ,
(3H. t, CH,CH,OCO—) ? P OH s CH CO 4 12 Herstellung von Äthyl-e-acetyl-S-tert.-butoxy-
(2H,q). " «-"3»-υ). *.u Carbonyi-i2-acetoxy-13,i3-dimethylheptadecanuai
Stufe D Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe B(4)
8-Acetyl-12-hydroxy-l2-methylheptadecansäure hergestellt, außer daß man l-ChloM-acetoxy-^-di-
3 * methylnonan anstelle des l-Chlor-4-acetoxynonans
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem einsetzt. Man erhält das Produkt in Form eines öl-
in Beispiel 1. Stufe D beschriebenen Verfahren unter 30 artigen Rückstands, den man ohne Reinigung in der
Verwendung der nachstehenden Reagentien herge- nächsten Stufe einsetzt,
stellt:
Äthyl-e-acetyl-^-hydroxy- Stufe B
12-methylheptadecanoat... 4,2 g (0,011 Mol) Herstellung von Äthyl-S-acetyi-^-acetoxy-
Natriumhydroxid 1,0 g (0.025 Mol) i5 13,13-dimethylheptadecanoat
Methanol 50 ml Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe C
' hergestellt, außer daß man Äthyl-8-acelyl-8-tert.-
Man erhält die Titelverbindung in Form eines färb- butoxycarbonyl-12-acetoxy-13,I3-dimethylheptadeca-
losen. viskosen Öls (Ausbeute 3,5 g). Man reinigt das 40 noat anstelle von Äthyl-S-acetyl-S-tert.-butoxycarbo-
öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel bei nyl-12-acetoxyheptadecanoat einsetzt. Das Produkt
Elution mit Chloroform; pmr (CDCl3) Λ 0,88 (3 H, t), ei'n viskoses, gelbliches öl, wird chromatographisch
t> 1,13 (3H. SCH3COH), 2,12 (3H. s CH3CO), 7,25 an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel ge-
(2H. s OH und COOH). reinigt.
Beispiel 21 Stufe C
Herstellung von S-Acetyl-^-hydroxy-B.n-dimethyl- Herstellung von 8-Acetyi-12-hydroxy-13,13-dimethyl-
heptadccansäure heptadecansäure
Stufe A(I) 50 Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe Π
Herstellung von 1 -Chlor-W-dimethyM-nonanon ^rfffU afZ df ™η Äthyl-8-acetyl-l 2-acetoxy
J 13,13 - dimethylhepladecanoat anstelle von Äthyl
400 ml einer ätherischen Lösung von 1,1-Dimethyl- S-acetyl-P-acetoxyheptadecanoat einsetzt. Das Pro
pentylmagnesiumchlorid, hergestellt aus 24,3 g (1 Mol) dukt wird chromatographisch an Kieselgel mit 2°/i
Magnesium und 134,5 g(l Mol) 1-Chlor-1,1-dimethyl- 55 Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinig
pentan nach dem Verfahren von Wh i t m ο r e und und fallt als farbloses, viskoses öl an.
Badertscher (J. Am. Chem. Soc, 55,1559 [1933]),
werden tropfenweise unter Rihren innerhalb von Beispiel 22
6 Stunden in 4-Chlorbutyrylchlorid (197 g; 1,4MoI) „
in Äther (400 ml) eingetragen. Man rührt das Reak- 60 . ,„"" , g.von .
tionsgemisch weitere 12 Stunden und gießt es dann in 8-Acetyl-l 2(S)-hydroxy-heptadecansaurc
eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure ein. Stufe A(I)
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser ge- Herstellung von 3(S)-Acetoxy-l-octin
waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der e ' J
Äther wird abgedampft und der anfallende Rückstand 65 100 g (0,794 Mol) (S)-I-Octin-3-oi werden in 79;
im Vakuum (Saugpumpe) durch eine Vigrcaux- (1 Mol) Pyridin gelöst. Die lösung wird währen«
Kolonne destilliert. Dabei erhält man das Produkt in einer Stunde tropfenweise unter Rühren mit 81,6;
Form eines farblosen Öls. (0,8 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Temperatu
69 70
steigt dabei auf 45°C an. Man erhitzt die Lösung trägt) unter Verwundung der nachstehenden Rea-
1 Stunde auf 55rC, kühlt sie dann ab und gießt sie gentien hergestellt:
in 200 ml eiskake 5prozentige Salzsäure ein. Das öl- Natriumhydrid
artige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man [5ηο/ο in Mineralöl) 3,4 g (0,14 Mol)
wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung und 5 Benzol 65 ml
trocknet dann über Natriumsulfat. Das nach dem Dimethylformamid 65 ml
Abdampfen des Äthers als Rückstand erhaltene öl Diäthyl-7-acetylazelainat
wird destilliert. Dabei erhält man 1064 g (8C%) (Beispiefo, Stufe A) 36,7 g (0,128 Mol)
3(S)-Acetoxy-l-octin vom Kp. 91 bis 92°C/15mm; j Brom-4(S)-acetoxy-
W? = -79° (c = 3,0; CHCl3). io 2-nonin 36,7g (0,14 MoI)
Das Produkt fällt als ölartiger Rückstand (Ausbeute
Stufe A(2> 59,5 g [ft]ff = -48,9 ic = 3,9; CHCl,]! an.
Herstellung von
l-DiäthyIamino-4(S)-acetoxy-2-nonyn 15
Ein Gemisch von 58,5 g (0,35 Mol) 3(S)-Acetoxy- Stufe B 1-octin, 28,5 g (0,39 Mol) Diethylamin, 13,8 g
(0,46 Mol) Paraformaldehyd und 60 ml p-Dioxan Herstellung von werden unter Verwendung eines Rückflußkühlers 20 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-heptadecinsaure 17 Stunden am Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt. Eine Lösung von 59,7 g (0,128 Mol) DiälhyI-2-ace-Man extrahiert die Lösung dann mit 300 ml 5prozen- tyl-2-(4(S)-acetoxy-2-nonin-l-yl)-azelainat und 30 g tiger Salzsäure und macht den sauren wäßrigen Extrakt (0,75 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch. Das freige- 25 800 ml Methanol wird 16 Stunden auf 60 C erhitzt, setzte Amin wird in Äther aufgenommen. Man wäscht Anschließend wird die Hauptmenge des Methanols mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rücksodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen stand in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäure des Äthers als Rückstand erhaltene öl wird destilliert. gegen Kongorot angesäuert und das ölartige Produkt Dabei erhält man 73,1 g (89%) 1-Diäthylamino- 30 in Äther aufgenommen. Dann wird über Natrium-4(S)-acetoxy-2-nonin vom Kp. 103 bis 1090C 0.3 mm; sulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers [Λ]» = -80 (f = 3,3; CHCl3). verbleiben 41.1 g Rohprodukt in Formeines rötlichen. r „ ^n viskosen Öls. Das Produkt wird durch Chromato-C15H2-INU2: graphie an 650 g Kieselgel mit 2% Methanol in Chloro-Berechnet ... C 71,10. H 10,74, N 5,33; 35 form als Elulionsmiiiel gereinigt. Man erhält 15g
gefunden C 70,73, H 11,03, N 5,55. reine 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-heptadecinsäure in
Form eines gelben, viskosen Öls; pmr (CDCl3) ti 0,90 (3 H. t), 2,20 (3 H. SCH3CO). 4.37 (IH, t HCO)
Stufe A(3) [>]? = -1,94 (c = 3.5: CHCl3).
1^ C H C) ' Herstellung von l-Brom-4(S)-acetoxy-2-nonin l9 32 4'
Berechnet ... C 70,33, H 9.94;
Eine Lösung von 50,6 g (0.2 Mol) 1-Diälhylamino- gefunden .... C 70,38, H 9,94.
4(S)-acctoxy-2-nonin und 21,2 g (0,2 MoI) Bromcyan
in 250 ml Äther wird 18 Stunden bei 25 bis 27 C 45
stehengelassen. Man wäscht die Ätherlösung mit Stufe C
5prozcntiger Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das Herstellung von nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand an- 8-Acetyl-12(S)-hydroxyheptadecansäure fallende öl wird destilliert. Nach einem Vorlauf von 50
Diäthylcyanamid werden 34,1g (65%) 1-Broin- 18 g (0.056 Mol) 8-Acetyl-12(S)-hydroxy-10-hcpta-
4(S)-acetoxy-2-nonin vom Kp. 97 bis 105'C/0,2mm decansäure und ein 5prozentiger Platin-Aklivkohle-
aufgefangen. [α]? = -83 (<· = 3,5; CHCl3). katalysator (2,5 g) werden in ein Gemisch von 50ml
C H BrO · Äthylacetat und 100 ml Cyclohexan eingetragen und
11 n z' 55 sodann in einer Parr-Vorrichtung bei einem Anfangs-
Berechnet ... C 50,59, H 6,56; Wasserstoffdruck von etwa 3,15kp/cm2 hydriert. Die
gefunden C 50,54. H 6,49. Aufnahme der erforderlichen 2 Mol Wasserstoff erfolgt
innerhalb von 10 Minuten. Der Katalysator wird dann abfiltriert. Nach der Lösungsmitlelabdampfung
Stufe A (4) 60 verbleibt das Produkt als hellgelbes öl (15 g). Man
reinigt das öl durch Chromatographie an 200 g
Herstellung von Kieselgel. Dabei erhält man 10,8 g 8-Acetyl-12(S)-hy-
DiäthyI-2-acetyl-2-[4(S)-acetoxy-2-nonin-1 -yl]- droxyheptadecansäure in Form eines nahezu farblosen,
azelainat viskosen Öls; [<*]? + 1,0" (r 3,9, CHCl3).
^ r u O '
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem v-i9"36w4·
in Beispiel I, Stufe B(4) beschriebenen Verfahren Berechnet ... C69,47, H 11,05: (außer daß die Heizperiode bei 1000C 1 Stunde be- gefunden C 69,65, H 11,44.
Beispiel 23
Herstellung von
8-Acetyl-12(R)-hydroxyhepladeean.säure
Exakt nach den in Beispiel 22 beschriebenen Methoden, wobei man jedoch von (R)-l-Oclin-3-ol anstatt von (S)-l-Octin-3-ol ausgeht, erhält man nacheinander Stufe A(I): 3(R)-Acetoxy-l-octin, [Vp0 6 +70 (C 3.1. CHCl3); Stufe A(2): l-Diäthylamino-4(R)-aceloxy-2-nonin, [*]? + 74D (C 3,2, CHCl3); Stufe A(3): l-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin, [α]? +75 (C 3.2. CHCl3); Stufe A(4): Diäthyl-2-acetyl-2-[4!R)-acetoxy-2-nonin-l-yl]-azelainat, [«] 1S +46' (C 3,7. CHCl3): Stufe B: S-Acetyl-^fRJ-hydroxy-lO-heptadecinsäure. [λ] ? +2,18 (C 3,8, CHCl3).
CVjH32O4:
Berechnet ... C 70,33, H 9,94;
gefunden .... C 70,58, H 9,92.
Stufe C: 8-Acetyl-12(R)-hydroxyheptadecansäure. ran» -0,79 (C 3.8, CHCl3).
mit 9,3 g (0,028 Mol) S-Acetyl-^-oxoheptadecansäure in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Während dieser Zeitspanne scheidet sich ein weißer Feststoff ab und das Rühren des Gemisches wird schwierig. Die Mischung wird dann 45 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt, anschließend abgekühlt und in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung eingegossen. Das sich bildende ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 10 g eines gelben Öls. Das Produkt wird chromatographisch an 200 g Kieselgel mit 4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel isoliert. Das isolierte Produkt zeigt an der Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatte bei Verwendung von Chloroform/Methanol/Essigsäure (97:2:1) einen einzelnen Fleck (Rf 0,15). Man erhält 4 g 8-( 1 -Hydroxy-1 -methyläthyl)-12-hydroxy-12-methylhepladecansäure. die ein sehr viskoses, gelbliches öl darstellt; pmr (CDCl3) Λ0,90 (3H, t), 1,17 (9H, s CH3COH),, 2,37 (2H, t CH2COO), 4,76 (3 H, s OH und COOH).
C21H42O4:
Berechnet .
iiefunden ..
C 69,47, H 11,05:
C 69,19, H 11,34.
Beispiel 24
Herstellung von 8-(l-Hydroxy-1-methyläthyl)-12-hydroxy-12-methylheptadecansäure
Stufe A
Herstellung von 8-Acetyl-12-oxoheptadeeansäure
Eine Lösung von 9,85 g (0.03 Mol) 8-Acetyl-12-hydroxyheptadecansäure in 29 ml Aceton wird auf 5 bis 100C abaekühlt und sodann tropfenweise innerhalb von 2'/4 Stunden mit einer Lösung versetzt, die aus einer Mischung von 2,57 g (0,0257 Mol) Chromtrioxid, 7,5 ml Wasser und 2.! ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt wurde. Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort.
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit 240 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene öl wird mit Äther extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Dabei erhält man die Titelverbindung in Form eines hellgelben ölartieen Rückstands (Ausbeute 9,1 e; 93%); pmr (CDCl3M 0,88 (3 H. t), 2.12 (3 H. s), 2,38 (7H. m). 11,18 (IH, s COOH).
QgH34O4:
Berechnet
C 69,90, H 10,50; C 69,50, H 10,59.
Stufe B
Herstellung von 8-(l -Hydroxy- 1-methyläthyl) 12-hydroxy-l 2-methylheptadecansäure
3,4 g (0,14 Mol) Magnesium werden in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. In die Mischung leitet man Methylbromidgas ein, bis das gesamte Magnesium verbraucht ist und sich eine klare Lösung von Methylmagnesiiunbrornid bildet Diese Lösung wird unter Rühren und Wasserbadkühlung (Wasserbadtemperarur 25°C) innerhalb von 40 Minuten tropfenweise Berechnet
gefunden .
C 70,34, H 11,81;
C 70,61, H 12,01.
Beispiel 25
Herstellung von
8-Acetyl-l !-(l-hydroxycyclohexylj-lO-undecansäure
Stufe A(I)
Herstellung von 1 -Acetoxy- 1-äthinylcyclohexan
100 g (0.8 Mol) l-Äthinylcyclohexan-l-ol werden tropfenweise unter Rühren in eine Mischung von 86,7 g (0,85MoI) Essigsäureanhydrid und 0,25 ml Schwefelsäure eingetragen. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches mit Hilfe eines Eisbades bei 10 bis 12C C gehalten. Anschließend rührt man die Mischung l'/2 Stunden ohne Kühlung und gießt sie dann in 300 ml Eiswasser ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Die Destillation liefert 107 g (80%) 1-Acetoxy-l-äthinylcyclohexan vom Kp.95 bis 97°C/15mm.
Stufe A (2)
Herstellung von
1 -Acetoxy-1 -(3-diäthylamino-1 -propinyli-cyclohexan
Ein Gemisch von 64 g (0,385 Mol) 1 -Acetoxy- 1-äthi nylcyclohexan. 30,95 g (0,424MoI) Diethylamin, 15 g (0,5MoI) Paraformaldehyd, 1,5 g Kupfer(I)-chlorid und 60 ml Dioxan wird gut durchgerührt. Dabei setzt allmählich eine exotherme Reaktion ein, die zur Verhütung des Uberlaufens eine äußere Kühlung erforderlich machen kann. Nach dieser beginnenden Reaktion erhitzt man die Mischung I1Z2 Stunden am Dampfbad. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt und das Produkt in eiskalte 5prozentige Salzsäure extrahiert Die kalte, wäßrige, saure Lösung wird hierauf mit eiskalter lOprozentiger Natronlauge
alkalisch gemacht Man extrahiert das ölartige Amin mit Äther und wascht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Anschließend trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lo-
709514/480
73 74
sungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das als Beispiel 26
Rückstand verbleibende öl destilliert. Dabei erhält u ■» Il
man 72,7g (75%) eines hellgelben Öls vom Kp. 113 „,,„ , .... ,, ,ξ, "ung v.0" ,,,.,,
bis 115 C/0,15mm; pmr (CDCl3) * 1.07 (6H, t). X-(l-Hydroxyathyl).|2-hydroxy-12-methylheptadccan-
2,02 (3H, sCH.,COOH), 2,60 (4H. q CH3CH2N), 5 saure
3,52 (2H, s CH2C=). Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 9
beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß man
Stufe A(3) 8-Acetyl- 12-hydroxy-12-methylheptadecansäure an-
u ι· stelle von 8-Acetyl-l 2-hydroxyheptadecansäure ein-
IA. in ™erslellung von l0 setzt. Das Produkt fallt als farbloses, sehr viskoses öl
l-Acetoxy-l-O-brom-l-propionyD-cyclohcxan ;1n; pmr (CDCl,) Λ 0,90 (3H, t), 2,35 (2H, t, CH2COO),
31,8 g (0,3 Mol) Bromcyan werden in eine Lösung 382 (I H, m, HCO), 5,90 (3H, s, OH und COOH).
von 61g (0,24 Mol) 1 -Acetoxy-1 -(3-diälhylamino- c H O ·
l-propinylj-cyclohexan eingetragen. Man läßt die 2" 4" 4'
erhaltene Lösung 18 Stunden bei 25 bis 27 C stehen, is Berechnet . . . C 69.72, H 11,70;
Anschließend wird die Ätherlösung mit 5prozentiger gefunden .... C 69.42, H 12,02.
Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung ge- B e i s ρ i e 1 '7
waschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.
Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand Kapselherstellung
verbleibende öl wird destilliert. Dabei erhält man 20 8-Acetyl-l l-(l-hydroxycyclohexyl)-
34,8 g (55%) l-Acetoxy-l-(3-brom-l-propinyl)-cyclo- undecansäure 50g
hexan in Form eines schwachgelblichen Öls vom Kp. Stearinsäure (U.S. P.*) dreifach
114 bis 120 C/0.2 mm. gepreßt) 125 g
Oberflächenaktives Mittel**) 7,5 g
Stufe A(4) 25 Maisstärke 125g
r^·.- , , -> 1 -, r-, ,, *) U.S. P. = Pharmakopöc der V. St. A.
Herstellung von Diathyl-2-acetyl-2-[3-(l -acetoxy- .., Nichlionogcnc oberflächenaktive Stoffe aus Polyoxypropvlen-
Cyclohexyl)-2-propin-l-yl]-azelainat glykol mit der allgemeinen Formel
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in HO(C,H4O)„(C,H6O)fc(C2H4O)rH;
Beispiel 22, Stufe A(4) beschriebenen Verfahren her- 30 Molgewicht etwa 8000.
gestellt außer daß man l-Acetoxy-O-brom-l-propi- Dje Slearinsäure und das oberflächenaklive Mittel
nylj-cyclohexan anstelle von l-Brom-4(S)-acetoxy- wefden jn emem Ge ejnes
2-non.n einsetzt. Das Produkt fallt in Form eines Wasserbades bei 6Q bis 65 c 8 chmolzen. Dann hört
orangefarbenen olartigen Ruckstands an, den man man mk dem Erwärmen auf, g dispergiert die 8.Acetyl-
ohne Remigung m der nächsten Stu.e verwendet. 35 ^-cyclohexyl-l^hydroxydecansäure in der Mischung
ς f R und fügt die Maisstärke unter Rühren hinzu. Das
Rühren wird so lange fortgesetzt, bis sich die Mischung
Herstellung von 8-Acetyl-l l-(l-hydroxycyclohexyl)- auf Raumtemperatur abgekühlt hat. Das Gemisch
10-undecinsäure wird dann durch Sieben in eine körnige Form ge-
, . , . , , , · r> · ■ 1 -V1 4° bracht und in Nr. 0 Hartgelatinekapseln eingegeben.
_ Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 22, Jede R , wejst einen Gesarntfeststoffgehalt von
MuIeB beschriebenen Verfahren hergestellt außer 3075 auf und enthall 5Om 8-Acetyl-l l-{l-hy-
daß man Diäthyl-2-acetyl-2-[3-(l-acetoxycyclohexyl)- drox^JohexyD-undecansäure.
2-propin-l-yl-azelainat anstelle von Diathyl-2-acetyl- J J
2-(4(S)-acetoxy-2-nonin-1-yl)-azelainat einsetzt. Das 45 Beispiel 28
chromatographisch gereinigte Produkt stellt ein gelb- Parenteral verabfolgbares Präparat in Form einer
iches, viskoses öl dar, pmr (CDCI , A 2,14 (3 H. Mehrfachdosis.Lösung für die intrarnuskuläre und
s CH3CO), 6,50 (2H. s OH und COOH). intravenöse Anwendung
C19H30O4: 50 S-Acetyl-^-hydroxyhepta-
Berechnel ... C 70,77. H 9,38; decansäure Ig
gefunden .... C 70,75, H 9,78. Tris-(hydroxymethyl)-
aminomethan
Stufe C (Reagensqualität THAM).. q.s. zur Einstellung
„ 55 der Lösung auf
Herstellung von einen pH-Wert von
8-Acetyl- IHl -hydroxycyclohex yl (-undecansaure 7 4
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem Natriumchlorid (U.S. P.) .. q.s. zur Erzielung
in Beispiel 22, Stufe C beschriebenen Hydrierverfahren einer isotonischen
hergestellt, außer daß man 8-Acetyl-l 1-d-hydroxy- 60 Lösung
cyclohexyl)-10-undecinsäure anstelle von 8-Acetyl- Methylparaben
nfSj-hydroxy-lO-heptadecinsäure einsetzt. Das Pro- (p-Hydroxybenzoesäure-
dukt fällt als gelbliches, viskoses öl an; pmr (CDCl3) methylester) 10 mg
h 2,08 (3H, s CH3CO), S 6,52 (2H, s OH und COOH). Propylparaben
_ „ _ 65 (p-Hydroxybenzoesäure-
M9H34<-»4: propylester) 1 mg
Berechnet ... C 69,90, H 10,50; Destilliertes Wasser
gefunden C70,23, H 10,70. (pyrogenfrei) q.s. auf 10ml
980
Die in etwa 6 ml Wasser suspendierte 8-Acetyi-12-hydroxyheptadecansäurc wird unter Rühren mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 7,4 behandelt. Dann werden 'Jas Methylparaben und Propylenparaben unter Rühren zugesetzt und eine zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreichende Natriumchloridmenge hinzu-
UOO
gefügt. Nachdem man durch Wasserzugabe das Endvolumen auf 10 ml gebracht hat, sterilisiert man die Lösung durch Membranfiltration und gibt sie unter aseptischen Bedingungen in ein Fläschchen. Die Lösung enthält das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzderS-Acetyl-^-hydroxyheptadecansäureientsprechend 100 mg/ml freie Säure.
Beispiel 29
Herstellung von Suppositorien
8-( 1 -Hydroxyaryl)-12-hydroxy-
heptadecansäure 200 g
Butyliertes Hydroxyanisol 82 mg
ButyliertesHydroxytoluoI 82 mg
Äthylendiamintetraessigsäure 163 mg
Glycerin (U. S. P.) 128 g
Natriumchlorid, mikrofein 52,5 g
Polyäthylenglykol 6000 128 g
Polyäthylenglykol 4000 1269 g
Das Polyäthylenglykol 4000 und das Polyäthylenglykol 6000 werden in ein Gefäß gegeben, das sich in einem Wasserbad von solcher Temperatur befindet, daß der geschmolzene Gefäßinhalt bei 60 bis 65°C gehalten wird. Die Schmelze wird unter Rühren mit dem butylierten Hydroxyanisol und dem butylierten Hydroxytoluol versetzt. Anschließend fügt man die Äthylendiamintetraessigsäure und das mikrofeine Natriumchlorid hinzu und dispergiert diese K omponenten in der Mischung. Dann wird die 8-(l-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadecansäure zugesetzt und in der Mischung dispergiert. Schließlich senkt man die Temperatur auf 55 bis 600C und fügt das Glycerin hinzu bzw. dispergiert dieses.
Unter Beibehaltung der Temperatur von 55 bis 60° C und ununterbrochenem Mischen verteilt man die Schmelze in die kunststoffausgekleideten Vertiefungen einer herkömmlichen Suppositorien-Kaltpreßvorrichtung. Die auf diese Weise erzeugten Suppositorien weisen einen Gesamtinhalt von jeweils 1,7778 g auf; davon entfallen jeweils 200 mg auf die 8-(l-Hydroxyäthyl)-12-hydroxyheptadecansäure.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 11,12-Secoprostaglandine der allgemeinen Formel
H
R'—C—(CH2)^-A-R
CH2-Z-C-C(R4J2- (CH2J2-R5 R2 OR3
(D
in der R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe, die sich von nichttoxischen Metallen oder Aminen ableitet, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest oder eine Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl-aminocarbonylgruppe, A eine Äthylen-, Trimethylen-, a-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, α,α-Dimethyläthylen-, /J,/?-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe, R1 eine Acetyl-Propionyl-, Acryloyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1,3-Dihydroxypropyl- oder I -Hydroxy- i -methyläthylgruppe, Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Vinylengruppe, R2 ein WasserstofTatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, einen Formyl- oder Acetylrest, die Reste R4 unabhängig voneinander jeweils ein WasserstofTatom oder eine Methylgruppe und R5 ein WasserstofTatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Vinyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeiiten, wobei, wenn R5 einen Nieder-alkylrest darstellt und R2 eine Methylgruppe oder Wasserstoff ist, die beiden ReMe R und R5 miteinander oder der Rest R5 mit dem den Rest R2 tragenden C-Atom zu einem Cyclohexylring verknüpft sein können.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(I) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R1 CH3C(O)- und R3 H bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Il
CH3-C-CH2-COOR10
in der R10 einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Äquivalent einer starken Base und anschließend mit einem der beiden Verbindungstypen A oder B umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Äquivalent einer starken Base sowie hierauf mit dem anderen der beiden Verbindungstypen A oder B umsetzt, wobei der Verbindungstyp A die nachstehend allgemeine Formel aufweist
X — (CH2)4 — A — COOR"
in der X ein Halogenatom bedeutet, A eine Äthylen-, Trimethylen-, α-Methylen-, /Ϊ-Methylen-, *,a-Dimethyläthylen-, /ϊ,/ϊ-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt und Ru einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der Verbindungstyp B eine beliebige der nachstehenden vier Verbindungsarten ist
(B-I) X -CH2-Z' —CH-C(R4)2—(CH2J2-R5
OCOCH3 (B-2) BrCH2CH-CH-CH-C(R4J2-(CH2J2-R12
OCOCH3 (B-3) BrCH2CsC-C-C(R4J2-(CH2)2 —R12
R2 OCC)CH3
(B-4) X-CH2--Z'-C = CH-(CH2J2 -R12
wobei X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, Z' eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R12 ein Wassersloffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt (wobei bei der Verbindungsart B-3, wenn R12 einen Nieder-alkylrest bedeutet und R2 eine Methylgruppe ist, diese beiden Reste miteinander zu einem Cyclohexyl-Ring verknüpft sein können und ferner ebenfalls im Falle der Verbindungsart B-3, wenn R12 einen Nieder-alkylrest bedeutet und R2 ein Wasserstoff
fts atom ist, R12 mit dem R2 tragenden Kohlenstoffatom zu einem Cyclohexyl-Ring verknüpft sein kann), und das dabei erzeugte Zwischenprodukt gewinnt, sowie danach
a) im Falle des Umsetzungsproduktes von
CH3C(^O)CH2 -COOR"1
mit A und B-I das Produkt der Eliminierung, Decarboxylierung und alkylischen Hydrolyse unterwirft, wenn R1" eine tert.-Butylgruppe ist, oder das Produkt einer alkalischen Hydrolyse unterwirft und decarboxyliert, wenn R10 ein primärer oder sekundärer Alkylrest ist, wobei man
das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält
CH3-C-CH-(CH2U-A-COOH
CH2-Ζ'—C—C(R4J2 -(CH2 J2-R5
H OH .ο
wobei A, R4, R5 und Z' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder
b) im Falle des Reaktionsproduktes von
H3C-C- CH2-COOR10 O
mit A und B-2 dieses einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält
O
CH3-C-CH-(CH2U-A-COOH
CH2CH=CH-C-C(R4J2-(CH2J2-R12
/ \
H OH
wobei A, R4 und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder
cj im Falle des Umsetzungsproduktes von
H1C · C · CH2-COOR10
' Il ο
mit A und B-3 dieses einer alkalischen Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft, wobei man das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält
45 O
Il
CH3-C-CH-(CH2U-A-COOH
CH2-C=C-C-C(R4), -(CH2J2-R12 R2 OH
wobei A, R2, R4 und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welches Produkt durch katalytische Hydrierung das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel ergibt
Il
CH,-C—CH—(CH2)4—A~COOH
(CH2)3-C-C(R4)2-(CH2)2-R12 R2 OH
wobei A, R2, R4 und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder
60
d) im Falle des Umsetzungsproduktes von
H3C-C- CH2 · COOR10
O
mit A und B-4 dieses der Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft sowie anschließend nach dem Ox.ymerkurierungs-Demerkurierungs-Prozeß hydratisiert, wobei man nach alkalischer Hydrolyse und Ansäuern das Produkt mit der nachstehenden allgemeinen Formel erhält
Il
CH3-C—CH-(CH2)4—A—COOH
CH2- Z— C-(CH2J3- R12
CH3 OH
wobei A, Z' und R12 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
(II) daß man zur Herstellung der Verbindungen, in denen R COOH, R'' eine Propionyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe und R3 H bedeutet und Z eine Methylen-, Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe ist, eine der nachstehenden Verbindungen
Cl-C-CH-(CH2U-A COOR11
CH2-Z-CH-C(R4J2-(CH2J2-R5 OCOCH3
Cl-C-CH-(CH2U-A-COOR11
CH2-Z'—C=CH- (CH2J3-R12
CH3
wobei R11 einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1"2 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe darstellt und Z, R4, R5 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
a) mit Diäthylcadmium, wenn der gewünschte Rest R1 eine Propionylgruppe ist,
b) mit Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, wenn der gewünschte Rest R1 eine Hydroxymethylgruppe ist, oder
c) mit Diazomethan in Äther (unter anschließender saurer Hydrolyse), wenn der gewünschte Rest R1 eine Hydroxyacetylgruppe ist, umsetzt, wobei man bei Verwendung der Verbindung (b) das erhaltene Produkt der Hydratisierung nach dem Oxymerkurierungs-Demerkiirierungs-Prozeß unterwirft, die auf diese Weise hergestellten Verbindungen alkalisch hydrolysiert und ansäuert,
(III) daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R1 Acetyl, Propionyl, 3-Hydroxypropionyl oder Acryloyl, R3 H und R5 H, einen Nieder-alkylrest oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet, eine Verbindung de," «II-gemeinen Formel
O H
RM—C—C—(CH2U-A- COOH
CH2-CH2-CH2-C—C(R^)2-(CH2J2-R5 H OCH,-
in der Rw eine Methyl-, Äthyl- oder 2-Benzyloxyäthylgruppe bedeutet und A, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch katalytische Hydrogenolyse zu Verbindungen umsetzt, bei denen R1 eine Acetyl-, Propionyl- bzw. 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutet, und anschließend die Verbindung, bei der R1 eine 3-Hydroxypropionyjgruppe ist, mit Kieselsäure zur Verbindung dehydratisiert, bei der R1 eine Acryloylgruppe ist,
(I V) daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R1 eine Hydroxymethyl-, i-Hydroxyalkyl-, i,2-Dihydroxyäthyl-oder 1,3-Dihydroxypropylgruppe und R3 H bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R16—C—(CH2)4—A-COOH
CH2-Z-C-C(R4J2-(CH2J2-R5
R2 OH
35
in der Rlh eine Formyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl- oder 3-Hydroxypropionylgruppe bedeutet und A, Z, R2, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Natrium- oder Kaliumborhydrid reduziert,
(V) daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R1 eine Acetyl-, Propionyl- oder Acryloylgruppe, R3 Formyl oder Acetyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
H
R'—C—(CH2)4—A-COOH
CH2-Z-C-C(R4J2-(CH2J2-R5
H OH ss
in der A, R1, Z, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel der nachstehenden allgemeinen Formel (R'— CO)2O
worin R3 Formyl oder Acetyl bedeutet, umsetzt,
(VI) oder daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R1 eine 1-Hydroxy-1-methyläthylgruppe, R2 CH3 und R3 H bedeulet. eine Verbindung der allgemeinen Formel
il
CH3- C-CH-(CH2I4-A-COOH
CH1-Z-C-C(R4I2 (CH2I2-R5
in der A, Z, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Überschuß von Methylmagnesiumjodid oder Methylmagnesiumbromid umsetzt,
(VII) oder daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R COOH, R1 eine Acetyl-. Propionyl-, Hydroxyacetyl- oder Hydroxymethylgruppe, R-1 H und R5 ein Wasserstcffatom, einen Nieder-alkylresl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeuten, wobei hinsichtlich des asymmetrischen Kohlensloffatoms
OH
bereits eine Antipodentrennung in entweder die R- oder die S-Konfiguration vorgenommen wurde, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Br—CH2- C=C- C — C(R4 )2-(CH2 )2— R5 H OCOCH1
in der R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit den passenden Zwischenverbindungen zu einer der nachstehenden Verbindungsarten umsetzt:
O COOR10
CH3-C-C-(CH2J4-A-COOR"
CH2- Ce=C- C — C(R4)2— (CH2J2-R5 H OCOCH,
(Π
(CHj)3-COOC (CH2I4-A -COOR"
(CH,).,-COOC
CH, - C = C-C- C(R4),-(CH2),-R5
wobei R"1 und R" jeweils einen Nicder-alkylrcst mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und A, R4 und R- die vorstehend angegebene Bedeutung haben, anschließend
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